Publicerade artiklar

Rusyn och Wright (2024). Tio år av användning av nyckelegenskaper hos mänskliga cancerframkallande ämnen för att organisera och utvärdera mekanistiska bevis i IARC-monografier om identifiering av cancerframkallande faror för människor: mönster och associationer. Toxicol Sci 2024 28 feb;198(1):141-154. PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134

Abstrakt. Systematisk granskning och utvärdering av mekanistiska bevis med användning av nyckelkarakteristikansatsen föreslogs av International Agency for Research on Cancer (IARC) 2012 och användes av IARC Monographs Working Groups sedan 2015. Nyckelegenskaper är tio egenskaper hos medel som är kända för att orsaka cancer i människor. Från 2015 till 2022 använde totalt 19 monografier (73 medel tillsammans) nyckelegenskaper för klassificering av cancerfara. Vi antog att en retrospektiv analys av tillämpningar av Key Characteristics-metoden för klassificering av cancerfaror med hjälp av heterogena mekanistiska data om olika medel skulle vara informativ för systematiska översikter i beslutsfattande. Vi extraherade information om slutsatserna, datatyperna och den roll som mekanistiska data spelade i cancerriskklassificeringen från varje monografi. Statistiska analyser identifierade mönster i användningen av nyckelegenskaper, såväl som trender och samband mellan nyckelegenskaper, datatyper och slutgiltiga beslut. Trots luckor i data för många agenter och nyckelegenskaper framkom flera betydande resultat. Mekanistiska data från in vivo djur-, in vitro-djur- och in vitro-studier på människor var mest betydelsefulla för att dra slutsatsen att ett medel kan orsaka cancer via en nyckelegenskap. För att utesluta inblandning av en nyckelegenskap var data från storskaliga systematiska in vitro-testprogram som ToxCast mest informativa. Sammantaget skulle ökad tillgänglighet av systemiserade dataströmmar, såsom mänskliga in vitro-data, utgöra grunden för säkra slutsatser om både positiva och negativa samband och utgöra relativa bidrag av olika viktkällor i expertbedömningar.

Ricker et al., (2024). Tillämpning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen på Bisfenol A. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161

Abstrakt. De tio nyckelegenskaperna (KC) för cancerframkallande ämnen är baserade på egenskaperna hos kända humana cancerframkallande ämnen och omfattar många typer av endpoints. Vi föreslår att en objektiv genomgång av den stora mängden cancermekanistiska bevis för den kemiska bisfenol A (BPA) kan uppnås genom användning av dessa KC. En sökning på metaboliska och mekanistiska data som är relevanta för cancerogeniciteten av BPA gjordes och webbaserade mjukvaruverktyg användes för att screena och organisera resultaten. Vi tillämpade KC för att systematiskt identifiera, organisera och sammanfatta mekanistisk information för BPA och för att fokusera relevanta cancerframkallande mekanismer. För vissa KC:er med mycket stora datamängder använde vi recensioner fokuserade på specifika slutpunkter. Över 3000 studier för BPA från olika dataströmmar (exponerade människor, djur, vitro och cellfria system) identifierades. Mekanistiska data som är relevanta för var och en av de tio KC identifierades, med receptormedierade effekter, epigenetiska förändringar, oxidativ stress och cellproliferation som är särskilt datarika. Reaktiva och bioaktiva metaboliter är också associerade med ett antal KC. Denna recension visar hur KC:erna kan användas för att utvärdera mekanistiska data, särskilt för datarika kemikalier. Även om enskilda enheter kan ha olika tillvägagångssätt för att införliva mekanistiska data i cancerriskidentifiering, tillhandahåller KC:erna en praktisk ram för att genomföra en objektiv undersökning av tillgängliga mekanistiska data utan a priori antaganden om verkningssätt. Denna analys av de mekanistiska data som finns tillgängliga för BPA antyder flera och sammankopplade mekanismer genom vilka denna kemikalie kan verka.

Kay et al., (2024). Tillämpning av ramverket för nyckelegenskaper för att identifiera potentiella bröstcancerframkallande ämnen med hjälp av allmänt tillgängliga i Vivo, i Vitrooch in silico Data. Environ Health Perspect 2024 Jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 10 januari. PMCID: PMC10777819. DOI: 10.1289/EHP13233

Abstrakt. Bakgrund: Kemikalier som inducerar brösttumörer hos gnagare eller aktiverar östrogen- eller progesteronsignalering ökar sannolikt risken för bröstcancer (BC). Att identifiera kemikalier med dessa aktiviteter kan leda till åtgärder för att skydda människors hälsa. mål: Vi sammanställde data om gnagartumörer, endokrin aktivitet och genotoxicitet för att bedöma nyckelegenskaperna (KC) hos gnagare bröstcancerframkallande ämnen (MC) och för att identifiera andra kemikalier som uppvisar dessa effekter och kan därför öka risken för BC. Metoder: Med hjälp av auktoritativa databaser, inklusive International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs och US Environmental Protections (EPA) ToxCast, valde vi ut kemikalier som inducerar brösttumörer hos gnagare, stimulerar östradiol- eller progesteronsyntes eller aktiverar östrogenreceptorn (ER) vitro. Vi klassificerade dessa kemikalier efter deras genotoxicitet och styrka av endokrina aktivitet och beräknade överrepresentationen (anrikningen) av dessa KC bland MC. Slutligen utvärderade vi om dessa KC förutsäger om en kemikalie sannolikt kommer att inducera brösttumörer. Resultat: Vi identifierade 279 MC och ytterligare 642 kemikalier som stimulerar östrogen- eller progesteronsignalering. MC:er berikades signifikant för steroidogenicitet, ER-agonism och genotoxicitet, vilket stöder användningen av dessa KC:er för att förutsäga om en kemikalie sannolikt kommer att inducera brösttumörer hos gnagare och, genom slutsats, öka risken för BC. Fler MC var steroidogener än ER-agonister, och många ökade både östradiol och progesteron. Anrikningen bland MCs var större för stark endokrin aktivitet jämfört med svag eller inaktiv, med en signifikant trend. Diskussion: Vi identifierade hundratals föreningar som har biologiska aktiviteter som kan öka risken för BC och visade att dessa aktiviteter är berikade bland MCs. Vi hävdar att många av dessa inte bör betraktas som låg risk utan att undersöka deras förmåga att påverka bröstet, och kemikalier med starkast bevis kan riktas mot exponeringsminskning. Vi beskriver sätt att stärka riskidentifieringen, inklusive förbättrade bedömningar av brösteffekter, utveckling av analyser för fler KC och mer omfattande kemisk testning.

Keller et al. (2023). in silico tillvägagångssätt vid riskbedömning av karcinogenicitet: fallstudie av pregabalin, ett icke-genotoxiskt muscancerframkallande ämne. Frontier Toxicol 2023 Nov 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394. DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498

Abstrakt. in silico Toxikologiska protokoll är avsedda att stödja beräkningsbaserade bedömningar med hjälp av principer som säkerställer att resultat kan genereras, registreras, kommuniceras, arkiveras och sedan utvärderas på ett enhetligt, konsekvent och reproducerbart sätt. Vi undersökte tillgängligheten av in silico modeller för att förutsäga den cancerframkallande potentialen hos pregabalin med de tio nyckelegenskaperna hos cancerframkallande ämnen som ett ramverk för att organisera mekanistiska studier. Pregabalin är ett cancerframkallande ämne av en art som endast producerar en typ av tumör, hemangiosarkom hos möss via en icke-genotoxisk mekanism. Det övergripande målet med denna övning är att testa förmågan hos in silico modeller för att förutsäga icke-genotoxisk karcinogenicitet med pregabalin som fallstudie. Det etablerade verkningssättet (MOA) av pregabalin utlöses av vävnadshypoxi, vilket leder till oxidativ stress (KC5), kronisk inflammation (KC6) och ökad cellproliferation (KC10) av endotelceller. Av dessa KC, in silico modeller är endast tillgängliga för utvalda endpoints i KC5, vilket begränsar användbarheten av beräkningsverktyg för att förutsäga pregabalins karcinogenicitet. KC1 (elektrofilicitet), KC2 (gentoxicitet) och KC8 (receptorförmedlade effekter), för vilka prediktiv in silico modeller finns, spelar ingen roll i detta handlingssätt. Förtroendet för de övergripande bedömningarna anses vara medelhögt till högt för KCs 1, 2, 5, 6, 7 (immunsystemeffekter), 8 och 10 (cellproliferation), till stor del på grund av experimentella data av hög kvalitet. För att komma bort från beroende av djurdata, utveckling av tillförlitliga in silico modeller för förutsägelse av oxidativ stress, kronisk inflammation, immunsuppression och cellproliferation kommer att vara avgörande för förmågan att förutsäga icke-genotoxisk förenings karcinogenicitet.

Zahm et al., (2023). Carcinogenicitet av perfluoroktansyra och perfluoroktansulfonsyra. Lancet Oncol 2024 Jan;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Abstrakt. Ingen tillgänglig.

Berridge et al., (2023). Möjliggör nya paradigm: En biologisk frågebaserad strategi för mänsklig kemisk risk och läkemedelssäkerhetsbedömning. Toxicol Sci 2023 22 december:kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124

Abstrakt. Genomströmningsbehov, kostnader för tid och resurser och oro för användningen av djur i faro- och säkerhetsanalyser underblåser ett växande intresse för att anta nya metoder för användning i produktutveckling och riskbedömning. Nuvarande ansträngningar för att definiera "nästa generations riskbedömning" varierar dock avsevärt mellan kommersiella och reglerande sektorer, och en a priori definition av den biologiska omfattningen av data som behövs för att bedöma faror saknas i allmänhet. Vi föreslår att frånvaron av tydligt definierade frågor som kan besvaras under farobedömning är det primära hindret för att skapa ett paradigm som är tillräckligt flexibelt för att kunna användas i olika kontexter för produktutveckling och godkännandebeslut. Här föreslår vi ett biologiskt frågebaserat tillvägagångssätt (BQBA) för faro- och säkerhetsbedömning för att underlätta val av lämplig metod och effektivare evidensbaserat beslutsfattande. Nyckelpelarna i detta nya tillvägagångssätt är biotillgänglighet, bioaktivitet, motgångar och mottaglighet. Denna BQBA jämförs med nuvarande riskmetoder och tillämpas i scenarier med varierande patobiologisk förståelse och/eller regulatoriska testkrav. För att ytterligare definiera paradigmet och nyckelfrågorna som möjliggör bättre förutsägelse och karakterisering av hälsorisker för människor bör ett tvärvetenskapligt samarbete mellan intressentgrupper inledas.

