Senaste publikationer om KC Framework
* Uppstod från arbetet under ledning av UC Berkeley
Nadal et al. (2026). Mikroplaster, nanoplaster och plastkemikalier: tillämpning av de viktigaste egenskaperna hos ämnen som stör ämnesomsättningen ger anledning till oro. Environmental Endocrinology. Volym 2, nummer 1, januari 2026, wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.
Rivera et al. (2025). Systematisk utvärdering av evidensbasen för etyl- tert -butyleter och tert -butylalkohol för cancerframkallande potential hos människor; avsaknad av oro baserat på djurcancerstudier och mekanistiska data. Curr Res Toxicol. 2025 10 nov;10:100270. doi: 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID: PMC12723127.
*Lein et al. (2025). Föreslagna viktiga egenskaper hos neurotoxiska kemikalier. Neurotoxicology. 2026 jan:112:103370. doi: 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID: 41443553.
Marchitti et al. (2025). Avsaknad av genotoxisk och cancerframkallande potential för icke-sockerartade sötningsmedel: En granskning av djur- och mekanistiska bevis. Adv Nutr. 2025 dec;16(12):100552. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID: PMC12686615.
De Conti et al. (2025). Cancerframkallande egenskaper hos vissa metaller utvärderade av IARC-monografierna: En sammanfattning av utvärderingarna av arsenik, kadmium, kobolt och antimon. Toxicol Appl Pharmacol, 2025 nov:504:117506. doi: 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID: 40780533
Karmaus och Charlton (2025). Karakterisering av klorotriazineffekter i cancerrelevanta högkapacitetsscreeningsanalyser. Front Toxicol, 2025 okt 3:7:1682439. doi: 10.3389/ftox.2025.1682439. eCollection 2025. PMCID: PMC12531184
Li et al. (2025). Vinylacetats karcinogenicitet: bevis från flera dataströmmar. Environ Health, 2025 okt 24;24(1):81. doi: 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID: PMC12551282
DeMarini DM (2025). Ursprungsberättelsen bakom IARC:s 10 viktigaste egenskaper hos cancerframkallande ämnen. Environ Mol Mutagen, 16 augusti 2025. doi: 10.1002/em.70028. Online före tryck. PMID: 40817717
Simko et al. (2025). Exponering för radiofrekventa elektromagnetiska fält och IARC:s bedömning av cancerframkallande ämnen: Risk för bias, preliminär litteraturbedömning av 10 viktiga egenskaper hos humana cancerframkallande ämnen. Översikt i Mutat Res Rev Mutat Res, 27 maj:796:108545. PMID: 40435570.
Becker et al. (2025). Bortom viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen: ett arketypiskt MOA-baserat evidenssystem för hypotesprövning för att främja riskbedömning av cancerframkallande ämnen. J. Toxicol och Reg Pharmacol. 1 maj 2025. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI: 10.69982/JTRP-24-0011
Ichihara (2025). Neuroreproduktiv toxicitet och karcinogenicitet hos 1-bromopropan: studier för evidensbaserad förebyggande medicin. J Occup Health, 27 januari 2025;67(1):uiaf004. doi: 10.1093/joccuh/uiaf004 . PMID: 39869365
*Rigutto et al. (2025) Kartläggning av analyser till de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen för att stödja beslutsfattande. Databas. PMCID: PMC12013474. DOI: 10.1093/database/baaf026
Sammanfattning. De viktigaste egenskaperna (KC) hos cancerframkallande ämnen är de egenskaper som är gemensamma för kända humana cancerframkallande ämnen och som kan användas för att söka efter, organisera och utvärdera mekanistiska data till stöd för riskidentifiering. En begränsande faktor i denna metod är att relevanta in vitro- och in vivo-analyser, såväl som motsvarande biomarkörer och endpoints, endast delvis har dokumenterats för var och en av de 10 KC:erna (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). För att hantera denna begränsning beskrivs en omfattande databas som katalogiserar dessa tidigare beskrivna metoder och endpoints/biomarkörer som är relevanta för de 10 KC:erna för cancerframkallande ämnen, såväl som de som refereras som stödjande bevis för varje KC i International Agency of Research on Cancer Monograph Volumes 112–131. Vår omfattande mappning av KC:er till analyser och endpoints kan användas för att underlätta mekanistiska datasökningar, utgör ett användbart verktyg för att söka efter analyser och endpoints som är relevanta för de 10 KC:erna, och kan användas för att skapa en färdplan för att använda data för att utvärdera styrkan i bevisen för varje KC. KC-Assay-databasen är tillgänglig för allmänheten på webben på https://kcad.cchem.berkeley.edu och fungerar som ett "levande dokument" med möjlighet att uppdateras och förfinas. Databasens URL: https://kcad.cchem.berkeley.edu
Tsai et al. (2025). Ett arbetsflöde för utvärdering av hälsorisker för människor med hjälp av transkriptomiska data och genuppsättningar baserade på nyckelkarakteristika. Toxicol Sci. 2025 mars 20:kfaf036. PMID: 40116072. DOI: 10.1093/toxsci/kfaf036
Sammanfattning. Nyckelkarakteristika (KC) är egenskaper hos kemikalier som är förknippade med olika typer av hälsorisker för människor. KC används för systematiska översikter till stöd för riskidentifiering. Transkriptomiska data är en rik källa till mekanistiska data och tolkas ofta genom "berikade" signalvägar/genuppsättningar. Sådana analyser kan vara svåra att tolka inom regulatorisk vetenskap på grund av redundans mellan signalvägar, komplexa dataanalyser och oklar relevans för riskidentifiering. Vi antog att genom att korsmappning av signalvägar/genuppsättningar och KC kan tolkningsbarheten av transkriptomiska data förbättras. Vi sammanfattade 72 publicerade KC över 7 riskegenskaper i 34 övergripande KC-termer. Genuppsättningar från Reactome och Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) mappades till dessa, vilket resulterade i "KC-genuppsättningar". Dessa uppsättningar uppvisar minimal överlappning och varierar i antal gener. Jämförelser av samma KC-genuppsättningar mappade från Reactome och KEGG visade låg likhet, vilket indikerar komplementaritet. Prestandan hos dessa KC-genuppsättningar testades med hjälp av offentligt tillgängliga transkriptomiska datamängder av kemikalier med känd organspecifik toxicitet: bensen och 2,3,7,8-tetraklordibenso-p-dioxin testade i muslever, och läkemedlen sunitinib och amoxicillin testade i kardiomyocyter härledda från mänskliga pluripotenta stamceller. Vi fann att KC-termer relaterade till de mekanismer som påverkas av de testade föreningarna var starkt berikade, medan den negativa kontrollen (amoxicillin) uppvisade begränsad anrikning med marginell signifikans. Denna studies inverkan ligger i att presentera en beräkningsmetod baserad på KC för analys av toxikogenomiska data och underlätta transparent tolkning av dessa data i processen för identifiering av kemiska faror.
De Marini et al. (2025). IARC-workshop om cancerframkallande ämnens viktigaste egenskaper: Bedömning av slutpunkter för utvärdering av mekanistiska bevis på cancerframkallande faror. Environ Health Perspect. 2025 feb;133(2):25001. PMCID: PMC11790013 . DOI: 10.1289/EHP15389.
Abstrakt. Bakgrund: De 10 nyckelegenskaperna (KC) hos cancerframkallande ämnen utgör grunden för ett ramverk för att identifiera, organisera och utvärdera mekanistiska bevis som är relevanta för identifiering av cancerframkallande faror. De 10 KC är relaterade till mekanismer genom vilka cancerframkallande ämnen orsakar cancer. De Internationella byrån för cancerforskning (IARC) monografier Programmet har framgångsrikt tillämpat KCs ramverk för mekanistisk utvärdering av olika typer av exponeringar, inklusive kemikalier, metaller och komplexa exponeringar, såsom miljö-, yrkes- eller dietexponeringar. Användningen av detta ramverk har avsevärt förbättrat identifieringen och organisationen av relevanta mekanistiska data, minimerat bias i utvärderingar och berikat kunskapsbasen om mekanismerna för kända och misstänkta cancerframkallande ämnen. mål: Vi försökte rapportera de viktigaste resultaten av en IARC Scientific Workshop som sammankallats av IARC för att etablera lämplig, transparent och enhetlig tillämpning av KC:erna i framtiden IARC-monografier utvärderingar. Metoder: En grupp experter från olika discipliner granskade IARC-monografier erfarenhet av KCs av cancerframkallande ämnen, diskutera tre huvudteman: a) tolkningen av slutpunkter som utgör bevisbasen för KC, b) inkorporering av data från nya analyser på KCs, och c) integreringen av de mekanistiska bevisen som en del av identifieringen av cancerrisk. Workshopdeltagarna bedömde relevansen och informativiteten hos flera KCs-associerade slutpunkter för utvärdering av mekanistiska bevis i studier av exponerade människor och experimentella system. Diskussion: Konsensus nåddes om hur man kan förbättra användningen av in silico, molekylära och cellulära data med hög uteffekt och hög genomströmning. Dessutom undersöktes metoder för att integrera bevis över KCs och möjligheter att förbättra metoder för mekanistisk utvärdering av cancerrisker. Resultaten som beskrivs häri och i en kommande teknisk rapport från IARC kommer att stödja framtida arbetsgrupper av experter i att rapportera och tolka resultat inom ramen för KC:s ramar. IARC-monografier eller i andra sammanhang. https://doi.org/10.1289/EHP15389.
Cogliano et al. 2025. Cancerframkallande egenskaper hos hydroklortiazid, vorikonazol och takrolimus. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID: 39622256. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00685-5
Sammanfattning. Ingen tillgänglig.
Sulentic et al. (2025). Använda Key Characteristics Framework för att låsa upp mysterierna kring arylkolvätereceptor-medierade effekter på immunsystemet. Ann Rev Immunol. Vol. 43. Recension i förväg publicerades först online den 15 januari 2025. DOI: 10.1146/annurev-immunol-083122-040107 . Recension
Sammanfattning. Arylkolvätereceptorn (AHR) upptäcktes ursprungligen för sin roll i att mediera de skadliga effekterna av miljöföroreningar, men är nu känd för att vara en avgörande regulator av immunsystemet. Den växande listan över AHR-ligander inkluderar syntetiska och naturligt härledda molekyler som spänner över föroreningar, fytokemikalier, läkemedel och substanser härledda från aminosyror och mikroorganismer. Konsekvenserna av att aktivera AHR varierar beroende på faktorer som AHR-liganden, celltyp, immunförsvar, utvecklingsstadium, dos och tidpunkt för exponering i förhållande till immunstimulansen. Denna översikt ramar in denna komplexitet med hjälp av de nyligen identifierade nyckelegenskaperna hos agens som påverkar immunsystemets funktion (förändrad cellsignalering, proliferation, differentiering, effektorfunktion, kommunikation, transport, död, antigenpresentation och bearbetning samt tolerans). Användningen av dessa nyckelegenskaper ger en plattform för fortsatt upptäckt av hur AHR och dess otaliga ligander påverkar immunsystemet, vilket kommer att bidra till att utnyttja kraften hos denna gåtfulla receptor för att förebygga eller behandla sjukdomar.
*Martyn T. Smith. (2025). Begreppet nyckelegenskaper. Aktuell opinion inom toxikologi. Mars 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Sammanfattning. Vid bedömning av om en kemikalie kan orsaka cancer eller andra negativa konsekvenser beaktas vanligtvis tre bevislinjer: epidemiologi, djurbioanalyser och mekanistiska bevis. De viktigaste egenskaperna (KC) utgör grunden för en enhetlig metod för att söka, organisera och utvärdera mekanistiska bevis för att stödja identifiering av faror. KC är de etablerade egenskaperna hos själva gifterna och genereras från vår förståelse av toxicitetsmekanismer. KC har publicerats för cancerframkallande ämnen, hormonstörande ämnen och reproduktions-, lever-, immun- och kardiovaskulära toxiska ämnen. Vi noterade att flera KC var gemensamma för olika typer av giftämnen, medan andra var mycket specifika. Därför kan det finnas överlappande paraply-KC för potentiellt farliga bioaktiva kemikalier som skulle kunna användas i prediktiv toxikologi. Det finns dock också tydligt unika KC för kemikalier som primärt riktar sig mot ett specifikt organ och dessa unika KC kan vara särskilt viktiga för att förutsäga målorgantoxicitet. Det är möjligt att in silico -metoder, in vitro -tester och in vivo -biomarkörer skulle kunna utvecklas, som förutsäger "paraply"- och "unika" KC för farliga kemikalier. Med tanke på betydelsen av mänskliga bevis är det dock också viktigt att utveckla en uppsättning biomarkörer som kan användas för att mäta KC i molekylärepidemiologiska studier.
Chartres et al. (2024 ). Effekter av exponering för mikroplaster på människors matsmältning, reproduktion och andningshälsa: En snabb systematisk granskning. Environ Sci Technol. 2024 18 dec;58(52):22843–22864. doi: 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID: PMC11697325.
Gualtieri et al. (2024). Överbrygga klyftan mellan toxicitet och cancerframkallande egenskaper hos mineralfibrer genom att koppla fiberparametrarna till de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen: En omfattande modell som inspirerar strategier för att förebygga asbestinducerad cancer. Curr Res Toxicol Nov 17:7:100202. PMCID: 11621793. DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Sammanfattning. Bakgrund . Idag kämpar många forskargrupper runt om i världen för att fullt ut förstå de mekanismer som leder till cancerframkallande egenskaper hos farliga mineralfibrer, som asbest, i syfte att utforma effektiva strategier och behandlingar för cancerförebyggande. Längs denna forskningslinje syftar vårt arbete till att färdigställa en modell som syftar till att utvärdera hur, och i vilken utsträckning, fysikalisk-kristallkemiska och morfologiska parametrar hos mineralfibrer orsakar negativa effekter in vivo som leder till cancerframkallande egenskaper. Metoder . In vitro-toxikologiska tester som ger information om de 10 viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen som antagits av International Association for Research on Cancer (IARC) har systematiskt samlats in för en kommersiell krysotil, standard UICC-krocidolit och wollastonit. Analysen av in vitro-data gjorde det möjligt för oss att bedöma de viktigaste fiberparametrarna som är ansvariga för förändringar i de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen för varje undersökt fiber och intensiteten av deras effekt. Resultat . Kristallvana och fibrernas densitet påverkar exponeringen men är inte viktiga parametrar som bidrar till KC:erna. För krysotil fann vi, förutom längd, att fiberparametrar som i hög grad bidrar till KC:erna är ytan och upplösningshastigheten med den relaterade frisättningshastigheten av metaller (nämligen järn). För krokidolit är det fiberlängden, järnhalten och relaterade parametrar som halten av järn(II), järnkärnan, innehållet av övergångsmetaller och zetapotential. Slutsatser . Resultaten av vår studie kan vara en utgångspunkt för att utveckla personlig cancerscreening och förebyggande strategier så länge som den exponerade patientens fibers natur är känd. Vi kan spekulera i en framtida personlig förebyggande behandling riktad mot fibrerna med ytkonstruerade nanobärare med aktiva komplex som är selektiva för fibrernas ytladdning. För krysotil föreslås ett komplex med deferasirox som kan kelera Fe2+ och deferoxamin som företrädesvis kelerar Fe3+, med förankringen till kiseldioxidkrysotilens yta driven av asparaginsyra. För krokidolit föreslås deferipron som kelerar både Fe3+ och Fe2+ i kombination med lysin för att attrahera kiseldioxidkrocidolitens yta.
