Последние публикации о KC Framework
* Возникла на работе под руководством Калифорнийского университета в Беркли.
Надаль и др. (2026). Микропластик, нанопластик и химические вещества в пластике: применение ключевых характеристик веществ, нарушающих метаболизм, дает основания для беспокойства. Экологическая эндокринология. Том 2, выпуск 1, январь 2026 г., wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.
Ривера и др. (2025). Систематическая оценка доказательной базы этил- трет -бутилового эфира и трет- бутилового спирта на предмет канцерогенного потенциала для человека; отсутствие опасений на основе исследований рака на животных и данных о механизмах действия. Curr Res Toxicol. 2025 Nov 10;10:100270. doi: 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID: PMC12723127.
*Лейн и др. (2025). Предложенные ключевые характеристики нейротоксичных химических веществ. Нейротоксикология. 2026 Янв:112:103370. doi: 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID: 41443553.
Марчитти и др. (2025). Отсутствие генотоксического и канцерогенного потенциала у несахарных подсластителей: обзор данных, полученных на животных и с помощью методов исследования. Adv Nutr. 2025 дек;16(12):100552. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID: PMC12686615.
Де Конти и др. (2025). Канцерогенность некоторых металлов, оцененная в монографиях IARC: Краткий обзор оценок мышьяка, кадмия, кобальта и сурьмы. Toxicol Appl Pharmacol, 2025 Nov:504:117506. doi: 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID: 40780533
Кармаус и Чарлтон (2025). Характеристика эффектов хлортриазина в высокопроизводительных скрининговых анализах, имеющих отношение к раку. Front Toxicol, 2025 Oct 3:7:1682439. doi: 10.3389/ftox.2025.1682439. eCollection 2025. PMCID: PMC12531184
Ли и др. (2025). Канцерогенность винилацетата: данные из нескольких источников. Environ Health, 24 октября 2025 г.;24(1):81. doi: 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID: PMC12551282
ДеМарини Д.М. (2025). История происхождения 10 ключевых характеристик канцерогенов по версии МАРК. Environ Mol Mutagen, 16 августа 2025 г. doi: 10.1002/em.70028. Опубликовано онлайн до выхода печатной версии. PMID: 40817717
Симко и др. (2025). Воздействие электромагнитных полей радиочастотного диапазона и оценка канцерогенности IARC: Предварительная оценка литературы по риску систематической ошибки для 10 ключевых характеристик канцерогенов для человека. Обзор в Mutat Res Rev Mutat Res, 27 мая:796:108545. PMID: 40435570.
Беккер и др. (2025). За пределами ключевых характеристик канцерогенов: архетипичная система доказательств на основе механизма действия для проверки гипотез с целью повышения эффективности оценки риска канцерогенов. Журнал токсикологии и фармакологии. 1 мая 2025 г. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI: 10.69982/JTRP-24-0011
Ичихара (2025). Нейрорепродуктивная токсичность и канцерогенность 1-бромпропана: исследования для доказательной профилактической медицины. J Occup Health, 2025 Jan 27;67(1):uiaf004. doi: 10.1093/joccuh/uiaf004 . PMID: 39869365
*Ригутто и др. (2025) Сопоставление методов анализа с ключевыми характеристиками канцерогенов для поддержки принятия решений. База данных. PMCID: PMC12013474. DOI: 10.1093/database/baaf026
Аннотация. Ключевые характеристики (КХ) канцерогенов — это свойства, общие для известных канцерогенов человека, которые можно использовать для поиска, организации и оценки механистических данных в поддержку идентификации опасности. Ограничивающим фактором в этом подходе является то, что соответствующие анализы in vitro и in vivo, а также соответствующие биомаркеры и конечные точки были лишь частично документированы для каждой из 10 КХ (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). Для решения этой проблемы описана всеобъемлющая база данных, которая каталогизирует ранее описанные методы и конечные точки/биомаркеры, относящиеся к 10 ключевым канцерогенам, а также те, которые упоминаются в качестве подтверждающих доказательств для каждого ключевого канцерогена в монографиях Международного агентства по исследованию рака, тома 112–131. Наша всесторонняя карта соответствия ключевых канцерогенов анализам и конечным точкам может быть использована для облегчения поиска данных о механизмах действия, представляет собой полезный инструмент для поиска анализов и конечных точек, относящихся к 10 ключевым канцерогенам, и может быть использована для создания плана использования данных для оценки достоверности доказательств для каждого ключевого канцерогена. База данных KC-Assay доступна для общественности в Интернете по адресу https://kcad.cchem.berkeley.edu и является «живым документом», который может быть обновлен и уточнен. URL базы данных: https://kcad.cchem.berkeley.edu