Borgert CJ (2023). Problemanalys: nyckelkarakteristikansats för att identifiera hormonstörande ämnen. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID: PMC10474976. DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3

Sammanfattning: I mer än ett decennium har evidensutvärderingar (weight of evidence) varit standardmetoden för att avgöra om en kemikalie uppfyller definitionen av en endokrinstörande kemikalie (EDC). WoE-metoder anser att alla data är relevanta för att uppfylla EDC-definitionen och utvärdera dessa data med avseende på relevans, tillförlitlighet, styrka och överensstämmelse med etablerad endokrin fysiologi och farmakologi. En ny metod för att identifiera EDC-faror har föreslagits som organiserar och utvärderar data enligt tio så kallade "Key Characteristics (KCs) of EDCs". Tillvägagångssättet hävdar att det åtgärdar bristen på ett allmänt accepterat, systematiskt tillvägagångssätt för att identifiera EDC-risker, men ignorerar fullständigt WoE-litteraturen för EDC. I motsats till WoE-metoder, misslyckas KC-metoden med att tillämpa konsensusdefinitionen av EDC och är inte mottaglig för empiriska tester eller validering, är fungibel och säkerställer inkonsekventa och opålitliga resultat, ignorerar principerna för hormonverkan och egenskaperna för dos-respons i endokrin farmakologi och toxikologi, saknar ett sätt att särskilja endokrina medierade från icke-endokrina medierade mekanismer, saknar ett sätt att nå en negativ slutsats om en kemikalies EDC-egenskaper eller att särskilja EDC från icke-EDC, och ger inget sätt att utveckla en giltig konsensus bland experter eller tillhandahåller ett sätt att lösa motstridiga tolkningar av data. Istället för genvägar som KC-metoden, som är benägna till partiskhet, fel och godtyckliga slutsatser, bör identifiering av EDC:er förlita sig på WoE-utvärderingar som tillhandahåller de kritiska komponenterna och den vetenskapliga rigoriteten som saknas i de föreslagna KC:erna för EDC:er.

 Meek, MEB och Wikoff, D (2023). Behovet av god praxis vid tillämpningen av mekanistiska konstruktioner i faro- och riskbedömning. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID: 37074944. DOI: 10.1093/toxsci/kfad039

Sammanfattning: En serie nya och föreslagna workshops tar upp gränssnittet mellan nyckelegenskaper och mekanistiska vägbeskrivningar (ogynnsamma utfallsvägar och handlingssätt) för att identifiera gemensamma drag och potential för kompletterande tillämpning. Dessa konstruktioner är informerade av olika samhällen och har en kollektiv potential att öka förtroendet för att stödja tillämpningen av mekanistiska data i riskbedömning. Den här forumartikeln sammanfattar begrepp, introducerar utvecklande förståelse och uppmanar till framtida samarbeten för att bidra till en bättre gemensam förståelse och utveckling av god praxis i användningen av mekanistiska data i farobedömning.

 Muncke J et al., (2023). En vision för säkrare material i kontakt med livsmedel: Folkhälsoproblem som drivkrafter för förbättrad testning. Environ Int 180:108161.

PMID: 37758599. DOI: 10.1016 / j.envint.2023.108161

Sammanfattning: Matkontaktmaterial (FCM) och matkontaktartiklar finns överallt i dagens globaliserade livsmedelssystem. Kemikalier migrerar från FCM till livsmedel, så kallade livsmedelskontaktkemikalier (FCC), men nuvarande regulatoriska krav skyddar inte folkhälsan tillräckligt från farliga FCC eftersom endast enskilda ämnen som används för att tillverka FCM testas och oftast endast för genotoxicitet medan endokrina störningar och andra faror egenskaper bortses från. FCM är faktiskt en känd källa till ett brett spektrum av farliga kemikalier, och de bidrar sannolikt till mycket vanliga icke-smittsamma sjukdomar. FCM kan också innehålla icke-avsiktligt tillsatta ämnen (NIAS), som ofta är okända och därför inte är föremål för riskbedömning. För att åtgärda dessa viktiga brister beskriver vi hur säkerheten för FCM kan förbättras genom att (1) testa den övergripande migratet, inklusive (okänd) NIAS, av färdiga artiklar i kontakt med livsmedel, och (2) utvidga toxikologiska tester bortom genotoxicitet till flera associerade endpoints med icke-smittsamma sjukdomar som är relevanta för människors hälsa. För att identifiera mekanistiska effektmått för testning, grupperar vi kroniska hälsoresultat associerade med kemisk exponering i Sex Clusters of Disease (SCOD) och vi föreslår att färdiga artiklar i kontakt med livsmedel ska testas för deras inverkan på dessa SCOD. Forskning bör fokusera på att utveckla robusta, relevanta och känsliga in vitro-analyser baserade på mekanistisk information kopplad till SCOD, t.ex. via Adverse Outcome Pathways (AOPs) eller Key Characteristics of Toxicants. Genom att implementera denna vision kommer det att förbättra förebyggandet av kroniska sjukdomar som är förknippade med farlig kemisk exponering, inklusive från FCM.

Rana, I et al., (2023). Kartläggning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen för glyfosat och dess formuleringar: En systematisk översikt. Chemosphere 339:139572.

PMID: 37474029. DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572

Sammanfattning: Glyfosat klassificerades som ett troligt cancerframkallande ämne hos människor (Grupp 2A) av International Agency for Research on Cancer (IARC) delvis på grund av starka mekanistiska bevis 2015. Sedan dess har många studier av glyfosat och dess formuleringar (GBF) dykt upp. Dessa studier kan utvärderas för identifiering av cancerrisk med de nyligen beskrivna tio nyckelegenskaperna (KC) för cancerframkallande ämnen. Vårt mål var att bedöma alla in vivo, ex vivo och in vitro mekanistiska studier av människor och försöksdjur (däggdjur) som jämförde exponering för glyfosat/GBF med motsvarigheter med låg/ingen exponering för bevis på de tio KC. Ett protokoll med våra metoder som följer PRISMA-riktlinjerna registrerades a priori (INPLASY202180045). Två blinda granskare screenade alla in vivo-, ex vivo- och in vitro-studier av glyfosat/GBF-exponering hos människor/däggdjur som rapporterade eventuellt KC-relaterat resultat tillgängligt i PubMed före augusti 2021. Studier som uppfyllde inklusionskriterierna genomgick dataextraktion i duplikat för varje KC-resultat rapporterade tillsammans med nyckelaspekter av intern/extern validitet, resultat och referensinformation. Dessa data användes för att konstruera en matris som sedan analyserades i programmet R för att genomföra bevisstyrka och kvalitetsbedömningar. Av de 2537 screenade artiklarna uppfyllde 175 artiklar inklusionskriterier, från vilka vi extraherade >50,000 2 datapunkter relaterade till KC-resultat. Dataanalys visade starka bevis för KC4, KC5, KC6, KC8, KC1, begränsade bevis för KC3 och KC7 och otillräckliga bevis för KC9, KC10 och KC2. Våra djupgående kvalitetsanalyser av genotoxicitet (KC8) och endokrina störningar (KC2) visade starka och konsekventa positiva fynd. För KC1 fann vi: 2) studier utförda på människor och mänskliga celler gav starkare positiva bevis än motsvariga djurmodeller; 3) GBF framkallade en starkare effekt i både mänskliga och djuriska system jämfört med enbart glyfosat; och 8) studier av högsta kvalitet på människor och mänskliga celler visade konsekvent starka bevis på genotoxicitet. Vår analys av KCXNUMX indikerade att glyfosats förmåga att modulera hormonnivåer och östrogenreceptoraktivitet är känslig för både exponeringskoncentration och formulering. De observerade moduleringarna ger tydliga bevis för att glyfosat interagerar med receptorer, förändrar receptoraktivering och modulerar nivåerna och effekterna av endogena ligander (inklusive hormoner). Våra fynd stärker de mekanistiska bevisen för att glyfosat är ett troligt cancerframkallande ämne hos människor och ger biologisk rimlighet för tidigare rapporterade cancerassociationer hos människor, såsom non-Hodgkin-lymfom. Vi identifierade potentiella molekylära interaktioner och efterföljande nyckelhändelser som användes för att generera en trolig väg till lymfomogenes.

 Rusyn, I och Wright, A (2023). Tio år av användning av nyckelegenskaper hos mänskliga cancerframkallande ämnen för att organisera och utvärdera mekanistiska bevis i IARC-monografier om identifiering av cancerframkallande faror för människor: mönster och associationer. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID: PMC10369858. DOI: 10.1101/2023.07.11.548354

Sammanfattning: Systematisk granskning och utvärdering av de mekanistiska bevisen har bara nyligen inletts i beslutsfattande steg för identifiering av cancerfara. Ett exempel på att organisera och utvärdera mekanistiska bevis är Key Characteristics-metoden från International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans. Nyckelegenskaperna hos mänskliga cancerframkallande ämnen föreslogs för nästan 10 år sedan och har använts i alla IARC-monografier sedan 2015. Vi undersökte mönstren och sambanden i användningen av nyckelegenskaperna av de oberoende expertarbetsgrupperna. Vi undersökte 19 monografier (2015-2022) som utvärderade 73 agenter. Vi extraherade information om slutsatserna från varje arbetsgrupp om styrkan av bevis för kombinationer av agent-nyckelkarakteristiska, datatyper som var tillgängliga för beslut och vilken roll mekanistiska data spelade i den slutliga cancerriskklassificeringen. Vi genomförde både deskriptiva analyser och associationsanalyser inom och över datatyper. Vi fann att IARC-arbetsgrupperna var försiktiga när de utvärderade mekanistiska bevis: för endast ~13 % av agenterna tilldelades starka bevis för någon nyckelegenskap. Genotoxicitet och cellproliferation var mest datarika, medan få bevis fanns tillgängliga för DNA-reparation och odödliggörande Nyckelegenskaper. Analys av sambanden mellan nyckelegenskaper avslöjade att endast kemikaliens metaboliska aktivering var signifikant samtidigt med genotoxicitet och cellproliferation/död. Bevis från exponerade människor var begränsade, medan mekanistiska bevis från gnagarstudier in vivo- var ofta tillgänglig. Endast genotoxicitet och cellproliferation/död var starkt förknippade med beslut om huruvida mekanistiska data hade inverkan på den slutliga cancerriskklassificeringen. Praxis med att använda tillvägagångssättet för nyckelegenskaper är nu väletablerat hos IARC Monographs och andra statliga myndigheter och analyserna som presenteras här kommer att informera om den framtida användningen av mekanistiska bevis i regulatoriskt beslutsfattande.

Zhang, L. et al., (2023). En systematisk evidenskarta över kronisk inflammation och immunsuppression relaterad till exponering för per- och polyfluoralkylsubstanser (PFAS). Environ Res 220:115188.

PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (tillgänglig 2024-03-01). DOI: 10.1016 / j.envres.2022.115188

Sammanfattning: Bakgrund: Förmågan att inducera kronisk inflammation och immunsuppression är två nyckelegenskaper hos cancerframkallande ämnen och viktiga former av immuntoxicitet. National Toxicology Program (NTP) utvärderade immuntoxiciteten hos två per- och polyfluoroalkylsubstanser (PFAS), PFOA (perfluoroktansyra) och PFOS (perfluoroktansulfonat), 2016. De potentiella proinflammatoriska och immunsuppressiva effekterna av andra PFAS kvarstår dock. i stort sett okarakteriserad.