*La Merrill et al. (2024). Konsensus om de viktigaste egenskaperna hos ämnesomsättningsstörande ämnen. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI : 10.1038/s41574-024-01059-8
Sammanfattning. Metabolismstörande ämnen (MDA) är kemiska, infektiösa eller fysikaliska agens som ökar risken för metabola störningar. Exempel inkluderar läkemedel, såsom antidepressiva medel, och miljöfaktorer, såsom bisfenol A. Olika typer av studier kan ge bevis för att identifiera MDA, men en systematisk metod behövs för att integrera dessa data för att hjälpa till att identifiera sådana faror. Inspirerade av arbete för att förbättra riskidentifieringen av cancerframkallande ämnen med hjälp av nyckelegenskaper (KC), utvecklade vi 12 KC för MDA baserat på vår kunskap om processer som ligger bakom metabola sjukdomar och effekterna av deras orsakande agens: (1) förändrar funktionen hos den endokrina bukspottkörteln; (2) försämrar funktionen hos fettvävnad; (3) förändrar nervsystemets kontroll av metabolisk funktion; (4) främjar insulinresistens; (5) stör metaboliska signalvägar; (6) förändrar utvecklingen och ödet för metaboliska celltyper; (7) förändrar energihomeostas; (8) orsakar olämplig näringshantering och -fördelning; (9) främjar kronisk inflammation och immundysreglering i metaboliska vävnader; (10) stör mag-tarmkanalens funktion; (11) inducerar cellulära stressvägar; och (12) stör dygnsrytmen. I detta konsensusutlåtande presenterar vi logiken bakom KC:erna för MDA och lyfter fram bevis som stöder identifieringen av KC:er. Vi använder kemiska, infektiösa och fysikaliska agenser som exempel för att illustrera hur KC:erna kan användas för att organisera och använda mekanistiska data för att identifiera MDA:er.
Parkinson et al. (2024). Potentiella cancerframkallande ämnen hos bröstkörtlar som används i livsmedelskontaktartiklar: konsekvenser för policy, verkställighet och förebyggande åtgärder. 2024 sep 24;6:1440331. PMCID: 11458522. DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Sammanfattning. Många länder har lagstiftning om material som kommer i kontakt med livsmedel (FCM) som påstås skydda medborgare från farliga kemikalier, ofta specifikt genom att reglera genotoxiska cancerframkallande ämnen. Trots sådana regleringar är cancerformer som är förknippade med skadlig kemisk exponering mycket vanliga, särskilt bröstcancer. Med hjälp av det nya ramverket Key Characteristics of Toxicants fann Kay et al. 921 ämnen som är potentiella cancerframkallande ämnen i bröstkörteln. Genom att jämföra Kay et al.s kemikalielista med vår egen databas över migrerande och extraherbara kemikalier som kommer i kontakt med livsmedel (FCCmigex) fann vi att 189 (21 %) av de potentiella cancerframkallande ämnena i bröstkörteln har uppmätts i material som kommer i kontakt med livsmedel. När vi begränsar dessa resultat till migrationsstudier som publicerades 2020–2022 har 76 potentiella cancerframkallande ämnen i bröstkörteln upptäckts migrera från material som kommer i kontakt med livsmedel och säljs på marknader över hela världen, under realistiska användningsförhållanden. Detta innebär att kronisk exponering av hela befolkningen för potentiella cancerframkallande ämnen i bröstkörteln från material som kommer i kontakt med livsmedel är normen och belyser en viktig, men för närvarande underskattad möjlighet till förebyggande. Att minska befolkningsomfattande exponering för potentiella cancerframkallande ämnen i bröstkörtlar kan uppnås genom vetenskapsbaserade policyändringar som inriktar sig på bedömning och hantering av kemikalier som kommer i kontakt med livsmedel.
Drury et al. (2024). Kommentar: Förståelse av IARC:s bedömningar av PFOA och PFOS cancerframkallande egenskaper. Regul Toxicol Pharmacol 2024 dec:154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Sammanfattning. I november 2023 klassificerade Internationella byrån för cancerforskning (IARC) PFOA som "cancerframkallande för människor" (Grupp 1) och PFOS som "möjligen cancerframkallande för människor" (Grupp 2B). Vi utvärderade dessa klassificeringar med hänsyn till epidemiologiska, djurförsöks- och mekanistiska bevis. Vi anser att IARC:s arbetsgrupp överdrivit de tillgängliga bevisen för PFOA:s och PFOS:s cancerframkallande egenskaper. Epidemiologiska studier har visat svaga och inkonsekventa samband mellan studierna. Studier som rapporterar ökad incidens av tumörer hos försöksdjur som exponerats för PFOA eller PFOS hade statistiskt signifikanta resultat som berodde på förekomsten av godartade adenom. IARC:s arbetsgrupp använde metoden med nyckelkarakteristika för cancerframkallande ämnen (KCC, som omfattar 10 kemiska och/eller biologiska egenskaper hos kända humana cancerframkallande ämnen) för att uppgradera cancerframkallande klassificeringar för PFOA och PFOS från initialt lägre klassificeringar som baserades på styrkan i epidemiologiska och djurförsöksbevis. Detta är dock inte en robust bedömning av mekanistiska bevis, eftersom den inte beaktar bevisens kvalitet, externa validitet och relevans. Snarare än att använda KCC:erna som en checklista över potentiella cancerframkallande mekanismer, bör IARC använda en rigorös metod för att utvärdera trovärdigheten och den mänskliga relevansen av mekanistiska bevis.
Senga et al. (2024). Viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen uppfyller kännemärken för förebyggande - att bryta den gordiska knuten. Front Oncol. Sep 10:14:1420687. PMCID: PMC11491790 . DOI: 10.3389/fonc.2024.1420687.
Sammanfattning. Cancerns komplexitet kräver en omfattande strategi för att förstå dess olika manifestationer och underliggande mekanismer. Ursprungligen beskrivna av Hanahan och Weinberg år 2000 och uppdaterade år 2010, ger kännetecknen för cancer en konceptuell grund för att förstå inneboende variation i cancerbiologi. Nyligen genomförda utvidgningar har ytterligare belyst ytterligare kännetecken, inklusive fenotypisk plasticitet och åldrande celler. Internationella byrån för cancerforskning (IARC) har identifierat de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen (KCC) för att utvärdera deras cancerframkallande potential. Vi analyserade kemikalier som är oroande för miljöexponering och som interagerar med specifika receptorer för att inducera genomisk instabilitet, epigenetiska förändringar, immunsuppression och receptormedierade effekter, och därigenom bidrar till kronisk inflammation. Trots deras varierande grad av cancerframkallande egenskaper har dessa kemikalier liknande KCC-profiler. Vår analys belyser den avgörande rollen av receptorbindning i aktiveringen av de flesta andra KCC, vilket understryker deras betydelse för cancerinitiering. Även om KCC är associerade med tidiga molekylära eller cellulära händelser, omfattar de inte processer som är direkt kopplade till fullständig cellulär malignitet. Det finns därför ett behov av att integrera tydliga effektmått som förankrar KCC:er till förvärvet av en komplett malign fenotyp i kemisk testning. Ur toxikologiskt och cancerforskningsperspektiv är en heltäckande strategi som införlivar både befintliga och nya KCC:er och cancerkännetecken avgörande för att möjliggöra riktad identifiering av vanliga cancerframkallande ämnen och underlätta zonspecifika preventionsstrategier. För att uppnå detta mål blir samarbete mellan KCC- och cancerkänneteckengrupperna avgörande.
Wolf et al. (2024). Systematisk granskning av mekanistiska bevis för TiO2 - nanopartikelinducerad lungcancerframkallande egenskaper. Nanotoxicology.18(5):437-463. 5 augusti. PMID: 39101876. DOI: 10.1080/17435390.2024.2384408.
Sammanfattning. Titandioxidpartiklar i nanostorlek (TiO2NP ) är ett nanomaterial med hög produktionsvolym som används flitigt inom färg-, kosmetika-, livsmedels- och solcellsindustrin. De potentiellt cancerframkallande effekterna av TiO2NP i lungan är dock fortfarande oklara trots det stora antalet in vitro- och in vivo- studier som undersöker TiO2NP . Här granskade vi systematiskt de befintliga in vitro- och in vivo- mekanistiska bevisen för TiO2NP : s lungcancerframkallande egenskaper med hjälp av de tio viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen för att identifiera och klassificera cancerframkallande ämnen. Totalt 346 studier kvalificerade sig för kvalitets- och tillförlitlighetsbedömningen, varav 206 ansågs vara av god kvalitet. Med hjälp av en bevisviktsmetod gav dessa studier huvudsakligen måttlig till hög säkerhet för de biologiska effektmåtten avseende genotoxicitet, oxidativ stress och kronisk inflammation. Ett begränsat antal studier undersökte andra effektmått som är viktiga för cancerframkallande egenskaper, relaterade till proliferation och transformation, epigenetiska förändringar och receptormedierade effekter. Sammanfattningsvis kan TiO2 - nanodeeloner ha förmågan att inducera kronisk inflammation och oxidativ stress, men det var utmanande att jämföra resultaten i studierna på grund av den stora variationen av TiO2 - nanodeeloner som skiljer sig åt i sina fysikalisk-kemiska egenskaper, formulering, exponeringsscenarier/testsystem och experimentella protokoll. Med tanke på det begränsade antalet högkvalitativa och tillförlitliga studier som identifierats i denna översikt saknas tillräckligt bra mekanistiska bevis för TiO2 - nanodeeloner i lungornas karcinogenicitet. Framtida toxikologisk/karcinogenicitetsforskning måste överväga att inkludera positiva kontroller, endotoxintestning (vid behov), statistisk styrkeanalys och relevanta biologiska effektmått för att förbättra studiekvaliteten och tillhandahålla tillförlitliga data för att utvärdera TiO2- nanodeeloner -inducerad lungkarcinogenicitet.
Tsai et al. (2024). Information om riskidentifiering och riskkarakterisering av miljökemikalier genom att kombinera transkriptomiska och funktionella data från humaninducerade pluripotenta stamcellsderiverade kardiomyocyter. Chem Res Toxicol. 2024 24 juli;37(8):1428–1444. PMID: 39046974. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Sammanfattning: Miljökemikalier kan bidra till den globala bördan av hjärt-kärlsjukdomar, men experimentella data saknas för att avgöra vilka ämnen som kan utgöra den största risken. Kardiomyocyter härledda från humana inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) är en högkapacitets kardiotoxicitetsmodell som används i stor utsträckning för att testa läkemedel och kemikalier. De flesta studier fokuserar dock på att utforska elektrofysiologiska avläsningar. Genuttrycksdata kan ge ytterligare molekylära insikter som kan användas för både mekanistisk tolkning och dos-responsanalyser. Därför antog vi att både transkriptomiska och funktionella data i humana iPSC-härledda kardiomyocyter kan användas som ett omfattande screeningsverktyg för att identifiera potentiella kardiotoxiska faror och risker med kemikalier. För att testa denna hypotes utförde vi koncentrations-responsanalys av 464 kemikalier från 12 klasser, inklusive både läkemedel och icke-farmaceutiska substanser. Funktionella effekter (slagfrekvens, QT-förlängning och asystoli), cytotoxicitet och hela transkriptomresponsen utvärderades. Utgångspunkter härleddes från fenotypiska och transkriptomiska data och riskkarakterisering utfördes. Totalt sett var 244 (53 %) substanser aktiva i minst en fenotyp; som förväntat var läkemedel med kända kardiella effekter de mest aktiva. Positiv kronotropi var den funktionella fenotyp som aktiverades av det största antalet testade kemikalier. Ingen kemisk klass var särskilt benägen att utgöra en potentiell fara för kardiomyocyter, en varierande andel (10–44 %) av substanserna i varje klass hade effekter på kardiomyocyter. Transkriptomiska data visade att 69 (15 %) substanser framkallade signifikanta förändringar i genuttryck; de flesta störda vägarna var mycket relevanta för kända nyckelegenskaper hos humana kardiotoxiner. Bioaktivitet-till-exponeringsförhållandena visade att fenotypisk och transkriptomisk-baserad POD ledde till liknande resultat för riskkarakterisering. Sammantaget visar våra resultat hur den integrerade användningen av in vitro transkriptomiska och fenotypiska data från iPSC-deriverade kardiomyocyter inte bara erbjuder en kompletterande metod för riskprioritering, utan också möjliggör mekanistisk tolkning av in vitro -testresultaten för att öka förtroendet för beslutsfattandet.
England et al. (2024). De viktigaste egenskaperna hos kardiotoxicitet för det genomgripande förorenande ämnet fenantren. Journal of Hazardous Materials. Volym 469, 5 maj 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Sammanfattning. Ramverket för nyckelkarakteristika (KC) har tidigare använts för att bedöma cancerframkallande egenskaper och kardiotoxicitet hos olika kemiska och farmakologiska agens. Här används de 12 KC:erna för kardiotoxicitet för att utvärdera den tidigare rapporterade kardiotoxiciteten hos fenantren (Phe), ett tricykliskt polycykliskt aromatiskt kolväte (PAH), och en viktig komponent i luftföroreningar härledda från fossila bränslen. Phe är ett halvflyktigt föroreningsämne som förekommer i både gasfas och partikelfas genom adsorption på eller in i partiklar (PM). Phe kan translokeras över luftvägarna och mag-tarmkanalen till den systemiska cirkulationen, vilket möjliggör effekter i hela kroppen. Vår utvärdering baserad på en omfattande litteraturgenomgång indikerar att Phe uppvisar 11 av de 12 KC:erna för kardiotoxicitet. Dessa inkluderar negativa effekter på hjärtats elektromekaniska prestanda, kärlsystemet och endotelet, immunmodulering och oxidativ stress samt neuronal och endokrin kontroll. Miljöfaktorer som har liknande skadliga effekter på det kardiovaskulära systemet är starkt reglerade och övervakade, men globalt finns det ingen luftkvalitetsreglering specifik för PAH som Phe. Miljöövervakning av Phe är inte internationell standard, och bens[a]pyren används ofta som substitut trots att de två PAH-arterna uppvisar betydande skillnader i källor, koncentrationsvariationer och toxiska effekter. De bevis som sammanfattas i denna utvärdering belyser behovet av att överge proxybaserade PAH-mätningar och utveckla ett övervakningsnätverk som kan mäta Phe-koncentrationen. Den betonar också behovet av att öka medvetenheten bland läkarkåren om den potentiella kardiovaskulära effekten av PAH-exponering. Detta kommer att möjliggöra utarbetandet av mildrande strategier och eventuellt utvecklingen av nya policyer för att skydda de samhällsgrupper som är mest sårbara för hjärt-kärlsjukdomar.