Цай и др. (2025). Рабочий процесс оценки опасности для здоровья человека с использованием транскриптомных данных и наборов генов, основанных на ключевых характеристиках. Toxicol Sci. 2025 Mar 20:kfaf036. PMID: 40116072. DOI: 10.1093/toxsci/kfaf036
Аннотация. Ключевые характеристики (КХ) — это свойства химических веществ, связанные с различными типами опасности для здоровья человека. КХ используются в систематических обзорах для подтверждения опасности. Транскриптомные данные являются богатым источником механистических данных и часто интерпретируются через «обогащенные» пути/наборы генов. Интерпретация таких анализов может быть сложной в регуляторной науке из-за избыточности путей, сложного анализа данных и неясной связи с идентификацией опасности. Мы предположили, что путем сопоставления путей/наборов генов и КХ можно улучшить интерпретируемость транскриптомных данных. Мы обобщили 72 опубликованные КХ по 7 признакам опасности в 34 общих термина КХ. Наборы генов из Reactome и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) были сопоставлены с ними, в результате чего были получены «наборы генов КХ». Эти наборы демонстрируют минимальное перекрытие и различаются по количеству генов. Сравнение одних и тех же наборов генов KC, сопоставленных с базами данных Reactome и KEGG, выявило низкое сходство, указывающее на комплементарность. Эффективность этих наборов генов KC была протестирована с использованием общедоступных транскриптомных наборов данных химических веществ с известной органоспецифической токсичностью: бензола и 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина, протестированных на печени мышей, а также препаратов сунитиниба и амоксициллина, протестированных на кардиомиоцитах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. Мы обнаружили, что термины KC, связанные с механизмами, на которые влияют тестируемые соединения, были значительно обогащены, в то время как отрицательный контроль (амоксициллин) показал ограниченное обогащение с незначительной статистической значимостью. Значение этого исследования заключается в представлении вычислительного подхода, основанного на генах KC, для анализа токсикогеномных данных и в обеспечении прозрачной интерпретации этих данных в процессе идентификации химической опасности.
Де Марини и др. (2025). Семинар МАРК по ключевым характеристикам канцерогенов: оценка конечных точек для оценки механистических доказательств канцерогенной опасности. Environ Health Perspect. 2025 фев;133(2):25001. PMCID: PMC11790013 . DOI: 10.1289/EHP15389.
Абстрактные. Задний план: 10 ключевых характеристик (KC) канцерогенов формируют основу для определения, организации и оценки механистических доказательств, относящихся к идентификации канцерогенной опасности. 10 KC связаны с механизмами, посредством которых канцерогены вызывают рак. Международное агентство по изучению рака (МАИР) Монографии Программа успешно применила структуру KCs для механистической оценки различных типов воздействия, включая химикаты, металлы и сложные воздействия, такие как воздействие окружающей среды, профессиональные или диетические воздействия. Использование этой структуры значительно улучшило идентификацию и организацию соответствующих механистических данных, минимизировало предвзятость в оценках и обогатило базу знаний относительно механизмов известных и предполагаемых канцерогенов. Цели: Мы стремились сообщить об основных результатах научного семинара МАИР, созванного МАИР для установления надлежащего, прозрачного и единообразного применения КК в будущем. IARC Монографии оценки. Методы: Группа экспертов из разных дисциплин рассмотрела IARC Монографии опыт работы с КК канцерогенов, обсуждение трех основных тем: a) интерпретация конечных точек, формирующих доказательную базу для КС, b) включение данных из новых анализов на КС, и c) интеграция механистических доказательств как часть идентификации опасности рака. Участники семинара оценили релевантность и информативность множественных конечных точек, связанных с KC, для оценки механистических доказательств в исследованиях людей, подвергшихся воздействию, и экспериментальных систем. Обсуждение: Был достигнут консенсус относительно того, как улучшить использование в кремнеземе, молекулярные и клеточные высокопроизводительные и высокопроизводительные данные. Кроме того, были изучены подходы к интеграции доказательств по всем KC и возможности улучшения методологий механистической оценки опасностей рака. Результаты, описанные здесь и в предстоящем техническом отчете IARC, будут поддерживать будущие рабочие группы экспертов в отчетности и интерпретации результатов в рамках KC в рамках IARC Монографии или в других контекстах. https://doi.org/10.1289/EHP15389.