Metoder: Vi utvecklade en utökad uppsättning söktermer som hänför sig till de kroniska inflammatoriska och immunsuppressiva effekterna av PFAS baserat på de från International Agency for Research on Cancer (IARC) och NTP. För att bekräfta sökningens effektivitet och omfattning jämförde vi våra söktermsresultat med resultaten från IARC och NTP för både PFAS och två andra kända cancerframkallande ämnen, krom (VI) och bensen. Systematiska beviskartor (SEM) producerades också med hjälp av Tableau för att visualisera fördelningen av studienummer och typer som rapporterar immunotoxiska effekter och specifika biomarkörer framkallade av PFAS-exponeringar. Resultat: Totalt hämtades 1155 PFAS-studier, varav 321 kvalificerade sig för inkludering i vår datauppsättning. Med hjälp av våra söktermer identifierade vi ett större antal relevanta studier än de som erhölls med IARC och NTP:s söktermer. Från SEM-fynden stärkte ökad cytokinproduktion ett samband mellan PFAS-exponering och kronisk inflammation, och minskad B-cellsaktivering och förändrade nivåer av T-cellssubtyper och immunglobuliner bekräftade PFAS-inducerad immunsuppression. Slutsats: Våra SEM-fynd bekräftar att flera PFAS som vanligtvis finns i båda i miljön, inklusive de som är mindre kända, kan inducera immunsuppression och kronisk inflammation, två viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen. Detta tillvägagångssätt, inklusive utveckling av söktermer, studiescreeningsprocess, datakodning och visualiseringar av beviskartläggning, kan tillämpas på andra nyckelegenskaper hos kemiska cancerframkallande ämnen.

Germolec et al. (2022). "Konsensus om de viktigaste egenskaperna hos immuntoxiska medel som grund för faroidentifiering". Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Sammanfattning: Bakgrund: Nyckelegenskaper (KC), egenskaper hos ämnen eller exponeringar som medför potentiell fara, har utvecklats för cancerframkallande ämnen och andra giftiga klasser. KC har använts i den systematiska bedömningen av faror och för att identifiera analys- och dataluckor som begränsar screening och riskbedömning. Många av de mekanismer genom vilka läkemedel och yrkes- eller miljömedel modulerar immunfunktionen är välkända. Således kunde KCs identifieras för immunoaktiva substanser och användas för att förbättra riskbedömningen av immunodulerande medel. mål: Målet var att generera en konsensusbaserad syntes av vetenskapliga bevis som beskriver KCs för medel som är kända för att orsaka immuntoxicitet och potentiella tillämpningar, såsom analyser för att mäta KCs. Metoder: En kommitté bestående av 18 experter med olika specialiteter identifierade 10 KC av immunotoxiska medel, nämligen 1) binder kovalent till proteiner för att bilda nya antigener, 2) påverkar antigenbearbetning och presentation, 3) förändrar immuncellssignalering, 4) förändrar immuncellsproliferation, 5) modifierar celldifferentiering, 6) förändrar immuncell-cellkommunikation, 7) förändrar effektorfunktion hos specifika celltyper, 8) förändrar immuncellshandel, 9) förändrar celldödsprocesser och 10) bryter ner immuntolerans. Gruppen övervägde hur dessa KC kunde påverka immunprocesser och bidra till överkänslighet, olämplig förbättring, immunsuppression eller autoimmunitet. Diskussion: KCs kan användas för att förbättra insatserna för att identifiera medel som orsakar immuntoxicitet via en eller flera mekanismer, för att utveckla bättre test- och biomarkörmetoder för att utvärdera immuntoxicitet och för att möjliggöra en mer omfattande och mekanistisk förståelse av negativa effekter av exponeringar på immunsystemet. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt och Walker (2022). "Inbjudet perspektiv: Nyckelegenskaper som utgångspunkt för förbättrad riskidentifiering av immuntoxiska ämnen". Environ Health Perspect. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.

Sammanfattning: Inga.
Kompis till: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Scholten et al. (2022). "Automatisk nätverkssammansättning av mekanistisk litteratur för informerad bevisidentifiering för att stödja cancerriskbedömning". Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280. DOI: 10.1289/EHP9112

Abstrakt. Bakgrund: Mekanistiska data används i allt större utsträckning för att identifiera kemikalier. Men mängden data är stor, vilket utmanar effektiv identifiering och klustring av relevant data. mål: Vi undersökte om bevisidentifiering för farobedömning kan bli mer effektiv och informerad genom ett automatiserat tillvägagångssätt som kombinerar maskinläsning av publikationer med nätverksvisualiseringsverktyg. Metoder: Vi valde 13 kemikalier som utvärderades av International Agency for Research on Cancer (IARC) monografier program som innehåller de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen (KCC). Med hjälp av etablerade litteratursöktermer för KCC:er hämtade och analyserade vi litteratur med hjälp av Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA kombinerar storskalig litteraturbearbetning med sökvägsdatabaser och extraherar relationer mellan biomolekyler, bioprocesser och kemikalier till uttalanden (t.ex. "bensen aktiverar DNA-skada"). Dessa uttalanden sammanställdes sedan i nätverk och jämfördes med KCC:s utvärdering av IARC, för att utvärdera hur informativt vårt tillvägagångssätt är. Resultat: Vi hittade i allmänhet större nätverk för de kemikalier som IARC har utvärderat bevisen för att vara starka för KCC-induktion. Större nätverk var inte direkt kopplade till publikationsantalet, med tanke på att vi hämtade små nätverk för flera kemikalier med lite stöd för KCC-aktivering enligt IARC, trots den betydande mängden litteratur för dessa specifika kemikalier. Dessutom visade tolkningsnätverk för genotoxicitet och DNA-reparation överensstämmelse med IARC KCC-utvärderingen. Diskussion: Vår metod är ett automatiserat tillvägagångssätt för att kondensera mekanistisk litteratur till sökbara och tolkbara nätverk baserat på en a priori ontologi. Tillvägagångssättet ersätter inte expertutvärdering utan ger istället en välgrundad struktur för experter att snabbt identifiera vilka uttalanden som görs i vilka papper och hur dessa kan kopplas ihop. Vi fokuserade på KCC:erna eftersom dessa stöds av väl beskrivna söktermer. Metoden behöver testas även i andra ramverk för att visa dess generaliserbarhet. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeld et al. (2022). "kc-hits: Ett verktyg för att hjälpa till vid utvärdering och klassificering av kemiska cancerframkallande ämnen". Bioinformatik. btac189. Accepterat manuskript (28 mars). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatik/btac189

Abstrakt. Motivering: Utvärderingen av kemikalier med avseende på deras cancerframkallande risk kräver analys av ett brett spektrum av data och karakterisering av dessa resultat i förhållande till de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. Arbetsflödet som använts historiskt kräver många manuella steg som är arbetskrävande och kan introducera fel, fördomar och inkonsekvenser. Resultat: Automatiseringen av delar av utvärderingsarbetsflödet med hjälp av programvaran kc-hits har lett till betydande förbättringar av processeffektiviteten, samt mer konsekventa och heltäckande resultat. Tillgänglighet och implementering: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Kompletterande information: Kompletterande information finns tillgänglig från projektförrådet på https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

Mesnage et al. (2021). "Genotoxicitetsutvärdering av 2,4-D, dicamba och glyfosat enbart eller i kombination med cellreporteranalyser för DNA-skada, oxidativ stress och ovikt proteinsvar". Mat och kemisk toxikologi. 157: 112601. November. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Abstrakt. Den nuvarande generationen av karcinogenicitet tester är ofta otillräckliga för att förutsäga cancerutfall från bekämpningsmedel exponeringar. För att underlätta hälsoriskbedömningen identifierade Internationella byrån för cancerforskning 10 nyckelegenskaper som vanligtvis uppvisas av människor carcinogener. ToxTracker-panelen med sex validerade GFP-baserade musembryonala stamreportercellinjer är utformad för att mäta ett antal av dessa cancerframkallande egenskaper, nämligen DNA-skador, oxidativ stress och det oveckade proteinsvaret. Här presenterar vi en utvärdering av herbicidernas cancerframkallande potential glyfosat, 2,4-D och dikamba antingen ensamt eller i kombination, med hjälp av ToxTracker-analyssystemet. Bekämpningsmedlet 2,4-D visade sig vara en stark inducerare av oxidativ stress och ett oveckat proteinsvar. Dicamba inducerade en mild oxidativ stressrespons, medan glyfosat inte framkallade ett positivt resultat i någon av analyserna. Resultaten från en blandning av de tre herbiciderna var i första hand ett oxidativt stresssvar, vilket med största sannolikhet berodde på att 2,4-D med dicamba eller glyfosat endast spelade en mindre roll. Dessa fynd ger initial information om riskbedömningen av cancerframkallande effekter som uppstår vid exponering för en blandning av dessa herbicider.

Tice et al. (2021). "In silico tillvägagångssätt vid riskbedömning av cancerframkallande egenskaper: Nuvarande status och framtida behov". Beräkningstoxikologi. 20:100191. Online 23 september. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Abstrakt. Historiskt sett har identifiering av cancerframkallande ämnen i första hand förlitat sig på tumörstudier på gnagare, som kräver enorma resurser i både pengar och tid. in silico Modeller har utvecklats för att förutsäga cancerframkallande ämnen hos gnagare men har ännu inte funnit allmän regulatorisk acceptans, delvis på grund av bristen på ett allmänt accepterat protokoll för att utföra en sådan bedömning samt begränsningar i prediktiv prestanda och omfattning. Det finns fortfarande ett behov av ytterligare förbättrade in silico cancerframkallande modeller, särskilt sådana som är mer mänskligt relevanta, för användning i forskning och beslutsfattande i lagstiftningen. Som en del av en internationell strävan att utvecklas in silico toxikologiska protokoll, ett konsortium av toxikologer, beräkningsforskare och regulatoriska forskare inom flera industrier och statliga myndigheter utvärderade i vilken utsträckning in silico Det finns modeller för var och en av de nyligen definierade 10 nyckelegenskaperna (KC) hos cancerframkallande ämnen. Detta positionspapper sammanfattar den aktuella statusen för in silico verktyg för bedömning av varje KC och identifierar de dataluckor som måste åtgärdas innan en omfattande in silico karcinogenicitetsprotokoll kan utvecklas för regulatorisk användning.