Rusyn och Wright (2024). Tio år av användning av nyckelegenskaper hos mänskliga cancerframkallande ämnen för att organisera och utvärdera mekanistiska bevis i IARC-monografier om identifiering av cancerframkallande faror för människor: mönster och associationer. Toxicol Sci 2024 28 feb;198(1):141-154. PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Abstrakt. Systematisk granskning och utvärdering av mekanistiska bevis med användning av nyckelkarakteristikansatsen föreslogs av International Agency for Research on Cancer (IARC) 2012 och användes av IARC Monographs Working Groups sedan 2015. Nyckelegenskaper är tio egenskaper hos medel som är kända för att orsaka cancer i människor. Från 2015 till 2022 använde totalt 19 monografier (73 medel tillsammans) nyckelegenskaper för klassificering av cancerfara. Vi antog att en retrospektiv analys av tillämpningar av Key Characteristics-metoden för klassificering av cancerfaror med hjälp av heterogena mekanistiska data om olika medel skulle vara informativ för systematiska översikter i beslutsfattande. Vi extraherade information om slutsatserna, datatyperna och den roll som mekanistiska data spelade i cancerriskklassificeringen från varje monografi. Statistiska analyser identifierade mönster i användningen av nyckelegenskaper, såväl som trender och samband mellan nyckelegenskaper, datatyper och slutgiltiga beslut. Trots luckor i data för många agenter och nyckelegenskaper framkom flera betydande resultat. Mekanistiska data från in vivo djur-, in vitro-djur- och in vitro-studier på människor var mest betydelsefulla för att dra slutsatsen att ett medel kan orsaka cancer via en nyckelegenskap. För att utesluta inblandning av en nyckelegenskap var data från storskaliga systematiska in vitro-testprogram som ToxCast mest informativa. Sammantaget skulle ökad tillgänglighet av systemiserade dataströmmar, såsom mänskliga in vitro-data, utgöra grunden för säkra slutsatser om både positiva och negativa samband och utgöra relativa bidrag av olika viktkällor i expertbedömningar.
Ricker et al., (2024) . Tillämpning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen på bisfenol A. Int J Toxicol 2024 jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161
Sammanfattning. De tio nyckelegenskaperna (KC) för cancerframkallande ämnen är baserade på egenskaper hos kända humana cancerframkallande ämnen och omfattar många typer av effektmått. Vi föreslår att en objektiv granskning av den stora mängden cancermekanistiska bevis för kemikalien bisfenol A (BPA) kan uppnås genom användning av dessa KC. En sökning efter metaboliska och mekanistiska data relevanta för BPA:s cancerframkallande egenskaper genomfördes och webbaserade programvaruverktyg användes för att screena och organisera resultaten. Vi använde KC:erna för att systematiskt identifiera, organisera och sammanfatta mekanistisk information för BPA, och för att sätta relevanta cancerframkallande mekanismer i fokus. För vissa KC:er med mycket stora datamängder använde vi granskningar fokuserade på specifika effektmått. Över 3000 studier för BPA från olika dataströmmar (exponerade människor, djur, in vitro och cellfria system) identifierades. Mekanistiska data relevanta för var och en av de tio KC:erna identifierades, där receptormedierade effekter, epigenetiska förändringar, oxidativ stress och cellproliferation var särskilt datarika. Reaktiva och bioaktiva metaboliter är också associerade med ett antal KC:er. Denna översikt visar hur KC:erna kan tillämpas för att utvärdera mekanistiska data, särskilt för datarika kemikalier. Även om enskilda enheter kan ha olika metoder för att införliva mekanistiska data i identifiering av cancerrisker, ger KC:erna ett praktiskt ramverk för att genomföra en objektiv granskning av tillgängliga mekanistiska data utan a priori antaganden om verkningsmekanismen. Denna analys av de mekanistiska data som finns tillgängliga för BPA tyder på flera och sammankopplade mekanismer genom vilka denna kemikalie kan verka.
Kay et al., (2024). Tillämpning av Key Characteristics Framework för att identifiera potentiella bröstcancerframkallande ämnen med hjälp av allmänt tillgängliga in vivo- , in vitro- och in silico -data. Environ Health Perspect 2024 jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 10 jan. PMCID: PMC10777819 . DOI: 10.1289/EHP13233
Sammanfattning. Bakgrund: Kemikalier som inducerar brösttumörer hos gnagare eller aktiverar östrogen- eller progesteronsignalering ökar sannolikt risken för bröstcancer (BC). Att identifiera kemikalier med dessa aktiviteter kan leda till åtgärder för att skydda människors hälsa. Mål: Vi sammanställde data om gnagartumörer, endokrin aktivitet och genotoxicitet för att bedöma de viktigaste egenskaperna (KC) hos gnagare som orsakar bröstcancer, och för att identifiera andra kemikalier som uppvisar dessa effekter och därför kan öka risken för bröstcancer. Metoder: Med hjälp av auktoritativa databaser, inklusive International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs och US Environmental Protection's (EPA) ToxCast, valde vi kemikalier som inducerar brösttumörer hos gnagare, stimulerar östradiol- eller progesteronsyntes eller aktiverar östrogenreceptorn (ER) in vitro . Vi klassificerade dessa kemikalier efter deras genotoxicitet och styrka av endokrin aktivitet och beräknade överrepresentationen (anrikningen) av dessa KC bland MC. Slutligen utvärderade vi om dessa KC förutsäger om en kemikalie sannolikt inducerar brösttumörer. Resultat: Vi identifierade 279 MC och ytterligare 642 kemikalier som stimulerar östrogen- eller progesteronsignalering. MC var signifikant berikade med avseende på steroidogenicitet, ER-agonism och genotoxicitet, vilket stöder användningen av dessa KC för att förutsäga om en kemikalie sannolikt inducerar brösttumörer hos gnagare och, genom slutsatsen, öka risken för bröstcancer. Fler MC var steroidogener än ER-agonister, och många ökade både östradiol och progesteron. Berikningen bland MC var större för stark endokrin aktivitet jämfört med svag eller inaktiv, med en signifikant trend. Diskussion: Vi identifierade hundratals föreningar som har biologiska aktiviteter som kan öka risken för bröstcancer och visade att dessa aktiviteter är berikade bland MC. Vi argumenterar för att många av dessa inte bör betraktas som lågrisk utan att undersöka deras förmåga att påverka bröstet, och kemikalier med starkast bevis kan riktas in för exponeringsminskning. Vi beskriver sätt att stärka riskidentifieringen, inklusive förbättrade bedömningar av brösteffekter, utveckling av analyser för fler KC och mer omfattande kemisk testning.
Stayner et al. (2024). Karcinogenicitet hos talk och akrylnitril. Lancet Oncology. PMID: 38976996. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.
Sammanfattning. Ingen tillgänglig.
Keller et al. (2023). In silico -metoder för bedömning av cancerframkallande effekter: fallstudie av pregabalin, ett icke-genotoxiskt cancerframkallande ämne hos möss. Frontier Toxicol 2023 nov 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394 . DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Sammanfattning. In silico -toxikologiska protokoll är avsedda att stödja beräkningsbaserade bedömningar med hjälp av principer som säkerställer att resultat kan genereras, registreras, kommuniceras, arkiveras och sedan utvärderas på ett enhetligt, konsekvent och reproducerbart sätt. Vi undersökte tillgängligheten av in silico -modeller för att förutsäga pregabalins cancerframkallande potential med hjälp av de tio viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen som ett ramverk för att organisera mekanistiska studier. Pregabalin är ett cancerframkallande ämne som endast producerar en typ av tumör, hemangiosarkom, hos möss via en icke-genotoxisk mekanism. Det övergripande målet med denna övning är att testa in silico- modellers förmåga att förutsäga icke-genotoxisk cancerframkallande egenskaper med pregabalin som fallstudie. Pregabalins etablerade verkningsmekanism (MOA) utlöses av vävnadshypoxi, vilket leder till oxidativ stress (KC5), kronisk inflammation (KC6) och ökad cellproliferation (KC10) av endotelceller. Av dessa KC:er finns in silico -modeller endast tillgängliga för utvalda effektmått i KC5, vilket begränsar användbarheten av beräkningsverktyg för att förutsäga pregabalins karcinogenicitet. KC1 (elektrofilicitet), KC2 (genotoxicitet) och KC8 (receptormedierade effekter), för vilka prediktiva in silico- modeller finns, spelar ingen roll i denna verkningsmekanism. Tillförlitligheten i de övergripande bedömningarna anses vara medelhög till hög för KC:erna 1, 2, 5, 6, 7 (immunsystemeffekter), 8 och 10 (cellproliferation), till stor del på grund av de högkvalitativa experimentella data. För att komma bort från beroendet av djurdata kommer utveckling av tillförlitliga in silico -modeller för att förutsäga oxidativ stress, kronisk inflammation, immunsuppression och cellproliferation att vara avgörande för förmågan att förutsäga icke-genotoxiska föreningars karcinogenicitet.
Zahm et al., (2023). Cancerframkallande egenskaper hos perfluoroktansyra och perfluoroktansulfonsyra. Lancet Oncol 2024 jan;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Sammanfattning. Ingen tillgänglig.
Berridge et al., (2023). Att möjliggöra nya paradigmer: En biologisk frågebaserad metod för bedömning av kemiska faror för människor och läkemedelssäkerhet. Toxicol Sci 2023 dec 22:kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Sammanfattning. Genomströmningsbehov, tids- och resurskostnader samt oro kring användningen av djur i risk- och säkerhetsstudier driver ett växande intresse för att anta nya metoder för användning vid produktutveckling och riskbedömning. De nuvarande ansträngningarna att definiera "nästa generations riskbedömning" varierar dock avsevärt mellan kommersiella och regulatoriska sektorer, och en a priori-definition av den biologiska omfattningen av data som behövs för att bedöma risker saknas generellt. Vi föreslår att avsaknaden av tydligt definierade frågor som kan besvaras under riskbedömningen är det primära hindret för att skapa ett paradigm som är tillräckligt flexibelt för att användas i olika produktutvecklings- och godkännandebeslutssammanhang. Här föreslår vi en biologisk frågebaserad metod (BQBA) för risk- och säkerhetsbedömning för att underlätta val av lämpliga metoder och ett mer effektivt evidensbaserat beslutsfattande. De viktigaste grundpelarna i denna nya metod är biotillgänglighet, bioaktivitet, motståndskraft och känslighet. Denna BQBA jämförs med nuvarande riskmetoder och tillämpas i scenarier med varierande patobiologisk förståelse och/eller regulatoriska testkrav. För att ytterligare definiera paradigmet och de nyckelfrågor som möjliggör bättre förutsägelse och karakterisering av människors hälsorisker bör ett tvärvetenskapligt samarbete mellan intressentgrupper inledas.
Borgert CJ (2023). Problemanalys: nyckelkaraktäristik för att identifiera hormonstörande ämnen. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976 . DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Sammanfattning: I mer än ett decennium har evidensviktsbedömningar (WoE) varit standardmetoden för att avgöra om en kemikalie uppfyller definitionen av en hormonstörande kemikalie (EDC). WoE-metoder beaktar all data som är relevant för att uppfylla EDC-definitionen och utvärderar dessa data med avseende på relevans, tillförlitlighet, styrka och överensstämmelse med etablerad endokrin fysiologi och farmakologi. En ny metod för att identifiera EDC-faror har föreslagits som organiserar och utvärderar data enligt tio så kallade "nyckelegenskaper (KC) hos EDC". Metoden påstår sig åtgärda bristen på en allmänt accepterad, systematisk metod för att identifiera EDC-faror, men ignorerar helt WoE-litteraturen för EDC. Till skillnad från WoE-metoder tillämpar inte KC-metoden konsensusdefinitionen av EDC och är inte mottaglig för empirisk testning eller validering, är utbytbar och säkerställer inkonsekventa och otillförlitliga resultat, ignorerar principer för hormonverkan och egenskaper hos dos-respons inom endokrin farmakologi och toxikologi, saknar ett sätt att skilja hormonmedierade från icke-endokrina medierade mekanismer, saknar ett sätt att dra en negativ slutsats om en kemikalies EDC-egenskaper eller att skilja EDC från icke-EDC, och ger inga medel för att utveckla en giltig konsensus bland experter och inte heller ett sätt att lösa motstridiga tolkningar av data. Istället för genvägar som KC-metoden, som är benägna att leda till partiskhet, fel och godtyckliga slutsatser, bör identifiering av EDC förlita sig på WoE-utvärderingar som tillhandahåller de kritiska komponenterna och den vetenskapliga noggrannhet som saknas i de föreslagna KC:erna för EDC.
Meek, MEB och Wikoff, D (2023). Behovet av god praxis vid tillämpning av mekanistiska konstruktioner i risk- och farobedömning. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Sammanfattning: En serie nyligen genomförda och föreslagna workshops behandlar gränssnittet mellan viktiga egenskaper och beskrivningar av mekanistiska vägar (negativa utfallsvägar och verkningsmekanismer) för att identifiera gemensamma drag och potential för kompletterande tillämpning. Med inspiration från olika grupper har dessa konstruktioner en kollektiv potential att öka förtroendet för att stödja tillämpningen av mekanistiska data i riskbedömning. Denna forumartikel sammanfattar koncept, introducerar utvecklande förståelse och inbjuder till framtida samarbeten för att bidra till bättre gemensam förståelse och utveckling av god praxis för användningen av mekanistiska data i riskbedömning.
Muncke J et al., (2023). En vision för säkrare material i kontakt med livsmedel: Folkhälsoproblem som drivkrafter för förbättrad testning. Environ Int 180:108161.
PMID: 37758599 . DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161
Sammanfattning: Livsmedelskontaktmaterial (FCM) och livsmedelskontaktartiklar är allestädes närvarande i dagens globaliserade livsmedelssystem. Kemikalier migrerar från FCM till livsmedel, så kallade livsmedelskontaktkemikalier (FCC), men nuvarande myndighetskrav skyddar inte tillräckligt folkhälsan från farliga FCC eftersom endast enskilda ämnen som används för att tillverka FCM testas och oftast bara för genotoxicitet medan hormonstörningar och andra farliga egenskaper ignoreras. FCM är faktiskt en känd källa till ett brett spektrum av farliga kemikalier, och de bidrar sannolikt till mycket vanliga icke-smittsamma sjukdomar. FCM kan också inkludera icke-avsiktligt tillsatta ämnen (NIAS), vilka ofta är okända och därför inte omfattas av riskbedömning. För att åtgärda dessa viktiga brister beskriver vi hur säkerheten för FCM kan förbättras genom att (1) testa den totala migrationen, inklusive (okända) NIAS, av färdiga livsmedelskontaktartiklar, och (2) utöka toxikologisk testning bortom genotoxicitet till flera endpoints associerade med icke-smittsamma sjukdomar som är relevanta för människors hälsa. För att identifiera mekanistiska endpoints för testning grupperar vi kroniska hälsoutfall i samband med kemisk exponering i sex sjukdomskluster (SCOD) och vi föreslår att färdiga livsmedelskontaktartiklar bör testas för deras påverkan på dessa SCOD. Forskningen bör fokusera på att utveckla robusta, relevanta och känsliga in vitro-analyser baserade på mekanistisk information kopplad till SCOD, t.ex. genom negativa utfallsvägar (AOP) eller nyckelegenskaper hos toxiska ämnen. Genomförandet av denna vision kommer att förbättra förebyggandet av kroniska sjukdomar som är förknippade med farlig kemisk exponering, inklusive från FCM.