Коглиано и др. 2025. Канцерогенность гидрохлоротиазида, вориконазола и такролимуса. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID: 39622256. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00685-5
Аннотация. Аннотация отсутствует.
Сулентич и др. (2025). Использование структуры ключевых характеристик для разгадки тайн опосредованных арилуглеводородными рецепторами эффектов на иммунную систему. Ann Rev Immunol. Том 43. Предварительный обзор, впервые опубликованный онлайн 15 января 2025 г. DOI: 10.1146/annurev-immunol-083122-040107 . Обзор
Аннотация. Первоначально обнаруженный благодаря своей роли в опосредовании пагубного воздействия загрязняющих веществ окружающей среды, арильный углеводородный рецептор (AHR) в настоящее время известен как важнейший регулятор иммунной системы. Расширяющийся список лигандов AHR включает синтетические и природные молекулы, охватывающие загрязняющие вещества, фитохимические соединения, фармацевтические препараты, а также вещества, полученные из аминокислот и микроорганизмов. Последствия активации AHR варьируются в зависимости от таких факторов, как лиганд AHR, тип клетки, иммунный ответ, стадия развития, доза и время воздействия относительно иммунного стимула. В этом обзоре рассматривается эта сложность с использованием недавно выявленных ключевых характеристик агентов, влияющих на функцию иммунной системы (изменение клеточной сигнализации, пролиферации, дифференцировки, эффекторной функции, коммуникации, транспорта, гибели, презентации и обработки антигенов, а также толерантности). Использование этих ключевых характеристик обеспечивает основу для дальнейшего изучения того, как AHR и его многочисленные лиганды влияют на иммунную систему, что поможет использовать возможности этого загадочного рецептора для профилактики или лечения заболеваний.
*Мартин Т. Смит. (2025). Концепция ключевых характеристик. Current Opinion in Toxicology. Март 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Аннотация. При оценке способности химического вещества вызывать рак или другие неблагоприятные последствия обычно рассматриваются три линии доказательств: эпидемиологические данные, биологические тесты на животных и механистические данные. Ключевые характеристики (КХ) составляют основу единого подхода к поиску, организации и оценке механистических данных для подтверждения опасности. КХ представляют собой установленные свойства самих токсикантов и формируются на основе нашего понимания механизмов токсичности. КХ были опубликованы для канцерогенов, эндокринных разрушителей, а также репродуктивных, печеночных, иммунных и сердечно-сосудистых токсикантов. Мы отметили, что некоторые КХ являются общими для разных типов токсикантов, в то время как другие являются высокоспецифичными. Следовательно, могут существовать перекрывающиеся общие КХ для потенциально опасных биологически активных химических веществ, которые могут быть использованы в прогностической токсикологии. Однако существуют также явно уникальные КХ для химических веществ, которые в первую очередь воздействуют на определенный орган, и эти уникальные КХ могут быть особенно важны для прогнозирования токсичности для органов-мишеней. Вполне возможно, что можно разработать методы компьютерного моделирования , тесты in vitro и биомаркеры in vivo , которые позволят прогнозировать «общие» и «уникальные» ключи к определению опасных химических веществ. Однако, учитывая значимость данных, полученных в ходе исследований на людях, разработка набора биомаркеров, которые можно было бы использовать для измерения ключей к определению в молекулярно-эпидемиологических исследованиях, также имеет важное значение.