Baan och Straif (2021). "Monografiprogrammet för International Agency for Research on Cancer. En kort historik över dess ingress”. ALTEX. Epub den 16 juni. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081

Sammanfattning: Sedan början av 1970-talet tillämpar monografierna som publicerats av International Agency for Research on Cancer (IARC) rigorösa förfaranden för vetenskaplig granskning och utvärdering av cancerframkallande faror. Ingressen till IARC-monografierna beskriver programmets syfte och omfattning, de vetenskapliga principer och förfaranden som används för att utveckla en monografi, vilka typer av bevis som beaktas och de vetenskapliga kriterier som styr utvärderingarna. Den här artikeln presenterar en översikt över den historiska utvecklingen av ingressen från det att den började ta form i slutet av 1970-talet till och med den senaste uppdateringen 2019. Under åren har IARC Monographs Program tagit hänsyn till vetenskapliga och processuella framsteg när det gäller att identifiera, granska, utvärdera och integrera bevis för att definiera orsaker till cancer hos människor. Sedan den förra upplagan av ingressen 2006 inkluderar de nya utvecklingarna en starkare betoning på mekanistiska bevis baserade på nyckelegenskaper hos cancerframkallande ämnen; större hänsyn till exponeringsbedömningsmetoder i epidemiologiska studier; och integration av strömmarna av bevis om cancer hos människor, cancer hos försöksdjur och mekanismer för att nå de övergripande utvärderingarna. Således tillåter ingressen nu en utvärderingsprocess i avsaknad av data från djurstudier, och bevisen om nyckelkarakteristika hos cancer kan bidra med nya metoder, vilket potentiellt kan minska eller undvika användningen av försöksdjur.

Ali et al. (2021). "Tillämpning av textutvinning i riskbedömning av kemiska blandningar: en fallstudie av polycykliska aromatiska kolväten (PAH)". Miljöhälsoperspektiv. 129(6): 067008. Online 24 juni. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702

Sammanfattning: Bakgrund: Cancerriskbedömning av komplexa exponeringar, såsom exponering för blandningar av polycykliska aromatiska kolväten (PAH), är utmanande på grund av de olika biologiska aktiviteterna hos dessa föreningar. Med hjälp av text mining (TM) har vi utvecklat TM-verktyg – den senaste versionen av Cancer Risk Assessment med hjälp av verktyget för biomedicinsk litteratur (CRAB3) och ett Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT) – som kan vara användbara för automatiska litteraturanalyser i cancerriskbedömning och forskning. Även om CRAB3-analyser är baserade på cancerframkallande verkningsmekanismer (MOA) och täcker nästan alla de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen, utvärderar CHAT litteraturen enligt cancerns kännetecken och hänvisar till de förändringar i cellulärt beteende som kännetecknar cancercellen. mål: Målet var att utvärdera användbarheten av dessa verktyg för att stödja cancerriskbedömning genom att utföra en fallstudie av 22 prioriterade PAH och dieselavgaser inom EU och USA:s miljöskyddsmyndighet samt en fallstudie av PAH-interaktioner med kiseldioxid. Metoder: Vi analyserade PubMed-litteratur, omfattande 57,498 3 referenser angående prioriterade PAH och komplexa PAH-blandningar, med CRABXNUMX och CHAT. Resultat: CRAB3-analyser identifierade korrekt likheter och skillnader i genotoxiska och icke-genotoxiska MOA:er för de 22 prioriterade PAH:erna och grupperade dem enligt deras kända cancerframkallande potential. CHAT hade samma kapacitet och kompletterade CRAB-utgången när man jämförde till exempel benso[a]pyren och dibenso[a,l]pyren. Både CRAB3- och CHAT-analyser lyfte fram potentiellt interagerande mekanismer inom och över komplexa PAH-blandningar och mekanismer av möjlig betydelse för interaktioner med kiseldioxid. Slutsats:

Dessa data tyder på att vår TM-metod kan vara användbar vid faroidentifiering av PAH och blandningar inklusive PAH. Verktygen kan hjälpa till att gruppera kemikalier och identifiera likheter och skillnader i cancerframkallande MOA och deras interaktioner. https://doi.org/10.1289/EHP6702 

*Lind et al. (2021). "Kommentar: Nyckelegenskaper hos kardiovaskulära toxikanter". Miljöhälsoperspektiv. 129(9): 095001. Epub 24 sept. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321

Sammanfattning: Bakgrund: Konceptet med kemiska medel som har egenskaper som ger potentiella faror som kallas nyckelegenskaper (KCs) utvecklades först för att identifiera cancerframkallande faror. Identifiering av KC för kardiovaskulära (CV)-toxiska ämnen kan underlätta den systematiska bedömningen av CV-risker och förståelse av analys- och dataluckor i samband med nuvarande tillvägagångssätt. mål: Vi försökte utveckla en konsensusbaserad syntes av vetenskapliga bevis om KCs av kemiska och icke-kemiska medel som är kända för att orsaka CV-toxicitet tillsammans med metoder för att mäta dem. Metoder: En expertarbetsgrupp sammankallades för att diskutera mekanismer förknippade med CV-toxicitet. Resultat: Gruppen identifierade 12 KC av CV-toxiska ämnen, definierade som exogena ämnen som negativt stör funktionen hos CV-systemet. KC:erna var organiserade i de som primärt påverkar hjärtvävnaden (nummer 1-4 nedan), kärlsystemet (5-7) eller båda (8-12), enligt följande: 1) försämrar regleringen av hjärtexcitabilitet, 2) försämrar hjärtat kontraktilitet och avslappning, 3) inducerar kardiomyocytskada och död, 4) inducerar proliferation av klaffstroma, 5) påverkar endotel- och vaskulär funktion, 6) förändrar hemostas, 7) orsakar dyslipidemi, 8) försämrar mitokondriell funktion, 9) modifierar det autonoma nervsystemet aktivitet, 10) inducerar oxidativ stress, 11) orsakar inflammation och 12) förändrar hormonsignaleringen. Diskussion: Dessa 12 KC kan användas för att hjälpa till att identifiera läkemedel och miljöföroreningar som CV-toxiska ämnen, samt för att bättre förstå den mekanistiska grunden för deras toxicitet. Det finns till exempel bevis för att fina partiklar [PM ≤2.5μm≤2.5μm i aerodynamisk diameter (PM2.5PM2.5)] luftföroreningar, arsenik, antracyklinläkemedel och andra exogena kemikalier har en eller flera av de beskrivna KCs. Sammanfattningsvis kan KC användas för att identifiera potentiella CV-toxiska ämnen och för att definiera en uppsättning testmetoder för att utvärdera CV-toxicitet på ett mer omfattande och standardiserat sätt än nuvarande tillvägagångssätt. 

Guyton och Schubauer-Berigan (2021). ”Inbjudet perspektiv: Prioritera kemisk testning och utvärdering med hjälp av validerat i Vitro Analyser som är relevanta för nyckelegenskaper ”. Miljöhälsoperspektiv. 129 (7): 71303. Epub 21 juli. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507. 

            Sammanfattning: Ingen tillgänglig.

Rusyn et al. (2021). "Viktiga egenskaper hos mänskliga hepatotoxicanter som grund för identifiering och karakterisering av orsakerna till levertoxicitet". Hepatologi. 2021 juni 9. Online före tryckning. PMID: 34105804 DOI: 10.1002 / hep.31999

Sammanfattning: Riskidentifiering avseende negativa effekter på levern är ett kritiskt steg i säkerhetsbedömningar av läkemedel och andra kemikalier. Nuvarande testparadigmer för levertoxicitet är starkt beroende av prekliniska studier på djur och human data (epidemiologi och kliniska prövningar). Mekanisk förståelse för de molekylära och cellulära vägarna som kan orsaka eller förvärra levertoxicitet är långt framskridet och har ett löfte om identifiering av levertoxicier. En av utmaningarna med att översätta mekanistiska bevis till robusta beslut om potentiell hepatotoxicitet är bristen på ett systematiskt tillvägagångssätt för att integrera dessa data för att identifiera risker för levertoxicitet. Nyligen uppnåddes markanta förbättringar i praxis med riskidentifiering av cancerframkallande ämnen, kvinnliga och manliga reproduktionstoxiska ämnen och hormonstörande kemikalier med hjälp av nyckelegenskaperna. Här beskriver vi metoderna genom vilka nyckelegenskaper hos humana hepatotoxiska ämnen identifierades och ger exempel på hur de kan användas för att systematiskt identifiera, organisera och använda mekanistiska data vid identifiering av hepatotoxiska medel.

Barupal et al., (2021). ”Prioritering av riskriskbedömningar för IARC monografier med hjälp av ett integrerat tillvägagångssätt för databasfusion och textbrytning ”. Miljö Int. 156: 106624. Online före tryck den 10 maj. PMID: 33984576 doi: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Sammanfattning: Bakgrund: Systematisk utvärdering av litteraturdata om cancerrisker vid exponering för människor är en viktig process som ligger bakom cancerförebyggande strategier. Omfattningen och volymen av bevis för misstänkta cancerframkallande ämnen kan sträcka sig från mycket få till tusentals publikationer, vilket kräver en komplex, systematiskt planerad och kritisk procedur för att nominera, prioritera och utvärdera cancerframkallande medel. För att hjälpa till i denna process kan databasfusion, keminformatik och textbrytningstekniker kombineras till ett integrerat tillvägagångssätt för att informera agentprioritering, urval och gruppering.

Resultat: Vi har använt dessa tekniker på agenter som rekommenderas för IARC Monographs-utvärderingarna under 2020-2024. En integration av PubMed-filter för att täcka cancerepidemiologi, viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen, kemiska listor från 34 databaser som är relevanta för cancerforskning, gruppering av kemisk struktur och en litteraturbaserad klustring tillämpades i ett innovativt tillvägagångssätt för 119 agenter som rekommenderats av en rådgivande grupp framtida utvärderingar av IARC-monografier. Tillvägagångssättet underlättade också en rationell gruppering av dessa medel och hjälper till att förstå volymen och komplexiteten i relevant information, liksom viktiga luckor i täckningen av tillgängliga studier om canceretiologi och cancerframkallande.

Slutsats: Ett nytt datavetenskapligt tillvägagångssätt har tillämpats på olika agenser som rekommenderas för bedömning av cancerrisker, och dess tillämpningar för IARC-monografier visas. Prioriteringsmetoden har gjorts tillgänglig på webbplatsen www.cancer.idsl.me för rankning av canceragenter.

Madia et al., (2021). "Integrering av data över toxicitetsändpunkter för förbättrad säkerhetsbedömning av kemikalier: exemplet på karcinogenicitetsbedömning". Arch Tox. 95 (6): 1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007 / s00204-021-03035-x. Online före utskrift.

Sammanfattning: Med tanke på behovet av att förbättra den bedömning av konsumentprodukter som krävs i EU: s kemikalistrategi för hållbarhet utvecklade vi en metod för att utvärdera risker genom att kombinera information mellan olika systemiska toxicitetsändpunkter och integrera informationen med nya metoder. Detta integrerar mekanistisk information i syfte att undvika överflödiga in vivo-studier, minimera beroende av apikala slutpunkttest och slutligen utforma effektiva teststrategier. Här presenterar vi tillämpningen av vår metod för bedömning av cancerogenicitet och kartlägger tillgänglig information från toxicitetstestmetoder över slutpunkter till de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. Testmetoder dekonstrueras så att informationen de tillhandahåller kan organiseras på ett systematiskt sätt, så att beskrivningen av toxicitetsmekanismerna kan leda till det negativa resultatet. Detta integrerade tillvägagångssätt ger ett flexibelt och resurseffektivt sätt att fullt ut utnyttja testmetoder för vilka testriktlinjer finns tillgängliga för att uppfylla myndighetskrav för systemisk toxicitetsbedömning samt identifiera var nya metoder kan integreras.