Rana, I et al., (2023). Kartläggning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen för glyfosat och dess formuleringar: En systematisk granskning. Chemosphere 339:139572.
PMID: 37474029 . DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
Sammanfattning: Glyfosat klassificerades som ett sannolikt humant cancerframkallande ämne (Grupp 2A) av Internationella byrån för cancerforskning (IARC) år 2015, delvis på grund av starka mekanistiska bevis. Sedan dess har ett flertal studier av glyfosat och dess formuleringar (GBF) framkommit. Dessa studier kan utvärderas för identifiering av cancerrisker med den nyligen beskrivna metoden med tio nyckelegenskaper (KC) för cancerframkallande ämnen. Vårt mål var att bedöma alla in vivo-, ex vivo- och in vitro-mekanistiska studier av människor och försöksdjur (däggdjur) som jämförde exponering för glyfosat/GBF med motsvarigheter med låg/ingen exponering för bevis på de tio KC:erna. Ett protokoll med våra metoder som följer PRISMA-riktlinjerna registrerades a priori (INPLASY202180045). Två blindade granskare screenade alla in vivo-, ex vivo- och in vitro-studier av glyfosat/GBF-exponering hos människor/däggdjur som rapporterade något KC-relaterat utfall tillgängligt i PubMed före augusti 2021. Studier som uppfyllde inklusionskriterierna genomgick dataextraktion som genomfördes i duplikat för varje rapporterat KC-utfall tillsammans med viktiga aspekter av intern/extern validitet, resultat och referensinformation. Dessa data användes för att konstruera en matris som sedan analyserades i program R för att genomföra evidensstyrka och kvalitetsbedömningar. Av de 2537 artiklar som screenades uppfyllde 175 artiklar inklusionskriterierna, från vilka vi extraherade >50 000 datapunkter relaterade till KC-utfall. Dataanalysen visade starka bevis för KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, begränsade bevis för KC1 och KC3, och otillräckliga bevis för KC7, KC9 och KC10. Våra djupgående kvalitetsanalyser av genotoxicitet (KC2) och hormonstörningar (KC8) visade starka och konsekventa positiva fynd. För KC2 fann vi: 1) studier utförda på människor och mänskliga celler gav starkare positiva bevis än motsvarande djurmodeller; 2) GBF framkallade en starkare effekt i både mänskliga och djuriska system jämfört med glyfosat ensamt; och 3) studier av högsta kvalitet på människor och mänskliga celler visade konsekvent starka bevis på genotoxicitet. Vår analys av KC8 indikerade att glyfosats förmåga att modulera hormonnivåer och östrogenreceptoraktivitet är känslig för både exponeringskoncentration och formulering. De observerade moduleringarna ger tydliga bevis för att glyfosat interagerar med receptorer, förändrar receptoraktivering och modulerar nivåerna och effekterna av endogena ligander (inklusive hormoner). Våra resultat stärker de mekanistiska bevisen för att glyfosat är ett sannolikt cancerframkallande ämne hos människor och ger biologisk rimlighet för tidigare rapporterade cancerassociationer hos människor, såsom icke-Hodgkins lymfom. Vi identifierade potentiella molekylära interaktioner och efterföljande viktiga händelser som användes för att generera en sannolik väg till lymfomagenes.
Rusyn, I och Wright, A (2023). Tio år av användning av viktiga egenskaper hos mänskliga cancerframkallande ämnen för att organisera och utvärdera mekanistiska bevis i IARC-monografier om identifiering av cancerframkallande faror för människor: Mönster och samband. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858 . DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Sammanfattning: Systematisk granskning och utvärdering av mekanistiska bevis har nyligen införts i samband med identifiering av cancerrisker i beslutsfattandet. Ett exempel på hur man organiserar och utvärderar mekanistiska bevis är Key Characteristics-metoden från International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans. Key Characteristics of Human Carcinogens föreslogs för nästan 10 år sedan och har använts i varje IARC-monografi sedan 2015. Vi undersökte mönster och samband i användningen av Key Characteristics av oberoende expertarbetsgrupper. Vi granskade 19 monografier (2015-2022) som utvärderade 73 agens. Vi extraherade information om slutsatserna från varje arbetsgrupp om bevisstyrkan för kombinationer av agens och nyckelkaraktäristik, datatyper som var tillgängliga för beslut och den roll mekanistiska data spelade i den slutliga klassificeringen av cancerrisker. Vi genomförde både beskrivande och associationsanalyser inom och mellan datatyper. Vi fann att IARC:s arbetsgrupper var försiktiga när de utvärderade mekanistiska bevis: för endast cirka 13 % av agensen fanns starka bevis för någon nyckelkarakteristik. Genotoxicitet och cellproliferation var de mest datarika, medan få bevis fanns tillgängliga för DNA-reparation och immortalisering av nyckelkarakteristika. Analys av sambanden mellan nyckelkarakteristika visade att endast kemikaliens metaboliska aktivering signifikant samföregick med genotoxicitet och cellproliferation/död. Bevis från exponerade människor var begränsade, medan mekanistiska bevis från gnagarstudier in vivo ofta var tillgängliga. Endast genotoxicitet och cellproliferation/död var starkt associerade med beslut om huruvida mekanistiska data hade betydelse för den slutliga klassificeringen av cancerrisk. Praxis att använda Key Characteristics-metoden är nu väl etablerad vid IARC Monographs och andra myndigheter, och de analyser som presenteras här kommer att ligga till grund för framtida användning av mekanistiska bevis i regulatoriskt beslutsfattande.
Zhang, L. et al., (2023). En systematisk evidenskarta över kronisk inflammation och immunsuppression relaterad till exponering för per- och polyfluoralkylsubstanser (PFAS). Environ Res 220:115188.
PMID: 36592815 . PMCID: PMC10044447 (tillgänglig 2024-03-01). DOI: 10.1016/j.envres.2022.115188
Sammanfattning: Bakgrund: Förmågan att framkalla kronisk inflammation och immunsuppression är två viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen och viktiga former av immunotoxicitet. Det nationella toxicologiprogrammet (NTP) utvärderade immunotoxiciteten hos två per- och polyfluoralkylsubstanser (PFAS), PFOA (perfluoroktansyra) och PFOS (perfluoroktansulfonat), år 2016. De potentiella proinflammatoriska och immunsuppressiva effekterna av andra PFAS är dock fortfarande i stort sett okaraktäriserade.
Metoder: Vi utvecklade en utökad uppsättning söktermer avseende de kroniskt inflammatoriska och immunsuppressiva effekterna av PFAS baserat på de från International Agency for Research on Cancer (IARC) och NTP. För att bekräfta sökeffektivitet och omfattning jämförde vi våra söktermsresultat med de från IARC och NTP för både PFAS och två andra kända cancerframkallande ämnen, krom (VI) och bensen. Systematiska evidenskartor (SEM) producerades också med hjälp av Tableau för att visualisera fördelningen av studienummer och -typer som rapporterade immunotoxiska effekter och specifika biomarkörer som framkallades av PFAS-exponeringar. Resultat: Totalt hämtades 1155 PFAS-studier, varav 321 kvalificerade sig för inkludering i vår dataset. Med hjälp av våra söktermer identifierade vi ett större antal relevanta studier än de som erhölls med IARC och NTP:s söktermer. Från SEM-resultaten stärkte ökad cytokinproduktion ett samband mellan PFAS-exponering och kronisk inflammation, och minskad B-cellsaktivering och förändrade nivåer av T-cellssubtyper och immunglobuliner bekräftade PFAS-inducerad immunsuppression. Slutsats: Våra SEM-resultat bekräftar att flera PFAS som vanligtvis finns i både miljön, inklusive de som är mindre kända, kan orsaka immunsuppression och kronisk inflammation, två viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen. Denna metod, inklusive utveckling av söktermer, screeningprocess för studier, datakodning och visualiseringar av evidensmappning, kan tillämpas på andra viktiga egenskaper hos kemiska cancerframkallande ämnen.
Germolec et al. (2022). ”Konsensus om de viktigaste egenskaperna hos immunotoxiska agens som grund för riskidentifiering”. Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493 . DOI: 10.1289/EHP10800
Sammanfattning: Bakgrund: Viktiga egenskaper (KC), egenskaper hos agens eller exponeringar som medför potentiell risk, har utvecklats för cancerframkallande ämnen och andra toxiska klasser. KC har använts i systematisk bedömning av faror och för att identifiera analys- och dataluckor som begränsar screening och riskbedömning. Många av de mekanismer genom vilka läkemedel och yrkesmässiga eller miljömässiga agenser modulerar immunfunktionen är välkända. Således kunde KC identifieras för immunaktiva substanser och tillämpas för att förbättra riskbedömningen av immunmodulerande medel. Mål: Målet var att generera en konsensusbaserad syntes av vetenskapliga bevis som beskriver KC hos agens som är kända för att orsaka immunotoxicitet och potentiella tillämpningar, såsom analyser för att mäta KC. Metoder: En kommitté bestående av 18 experter med olika specialiteter identifierade 10 KC:er av immunotoxiska ämnen, nämligen 1) binder kovalent till proteiner för att bilda nya antigener, 2) påverkar antigenbearbetning och presentation, 3) förändrar immuncellsignalering, 4) förändrar immuncellsproliferation, 5) modifierar celldifferentiering, 6) förändrar immuncell-cellkommunikation, 7) förändrar effektorfunktionen hos specifika celltyper, 8) förändrar immuncellstrafik, 9) förändrar celldödsprocesser och 10) bryter ner immuntolerans. Gruppen undersökte hur dessa KC:er skulle kunna påverka immunprocesser och bidra till överkänslighet, olämplig förstärkning, immunsuppression eller autoimmunitet. Diskussion: KC:er kan användas för att förbättra insatserna för att identifiera ämnen som orsakar immunotoxicitet via en eller flera mekanismer, för att utveckla bättre testning och biomarkörmetoder för att utvärdera immunotoxicitet, och för att möjliggöra en mer omfattande och mekanistisk förståelse av negativa effekter av exponeringar på immunsystemet. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt och Walker (2022). ”Invited Perspective: Viktiga egenskaper som utgångspunkt för förbättrad riskidentifiering av immunotoxiska agens”. Environ Health Perspect. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.
Sammanfattning: Inga.
Kompis till: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800
Scholten et al. (2022). ”Automatiserad nätverksmontering av mekanistisk litteratur för informerad evidensidentifiering till stöd för bedömning av cancerrisker”. Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280 . DOI: 10.1289/EHP9112
Sammanfattning. Bakgrund: Mekanistiska data används i allt större utsträckning för att identifiera kemikalier i riskzonen. Datavolymen är dock stor, vilket utmanar effektiv identifiering och gruppering av relevant data. Mål: Vi undersökte om evidensidentifiering för riskbedömning kan bli mer effektiv och informerad genom en automatiserad metod som kombinerar maskinläsning av publikationer med verktyg för nätverksvisualisering. Metoder: Vi valde 13 kemikalier som utvärderades av International Agency for Research on Cancer (IARC) monografiprogram som införlivar KCC-metoden (key characteristics of carcinogens). Med hjälp av etablerade litteratursöktermer för KCC hämtade och analyserade vi litteratur med hjälp av Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA kombinerar storskalig litteraturbearbetning med signalvägsdatabaser och extraherar samband mellan biomolekyler, bioprocesser och kemikalier till påståenden (t.ex. "bensen aktiverar DNA-skada"). Dessa påståenden sammanställdes sedan till nätverk och jämfördes med IARC:s KCC-utvärdering för att utvärdera informativiteten i vår metod. Resultat: Vi fann i allmänhet större nätverk för de kemikalier där IARC har utvärderat evidensen som stark för KCC-induktion. Större nätverk kopplades inte direkt till publikationsantal, med tanke på att vi hittade små nätverk för flera kemikalier med litet stöd för KCC-aktivering enligt IARC, trots den betydande volymen litteratur för dessa specifika kemikalier. Dessutom visade tolkning av nätverk för genotoxicitet och DNA-reparation överensstämmelse med IARC:s KCC-utvärdering. Diskussion: Vår metod är en automatiserad metod för att kondensera mekanistisk litteratur till sökbara och tolkningsbara nätverk baserat på en a priori ontologi. Metoden ersätter inte expertutvärdering utan ger istället en välgrundad struktur för experter att snabbt identifiera vilka påståenden som görs i vilka artiklar och hur dessa kan kopplas samman. Vi fokuserade på KCC:erna eftersom dessa stöds av väl beskrivna söktermer. Metoden behöver även testas i andra ramverk för att visa dess generaliserbarhet. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). ”kc-hits: Ett verktyg som hjälper till vid utvärdering och klassificering av kemiska cancerframkallande ämnen”. Bioinformatik. btac189. Godkänt manuskript (28 mars). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189
Sammanfattning. Motivering: Utvärderingen av kemikalier med avseende på deras cancerframkallande risker kräver analys av ett brett spektrum av data och karakterisering av dessa resultat i förhållande till de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. Det arbetsflöde som historiskt sett använts kräver många manuella steg som är arbetsintensiva och kan införa fel, partiskhet och inkonsekvenser. Resultat: Automatiseringen av delar av utvärderingsarbetsflödet med hjälp av kc-hits-programvaran har lett till betydande förbättringar av processeffektiviteten, samt mer konsekventa och omfattande resultat. Tillgänglighet och implementering: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Kompletterande information: Kompletterande information finns tillgänglig från projektets arkiv på https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Singh och Hsieh (2021). Undersökning av potentiell cancerframkallande aktivitet hos per- och polyfluorerade alkylsubstanser med hjälp av högkapacitets screeningdata för toxicitet. Int J Toxicol. 2021 jul-aug;40(4):355-366. PMID: 33944624. DOI: 10.1177/10915818211010490
Sammanfattning. Per- och polyfluorerade alkylsubstanser (PFAS) är allestädes närvarande, persistenta och giftiga kemikalier som utgör folkhälsorisker. Nyligen har farhågor om cancerogenicitet uppstått baserat på epidemiologiska studier, fynd från djurtumörer och mekanistiska data. Tusentals PFAS finns; dock är den nuvarande förståelsen av deras toxicitet informerad av studier av ett fåtal utvalda, nämligen perfluoroktansyra och perfluoroktansulfonsyra. Därför användes det beräkningsmässiga, högkapacitetsscreeningsverktyget, US EPA CompTox Chemical Dashboard's ToxCast, för att undersöka PFAS cancerogenicitetspotential. Tjugotre större PFAS som hade tillräckliga in vitro ToxCast-data och täckte en rad strukturella underklasser analyserades med den visuella analysprogramvaran ToxPi, vilket gav en kvalitativ och kvantitativ bedömning av PFAS-aktivitet inom områden som är nära kopplade till cancerogenicitet. En omfattande litteratursökning genomfördes också för att kontrollera analysernas överensstämmelse med andra mekanistiska dataströmmar. PFAS visade sig inducera en mängd olika biologiska störningar, i linje med flera av de viktigaste cancerframkallande egenskaperna som definierats av International Agency for Research on Cancer. De observerade mönstren varierade beroende på längden på fluorbundna kedjor och/eller funktionella grupper inom och mellan varje nyckelegenskap, vilket tyder på en viss strukturbaserad variation i aktivitet. I allmänhet stöddes de viktigaste slutsatserna från analysen, det vill säga att de mest anmärkningsvärda aktiviteterna är modulering av receptormedierade effekter och induktion av oxidativ stress, av litteraturresultat. Studien bidrar till att öka förståelsen av de mekanistiska vägar som ligger till grund för den potentiella cancerframkallande effekten hos olika PFAS och kan därför bidra till riskidentifiering och riskbedömning för denna framväxande och relevanta klass av miljögifter.