Чартрес и др. (2024 ). Влияние воздействия микропластика на пищеварительную, репродуктивную и дыхательную системы человека: быстрый систематический обзор. Environ Sci Technol. 2024 Dec 18;58(52):22843–22864. doi: 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID: PMC11697325.
Гуальтьери и др. (2024). Преодоление разрыва между токсичностью и канцерогенностью минеральных волокон путем сопоставления параметров волокон с ключевыми характеристиками канцерогенов: комплексная модель, вдохновляющая стратегии профилактики рака, вызванного асбестом. Curr Res Toxicol Nov 17:7:100202. PMCID: 11621793. DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Аннотация. Введение . Сегодня многие исследовательские группы в мире стремятся полностью понять механизмы, приводящие к канцерогенезу, вызываемому опасными минеральными волокнами, такими как асбест, с целью разработки эффективных стратегий профилактики и лечения рака. В рамках этого направления исследований наша работа направлена на создание модели, позволяющей оценить, как и в какой степени физико-кристаллохимические и морфологические параметры минеральных волокон вызывают неблагоприятные эффекты in vivo, приводящие к канцерогенезу. Методы . Были систематически собраны данные токсикологических тестов in vitro, предоставляющие информацию о 10 ключевых характеристиках канцерогенов, принятых Международной ассоциацией по исследованию рака (IARC), для коммерческого хризотила, стандартного крокидолита UICC и волластонита. Анализ данных in vitro позволил оценить основные параметры волокон, ответственные за изменения ключевых характеристик канцерогенов для каждого исследованного волокна, и интенсивность их воздействия. Результаты . Кристаллическая форма и плотность волокон влияют на воздействие, но не являются основными параметрами, способствующими канцерогенезу. Для хризотила, помимо длины, мы обнаружили, что параметрами волокна, которые в значительной степени влияют на кератоконъюгаты, являются площадь поверхности и скорость растворения с соответствующей скоростью высвобождения металлов (а именно железа). Для крокидолита это длина волокна, содержание железа и связанные с ними параметры, такие как содержание двухвалентного железа, ядерность железа, содержание переходных металлов и дзета-потенциал. Выводы . Результаты нашего исследования могут стать отправной точкой для разработки персонализированных стратегий скрининга и профилактики рака, если известна природа волокна у пациента, подвергшегося воздействию. Мы можем предположить, что в будущем будет разработана персонализированная профилактическая терапия, направленная на волокна с использованием наноносителей с модифицированной поверхностью и активными комплексами, селективными по отношению к поверхностному заряду волокон. Для хризотила предложен комплекс с деферасироксом, способным хелатировать Fe2+, и дефероксамином, который преимущественно хелатирует Fe3+, с закреплением на поверхности кремнеземного хризотила под действием аспарагиновой кислоты. Для крокидолита предлагается использовать хелатирующий агент деферипрон, связывающий как Fe3+, так и Fe2+, в сочетании с лизином для притяжения кремнеземной поверхности крокидолита.
*Ла Меррилл и др. (2024). Консенсус относительно ключевых характеристик веществ, нарушающих метаболизм. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI : 10.1038/s41574-024-01059-8
Аннотация. Нарушающие метаболизм агенты (НМА) — это химические, инфекционные или физические агенты, повышающие риск метаболических расстройств. Примерами являются фармацевтические препараты, такие как антидепрессанты, и факторы окружающей среды, такие как бисфенол А. Различные типы исследований могут предоставить доказательства для идентификации НМА, однако необходим систематический метод для интеграции этих данных, чтобы помочь выявить такие опасности. Вдохновленные работой по улучшению идентификации опасности канцерогенов с использованием ключевых характеристик (КХ), мы разработали 12 КХ НМА на основе наших знаний о процессах, лежащих в основе метаболических заболеваний, и о воздействии их причинных агентов: (1) изменяет функцию эндокринной поджелудочной железы; (2) нарушает функцию жировой ткани; (3) изменяет контроль метаболической функции нервной системой; (4) способствует развитию инсулинорезистентности; (5) нарушает метаболические сигнальные пути; (6) изменяет развитие и судьбу метаболических типов клеток; (7) изменяет энергетический гомеостаз; (8) вызывает неправильное усвоение и распределение питательных веществ; (9) способствует хроническому воспалению и нарушению иммунной регуляции в метаболических тканях; (10) нарушает функцию желудочно-кишечного тракта; (11) индуцирует клеточные стрессовые пути; и (12) нарушает циркадные ритмы. В этом консенсусном заявлении мы представляем логику, которая выявила ключевые факторы риска (КФ) для МДА, и выделяем доказательства, подтверждающие идентификацию КФ. Мы используем химические, инфекционные и физические агенты в качестве примеров, чтобы проиллюстрировать, как КФ могут быть использованы для организации и применения механистических данных, помогающих идентифицировать МДА.