* Rider CV et al. (2021). "Använda de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen för att utveckla forskning om kemiska blandningar och cancer". Miljöhälsoperspektiv. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 mars. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.

Bakgrund: Människor utsätts för många kemikalier under hela deras livstid. Många av dessa kemikalier uppvisar en eller flera av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen eller interagerar med processer som beskrivs i kännetecknen för cancer. Det är därför viktigt att utvärdera effekterna av kemiska blandningar på cancerutvecklingen. Utmaningar som är inblandade i utformningen av forskningsstudier för att utvärdera kemikaliernas gemensamma verkan mot cancerrisk inkluderar den tid det tar att utföra experimenten på grund av den långa latensen och att välja en lämplig experimentell design. mål: Syftet med detta arbete är att presentera fallet för att utveckla ett forskningsprogram om blandningar av miljökemikalier och cancerrisk och beskriva rekommenderade metoder. Metoder: En arbetsgrupp bestående av medförfattarna fokuserade på utformningen av blandningsstudier för att informera cancerriskbedömning som en del av ett större försök att förfina de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen och utforska deras tillämpning. Arbetsgruppsmedlemmar granskade de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen, kännetecken för cancer och blandningsforskning för andra sjukdomsändpunkter. Gruppen diskuterade alternativ för att utveckla genomförbara projekt för att utvärdera de gemensamma effekterna av miljökemikalier på cancerutveckling. Resultat och diskussion: Tre metoder för att utveckla ett forskningsprogram för att utvärdera effekterna av blandningar på cancerutveckling föreslogs: en kemisk screeningmetod, en transgen modellbaserad strategi och en sjukdomscentrerad strategi. Fördelar och nackdelar med var och en diskuteras.

McKeon et al. (2021). ”Miljöexponering och riskbedömning av lungcancer i storstadsregionen Philadelphia med hjälp av postnummernivå-faroindex”. Miljövetenskap och föroreningar. PMID: 33611735. doi: 10.1007 / s11356-021-12884-z. Online före utskrift.

Sammanfattning: För att illustrera metoder för att bedöma miljöexponering i samband med risken för lungcancer undersökte vi antropogena data från luftföroreningar i ett större storstadsområde med hjälp av United States-Environmental Protection Agency (US-EPA) Toxic Release Inventory (TRI) (1987-2017), och PM_2.5 (1998-2016) och NO₂ (1996-2012) koncentrationer från NASAs satellitdata. Vi studerade kemikalier rapporterade enligt följande fem exposomegenskaper: (1) Internationella byrån för cancerforskning (IARC); (2) prioriterade EPA polycykliska aromatiska kolväten (PAH); (3) komponent av dieselavgaser; (4) status som en flyktig organisk förening (VOC); och (5) bevis för lungkarcinogenes. Publicerade artiklar från PubChem har sammanställts för förekomst av 10 viktiga egenskaper hos cancerframkallande medel på dessa kemikalier. Zonförbättringsplan (ZIP) -koder med högre exponeringar identifierades på två sätt: (1) kombinerad genomsnittlig exponering från alla funktioner och (2) riskindex härledd genom en flerstegsprocess med flera kriterier (MMCDA). VOC, IARC-grupp 1-cancerframkallande ämnen utgjorde 82.3% respektive 11.5% av de rapporterade TRI-utsläppen. Postnummer längs stora motorvägar tenderade att ha större exponering. MMCDA-metoden gav riskindex baserat på imputerad toxicitet, förekomst och uthållighet för riskbedömning. Trots många studier som beskriver miljöexponering och risk för lungcancer utvecklar denna studie en metod för att integrera dessa exponeringar i befolkningsbaserade exponeringsuppskattningar som kan införlivas i framtida screeningundersökningar för lungcancer och gynna folkhälsokontrollen av lungcancerincidensen. Vår metod kan användas för att undersöka andra farliga exponeringar för andra cancerformer.

Gualtieri AF (2021). "Att överbrygga klyftan mellan toxicitet och karcinogenicitet hos mineralfibrer genom att koppla fiberkristallkemiska och fysiska parametrar till de viktigaste egenskaperna hos cancer". Aktuell forskning inom toxikologi. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Luftburna fibrer och särskilt asbest utgör faror som är mycket bekymmer för människors hälsa eftersom exponering för dessa märkliga partiklar kan orsaka maligniteter såsom lungcancer och mesoteliom. För närvarande är många forskare världen över inriktade på att helt förstå de patobiologiska mekanismer som leder till cancerframkallande orsakade av patogena fibrer. Längs denna linje introducerar nuvarande arbete ett nytt tillvägagångssätt för att korrelera hur och i vilken utsträckning de fysikaliska / kristallkemiska och morfologiska parametrarna (inklusive längd, kemi, biologisk hållbarhet och ytegenskaper) hos mineralfibrer orsakar stora negativa effekter med betoning på asbest. Modellen som beskrivs nedan försöker begreppsmässigt överbrygga klyftan mellan toxicitet och karcinogenicitet hos mineralfibrer och har flera konsekvenser: 1) den ger ett verktyg för att mäta asbestmineralernas toxicitet och patogena potential, vilket möjliggör en kvantitativ rangordning av de olika typerna (t.ex. krysotil mot krokidolit); 2) det kan förutsäga toxicitet och patogenicitet hos ”oreglerade” eller oklassificerade fibrer; 3) den avslöjar parametrarna för en mineralfiber som är aktiva för att stimulera nyckelegenskaper hos cancer, och därmed erbjuda en strategi för att utveckla specifika cancerförebyggande strategier och terapier.

Chappell et al. (2021). "Brist på potentiell cancerframkallande effekt för steviolglykosider - Systematisk utvärdering och integrering av mekanistiska data i de totala bevisen." Food Chem Toxicol. 2021 12 februari; 112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

Steviolglykosider finns i bladen av Stevia rebaudiana-växten, har en söt smak och har använts som sötningsmedel i århundraden. För att bygga på tidigare auktoritativa säkerhetsbedömningar av steviolglykosider genomfördes en systematisk bedömning av mekanistiska data relaterade till viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen (KCC). Över 900 KCC-relevanta slutpunkter från peer-reviewed litteratur och screeningdata med hög genomströmning (ToxCast / Tox21) identifierades över enskilda steviolglykosider och derivat, metaboliter och helbladsextrakt. De flesta data (både in vivo och in vitro, inklusive humana celler), visade inaktivitet. Studierna vägdes efter kvalitet och relevans. Även om data fanns tillgängliga för åtta av de tio KCC: erna, representerar genotoxicitet, oxidativ stress, inflammation och cellproliferation / celldöd de KCC med mest data. Uppgifterna för dessa KCC visar främst fördelaktig aktivitet (antiinflammatorisk, antioxidant och antiproliferativ). Efter integrering i alla data och redogörelse för studiekvalitet och relevans visade den totala bevisen en total brist på genotoxisk och cancerframkallande aktivitet för steviolglykosider. Detta överensstämmer med tidigare regleringsbeslut och överensstämmer med bristen på tumörrespons i tvååriga bioanalyser för gnagare. Resultaten stöder tidigare slutsatser att steviolglykosider sannolikt inte är cancerframkallande hos människor.

Chappell et al. (2021). Bedömning av mekanistiska data för sexvärt krominducerad tarmcancer hos gnagare med hjälp av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. Toxicol Sci. 6 jan; kfaa187.  PMID: 33404626. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

Oral exponering för sexvärt krom (Cr (VI)) inducerar tarmtumörer hos möss. Mutagena och icke-mutagena verkningssätt (MOA) har accepterats av olika reglerande organ globalt, de senare involverar cytotoxicitetsinducerad regenerativ cellproliferation. Oron kvarstår dock att alla möjliga MOA inte har beaktats helt. För att ta itu med potentialen för alternativa MOA utvärderades mekanistiska data som inte representeras i de befintliga två MOA. Relevanta data identifierades och organiserades efter nyckelegenskaper hos cancerframkallande ämnen (KCC). litteratur relaterad till epigenetik, immunsuppression, receptormedierade effekter och immortalisering granskades för att identifiera potentiella nyckelhändelser associerade med en alternativ MOA. Över 200 referenser screenades för dessa fyra KCC: er och prioriterades ytterligare baserat på relevans för forskningsmålet (dvs. in vivo, oral exponering, gastrointestinal vävnad). Minimala data var tillgängliga specifikt för tarmen för dessa KCC, och det fanns inga bevis för några underliggande mekanismer eller viktiga händelser som inte redan är representerade i de två föreslagna MOA. Till exempel, medan epigenetisk dysreglering av DNA-reparationsgener har demonstrerats, mättes inte epigenetiska effekter i tarmvävnad, och det har visats att Cr (VI) inte orsakar DNA-skada i tarmvävnad. High-throughput screening (HTS) data relaterade till KCC utvärderades också, med aktivitet i allmänhet begränsad till de två erkända MOA. Sammantaget identifierades inga troliga alternativa MOA (eller viktiga händelser) utöver de som tidigare föreslagits för Cr (VI) SI-tumörer.

Vandenberg och Bugos (2021). “Att bedöma folkhälsans konsekvenser av livsmedelskonserveringsmedlet Propylparaben: Har denna kemikalie säkert använts i årtionden?” Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Syfte: Parabener är kemikalier som innehåller alkylestrar av p-hydroxibensoesyra, vilket ger dem antimikrobiella, svampdämpande och konserverande egenskaper. Propylparaben (PP) är en paraben som har använts i stor utsträckning i produkter för personlig vård, kosmetika, läkemedel och mat. I den här översynen tar vi upp den pågående kontroversen om parabens säkerhet, och PP specifikt. Dessa kemikalier har fått stor allmän uppmärksamhet efter studier som publicerades för nästan 20 år sedan föreslog troliga samband mellan PP-exponering och bröstcancer.

Nya fynd: Här använder vi nyckelegenskaper, ett systematiskt tillvägagångssätt för att utvärdera de endokrina störande egenskaperna hos PP baserat på egenskaper hos ”kända” hormonstörande ämnen, och överväga huruvida dess klassificering som ett ”svagt” östrogen bör lindra folkhälsoproblem över människors exponeringar. Vi granskar också tillgängliga bevis från studier av gnagare och mänskliga studier för att illustrera hur de stora dataklyftorna som finns i farobedömningar ger upphov till oro för nuvarande utvärderingar av tillsynsmyndigheter om att PP-användning är säker. Slutligen tar vi upp den cirkulära logiken som används för att föreslå att eftersom PP har använts i flera decennier måste det vara säkert. Vi drar slutsatsen att otillräckliga bevis har lämnats för säker användning av PP i livsmedel, kosmetika och konsumentprodukter.