Mesnage et al. (2021). ”Genotoxicitetsutvärdering av 2,4-D, dikamba och glyfosat ensamt eller i kombination med cellreporteranalyser för DNA-skada, oxidativ stress och oveckat proteinsvar”. Food and Chemical Toxicology. 157: 112601. November. PMID: 34626751 DOI: 10.1016/j.fct.2021.112601.
Sammanfattning. Den nuvarande generationen av karcinogenicitetstester är ofta otillräckliga för att förutsäga cancerutfall från exponering för bekämpningsmedel . För att underlätta hälsoriskbedömningen identifierade Internationella byrån för cancerforskning 10 viktiga egenskaper som vanligtvis uppvisas av humana karcinogener . ToxTracker-panelen med sex validerade GFP-baserade embryonala stamreportercellinjer från möss är utformad för att mäta ett antal av dessa karcinogena egenskaper, nämligen DNA-skador, oxidativ stress och det oveckade proteinsvaret. Här presenterar vi en utvärdering av den karcinogena potentialen hos herbiciderna glyfosat , 2,4-D och dicamba, antingen ensamma eller i kombination, med hjälp av ToxTracker-analyssystemet. Bekämpningsmedlet 2,4-D visade sig vara en stark inducerare av oxidativ stress och ett oveckat proteinsvar. Dicamba inducerade ett milt oxidativt stresssvar, medan glyfosat inte framkallade ett positivt resultat i någon av analyserna. Resultaten från en blandning av de tre herbiciderna var främst ett oxidativt stresssvar, vilket troligen berodde på 2,4-D, där dicamba eller glyfosat endast spelade en mindre roll. Dessa resultat ger preliminär information om riskbedömningen av cancerframkallande effekter som uppstår vid exponering för en blandning av dessa herbicider.
Tice et al. (2021). ”In silico-metoder för bedömning av cancerframkallande risker: Nuvarande status och framtida behov”. Computational Toxicology. 20:100191. Online 23 september. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Sammanfattning. Historiskt sett har identifiering av cancerframkallande ämnen främst förlitat sig på tumörstudier på gnagare, vilket kräver enorma resurser i både pengar och tid. In silico -modeller har utvecklats för att förutsäga cancerframkallande ämnen hos gnagare men har ännu inte fått allmänt accepterande från myndigheter, delvis på grund av avsaknaden av ett allmänt accepterat protokoll för att utföra en sådan bedömning samt begränsningar i prediktiv prestanda och omfattning. Det finns fortfarande ett behov av ytterligare, förbättrade in silico -modeller för cancerframkallande egenskaper, särskilt sådana som är mer mänskliga relevanta, för användning i forskning och beslutsfattande inom myndigheter. Som en del av en internationell ansträngning för att utveckla in silico -toxikologiska protokoll utvärderade ett konsortium av toxikologer, beräkningsforskare och regulatoriska forskare från flera branscher och myndigheter i vilken utsträckning in silico -modeller finns för var och en av de nyligen definierade 10 nyckelegenskaperna (KC) hos cancerframkallande ämnen. Detta ståndpunktsdokument sammanfattar den nuvarande statusen för in silico -verktyg för bedömning av varje KC och identifierar de dataluckor som behöver åtgärdas innan ett omfattande in silico -protokoll för cancerframkallande egenskaper kan utvecklas för regulatorisk användning.
Baan och Straif (2021). ”Monografiprogrammet för Internationella byrån för cancerforskning. En kortfattad historik över dess inledning”. ALTEX. Epub den 16 juni. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081
Sammanfattning: Sedan början av 1970-talet tillämpar monografierna som publiceras av Internationella byrån för cancerforskning (IARC) rigorösa förfaranden för vetenskaplig granskning och utvärdering av cancerframkallande faror. Ingressen till IARC-monografierna beskriver programmets mål och omfattning, de vetenskapliga principer och förfaranden som används vid utvecklingen av en monografi, de typer av bevis som beaktas och de vetenskapliga kriterier som vägleder utvärderingarna. Denna artikel ger en översikt över den historiska utvecklingen av ingressen från den tidpunkt då den började ta form i slutet av 1970-talet fram till och med den senaste uppdateringen 2019. Under årens lopp har IARC:s monografiprogram beaktat vetenskapliga och procedurmässiga framsteg när det gäller att identifiera, granska, utvärdera och integrera bevis för att definiera orsaker till cancer hos människor. Sedan den föregående utgåvan av ingressen 2006 inkluderar den nya utvecklingen en starkare betoning på mekanistiska bevis baserade på viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen; större hänsyn till exponeringsbedömningsmetoder i epidemiologiska studier; och integration av bevisströmmarna om cancer hos människor, cancer hos försöksdjur och mekanismer för att nå de övergripande utvärderingarna. Således möjliggör ingressen nu en utvärderingsprocess i avsaknad av data från djurstudier, och bevisen för viktiga egenskaper hos cancer kan bidra med nya metoder, vilket potentiellt minskar eller undviker användningen av försöksdjur.
Ali et al. (2021). ”Tillämpning av textutvinning vid riskbedömning av kemiska blandningar: En fallstudie av polycykliska aromatiska kolväten (PAH)”. Environmental Health Perspectives. 129(6): 067008. Online 24 juni. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702
Sammanfattning: Bakgrund: Riskbedömning av cancer vid komplex exponering, såsom exponering för blandningar av polycykliska aromatiska kolväten (PAH), är utmanande på grund av dessa föreningars mångsidiga biologiska aktiviteter. Med hjälp av text mining (TM) har vi utvecklat TM-verktyg – den senaste versionen av verktyget Cancer Risk Assessment using Biomedical Literature Tool (CRAB3) och ett Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT) – som kan vara användbara för automatiska litteraturanalyser inom cancerriskbedömning och forskning. Även om CRAB3-analyser är baserade på cancerframkallande verkningsmekanismer (MOA) och täcker nästan alla viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen, utvärderar CHAT litteraturen utifrån kännetecknen för cancer med hänvisning till förändringar i cellbeteende som kännetecknar cancercellen. Mål: Målet var att utvärdera användbarheten av dessa verktyg för att stödja cancerriskbedömning genom att utföra en fallstudie av 22 prioriterade PAH och dieselavgaser från Europeiska unionen och USA:s miljöskyddsmyndighet (EPA) samt en fallstudie av PAH-interaktioner med kiseldioxid. Metoder: Vi analyserade PubMed-litteratur, bestående av 57 498 referenser gällande prioriterade PAH och komplexa PAH-blandningar, med hjälp av CRAB3 och CHAT. Resultat: CRAB3-analyser identifierade korrekt likheter och skillnader i genotoxiska och icke-genotoxiska MOAs hos de 22 prioriterade PAH:erna och grupperade dem efter deras kända cancerframkallande potential. CHAT hade samma kapacitet och kompletterade CRAB-output vid jämförelse av till exempel benso[ a ]pyren och dibenso[ a,l ]pyren. Både CRAB3- och CHAT-analyser belyste potentiellt interagerande mekanismer inom och mellan komplexa PAH-blandningar och mekanismer av möjlig betydelse för interaktioner med kiseldioxid. Slutsats:
Dessa data tyder på att vår TM-metod kan vara användbar vid identifiering av faror hos PAH och blandningar, inklusive PAH. Verktygen kan hjälpa till att gruppera kemikalier och identifiera likheter och skillnader i cancerframkallande MOAs och deras interaktioner. https://doi.org/10.1289/EHP6702
*Lind et al. (2021). ”Kommentar: Viktiga egenskaper hos kardiovaskulära toxiska ämnen”. Environmental Health Perspectives. 129(9): 095001. Epub 24 september. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321
Sammanfattning: Bakgrund: Konceptet med kemiska agens som har egenskaper som medför potentiell fara, så kallade nyckelegenskaper (KC), utvecklades först för att identifiera cancerframkallande faror. Identifiering av KC för kardiovaskulära (CV) toxiska ämnen skulle kunna underlätta en systematisk bedömning av CV-risker och förståelse av analys- och dataluckor i samband med nuvarande metoder. Mål: Vi försökte utveckla en konsensusbaserad syntes av vetenskapliga bevis om KC för kemiska och icke-kemiska agens som är kända för att orsaka CV-toxicitet, tillsammans med metoder för att mäta dem. Metoder: En expertarbetsgrupp tillkallades för att diskutera mekanismer associerade med CV-toxicitet. Resultat: Gruppen identifierade 12 KC för CV-toxiska ämnen, definierade som exogena agens som negativt stör funktionen hos det kardiovaskulära systemet. KC:erna organiserades i de som primärt påverkar hjärtvävnad (nummer 1-4 nedan), kärlsystemet (5-7), eller båda (8-12), enligt följande: 1) försämrar regleringen av hjärtats excitabilitet, 2) försämrar hjärtats kontraktilitet och avslappning, 3) inducerar kardiomyocytskada och död, 4) inducerar proliferation av klaffstroma, 5) påverkar endotel- och kärlfunktionen, 6) förändrar hemostas, 7) orsakar dyslipidemi, 8) försämrar mitokondriefunktionen, 9) modifierar det autonoma nervsystemets aktivitet, 10) inducerar oxidativ stress, 11) orsakar inflammation, och 12) förändrar hormonsignalering. Diskussion: Dessa 12 KC:er kan användas för att identifiera läkemedel och miljöföroreningar som kardiovaskulära toxiker, samt för att bättre förstå de mekanistiska bakomliggande orsakerna till deras toxicitet. Till exempel finns det bevis för att fina partiklar [PM ≤2.5 μm ≤2.5 μm i aerodynamisk diameter (PM2.5PM2.5)], luftföroreningar, arsenik, antracyklinläkemedel och andra exogena kemikalier innehåller en eller flera av de beskrivna KC:erna. Sammanfattningsvis kan KC:erna användas för att identifiera potentiella kardiovaskulära toxiska ämnen och för att definiera en uppsättning testmetoder för att utvärdera kardiovaskulär toxicitet på ett mer omfattande och standardiserat sätt än nuvarande metoder.
Guyton och Schubauer-Berigan (2021). ”Inbjudet perspektiv: Prioritering av kemisk testning och utvärdering med hjälp av validerade in vitro -analyser relevanta för nyckelegenskaper”. Environmental Health Perspectives. 129(7): 71303. Epub 21 juli. PMID: 34287027 . PMCID: PMC8312475 . doi: 10.1289/EHP9507.
Sammanfattning: Ingen tillgänglig.
Rusyn et al. (2021). ”Viktiga egenskaper hos humana hepatotoxiska ämnen som grund för identifiering och karakterisering av orsakerna till levertoxicitet”. Hepatology. 9 juni 2021. Online före tryck. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999
Sammanfattning: Riskidentifiering avseende negativa effekter på levern är ett kritiskt steg i säkerhetsutvärderingar av läkemedel och andra kemikalier. Nuvarande testparadigmer för hepatotoxicitet förlitar sig i hög grad på prekliniska studier på djur och data från människor (epidemiologi och kliniska prövningar). Den mekanistiska förståelsen av de molekylära och cellulära vägar som kan orsaka eller förvärra hepatotoxicitet är väl utvecklad och lovar potential för identifiering av hepatotoxiska ämnen. En av utmaningarna med att översätta mekanistiska bevis till robusta beslut om potentiell hepatotoxicitet är bristen på en systematisk metod för att integrera dessa data för att identifiera risker för levertoxicitet. Nyligen har markanta förbättringar uppnåtts i praktiken av riskidentifiering av cancerframkallande ämnen, reproduktionstoxiska ämnen hos kvinnor och män samt hormonstörande kemikalier med hjälp av nyckelkarakteristikmetoden. Här beskriver vi de metoder med vilka nyckelkarakteristika hos mänskliga hepatotoxiska ämnen identifierades och ger exempel på hur de kan användas för att systematiskt identifiera, organisera och använda mekanistiska data vid identifiering av hepatotoxiska ämnen.
Barupal et al., (2021). ”Prioritering av bedömningar av cancerrisker för IARC -monografier med hjälp av en integrerad metod för databasfusion och textutvinning”. Environ Int. 156:106624. Online före tryck 10 maj. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.
Sammanfattning: Bakgrund: Systematisk utvärdering av litteraturdata om cancerriskerna vid exponering för människor är en viktig process som ligger till grund för strategier för cancerprevention. Omfattningen och volymen av bevis för misstänkta cancerframkallande ämnen kan variera från ett fåtal till tusentals publikationer, vilket kräver en komplex, systematiskt planerad och kritisk procedur för att nominera, prioritera och utvärdera cancerframkallande ämnen. För att underlätta denna process kan databasfusion, keminformatik och textutvinningstekniker kombineras till en integrerad metod för att informera om prioritering, urval och gruppering av ämnen.
Resultat: Vi har tillämpat dessa tekniker på agens som rekommenderades för IARC:s monografiutvärderingar under 2020-2024. En integration av PubMed-filter för att täcka cancerepidemiologi, viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen, kemiska listor från 34 databaser relevanta för cancerforskning, gruppering av kemisk struktur och en litteraturbaserad klustring tillämpades i en innovativ metod för 119 agens som rekommenderades av en rådgivande grupp för framtida IARC-monografiutvärderingar. Metoden underlättade också en rationell gruppering av dessa agens och hjälper till att förstå volymen och komplexiteten hos relevant information, samt viktiga luckor i täckningen av tillgängliga studier om canceretiologi och cancergenes.
Slutsats: En ny datavetenskaplig metod har tillämpats på olika agenser som rekommenderas för bedömning av cancerrisker, och dess tillämpningar för IARC-monografierna demonstreras. Prioriteringsmetoden har gjorts tillgänglig på webbplatsen www.cancer.idsl.me för rangordning av canceragenser.