Паркинсон и др. (2024). Потенциальные канцерогены молочной железы, используемые в изделиях, контактирующих с пищевыми продуктами: последствия для политики, правоприменения и профилактики. 24 сентября 2024 г.;6:1440331. PMCID: 11458522. DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Аннотация. Во многих странах действуют законы о материалах, контактирующих с пищевыми продуктами (МКП), призванные защитить граждан от опасных химических веществ, часто путем регулирования генотоксичных канцерогенов. Несмотря на такие правила, раковые заболевания, связанные с воздействием вредных химических веществ, широко распространены, особенно рак молочной железы. Используя новую концепцию ключевых характеристик токсичных веществ, Кей и др. обнаружили 921 вещество, потенциально являющееся канцерогеном молочной железы. Сравнив список химических веществ, составленный Кеем и др., с нашей собственной базой данных по мигрирующим и экстрагируемым химическим веществам, контактирующим с пищевыми продуктами (FCCmigex), мы обнаружили, что 189 (21%) потенциальных канцерогенов молочной железы были обнаружены в МКП. При ограничении этих результатов исследованиями миграции, опубликованными в 2020–2022 годах, было выявлено 76 потенциальных канцерогенов молочной железы, мигрирующих из МКП, продаваемых на рынках по всему миру, в реальных условиях использования. Это означает, что хроническое воздействие потенциальных канцерогенов для молочной железы от продуктов, контактирующих с пищевыми продуктами, на все население является нормой и подчеркивает важную, но в настоящее время недооцененную возможность профилактики. Снижение воздействия потенциальных канцерогенов для молочной железы на все население может быть достигнуто путем научно обоснованных изменений в политике, касающихся оценки и управления химическими веществами, контактирующими с пищевыми продуктами.
Дрюри и др. (2024). Комментарий: Понимание оценок канцерогенности ПФОК и ПФОС, проведенных МАИР. Regul Toxicol Pharmacol 2024 Dec:154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Аннотация. В ноябре 2023 года Международное агентство по исследованию рака (IARC) классифицировало PFOA как «канцерогенное для человека вещество» (группа 1), а PFOS как «возможно канцерогенное для человека вещество» (группа 2B). Мы оценили эти классификации, учитывая эпидемиологические данные, результаты экспериментов на животных и данные о механизмах действия. Мы считаем, что Рабочая группа IARC преувеличила имеющиеся данные о канцерогенности PFOA и PFOS. Эпидемиологические исследования показали слабые и противоречивые ассоциации в разных исследованиях. В исследованиях, сообщавших об увеличении частоты возникновения опухолей у экспериментальных животных, подвергшихся воздействию PFOA или PFOS, статистически значимые результаты были обусловлены наличием доброкачественных аденом. Рабочая группа МАИР использовала подход, основанный на ключевых характеристиках канцерогенов (КХК, включающих 10 химических и/или биологических свойств известных канцерогенов для человека), для повышения классификации канцерогенности ПФОК и ПФОС с первоначально более низких классификаций, основанных на убедительности эпидемиологических данных и экспериментальных данных, полученных на животных. Однако это не является надежной оценкой механистических доказательств, поскольку не учитывает качество, внешнюю валидность и релевантность доказательств. Вместо использования КХК в качестве контрольного списка потенциальных канцерогенных механизмов, МАИР следует использовать строгий метод для оценки правдоподобности и релевантности для человека механистических доказательств.