Vandenberg et al. (2020). ”Jordbrukskemikalier med östrogena hormonstörande egenskaper: lärdomar? ” Mol Cell Endocrinol. 1 dec; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Många jordbrukskemikalier har hormonstörande egenskaper. En delmängd av dessa kemikalier kännetecknas som ”östrogen”. I denna översikt beskriver vi flera olika sätt att kemikalier som används i grödoproduktion kan påverka östrogensignalering. Med hjälp av tre jordbrukskemikalier som exempel (DDT, endosulfan och atrazin) illustrerar vi hur screeningtest som US EPA: s EDSP Tier 1-analyser kan användas som en första passering för att utvärdera jordbrukskemikalier för endokrin aktivitet. Vi tillämpar sedan ”Key Characteristics” -metoden för att illustrera hur kemikalier som DDT kan utvärderas, tillsammans med Världshälsoorganisationens definition av en hormonstörande, för att identifiera datahål. Vi avslutar med att beskriva viktiga frågor som måste hanteras vid utvärdering och reglering av hormonellt aktiva jordbrukskemikalier inklusive blandningseffekter, ansträngningar för att minska ryggradsdjurens användning, kemisk prioritering och förbättringar av risker, exponering och riskbedömningar.

Guyton och Smith (2020). ”Identifiera cancerframkallande ämnen från tio viktiga egenskaper: Ett nytt tillvägagångssätt baserat på mekanismer. I: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention, Chapter 10, s.3.11-177, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, redaktörer, Publicerad av International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankrike. Tillgänglig från: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et al. (2020). "Bensenassocierad immunsuppression och kronisk inflammation hos människor: en systematisk granskning." Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Mål: Nya bevis har ackumulerats om att immunsystemet är intimt sammanflätat med cancerutveckling. Två viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen där immunsystemet spelar en central roll är kronisk inflammation och immunsuppression. I denna systematiska granskning undersökte vi sambandet mellan kroniska inflammatoriska och immunsuppressiva resultat med bensen, en allmänt använd industriell kemikalie. Bensen har bekräftats orsaka akut myeloid leukemi och misstänks orsaka non-Hodgkin lymfom, två cancerformer i det blodbildande systemet som påverkar immunceller. Metoder: Vi sökte systematiskt efter PubMed och Embase efter alla relevanta studier med en kombination av medicinska ämnesrubriker (MeSH) och valda nyckelord. Det detaljerade granskningsprotokollet, inklusive sökstrategi, registrerades hos PROSPERO, det internationella prospektiva registret över systematiska recensioner (# CRD42019138611). Resultat: Baserat på alla humana studier som valts ut i den slutliga granskningen rapporterar vi nya bevis för en benseninducerad immunsuppressiv effekt på adaptiv immunsystem och aktivering av medfödd immunförsvar för att orsaka inflammation. I synnerhet sänker bensen signifikant antalet vita blodkroppar, särskilt lymfocyter såsom CD4⁺ T-celler, B-celler och naturliga mördarceller och ökar proinflammatoriska biomarkörer vid låga exponeringsnivåer.

Slutsats: Så vitt vi vet är detta den första omfattande granskningen av bensens immunotoxicitet hos människor. Baserat på resultat som erhållits från denna översyn föreslår vi två potentiella immunotoxiska mekanismer för hur bensen inducerar leukemi / lymfom: (1) cancerinvasion orsakad av proinflammatorisk cytokinproduktion och (2) cancerfrämjande via nedsatt immunövervakning. Ytterligare studier kommer att krävas för att bekräfta sambandet mellan bensen exponering och dess effekter på immunsystemet.

Sone et al. (2020). "Riskbedömning av luftföroreningar med hjälp av nyckelegenskaperna." IOP Conf. Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

Nyckelfunktionen (KC) som en ny metod baserad på mekanistiska bevis har visats av arbetsgruppen IARC Monographs Program. Mänskliga cancerframkallande ämnen uppvisar en eller flera viktiga egenskaper som är relaterade till hur de orsakar cancer, och olika cancerframkallande medel uppvisar olika spektra av dessa viktiga egenskaper. Luftföroreningar är en av de största bekymmerna för människors hälsa för de människor som bor i Asien eftersom luftföroreningar innehåller många olika mänskliga cancerframkallande ämnen inklusive tungmetaller, flyktiga föreningar. elektrofila föreningar och polyaromatiska kolväteföreningar. I denna studie avlägsnade weinundersökningar av luftföroreningar från diesel- och bensinmotorer genom en mekanismbaserad strategi. Vi genomförde först en KC-analys av organiska föreningar av dieselavgas i IARC-monografi 105 med hjälp av data om biologiska testresultat från PubChem-databasen. Som ett resultat konstaterades att en del PAH bland dessa föreningar är mycket känsliga för aryl-kolväteceptor, kärnfaktor erytroid 2 som 2, NR1I2 / 3-nukleär receptor underfamili 1 grupp I medlem 2/3. Vidare analyserade vi KC: er av vatten-extraktblandningar från dieselavgaspartikel (DEP-WM) med användning av genuttrycksvärden i muslungen svarad inducerad av exponeringar för DEP-WM. KC för DEP-WM visade lipidrelaterad kärnreceptorsignalering och apoptotisk väg, vilket antyder att DEP-WM påverkar lipidmetabolismen i lungvävnader. Således kommer KC-metoden att vara användbar för högprecisionsbedömning av en blandning av luftföroreningar.

Calaf et al. (2020). "Endokrina störningar från miljön som påverkar bröstcancer (granskning)." Onkologiska bokstäver 20: 19-32.

Utvärdering av cancerframkallande ämnen från miljön är en utmaning för forskare. Nyligen har ett nytt tillvägagångssätt baserat på 10 nyckelegenskaper hos humana cancerframkallande ämnen klassificerats av International Agency for Research on Cancer (IARC) framkommit. Karcinogenes beror på olika mekanismer och faktorer, inklusive genetiska, infektiösa (bakterier, virus) och miljöfaktorer (kemikalier). Endokrina störare är exogena kemikalier som kan störa och försämra funktionen hos det endokrina systemet på grund av deras interaktion med östrogenreceptorer eller deras östrogen-signalvägar som inducerar negativa effekter i normal bröstutveckling, med ursprung i cancer. De är heterogena kemikalier och innehåller många syntetiska ämnen som används över hela världen inom jordbruk, industri och konsumentprodukter. De vanligaste är mjukgörare, såsom bisfenol A (BPA), bekämpningsmedel, såsom diklordifenyltrikloretan, och polyklorerade bifenyler (PCB). Xenoöstrogener verkar tjäna en viktig roll i den ökade förekomsten av bröstcancer i USA och många andra länder. Flera studier har visat rollen av organoklorxenoöstrogener i bröstcancer. Därför leder den totala kumulativa exponeringen för kvinnor för östrogener till en ökad risk för denna typ av cancer. Faktorer som livsstil och diet tjänar också en roll i den ökade förekomsten av denna sjukdom. Syftet med den här studien var att analysera dessa kemiska föreningar baserat på de viktigaste egenskaperna som ges av IARC, med särskilt fokus på bröstcancer, för att fastställa om dessa föreningar är cancerframkallande och att skapa en modell för framtida analys av andra hormonstörande ämnen. . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Brist på potentiell karcinogenicitet för acesulfame kalium - systematisk utvärdering och integration av mekanistiska data i bevisens helhet. Livsmedel och kemisk toxikologi 141: 111375

Säkerheten för sötningsmedel med låg eller ingen kaloriinnehåll förblir ett ämne av allmänt intresse. Det finns betydande bevis som visar en brist på cancerframkallande egenskaper för sötningsmedlet utan kalorier acesulfame kalium (Ace K). Målet med denna utvärdering var att genomföra en systematisk bedömning av tillgängliga mekanistiska data med hjälp av ett ramverk som kvantitativt integrerar föreslagna viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen (KCC: er) i helheten av bevisen. Över 800 KCC-relevanta slutpunkter från olika vitro och in vivo- analyser bedömdes med avseende på kvalitet, relevans och aktivitet och integrerades för att bestämma den övergripande styrkan för bevisen för rimligheten att Ace K agerar genom KCC. Sammantaget var det brist på aktivitet över KCC (total integrerad poäng <0 och ingen "stark" kategorisering för bevis på aktivitet) där data identifierades. Tillsammans med frånvaron av behandlingsrelaterade tumöreffekter i gnagarbioanalyser stöder dessa resultat slutsatsen att Ace K sannolikt inte kommer att framkalla cancerframkallande svar. Denna bedömning använde en vikt av evidensanalysen som inkluderar hänsyn till faktorer som tillförlitlighet, styrka hos modellsystemet, aktivitet och dos i en komplex och heterogen dataset och den ultimata integrationen av flera dataströmmar i cancerriskbedömningen.

* La Merrill, MA, et al. (2020). "Enighet om de viktigaste egenskaperna hos hormonstörande kemikalier som grund för identifiering av faror." Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.

Endokrinstörande kemikalier (EDC) är exogena kemikalier som påverkar hormonverkan och därmed ökar risken för negativa hälsoresultat, inklusive cancer, reproduktionsstörning, kognitiva underskott och fetma. En komplex litteratur av mekanistiska studier ger bevis på riskerna för EDC-exponering, men det finns ingen allmänt accepterad systematisk metod för att integrera dessa data för att identifiera EDC-faror. Inspirerat av arbete för att förbättra riskidentifiering av cancerframkallande ämnen med hjälp av viktiga egenskaper (KC: er) har vi utvecklat tio KC: er av EDC baserat på vår kunskap om hormonaktioner och EDC-effekter. I detta uttalande om expertkonsensus beskriver vi logiken med vilken dessa KC: er identifieras och analyserna som kan användas för att utvärdera flera av dessa KC: er. Vi reflekterar över hur dessa tio KC: er kan användas för att identifiera, organisera och använda mekanistiska data när vi utvärderar kemikalier som EDC: er, och vi använder diethylstilbestrol, bisfenol A och perklorat som exempel för att illustrera detta tillvägagångssätt.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et al. (2020). "De viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen: Förhållande till cancerens kännetecken, relevanta biomarkörer och analyser för att mäta dem." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Bakgrund: De viktigaste egenskaperna (KC) för humana cancerframkallande ämnen ger ett enhetligt tillvägagångssätt för att utvärdera mekanistiska bevis vid identifiering av cancerrisk. Förbättringar av metoden begärdes av organisationer och individer som tillämpar KC: erna. Metoder: Vi samlade en expertkommitté med kunskap om cancerframkallande och erfarenhet av att tillämpa KC vid identifiering av cancerrisker. Vi utnyttjade denna expertis och en granskning av litteraturen för att tydligare beskriva varje KC; identifiera nuvarande och framväxande analyser och in vivo biomarkörer som kan användas för att mäta dem; och ge rekommendationer för framtida analysutveckling. Resultat: Vi fann att KC: erna tydligt skiljer sig från kännetecknen för cancer, att samverkan mellan KC kan utnyttjas för att stärka KC-metoden (och en förståelse för miljökarcinogenes) och att KC-metoden är tillämplig för den systematiska utvärderingen av ett brett spektrum av potentiella cancerrisker in vivo och in vitro. Vi identifierade luckor i täckningen av KC: erna med nuvarande analyser. Slutsats: Framtida ansträngningar bör utöka bredden, specificiteten och känsligheten hos validerade analyser och biomarkörer som kan mäta de 10 KC: erna. Effekt: Förfining av KC-metoden kommer att förbättra och påskynda identifiering av cancerframkallande ämnen, ett första steg i förebyggande av cancer.