Madia et al., (2021). ”Integrering av data över toxicitetsändpunkter för förbättrad säkerhetsbedömning av kemikalier: exemplet på cancerogenitetsbedömning”. Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007/s00204-021-03035-x . Online före tryck.
Sammanfattning: Med tanke på behovet av att förbättra bedömningen av konsumentprodukter som efterfrågas i EU:s kemikaliestrategi för hållbarhet, utvecklade vi en metod för att utvärdera faror genom att kombinera information från olika systemiska toxicitetsmått och integrera informationen med nya metoder. Detta integrerar mekanistisk information i syfte att undvika redundanta in vivo-studier, minimera beroendet av apikala måttstockstester och i slutändan utforma effektiva teststrategier. Här presenterar vi tillämpningen av vår metod för bedömning av cancerframkallande egenskaper, och kartlägger tillgänglig information från toxicitetstestmetoder över olika måttstockar till de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. Testmetoderna dekonstrueras för att möjliggöra organisering av informationen de tillhandahåller på ett systematiskt sätt, vilket möjliggör beskrivning av de toxicitetsmekanismer som leder till det negativa resultatet. Denna integrerade metod ger ett flexibelt och resurseffektivt sätt att fullt ut utnyttja testmetoder för vilka det finns tillgängliga testriktlinjer för att uppfylla myndighetskrav för bedömning av systemisk toxicitet samt identifiera var nya metoder kan integreras.
*Rider CV et al. (2021). ”Användning av cancerframkallande ämnens viktigaste egenskaper för att utveckla forskning om kemiska blandningar och cancer”. Environmental Health Perspectives. 129(3):35003. Epub 2021 30 mars. PMID: 33784186 . doi: 10.1289/EHP8525.
Bakgrund: Människor exponeras för ett flertal kemikalier under sin livstid. Många av dessa kemikalier uppvisar en eller flera av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen eller interagerar med processer som beskrivs i kännetecknen för cancer. Därför är det viktigt att utvärdera effekterna av kemiska blandningar på cancerutveckling. Utmaningar i att utforma forskningsstudier för att utvärdera kemikaliers gemensamma verkan på cancerrisken inkluderar den tid det tar att utföra experimenten på grund av den långa latensen och att välja en lämplig experimentell design. Mål: Målen med detta arbete är att presentera argumenten för att utveckla ett forskningsprogram om blandningar av miljökemikalier och cancerrisk och beskriva rekommenderade metoder. Metoder: En arbetsgrupp bestående av medförfattarna fokuserade på utformningen av blandningsstudier för att informera bedömning av cancerrisker som en del av en större insats för att förfina de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen och utforska deras tillämpning. Arbetsgruppens medlemmar granskade de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen, kännetecken för cancer och blandningsforskning för andra sjukdomsslutpunkter. Gruppen diskuterade alternativ för att utveckla hanterbara projekt för att utvärdera de gemensamma effekterna av miljökemikalier på cancerutveckling. Resultat och diskussion: Tre metoder för att utveckla ett forskningsprogram för att utvärdera effekterna av blandningar på cancerutveckling föreslogs: en kemisk screeningmetod, en transgen modellbaserad metod och en sjukdomscentrerad metod. Fördelar och nackdelar med var och en diskuteras.
McKeon et al. (2021). ”Miljömässig exposomik och riskbedömning för lungcancer i storstadsområdet Philadelphia med hjälp av riskindex på postnummernivå”. Miljövetenskap och föroreningsforskning. PMID: 33611735. doi: 10.1007/s11356-021-12884-z . Online före tryck.
Sammanfattning: För att illustrera metoder för att bedöma miljöexponeringar i samband med risk för lungcancer undersökte vi antropogena data om luftföroreningar i ett större storstadsområde med hjälp av United States-Environmental Protection Agency (US-EPA) Toxic Release Inventory (TRI) (1987-2017), samt PM 2.5 (1998-2016) och NO 2 (1996-2012) koncentrationer från NASA-satellitdata. Vi studerade kemikalier rapporterade enligt följande fem exposomegenskaper: (1) International Agency for Research on Cancer (IARC) cancergruppering; (2) prioriterade EPA polycykliska aromatiska kolväten (PAH); (3) komponent i dieselavgaser; (4) status som en flyktig organisk förening (VOC); och (5) bevis på lungcancer. Publicerade artiklar från PubChem räknades för förekomst av 10 viktiga egenskaper hos cancerframkallande agens på dessa kemikalier. Postnummer med högre exponeringar identifierades på två sätt: (1) kombinerad genomsnittlig exponering från alla egenskaper, och (2) riskindex härlett genom en flerstegsprocess med flera kriterier (MMCDA). VOC, IARC Grupp 1-cancerframkallande ämnen, utgjorde 82.3 % respektive 11.5 % av de rapporterade TRI-utsläppen. Postnummer längs större motorvägar tenderade att ha större exponering. MMCDA-metoden gav riskindex baserade på imputad toxicitet, förekomst och persistens för riskbedömning. Trots många studier som beskriver miljöexponeringar och risk för lungcancer, utvecklar denna studie en metod för att integrera dessa exponeringar i populationsbaserade exponeringsuppskattningar som skulle kunna införlivas i framtida screeningstudier för lungcancer och gynna folkhälsoövervakningen av lungcancerincidens. Vår metod kan tillämpas för att undersöka andra farliga exponeringar för andra cancerformer.
Gualtieri AF (2021). ”Överbrygga klyftan mellan toxicitet och cancerframkallande egenskaper hos mineralfibrer genom att koppla fiberkristallernas kemiska och fysikaliska parametrar till de viktigaste egenskaperna hos cancer”. Aktuell forskning inom toxikologi. 2:42-52. PMCID: PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Luftburna fibrer och särskilt asbest utgör en stor risk för människors hälsa eftersom exponering för dessa speciella partiklar kan orsaka maligniteter som lungcancer och mesoteliom. För närvarande fokuserar många forskare världen över på att fullt ut förstå de patobiologiska mekanismer som leder till cancerframkallande sjukdomar som orsakas av patogena fibrer. I linje med detta introducerar detta arbete en ny metod för att korrelera hur och i vilken utsträckning de fysikaliska/kristallkemiska och morfologiska parametrarna (inklusive längd, kemi, biologisk hållbarhet och ytegenskaper) hos mineralfibrer orsakar stora negativa effekter med fokus på asbest. Modellen som beskrivs nedan försöker konceptuellt överbrygga klyftan mellan toxicitet och cancerframkallande egenskaper hos mineralfibrer och har flera implikationer: 1) den tillhandahåller ett verktyg för att mäta toxiciteten och den patogena potentialen hos asbestmineraler, vilket möjliggör en kvantitativ rangordning av de olika typerna ( t.ex. krysotil kontra krokidolit); 2) den kan förutsäga toxiciteten och patogeniciteten hos "oreglerade" eller oklassificerade fibrer; 3) den avslöjar parametrarna för en mineralfiber som är aktiva för att stimulera viktiga egenskaper hos cancer, och erbjuder därmed en strategi för att utveckla specifika strategier och behandlingar för cancerförebyggande.
Chappell et al. (2021) . ”Avsaknad av potentiell cancerframkallande egenskaper för steviolglykosider – Systematisk utvärdering och integration av mekanistiska data i helheten av bevis.” Food Chem Toxicol. 2021 12 februari;112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016/j.fct.2021.112045
Steviolglykosider finns i bladen av Stevia rebaudiana-växten, har en söt smak och har använts som sötningsmedel i århundraden. För att bygga på tidigare auktoritativa säkerhetsbedömningar av steviolglykosider genomfördes en systematisk bedömning av mekanistiska data relaterade till viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen (KCC). Över 900 KCC-relevanta slutpunkter från peer-reviewed litteratur och screeningdata med hög genomströmning (ToxCast / Tox21) identifierades över enskilda steviolglykosider och derivat, metaboliter och helbladsextrakt. De flesta data (både in vivo och in vitro, inklusive humana celler), visade inaktivitet. Studierna vägdes efter kvalitet och relevans. Även om data fanns tillgängliga för åtta av de tio KCC: erna, representerar genotoxicitet, oxidativ stress, inflammation och cellproliferation / celldöd de KCC med mest data. Uppgifterna för dessa KCC visar främst fördelaktig aktivitet (antiinflammatorisk, antioxidant och antiproliferativ). Efter integrering i alla data och redogörelse för studiekvalitet och relevans visade den totala bevisen en total brist på genotoxisk och cancerframkallande aktivitet för steviolglykosider. Detta överensstämmer med tidigare regleringsbeslut och överensstämmer med bristen på tumörrespons i tvååriga bioanalyser för gnagare. Resultaten stöder tidigare slutsatser att steviolglykosider sannolikt inte är cancerframkallande hos människor.
Chappell et al. (2021) . Bedömning av mekanistiska data för tarmcancer hos gnagare inducerad av sexvärt krom med hjälp av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. Toxicol Sci. 6 januari; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa187
Oral exponering för sexvärt krom (Cr (VI)) inducerar tarmtumörer hos möss. Mutagena och icke-mutagena verkningssätt (MOA) har accepterats av olika reglerande organ globalt, de senare involverar cytotoxicitetsinducerad regenerativ cellproliferation. Oron kvarstår dock att alla möjliga MOA inte har beaktats helt. För att ta itu med potentialen för alternativa MOA utvärderades mekanistiska data som inte representeras i de befintliga två MOA. Relevanta data identifierades och organiserades efter nyckelegenskaper hos cancerframkallande ämnen (KCC). litteratur relaterad till epigenetik, immunsuppression, receptormedierade effekter och immortalisering granskades för att identifiera potentiella nyckelhändelser associerade med en alternativ MOA. Över 200 referenser screenades för dessa fyra KCC: er och prioriterades ytterligare baserat på relevans för forskningsmålet (dvs. in vivo, oral exponering, gastrointestinal vävnad). Minimala data var tillgängliga specifikt för tarmen för dessa KCC, och det fanns inga bevis för några underliggande mekanismer eller viktiga händelser som inte redan är representerade i de två föreslagna MOA. Till exempel, medan epigenetisk dysreglering av DNA-reparationsgener har demonstrerats, mättes inte epigenetiska effekter i tarmvävnad, och det har visats att Cr (VI) inte orsakar DNA-skada i tarmvävnad. High-throughput screening (HTS) data relaterade till KCC utvärderades också, med aktivitet i allmänhet begränsad till de två erkända MOA. Sammantaget identifierades inga troliga alternativa MOA (eller viktiga händelser) utöver de som tidigare föreslagits för Cr (VI) SI-tumörer.
Vandenberg och Bugos (2021) . ”Bedömning av folkhälsokonsekvenserna av livsmedelskonserveringsmedlet propylparaben: Har denna kemikalie använts säkert i årtionden?” Curr Environ Health Rep. doi: 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Syfte: Parabener är kemikalier som innehåller alkylestrar av p-hydroxibensoesyra, vilket ger dem antimikrobiella, svampdödande och konserverande egenskaper. Propylparaben (PP) är en paraben som har använts flitigt i hygienprodukter, kosmetika, läkemedel och livsmedel. I denna översikt tar vi upp den pågående kontroversen kring säkerheten hos parabener, och PP specifikt. Dessa kemikalier har fått betydande offentlig uppmärksamhet efter att studier som publicerades för nästan 20 år sedan föreslog troliga samband mellan PP-exponering och bröstcancer.
Nya resultat: Här använder vi viktiga egenskaper, en systematisk metod för att utvärdera de hormonstörande egenskaperna hos PP baserat på egenskaper hos "kända" hormonstörande ämnen, och överväger huruvida dess klassificering som ett "svagt" östrogen bör lindra folkhälsoproblem kring mänsklig exponering. Vi granskar också tillgängliga bevis från studier på gnagare och människor för att illustrera hur de stora datagap som finns i riskbedömningar väcker oro över nuvarande utvärderingar av tillsynsmyndigheter om att användning av PP är säker. Slutligen tar vi upp den cirkulära logik som används för att föreslå att eftersom PP har använts i flera decennier måste det vara säkert. Vi drar slutsatsen att otillräckliga bevis har tillhandahållits för säker användning av PP i livsmedel, kosmetika och konsumentprodukter.
Vandenberg et al. (2020). “ Agrokemikalier med östrogena hormonstörande egenskaper: Lärdomar?” Mol Cell Endocrinol. 1 dec;518:110860. doi: 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID: 32407980 . DOI: 10.1016/j.mce.2020.110860
Många jordbrukskemikalier har hormonstörande egenskaper. En delmängd av dessa kemikalier kännetecknas som ”östrogen”. I denna översikt beskriver vi flera olika sätt att kemikalier som används i grödoproduktion kan påverka östrogensignalering. Med hjälp av tre jordbrukskemikalier som exempel (DDT, endosulfan och atrazin) illustrerar vi hur screeningtest som US EPA: s EDSP Tier 1-analyser kan användas som en första passering för att utvärdera jordbrukskemikalier för endokrin aktivitet. Vi tillämpar sedan ”Key Characteristics” -metoden för att illustrera hur kemikalier som DDT kan utvärderas, tillsammans med Världshälsoorganisationens definition av en hormonstörande, för att identifiera datahål. Vi avslutar med att beskriva viktiga frågor som måste hanteras vid utvärdering och reglering av hormonellt aktiva jordbrukskemikalier inklusive blandningseffekter, ansträngningar för att minska ryggradsdjurens användning, kemisk prioritering och förbättringar av risker, exponering och riskbedömningar.
Guyton och Smith (2020). ”Identifiering av cancerframkallande ämnen utifrån 10 viktiga egenskaper: En ny metod baserad på mekanismer”. I: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention, kapitel 3.11, s. 177–183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, redaktörer, Publicerad av International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankrike. Tillgänglig från: http://publications.iarc.fr/586.
*Guo et al. (2020). ”Bensenassocierad immunsuppression och kronisk inflammation hos människor: en systematisk granskning.” Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.
Syfte: Nyligen har bevis samlats för att immunförsvaret är intimt sammanflätat med cancerutveckling. Två viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen där immunförsvaret spelar en central roll är kronisk inflammation och immunsuppression. I denna systematiska översikt undersökte vi sambandet mellan kroniska inflammatoriska och immunsuppressiva utfall och bensen, en allmänt använd industriell kemikalie. Bensen har bekräftats orsaka akut myeloisk leukemi och misstänks orsaka icke-Hodgkins lymfom, två cancerformer i det blodbildande systemet som påverkar immunceller. Metoder: Vi sökte systematiskt i PubMed och Embase efter alla relevanta studier med hjälp av en kombination av Medical Subject Headings (MeSH) och utvalda nyckelord. Det detaljerade översiktsprotokollet, inklusive sökstrategi, registrerades hos PROSPERO, det internationella prospektiva registret över systematiska översikter (#CRD42019138611). Resultat: Baserat på alla humanstudier som valdes ut i den slutliga översikten rapporterar vi nya bevis för en benseninducerad immunsuppressiv effekt på det adaptiva immunförsvaret och aktivering av det medfödda immunförsvaret för att orsaka inflammation. I synnerhet sänker bensen antalet vita blodkroppar avsevärt, särskilt lymfocyter såsom CD4 + T-celler, B-celler och naturliga mördarceller, och ökar proinflammatoriska biomarkörer vid låga exponeringsnivåer.