Сенга и др. (2024). Ключевые характеристики канцерогенов соответствуют критериям профилактики — распутывание гордиева узла. Front Oncol. 10 сентября:14:1420687. PMCID: PMC11491790 . DOI: 10.3389/fonc.2024.1420687.
Аннотация. Сложность рака требует комплексного подхода для понимания его разнообразных проявлений и лежащих в его основе механизмов. Впервые описанные Ханаханом и Вайнбергом в 2000 году и обновленные в 2010 году, отличительные признаки рака обеспечивают концептуальную основу для понимания присущей биологии рака изменчивости. Недавние исследования позволили дополнительно уточнить такие признаки, как фенотипическая пластичность и старение клеток. Международное агентство по исследованию рака (IARC) определило ключевые характеристики канцерогенов (ККК) для оценки их канцерогенного потенциала. Мы проанализировали химические вещества, представляющие опасность для окружающей среды, которые взаимодействуют со специфическими рецепторами, вызывая геномную нестабильность, эпигенетические изменения, иммунодепрессию и рецептор-опосредованные эффекты, тем самым способствуя хроническому воспалению. Несмотря на различную степень канцерогенности, эти химические вещества имеют схожие профили ККК. Наш анализ подчеркивает ключевую роль связывания с рецепторами в активации большинства других ККК, подчеркивая их значимость в инициации рака. Хотя канцерогенные клеточные комплексы (ККК) связаны с ранними молекулярными или клеточными событиями, они не охватывают процессы, непосредственно связанные с полной злокачественностью клеток. Таким образом, существует необходимость в интеграции четких конечных точек, которые связывают ККК с приобретением полного злокачественного фенотипа, в химические исследования. С точки зрения токсикологии и исследований рака, всеобъемлющая стратегия, включающая как существующие, так и новые ККК и признаки рака, имеет важное значение для целенаправленной идентификации распространенных канцерогенов и содействия разработке стратегий профилактики, специфичных для отдельных зон. Для достижения этой цели становится необходимым сотрудничество между сообществами, занимающимися изучением ККК и признаков рака.
Вольф и др. (2024). Систематический обзор механистических доказательств канцерогенности легких, вызванной наночастицами TiO2. Нанотоксикология. 18(5):437-463. 5 августа. PMID: 39101876. DOI : 10.1080/17435390.2024.2384408.
Аннотация. Наночастицы диоксида титана (TiO₂ NPs ) — это широко производимый наноматериал, широко используемый в лакокрасочной, косметической, пищевой и фотоэлектрической промышленности. Однако потенциальные канцерогенные эффекты TiO₂ NPs на легкие до сих пор остаются неясными, несмотря на огромное количество исследований in vitro и in vivo , посвященных изучению TiO₂ NPs. В данном исследовании мы систематически рассмотрели существующие данные о механизмах канцерогенности TiO₂ NPs для легких, полученные in vitro и in vivo, используя десять ключевых характеристик канцерогенов для их идентификации и классификации. В общей сложности 346 исследований соответствовали критериям качества и надежности, из которых 206 были признаны качественными. Используя подход, основанный на совокупности доказательств, эти исследования в основном обеспечивали умеренную и высокую степень достоверности биологических показателей, касающихся генотоксичности, окислительного стресса и хронического воспаления. В ограниченном числе исследований изучались другие важные для канцерогенеза конечные точки, связанные с пролиферацией и трансформацией, эпигенетическими изменениями и рецептор-опосредованными эффектами. В целом, наночастицы TiO₂ могут обладать способностью вызывать хроническое воспаление и окислительный стресс, однако сравнение результатов исследований затруднено из-за большого разнообразия наночастиц TiO₂, различающихся по своим физико-химическим характеристикам, составу, сценариям воздействия/тестовым системам и экспериментальным протоколам. Учитывая ограниченное количество высококачественных и надежных исследований, выявленных в данном обзоре, недостаточно убедительных доказательств механизма канцерогенности наночастиц TiO₂ для легких . Будущие токсикологические/канцерогенные исследования должны учитывать включение положительных контролей, тестирование на эндотоксины (при необходимости), анализ статистической мощности и соответствующие биологические конечные точки для повышения качества исследований и предоставления надежных данных для оценки канцерогенности наночастиц TiO₂ для легких.