Temkin, AM et al. (2020). "Användning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen på per- och polyfluoroalkylämnen." Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.

Per- och polyfluoralkylsubstanser (PFAS) utgör en stor klass av miljömässigt beständiga kemikalier som används i industriella och konsumentprodukter. Mänsklig exponering för PFAS är omfattande och PFAS-kontaminering har rapporterats i dricksvatten och livsmedelsförsörjning samt i serum från nästan alla människor. Den mest väl studerade medlemmen av PFAS-klassen, perfluoroktansyra (PFOA), inducerar tumörer i djurens bioanalyser och har förknippats med förhöjd risk för cancer i humana populationer. GenX, en av PFOA-ersättningskemikalierna, inducerar också tumörer i djurens bioanalyser. Med hjälp av de viktigaste egenskaperna för karcinogener för att identifiera cancerrisker övervägde vi de befintliga epidemiologiska, toxikologiska och mekanistiska uppgifterna för 26 olika PFAS. Vi fann starka bevis på att multipla PFAS inducerar oxidativ stress, är immunsuppressiva och modulerar receptormedierade effekter. Vi fann också tyder på att vissa PFAS kan inducera epigenetiska förändringar och påverka cellproliferation. Experimentella data indikerar att PFAS inte är genotoxiska och i allmänhet inte genomgår metabolisk aktivering. Data är för närvarande otillräckliga för att bedöma om någon PFAS främjar kronisk inflammation, cellulär odödlighet eller förändring av DNA-reparation. Medan mer forskning behövs för att hantera datafall, finns bevis för att flera PFAS uppvisar en eller flera av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Brist på potentiell cancerframkallande effekt för aspartam – Systematisk utvärdering och integration av mekanistiska data i bevisens helhet. Livsmedel och kemisk toxikologi 135: 110866

Trots upprepad bekräftelse av aspartamsäkerhet i en mängd olika livsmedel och drycker, finns det fortfarande intresse för att undersöka den potentiella cancerframkallande risken som är förknippad med konsumtionen. Syftet med denna utvärdering var att genomföra en systematisk bedömning av tillgängliga mekanistiska data med hjälp av en ram för att kvantitativt integrera de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen (KCC). För aspartam utvärderades 1332 slutpunkter för kvalitet och relevans och integrerades kvantitativt med hjälp av en algoritm för att bestämma potentialen för individuell KCC-aktivitet baserat på alla tillgängliga bevis och bedömdes därefter i samband med människors och djurs bevisströmmar. En total brist på aktivitet (integrerade poäng <0 och inga ”starka” kategoriseringar) observerades för alla KCC: er utom oxidativ stressor (# 5), för vilken aktivitet fastställdes osannolikt vara relaterad till ett cancerframkallande svar. Sammantaget fortsätter den KCC-baserade analysen, tillsammans med bristen på konsekvent bevis på cancerogenicitet hos försöksdjur, att stödja brist på cancerogenicitet från aspartamkonsumtion. Denna omfattande utvärdering av tillgängliga mekanistiska data visar behovet av ett systematiskt tillvägagångssätt för att identifiera och utvärdera all tillgänglig data som en del av bevisvikt-relaterad användning av KCC vid utvärderingar av potentiell human cancerframkallande effekt.

* Arzuaga, X., et al. (2019). "Föreslagna viktiga egenskaper hos manliga reproduktionstoxiska ämnen som ett tillvägagångssätt för att organisera och utvärdera mekaniska bevis i människors hälsoriskbedömningar." Environ Health Perspect 127 (6): 65001.

BAKGRUND: Bedömning av kemikalier för deras potential att orsaka manlig reproduktionstoxicitet innebär utvärdering av bevis som erhållits från experimentella, epidemiologiska och mekanistiska studier. Även om mekanistiska bevis spelar en viktig roll i faridentifiering och bevisintegration, är processen för att identifiera, screena och analysera mekanistiska studier och resultat en utmanande övning på grund av mångfalden av forskningsmodeller och metoder och de många kända och föreslagna vägar för kemiska- inducerad toxicitet. Tio viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen utgör ett värdefullt verktyg för att organisera och utvärdera kemisk specifik information genom potentiella mekanismer för cancerframkallande medel. Ett sådant tillvägagångssätt har emellertid ännu inte utvecklats för biverkningar utan cancer. MÅL: Målet i denna studie var att identifiera en uppsättning viktiga egenskaper som ofta visas av exogena medel som orsakar manlig reproduktionstoxicitet och som kan användas för att identifiera, organisera och sammanfatta mekanistiska bevis relaterade till detta resultat. Diskussion: Identifieringen av åtta viktiga egenskaper hos manliga reproduktionstoxiska medel baserades på en undersökning av kända manliga reproduktionstoxiska ämnen och etablerade mekanismer och vägar för toxicitet. De åtta viktiga egenskaperna kan utgöra en grund för en systematisk, transparent och objektiv organisering av mekanistiska bevis som är relevanta för kemisk-inducerade effekter på det manliga reproduktiva systemet. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST, et al. (2019). ”Nya perspektiv för utvärdering av cancerrisker genom rapporten om cancerframkallande ämnen: En fallstudie med läs-över-metoder för utvärdering av haloättiksyra som återfinns som biprodukter från vattendesinfektion.” Environ Health Perspect 127 (12): 125003.

BAKGRUND: På grund av det stora antalet kemikalier som ännu inte testats för cancerframkallande egenskaper men som människor utsätts för, det begränsade antalet studier av mänskliga och djurcancer som genomförs varje år, och det ofta behovet av ett snabbt svar, spelar mekanistiska data allt viktigare roll i karcinogenriskidentifiering. MÅL: För att tillhandahålla en målinriktad strategi för att identifiera relevant mekanistisk data i vår cancerutvärdering av haloättikssyror (HAA), använde vi flera metoder inklusive systematisk granskning, de 10 viktigaste egenskaperna för cancerframkallande ämnen (KC) och genomläsningsmetoder. Vårt mål i denna kommentar är att diskutera styrkorna, begränsningarna och utmaningarna i dessa tillvägagångssätt i en cancerbedömning. METODER: En cancerbedömning för 13 HAA som hittades som biprodukter för desinfektion av vatten genomfördes. Litteratursökningar efter mekanistiska studier fokuserade på KC: er och individuella HAA: er. Studier screenades för relevans och kategoriserades efter KC: er och andra relevanta data, inklusive kemiska egenskaper, toxikokinetik och andra biologiska effekter än KC: er. Mekanistiska data organiserades med hjälp av KC: erna och bevisstyrkan utvärderades; denna information informerade om potentiella handlingssätt (MOA) och läs-över-liknande metoder. Tre överlägsna alternativ övervägs: utvärdering av HAA som klass, som underklass (er) eller som individuella HAA: er (analog metod). Diskussion: På grund av databegränsningar och osäkerhetsfaktorer uteslutades listning som klass eller underklass (er) och en analog metod användes. Två bromerade HAAs identifierades som målkemikalier (otestade) kemikalier baserat på deras metabolism och likhet med källkodade (testade) kemikalier. Dessutom hade fyra HAA med uppgifter om djurcancer tillräckliga bevis för potentiell förteckning i rapporten om cancerframkallande ämnen (RoC). Detta är första gången som KC: erna och andra relevanta data, i kombination med överläsningsprinciper, användes för att stödja en rekommendation att lista kemikalier i RoC som inte hade data om djurcancer. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA, et al. (2019). "Brist på potentiell cancerframkallande effekt för sukralos - Systematisk utvärdering och integrering av mekanistiska data i de totala bevisen." Food Chem Toxicol: 110898.

Sukralos används ofta som sockerersättning. Många studier och auktoritativa recensioner har dragit slutsatsen att sukralos inte är cancerframkallande, främst baserat på bioanalyser av djurcancer och genotoxicitetsdata. För att öka kunskapen om sucralosens potentiella karcinogenicitet genomfördes en systematisk bedömning av mekanistiska data. Detta innebar att man använde ett ramverk som utvecklats för kvantitativ integration av data relaterade till de föreslagna nyckelegenskaperna hos cancerframkallande ämnen (KCC). Data från peer-reviewed litteratur och ToxCast / Tox21-databasen utvärderades med hjälp av en algoritm som väger data för kvalitet och relevans. Den resulterande integrationen visade en övergripande brist på aktivitet för sukralos över KCC, utan någon "stark" aktivitet observerad för någon KCC. Nästan all data som samlats in visade inaktivitet, inklusive de som utfördes i mänskliga modeller. Den totala bristen på aktivitet i mekanistiska data överensstämmer med resultat från bioanalyser av djurcancer. De få förekomsterna av aktivitet över KCC åtföljdes i allmänhet av begränsningar i studiedesign i samband med antingen kvalitet och / eller dos- och modellrelevans, framhävda vid integrering av totaliteten av bevisen. Resultaten från denna omfattande och integrerande utvärdering av mekanistiska data stöder tidigare slutsatser att sucralos sannolikt inte är cancerframkallande hos människor. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et al. (2019). ”En integrerad strategi som använder offentligt tillgängliga resurser för att identifiera och karakterisera kemikalier med potentiell toxicitet oro: bevis för

Koncept med kemikalier som påverkar cancervägar. ” Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24.