Slutsats: Så vitt vi vet är detta den första omfattande granskningen av bensens immunotoxicitet hos människor. Baserat på resultat som erhållits från denna översyn föreslår vi två potentiella immunotoxiska mekanismer för hur bensen inducerar leukemi / lymfom: (1) cancerinvasion orsakad av proinflammatorisk cytokinproduktion och (2) cancerfrämjande via nedsatt immunövervakning. Ytterligare studier kommer att krävas för att bekräfta sambandet mellan bensen exponering och dess effekter på immunsystemet.
Sone et al. (2020). ”Riskbedömning av luftföroreningar med hjälp av nyckelkarakteristikmetoden.” IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci. 496 012004.
Nyckelfunktionen (KC) som en ny metod baserad på mekanistiska bevis har visats av arbetsgruppen IARC Monographs Program. Mänskliga cancerframkallande ämnen uppvisar en eller flera viktiga egenskaper som är relaterade till hur de orsakar cancer, och olika cancerframkallande medel uppvisar olika spektra av dessa viktiga egenskaper. Luftföroreningar är en av de största bekymmerna för människors hälsa för de människor som bor i Asien eftersom luftföroreningar innehåller många olika mänskliga cancerframkallande ämnen inklusive tungmetaller, flyktiga föreningar. elektrofila föreningar och polyaromatiska kolväteföreningar. I denna studie avlägsnade weinundersökningar av luftföroreningar från diesel- och bensinmotorer genom en mekanismbaserad strategi. Vi genomförde först en KC-analys av organiska föreningar av dieselavgas i IARC-monografi 105 med hjälp av data om biologiska testresultat från PubChem-databasen. Som ett resultat konstaterades att en del PAH bland dessa föreningar är mycket känsliga för aryl-kolväteceptor, kärnfaktor erytroid 2 som 2, NR1I2 / 3-nukleär receptor underfamili 1 grupp I medlem 2/3. Vidare analyserade vi KC: er av vatten-extraktblandningar från dieselavgaspartikel (DEP-WM) med användning av genuttrycksvärden i muslungen svarad inducerad av exponeringar för DEP-WM. KC för DEP-WM visade lipidrelaterad kärnreceptorsignalering och apoptotisk väg, vilket antyder att DEP-WM påverkar lipidmetabolismen i lungvävnader. Således kommer KC-metoden att vara användbar för högprecisionsbedömning av en blandning av luftföroreningar.
Calaf et al. (2020). ”Hormonstörande ämnen från miljön som påverkar bröstcancer (översikt).” Oncology Letters 20: 19-32.
Utvärdering av cancerframkallande ämnen från miljön är en utmaning för forskare. Nyligen har en ny metod framkommit baserad på 10 viktiga egenskaper hos humana cancerframkallande ämnen som klassificerats av Internationella byrån för cancerforskning (IARC). Karcinogenes beror på olika mekanismer och faktorer, inklusive genetiska, infektiösa (bakterier, virus) och miljömässiga (kemiska) faktorer. Hormonstörande ämnen är exogena kemikalier som kan störa och försämra det endokrina systemets funktion på grund av deras interaktion med östrogenreceptorer eller deras östrogensignalvägar, vilket orsakar negativa effekter på normal bröstutveckling och orsakar cancer. De är heterogena kemikalier och inkluderar många syntetiska ämnen som används över hela världen inom jordbruk, industri och konsumentprodukter. De vanligaste är mjukgörare, såsom bisfenol A (BPA), bekämpningsmedel, såsom diklordifenyltrikloretan, och polyklorerade bifenyler (PCB). Xenoöstrogener verkar spela en viktig roll i den ökade förekomsten av bröstcancer i USA och många andra länder. Flera studier har visat rollen av organoklorxenoöstrogener i bröstcancer. Därför resulterar den totala kumulativa exponeringen för östrogen hos kvinnor i en ökad risk för denna typ av cancer. Faktorer som livsstil och kost spelar också en roll i den ökade incidensen av denna sjukdom. Syftet med föreliggande studie var att analysera dessa kemiska föreningar baserat på de viktigaste egenskaperna som IARC angett, med särskilt fokus på bröstcancer, för att fastställa om dessa föreningar är cancerframkallande och att skapa en modell för framtida analys av andra hormonstörande ämnen. doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA et al. (2020). Avsaknad av potentiell cancerframkallande effekt för acesulfamkalium – Systematisk utvärdering och integration av mekanistiska data i helheten av bevisen. Food and Chemical Toxicology 141: 111375
Säkerheten hos kalorifattiga och kalorifria sötningsmedel är fortfarande ett ämne av allmänt intresse. Det finns betydande bevis som visar att det kalorifria sötningsmedlet acesulfamkalium (Ace K) inte är cancerframkallande. Syftet med denna utvärdering var att genomföra en systematisk bedömning av tillgängliga mekanistiska data med hjälp av ett ramverk som kvantitativt integrerar föreslagna nyckelegenskaper hos cancerframkallande ämnen (KCC) i samtliga bevis. Över 800 KCC-relevanta effektmått från en mängd olika in vitro- och in vivo -analyser utvärderades med avseende på kvalitet, relevans och aktivitet, och integrerades för att fastställa den övergripande styrkan i bevisen för rimligheten att Ace K verkar genom KCC. Sammantaget saknades aktivitet över de KCC:er (övergripande integrerad poäng <0 och ingen "stark" kategorisering för bevis på aktivitet) där data identifierades. Tillsammans med avsaknaden av behandlingsrelaterade tumöreffekter i gnagare-bioanalyser stöder dessa resultat slutsatsen att Ace K sannolikt inte inducerar ett cancerframkallande svar. Denna bedömning använde en evidensviktsanalys som inkluderar hänsyn till faktorer som tillförlitlighet, modellsystemets styrka, aktivitet och dos i en komplex och heterogen datamängd, och den slutliga integrationen av flera dataströmmar i utvärderingen av cancerrisken.
*La Merrill, MA, et al. (2020). ”Konsensus om de viktigaste egenskaperna hos hormonstörande kemikalier som grund för riskidentifiering.” Nat Rev Endocrinol 16(1): 45-57.
Endokrinstörande kemikalier (EDC) är exogena kemikalier som påverkar hormonverkan och därmed ökar risken för negativa hälsoresultat, inklusive cancer, reproduktionsstörning, kognitiva underskott och fetma. En komplex litteratur av mekanistiska studier ger bevis på riskerna för EDC-exponering, men det finns ingen allmänt accepterad systematisk metod för att integrera dessa data för att identifiera EDC-faror. Inspirerat av arbete för att förbättra riskidentifiering av cancerframkallande ämnen med hjälp av viktiga egenskaper (KC: er) har vi utvecklat tio KC: er av EDC baserat på vår kunskap om hormonaktioner och EDC-effekter. I detta uttalande om expertkonsensus beskriver vi logiken med vilken dessa KC: er identifieras och analyserna som kan användas för att utvärdera flera av dessa KC: er. Vi reflekterar över hur dessa tio KC: er kan användas för att identifiera, organisera och använda mekanistiska data när vi utvärderar kemikalier som EDC: er, och vi använder diethylstilbestrol, bisfenol A och perklorat som exempel för att illustrera detta tillvägagångssätt.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*Smith, MT et al. (2020). ”De viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen: Samband med cancerkännetecken, relevanta biomarkörer och analyser för att mäta dem.” Cancer Epidemiol Biomarkers Tidigare. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Bakgrund: De viktigaste egenskaperna (KC) för humana cancerframkallande ämnen ger ett enhetligt tillvägagångssätt för att utvärdera mekanistiska bevis vid identifiering av cancerrisk. Förbättringar av metoden begärdes av organisationer och individer som tillämpar KC: erna. Metoder: Vi samlade en expertkommitté med kunskap om cancerframkallande och erfarenhet av att tillämpa KC vid identifiering av cancerrisker. Vi utnyttjade denna expertis och en granskning av litteraturen för att tydligare beskriva varje KC; identifiera nuvarande och framväxande analyser och in vivo biomarkörer som kan användas för att mäta dem; och ge rekommendationer för framtida analysutveckling. Resultat: Vi fann att KC: erna tydligt skiljer sig från kännetecknen för cancer, att samverkan mellan KC kan utnyttjas för att stärka KC-metoden (och en förståelse för miljökarcinogenes) och att KC-metoden är tillämplig för den systematiska utvärderingen av ett brett spektrum av potentiella cancerrisker in vivo och in vitro. Vi identifierade luckor i täckningen av KC: erna med nuvarande analyser. Slutsats: Framtida ansträngningar bör utöka bredden, specificiteten och känsligheten hos validerade analyser och biomarkörer som kan mäta de 10 KC: erna. Effekt: Förfining av KC-metoden kommer att förbättra och påskynda identifiering av cancerframkallande ämnen, ett första steg i förebyggande av cancer.
Temkin, AM et al. (2020). ”Tillämpning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen på per- och polyfluoralkylsubstanser.” Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.
Per- och polyfluoralkylsubstanser (PFAS) utgör en stor klass av miljöfarliga kemikalier som används i industri- och konsumentprodukter. Människors exponering för PFAS är omfattande, och PFAS-kontaminering har rapporterats i dricksvatten och livsmedel samt i serum hos nästan alla människor. Den mest studerade medlemmen i PFAS-klassen, perfluoroktansyra (PFOA), inducerar tumörer i djurbioanalyser och har associerats med förhöjd risk för cancer i mänskliga populationer. GenX, en av PFOA-ersättningskemikalierna, inducerar även tumörer i djurbioanalyser. Med hjälp av ramverket Key Characteristics of Carcinogens för identifiering av cancerrisker, beaktade vi befintliga epidemiologiska, toxikologiska och mekanistiska data för 26 olika PFAS. Vi fann starka bevis för att flera PFAS inducerar oxidativ stress, är immunsuppressiva och modulerar receptormedierade effekter. Vi fann också suggestiva bevis som tyder på att vissa PFAS kan inducera epigenetiska förändringar och påverka cellproliferation. Experimentella data indikerar att PFAS inte är genotoxiska och i allmänhet inte genomgår metabolisk aktivering. Data är för närvarande otillräckliga för att bedöma om några PFAS främjar kronisk inflammation, cellulär immortalisering eller förändrar DNA-reparation. Även om mer forskning behövs för att åtgärda dataluckor, finns det bevis för att flera PFAS uppvisar en eller flera av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS et al. (2020). Avsaknad av potentiell cancerframkallande effekt för aspartam – Systematisk utvärdering och integration av mekanistiska data i helheten av bevisen. Food and Chemical Toxicology 135: 110866
Trots upprepad bekräftelse av aspartamsäkerhet i en mängd olika livsmedel och drycker, finns det fortfarande intresse för att undersöka den potentiella cancerframkallande risken som är förknippad med konsumtionen. Syftet med denna utvärdering var att genomföra en systematisk bedömning av tillgängliga mekanistiska data med hjälp av en ram för att kvantitativt integrera de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen (KCC). För aspartam utvärderades 1332 slutpunkter för kvalitet och relevans och integrerades kvantitativt med hjälp av en algoritm för att bestämma potentialen för individuell KCC-aktivitet baserat på alla tillgängliga bevis och bedömdes därefter i samband med människors och djurs bevisströmmar. En total brist på aktivitet (integrerade poäng <0 och inga ”starka” kategoriseringar) observerades för alla KCC: er utom oxidativ stressor (# 5), för vilken aktivitet fastställdes osannolikt vara relaterad till ett cancerframkallande svar. Sammantaget fortsätter den KCC-baserade analysen, tillsammans med bristen på konsekvent bevis på cancerogenicitet hos försöksdjur, att stödja brist på cancerogenicitet från aspartamkonsumtion. Denna omfattande utvärdering av tillgängliga mekanistiska data visar behovet av ett systematiskt tillvägagångssätt för att identifiera och utvärdera all tillgänglig data som en del av bevisvikt-relaterad användning av KCC vid utvärderingar av potentiell human cancerframkallande effekt.
*Arzuaga, X., et al. (2019) . ”Föreslagna nyckelegenskaper hos manliga reproduktionstoxiner som en metod för att organisera och utvärdera mekanistiska bevis i bedömningar av hälsorisker för människor.” Environ Health Perspect 127(6): 65001.
BAKGRUND: Att bedöma kemikaliers potential att orsaka reproduktionstoxicitet hos män innebär utvärdering av bevis som erhållits från experimentella, epidemiologiska och mekanistiska studier. Även om mekanistiska bevis spelar en viktig roll i riskidentifiering och evidensintegration, är processen att identifiera, screena och analysera mekanistiska studier och resultat en utmanande övning på grund av mångfalden av forskningsmodeller och metoder samt de många kända och föreslagna vägarna för kemikalieinducerad toxicitet. Tio viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen ger ett värdefullt verktyg för att organisera och bedöma kemikaliespecifika data utifrån potentiella mekanismer för cancerframkallande agens. En sådan metod har dock ännu inte utvecklats för icke-cancerrelaterade negativa utfall. MÅL: Syftet med denna studie var att identifiera en uppsättning viktiga egenskaper som ofta uppvisas av exogena agens som orsakar reproduktionstoxicitet hos män och som skulle kunna tillämpas för att identifiera, organisera och sammanfatta mekanistiska bevis relaterade till detta utfall. DISKUSSION: Identifieringen av åtta viktiga egenskaper hos manliga reproduktionstoxiska ämnen baserades på en undersökning av kända manliga reproduktionstoxiska ämnen och etablerade mekanismer och vägar för toxicitet. De åtta nyckelegenskaperna kan ge en grund för en systematisk, transparent och objektiv organisation av mekanistiska bevis relevanta för kemiskt inducerade effekter på det manliga reproduktionssystemet. https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood, ST, et al. (2019) . ”Nya perspektiv för utvärdering av cancerrisker genom rapporten om cancerframkallande ämnen: En fallstudie med read-across-metoder vid utvärdering av haloättiksyror som finns som biprodukter från vattendesinfektion.” Environ Health Perspect 127(12): 125003.
BAKGRUND: På grund av det stora antalet kemikalier som ännu inte testats för cancerframkallande egenskaper men som människor exponeras för, det begränsade antalet studier på cancer hos människor och djur som genomförs varje år, och det ofta förekommande behovet av snabba åtgärder, spelar mekanistiska data en allt viktigare roll i identifieringen av cancerframkallande risker. MÅL: För att tillhandahålla en riktad metod för att identifiera relevanta mekanistiska data i vår cancerutvärdering av haloättiksyror (HAA) använde vi flera metoder, inklusive systematisk granskning, de 10 viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen (KC) och read-across-metoder. Vårt mål i denna kommentar är att diskutera styrkorna, begränsningarna och utmaningarna med dessa metoder i en cancerriskbedömning. METODER: En cancerriskbedömning genomfördes för 13 HAA som hittades som biprodukter från vattendesinfektion. Litteratursökningar efter mekanistiska studier fokuserade på KC och enskilda HAA. Studierna screenades för relevans och kategoriserades efter KC och andra relevanta data, inklusive kemiska egenskaper, toxikokinetik och andra biologiska effekter än KC. Mekanistiska data organiserades med hjälp av KC, och evidensstyrkan utvärderades; Denna information låg till grund för potentiella verkningsmekanismer (MOA) och read-across-liknande metoder. Tre read-across-alternativ övervägdes: utvärdering av HAA som en klass, som underklass(er) eller som individuella HAA (analog metod). DISKUSSION: På grund av databegränsningar och osäkerheter uteslöts listning som en klass eller underklass(er), och en analog metod användes. Två bromerade HAA identifierades som målkemikalier (otestade) baserat på deras metabolism och likhet med källkemikalier (testade). Dessutom hade fyra HAA med data om djurcancer tillräckliga bevis för potentiell listning i rapporten om cancerframkallande ämnen (RoC). Detta är första gången som KC:erna och andra relevanta data, i kombination med read-across-principer, användes för att stödja en rekommendation att lista kemikalier i RoC som inte hade data om djurcancer. https://doi.org/10.1289/EHP5672.
Chappell, GA, et al. (2019) . ”Avsaknad av potentiell cancerframkallande effekt för sukralos – Systematisk utvärdering och integration av mekanistiska data i helheten av bevisen.” Food Chem Toxicol: 110898.
Sukralos används i stor utsträckning som sockersubstitut. Många studier och auktoritativa översikter har dragit slutsatsen att sukralos inte är cancerframkallande, främst baserat på bioanalyser av djurcancer och genotoxicitetsdata. För att utöka kunskapen om sukralos potentiella cancerframkallande egenskaper genomfördes en systematisk bedömning av mekanistiska data. Detta innebar att man använde ett ramverk som utvecklats för kvantitativ integration av data relaterade till de föreslagna nyckelegenskaperna hos cancerframkallande ämnen (KCC). Data från vetenskaplig granskad litteratur och ToxCast/Tox21-databasen utvärderades med hjälp av en algoritm som viktar data för kvalitet och relevans. Den resulterande integrationen visade en övergripande brist på aktivitet för sukralos över KCC:erna, utan att någon "stark" aktivitet observerades för någon KCC. Nästan alla insamlade data visade inaktivitet, inklusive de som utfördes i mänskliga modeller. Den övergripande bristen på aktivitet i mekanistiska data överensstämmer med fynd från bioanalyser av djurcancer. De få fallen av aktivitet över KCC:erna åtföljdes generellt av begränsningar i studiedesignen i samband med antingen kvalitet och/eller dos- och modellrelevans, vilket framhävdes vid integrationen av hela bevismaterialet. Resultaten från denna omfattande och integrerande utvärdering av mekanistiska data stöder tidigare slutsatser att sukralos sannolikt inte är cancerframkallande hos människor. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. et al. (2019). “En integrerad metod med hjälp av offentligt tillgängliga resurser för att identifiera och karakterisera kemikalier med potentiell toxicitetsrisk: Bevis på-
Koncept med kemikalier som påverkar cancervägar.” Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.
Vi utvecklade en integrerad, modulär metod för att förutsäga kemisk toxicitet baserat på in vitro-analysdata, koppling av molekylära mål till sjukdomskategorier och programvara för att rangordna kemisk aktivitet och undersöka strukturella egenskaper (kemotyper). Vi utvärderar vår metod i en proof-of-concept-övning för att identifiera och prioritera kemikalier med potentiell cancerframkallande potential. Vi identifierade 137 analyser relaterade till cancervägar från en delmängd av US EPA:s ToxCast-plattformar. Vi mappade dessa analyser till viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen och fann att de tillsammans bedömer 5 av 10 egenskaper. Vi rangordnade alla 1061 kemikalier som screenades i fas I och II av ToxCast efter deras aktivitet i de utvalda analyserna relaterade till cancervägar med hjälp av programvaran Toxicological Prioritization Index. Fler kemikalier som används som biologiskt aktiva ämnen (t.ex. läkemedel) rankades bland de övre 50 % jämfört med de nedre 50 %. Tjugotre kemotyper är anrikade bland de övre 5 % (n 1⁄4 54) av kemikalierna; dessa egenskaper kan vara viktiga för deras aktivitet i analyser relaterade till cancervägar. Den biologiska täckningen av ToxCast-analyserna relaterade till cancervägar är begränsad och korttidsanalyser kanske inte fångar biologin hos vissa viktiga egenskaper. Metabolismen är också minimal i analyserna. Förmågan hos vår metod att identifiera kemikalier med cancerrisk är begränsad med nuvarande indata, men vi förväntar oss att vår metod kan tillämpas med framtida iterationer av ToxCast och andra data för förbättrad kemisk prioritering och karakterisering. Den nya metoden och proof-of-concept-övningen som beskrivs här för att rangordna kemikalier för potentiell cancerframkallande oro är modulär, anpassningsbar och mottaglig för föränderliga dataströmmar. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
*Luderer, U., et al. (2019) . ”Föreslagna nyckelegenskaper hos kvinnliga reproduktionstoxiner som en metod för att organisera och utvärdera mekanistiska data i riskbedömning.” Environ Health Perspect 127(7): 75001.
BAKGRUND: Identifiering av kvinnliga reproduktionstoxiska ämnen baseras för närvarande till stor del på integrerade epidemiologiska och in vivo-toxikologiska data och, i mindre utsträckning, på mekanistiska data. En enhetlig metod för att systematiskt söka, organisera, integrera och utvärdera mekanistiska bevis på kvinnlig reproduktionstoxicitet från olika datatyper saknas. MÅL: Vi försökte tillämpa en metod med nyckelegenskaper liknande den som banats väg för identifiering av cancerframkallande faror för identifiering av risker med reproduktionstoxiska ämnen hos kvinnor. METODER: En arbetsgrupp med internationella experter sammankallades för att diskutera mekanismer associerade med kemikalieinducerad kvinnlig reproduktionstoxicitet och identifierade 10 viktiga egenskaper hos kemikalier som orsakar kvinnlig reproduktionstoxicitet: 1) förändrar hormonreceptorsignalering; förändrar produktion, sekretion eller metabolism av reproduktionshormoner; 2) kemikalien eller metaboliten är genotoxisk; 3) inducerar epigenetiska förändringar; 4) orsakar mitokondriell dysfunktion; 5) inducerar oxidativ stress; 6) förändrar immunfunktionen; 7) förändrar cellsignaltransduktion; 8) förändrar direkta cell-cell-interaktioner; 9) förändrar överlevnad, proliferation, celldöd eller metaboliska vägar; och 10) förändrar mikrotubuli och associerade strukturer. Som bevis på principen uppvisar cyklofosfamid och dietylstilbestrol (DES), för vilka både studier på människor och djur har visat reproduktionstoxicitet hos kvinnor, minst 5 respektive 3 nyckelegenskaper. 2,3,7,8-tetraklordibenso-p-dioxin (TCDD), för vilket de epidemiologiska bevisen är blandade, uppvisar 5 nyckelegenskaper. DISKUSSION: Framtida insatser bör fokusera på att utvärdera de föreslagna nyckelegenskaperna mot ytterligare kända och misstänkta reproduktionstoxiska ämnen hos kvinnor. Kemikalier som uppvisar en eller flera av de viktigaste egenskaperna kan prioriteras för ytterligare utvärdering och testning. En metod med nyckelegenskaper har potential att integreras med signalvägsbaserad toxicitetstestning för att förbättra förutsägelsen av reproduktionstoxicitet hos kvinnor i kemikalier och potentiellt förhindra att vissa toxiska ämnen blir allmänt använda. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 september 2019
Samet, JM (2019). IARC-monografierna : Uppdaterade procedurer för modern och transparent evidenssyntes vid identifiering av cancerrisker. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.
Monografierna som produceras av Internationella byrån för cancerforskning (IARC) tillämpar rigorösa förfaranden för vetenskaplig granskning och utvärdering av cancerframkallande faror av oberoende experter. Ingressen till IARC -monografierna , som beskriver dessa förfaranden, uppdaterades 2019 efter rekommendationer från en expertrådgivningsgrupp från 2018. Denna artikel presenterar de viktigaste funktionerna i den uppdaterade ingressen, en viktig milstolpe som gör det möjligt för IARC att dra nytta av de senaste vetenskapliga och procedurmässiga framstegen som gjorts under de 12 år som gått sedan de senaste ändringarna i ingressen. Den uppdaterade ingressen formaliserar viktiga utvecklingar som redan banats väg för i monografins program. Dessa utvecklingar fördes vidare i en förtydligad och förstärkt process för att identifiera, granska, utvärdera och integrera bevis för att identifiera orsaker till cancer hos människor. De antagna framstegen inkluderar förstärkning av systematiska granskningsmetoder; större betoning på mekanistiska bevis, baserade på viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen; större hänsyn till kvalitet och informativitet i den kritiska utvärderingen av epidemiologiska studier, inklusive deras metoder för exponeringsbedömning; förbättrad harmonisering av utvärderingskriterier för de olika bevisflödena; och en enstegsprocess för att integrera bevis om cancer hos människor, cancer hos försöksdjur och mekanismer för att nå övergripande utvärderingar. Sammantaget underbygger den uppdaterade ingressen en starkare och mer transparent metod för att identifiera cancerframkallande faror, det viktigaste första steget i cancerförebyggande åtgärder. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*Smith, MT (2019). ”Viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen.” Kapitel 10 i Tumörställesöverensstämmelse och mekanismer för cancergenes. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart och Kurt Straif, red. IARC:s vetenskapliga publikation nr 165. IARC, Lyon, Frankrike.
*Fielden, MR, et al. (2018) . “ Modernisering av riskbedömning av behandlingar för cancer hos människor .” Trends Pharmacol Sci 39(3): 232-247.
Riskbedömning av cancerläkemedel för cancer är förknippad med dålig översättningsbarhet hos gnagarmodeller för cancerutveckling. För att övervinna denna grundläggande begränsning behövs nya metoder som gör det möjligt för oss att utvärdera cancerrisken direkt hos människor och hos cellulära modeller baserade på människor. Vår förbättrade förståelse av mekanismerna för cancerutveckling och inverkan av variationer i den mänskliga genomsekvensen på cancerrisken motiverar oss att omvärdera hur vi bedömer den cancerframkallande risken för läkemedel. Denna översikt kommer att belysa nya möjligheter att tillämpa denna kunskap för utveckling av en uppsättning människobaserade in vitro-modeller och biomarkörer för att bedöma cancerrisken för nya läkemedel. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ, et al. (2018) . ”Viktiga egenskaper vid identifiering av cancerframkallande faror.” Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292
Att utvärdera cancerframkallande mekanismer är en utmanande del av riskidentifieringen, eftersom mekanistiska data är både omfattande och mångsidiga. En utvärderingsmetod baserad på 10 viktiga egenskaper hos humana cancerframkallande ämnen ger ett holistiskt och opartiskt sätt att hantera denna utmaning. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*Guyton, KZ, et al. (2018) . ”Tillämpning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen vid identifiering av cancerrisker.” Carcinogenesis 39(4): 614-622.
Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identifierade 10 nyckelegenskaper (KC), av vilka en eller flera vanligtvis uppvisas av etablerade humana cancerframkallande ämnen. KC:erna återspeglar egenskaperna hos ett cancerframkallande ämne, såsom "är genotoxiskt", "är immunsuppressivt" eller "modulerar receptormedierade effekter", och skiljer sig från kännetecknen för cancer, vilka är egenskaperna hos tumörer. För att bedöma genomförbarheten och begränsningarna av att tillämpa KC:erna på olika ämnen sammanställdes metoder och resultat av mekanistiska datautvärderingar från åtta nyligen genomförda IARC-monografimöten. En systematisk sökning, screening och utvärderingsprocedur identifierade en bred litteratur som omfattade flera KC:er för de flesta (12/16) IARC-grupp 1- eller 2A-cancerframkallande ämnen som identifierades vid dessa möten. Fem cancerframkallande ämnen är genotoxiska och inducerar oxidativ stress, varav pentaklorofenol, hydrazin och malation också uppvisade ytterligare KC:er. Fyra andra, inklusive svetsrök, är immunsuppressiva. Den övergripande utvärderingen uppgraderades till Grupp 2A baserat på mekanistiska data för endast två agens, tetrabrombisfenol A och tetraklorazobensen. Båda cancerogena ämnen modulerar receptormedierade effekter i kombination med andra KC. Färre studier identifierades för grupp 2B eller 3, där den stora majoriteten (17/18) endast visade en eller inga KC. Således avslöjade en objektiv metod för att identifiera och utvärdera mekanistiska studier relevanta för cancer starka bevis för flera KC för de flesta grupp 1 eller 2A-cancerogener, men identifierade också möjligheter till förbättring. Vidareutveckling och kartläggning av toxikologiska och biomarkör-endpoints och signalvägar som är relevanta för KC:erna kan främja den systematiska sökningen och utvärderingen av mekanistiska data vid identifiering av cancerrisker. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT et al. (2016). Viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen som grund för att organisera data om mekanismer för cancerbildning. Environmental Health Perspectives 124 (6): 713-721.
Bakgrund: En nyligen genomförd granskning av Internationella byrån för cancerforskning (IARC) uppdaterade bedömningarna av de > 100 agens som klassificerats som Grupp 1, cancerframkallande för människor (IARC Monographs Volume 100, del A–F). Denna granskning komplicerades av avsaknaden av en allmänt accepterad, systematisk metod för att utvärdera mekanistiska data för att stödja slutsatser om mänskliga faror från exponering för cancerframkallande ämnen. Mål och metoder: IARC sammankallade därför två workshops där en internationell arbetsgrupp av experter identifierade 10 viktiga egenskaper, av vilka en eller flera vanligtvis uppvisas av etablerade humana cancerframkallande ämnen. Diskussion:
Dessa egenskaper utgör grunden för en objektiv metod för att identifiera och organisera resultat från relevanta mekanistiska studier. De 10 egenskaperna är ett ämnes förmåga att 1) fungera som en elektrofil antingen direkt eller efter metabolisk aktivering; 2) vara genotoxiskt; 3) förändra DNA-reparation eller orsaka genomisk instabilitet; 4) inducera epigenetiska förändringar; 5) inducera oxidativ stress; 6) inducera kronisk inflammation; 7) vara immunsuppressivt; 8) modulera receptormedierade effekter; 9) orsaka immortalisering; och 10) förändra cellproliferation, celldöd eller näringstillförsel. Slutsats: Vi beskriver användningen av de 10 nyckelegenskaperna för att genomföra en systematisk litteratursökning fokuserad på relevanta slutpunkter och konstruera en grafisk representation av den identifierade mekanistiska informationen. Därefter använder vi bensen och polyklorerade bifenyler som exempel för att illustrera hur denna metod kan fungera i praktiken. Den beskrivna metoden liknar i många avseenden de som för närvarande implementeras av US EPA:s Integrated Risk Information System Program och US National Toxicology Program.