Vi utvecklade ett integrerat, modulärt tillvägagångssätt för att förutsäga kemisk toxicitet förlitande på in vitro-analysdata, koppling av molekylära mål till sjukdomskategorier och programvara för att rangordna kemisk aktivitet och undersöka strukturella funktioner (kemotyper). Vi utvärderar vårt tillvägagångssätt i en proof-of-concept-övning för att identifiera och prioritera kemikalier av potentiellt cancerframkallande problem. Vi identifierade 137 cancervägarelaterade analyser från en delmängd av US EPA: s ToxCast-plattformar. Vi kartlade dessa analyser till viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen och fann att de gemensamt bedömer 5 av 10 egenskaper. Vi rankade alla 1061 kemikalier som screenades i fas I och II av ToxCast efter deras aktivitet i de valda cancervägarelaterade analyserna med Toxicological Prioritization Index-programvara. Fler kemikalier som används som biologiskt aktiva medel (t.ex. läkemedel) rankade i de övre 50% jämfört med lägre 50%. Tjugotre kemotyper berikas i topp 5% (n 1 4 54) kemikalier; dessa funktioner kan vara viktiga för deras aktivitet i cancervägsrelaterade analyser. Den biologiska täckningen av ToxCast-analyserna relaterade till cancervägar är begränsad och kortsiktiga analyser kanske inte fångar biologin med några viktiga egenskaper. Metabolism är också minimal i analyserna. Förmågan hos vår metod att identifiera kemikalier med cancerrisk är begränsad med de aktuella inmatningsdata, men vi förväntar oss att vår metod kan tillämpas med framtida iterationer av ToxCast och andra data för förbättrad kemisk prioritering och karakterisering. Det nya tillvägagångssättet och bevis-of-concept-övningen som beskrivs här för att rangordna kemikalier för potentiellt cancerframkallande problem är modulär, anpassningsbar och möjlig att utveckla dataströmmar. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Luderer, U., et al. (2019). "Föreslagna nyckelegenskaper för kvinnliga reproduktionstoxiska ämnen som en metod för att organisera och utvärdera mekaniska data vid riskbedömning." Environ Health Perspect 127 (7): 75001.

BAKGRUND: Identifiering av kvinnliga reproduktionstoxiska medel baseras för närvarande till stor del på integrerade epidemiologiska och in vivo-toxikologiska data och, i mindre grad, på mekanistiska data. En enhetlig strategi för att systematiskt söka, organisera, integrera och utvärdera mekanistiska bevis på reproduktionstoxicitet från kvinnor från olika datatyper saknas. MÅL: Vi försökte tillämpa en nyckelegenskaper som liknar den som var banbrytande för karcinogenriskidentifiering för identifiering av risker för kvinnlig reproduktionstoxik. METODER: En arbetsgrupp av internationella experter sammankallades för att diskutera mekanismer förknippade med kemisk inducerad reproduktionstoxicitet för kvinnor och identifierade 10 viktiga egenskaper hos kemikalier som orsakar kvinnlig reproduktionstoxicitet: 1) förändrar signalreceptorsignaler; förändrar produktion, sekretion eller metabolism av reproduktionshormon; 2) kemisk eller metabolit är genotoxisk; 3) inducerar epigenetiska förändringar; 4) orsakar mitokondriell dysfunktion; 5) inducerar oxidativ stress; 6) förändrar immunfunktionen; 7) ändrar cellsignaltransduktion; 8) förändrar direkta cell-cell-interaktioner; 9) förändrar överlevnad, spridning, celldöd eller metaboliska vägar; och 10) förändrar mikrotubulor och tillhörande strukturer. Som bevis på princip visar cyklofosfamid och diethylstilbestrol (DES), för vilka både studier av människa och djur har visat reproduktionstoxicitet hos kvinnor, minst 5 respektive 3 viktiga egenskaper. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), för vilket det epidemiologiska beviset är blandat, uppvisar 5 viktiga egenskaper. Diskussion: Framtida ansträngningar bör fokusera på att utvärdera de föreslagna nyckelegenskaperna mot ytterligare kända och misstänkta kvinnliga reproduktionstoxiska ämnen. Kemikalier som uppvisar en eller flera av de viktigaste egenskaperna kan prioriteras för ytterligare utvärdering och testning. En nyckelegenskaper har potentialen att integreras med vägbaserad toxicitetstest för att förbättra förutsägelsen av kvinnlig reproduktionstoxicitet i kemikalier och potentiellt förhindra att vissa toxiska ämnen kommer in i vanligt bruk. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 september 2019

Samet, JM (2019). De IARC-monografier: Uppdaterade förfaranden för modern och genomskinlig bevissyntes i identifiering av cancerfara. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.

Smakämnen monografier producerad av International Agency for Cancer Research (IARC) tillämpar rigorösa förfaranden för vetenskaplig granskning och utvärdering av cancerframkallande faror av oberoende experter. Förordning till IARC-monografier, som redogör för dessa förfaranden, uppdaterades 2019, efter rekommendationer från en expertgrupp 2018. Den här artikeln presenterar nyckelfunktionerna i den uppdaterade Preamble, en viktig milstolpe som gör det möjligt för IARC att dra nytta av de senaste vetenskapliga och processuella framstegen som gjorts under de 12 år som gått sedan de senaste ändringarna. Den uppdaterade Preamble formaliserar viktiga utvecklingar som redan har varit banbrytande inom Monografis program. Denna utveckling utvecklades vidare i en tydlig och stärkt process för att identifiera, granska, utvärdera och integrera bevis för att identifiera orsaker till mänsklig cancer. De framsteg som antagits inkluderar förstärkning av systematiska granskningsmetoder. större betoning på mekanistiska bevis, baserade på viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen; större övervägande av kvalitet och informativitet i den kritiska utvärderingen av epidemiologiska studier, inklusive deras exponeringsmetoder; förbättrad harmonisering av utvärderingskriterierna för de olika bevisströmmarna; och en enstegsprocess för att integrera bevis på cancer hos människor, cancer i försöksdjur och mekanismer för att nå övergripande utvärderingar. Sammantaget understödjer den uppdaterade präglingen en starkare och mer transparent metod för att identifiera cancerframkallande faror, det viktiga första steget i förebyggande av cancer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Smith, MT (2019). "Viktiga egenskaper hos karcinogener." Kapitel 10 i tumörplatsens konkordans och mekanismer för karcinogenes. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart och Kurt Straif, Eds. IARC vetenskaplig publikation nr 165. IARC, Lyons, Frankrike.

* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernisering av mänsklig riskbedömning av terapeutika. ” Trender Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.

Bedömning av cancerrisk av terapeutika plågas av dålig translaterbarhet hos gnagarmodeller för karcinogenes. För att övervinna denna grundläggande begränsning behövs nya tillvägagångssätt som gör det möjligt för oss att utvärdera cancerrisken direkt i människor och på humana baserade cellmodeller. Vår förbättrade förståelse av mekanismerna för karcinogenes och påverkan av variation i mänskliga genomsekvenser på cancerrisk motiverar oss att omvärdera hur vi bedömer den karcinogena risken för terapeutika. Denna översyn kommer att belysa nya möjligheter för att tillämpa denna kunskap på utvecklingen av ett batteri med humana baserade in vitro-modeller och biomarkörer för att bedöma cancerrisken för ny terapeutik. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018). "Viktiga egenskaper för att identifiera cancerframkallande risker." Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292

Utvärdering av cancerframkallande mekanismer är en utmanande del av riskidentifieringen, eftersom mekanistiska data är både omfattande och olika. En utvärderingsstrategi baserad på tio viktiga egenskaper hos mänskliga cancerframkallande ämnen ger ett helhetligt och opartiskt sätt att hantera denna utmaning. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ, et al. (2018). "Tillämpning av de viktigaste egenskaperna hos cancerframkallande ämnen vid identifiering av cancerrisk." Carcinogenesis 39 (4): 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identifierade 10 nyckelegenskaper (KC), varav en eller flera ofta visas av etablerade humana cancerframkallande ämnen. KC: erna återspeglar egenskaperna hos ett cancerframkallande medel, såsom 'är genotoxiskt', 'är immunsuppressivt' eller 'modulerar receptormedierade effekter' och skiljer sig från cancerens kännetecken, vilket är tumörernas egenskaper. För att bedöma genomförbarheten och begränsningarna för att tillämpa KC: erna på olika agenter sammanställdes metoder och resultat av mekanistiska dataanalyser från åtta senaste IARC-monografimöten. Ett systematiskt sök-, screening- och utvärderingsförfarande identifierade en bred litteratur som omfattade flera KC för de flesta (12/16) IARC-grupp 1 eller 2A-cancerframkallande ämnen som identifierats vid dessa möten. Fem cancerframkallande ämnen är genotoxiska och inducerar oxidativ stress, varav pentaklorfenol, hydrazin och malation också visade ytterligare KC. Fyra andra, inklusive svetsrök, är immunsuppressiva. Den övergripande utvärderingen uppgraderades till grupp 2A baserat på mekanistiska data för endast två medel, tetrabromobisfenol A och tetrakloroazobensen. Båda cancerframkallande ämnena modulerar receptormedierade effekter i kombination med andra KC. Färre studier identifierades för grupp 2B- eller 3-agenter, med den stora majoriteten (17/18) som endast visade en eller inga KC. Således avslöjade ett objektivt tillvägagångssätt för att identifiera och utvärdera mekanistiska studier som är relevanta för cancer starka bevis för flera KC för de flesta grupp 1 eller 2A cancerframkallande ämnen men också identifierade möjligheter till förbättring. Ytterligare utveckling och kartläggning av toxikologiska och biomarkörens slutpunkter och vägar som är relevanta för KC kan främja systematisk sökning och utvärdering av mekanistiska data vid identifiering av cancerframkallande ämnen. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Viktiga egenskaper hos cancerframkallande ämnen som en bas för att organisera data om mekanismer för karcinogenes. Miljöhälsoperspektiv 124 (6): 713-721.

Bakgrund: En nyligen genomförd granskning från International Agency for Research on Cancer (IARC) uppdaterade bedömningarna av de> 100 agens som klassificerats som grupp 1, cancerframkallande för människor (IARC Monographs Volume 100, del A – F). Denna övning komplicerades av frånvaron av en allmänt accepterad, systematisk metod för att utvärdera mekanistiska data för att stödja slutsatser om mänsklig fara från exponering för cancerframkallande ämnen. Mål och metoder: IARC sammankallade därför två workshops där en internationell arbetsgrupp av experter identifierade tio viktiga egenskaper, varav en eller flera ofta visas av etablerade mänskliga cancerframkallande ämnen. Diskussion:

Dessa egenskaper utgör grunden för en objektiv strategi för att identifiera och organisera resultat från relevanta mekanistiska studier. De 10 egenskaperna är förmågan hos ett medel att 1) ​​fungera som en elektrofil antingen direkt eller efter metabolisk aktivering; 2) vara genotoxisk; 3) förändra DNA-reparation eller orsaka genomisk instabilitet; 4) inducera epigenetiska förändringar; 5) inducera oxidativ stress; 6) inducera kronisk inflammation; 7) vara immunsuppressiv; 8) modulera receptormedierade effekter; 9) orsaka odödlighet; och 10) förändra cellproliferation, celldöd eller näringstillförsel. Slutsats: Vi beskriver användningen av de 10 viktiga egenskaperna för att utföra en systematisk litteratursökning med fokus på relevanta slutpunkter och konstruera en grafisk representation av den identifierade mekanistiska informationen. Därefter använder vi bensen och polyklorerade bifenyler som exempel för att illustrera hur denna metod kan fungera i praktiken. Den beskrivna metoden liknar i många avseenden de som för närvarande implementeras av US EPA: s Integrated Risk Information System Program och US National Toxicology Program.