Цай и др. (2024). Информирование об идентификации опасностей и характеристике риска воздействия химических веществ на окружающую среду путем объединения транскриптомных и функциональных данных, полученных из кардиомиоцитов, выращенных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. Chem Res Toxicol. 2024 Jul 24;37(8):1428–1444. PMID: 39046974. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Аннотация: Химические вещества, загрязняющие окружающую среду, могут способствовать глобальному бремени сердечно-сосудистых заболеваний, однако экспериментальных данных для определения того, какие вещества представляют наибольший риск, недостаточно. Кардиомиоциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC), представляют собой высокопроизводительную модель кардиотоксичности, широко используемую для тестирования лекарств и химических веществ; однако большинство исследований сосредоточено на изучении электрофизиологических показателей. Данные об экспрессии генов могут предоставить дополнительные молекулярные сведения, которые можно использовать как для механистической интерпретации, так и для анализа зависимости доза-эффект. Поэтому мы предположили, что как транскриптомные, так и функциональные данные в кардиомиоцитах, полученных из iPSC человека, могут быть использованы в качестве комплексного инструмента скрининга для выявления потенциальных опасностей и рисков кардиотоксичности химических веществ. Для проверки этой гипотезы мы провели анализ зависимости концентрация-эффект для 464 химических веществ из 12 классов, включая как фармацевтические, так и нефармацевтические вещества. Были оценены функциональные эффекты (частота сердечных сокращений, удлинение интервала QT и асистолия), цитотоксичность и реакция всего транскриптома. Исходные данные были получены на основе фенотипических и транскриптомных исследований, а также была проведена характеристика риска. В целом, 244 (53%) вещества были активны как минимум в одном фенотипе; как и ожидалось, наиболее активными оказались фармацевтические препараты с известными кардиотоксическими свойствами. Положительная хронотропия была функциональным фенотипом, активируемым наибольшим числом протестированных химических веществ. Ни один класс химических веществ не был особенно склонен представлять потенциальную опасность для кардиомиоцитов; различная доля (10–44%) веществ в каждом классе оказывала воздействие на кардиомиоциты. Транскриптомные данные показали, что 69 (15%) веществ вызывали значительные изменения экспрессии генов; большинство нарушенных путей были тесно связаны с известными ключевыми характеристиками кардиотоксикантов человека. Соотношение биоактивности к воздействию показало, что фенотипические и транскриптомные методы определения потенциальной опасности привели к схожим результатам для характеристики риска. В целом, наши результаты демонстрируют, как комплексное использование транскриптомных и фенотипических данных, полученных in vitro из кардиомиоцитов, выращенных на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, не только предлагает дополнительный подход к приоритизации опасностей и рисков, но и позволяет проводить механистическую интерпретацию результатов in vitro тестов для повышения уверенности в принятии решений.
Англия и др. (2024). Ключевые характеристики кардиотоксичности широко распространенного загрязнителя фенантрена. Журнал опасных материалов. Том 469, 5 мая 2024 г., 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Аннотация. Система ключевых характеристик (КХ) ранее использовалась для оценки канцерогенности и кардиотоксичности различных химических и фармакологических веществ. В данном исследовании 12 КХ кардиотоксичности используются для оценки ранее описанной кардиотоксичности фенантрена (Phe), трициклического полициклического ароматического углеводорода (ПАУ), являющегося основным компонентом загрязнения воздуха, образующегося в результате сжигания ископаемого топлива. Phe — это полулетучий загрязнитель, существующий как в газовой, так и в твердой фазе за счет адсорбции на твердых частицах (ТЧ). Phe может проникать через дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт в системный кровоток, вызывая воздействие на весь организм. Наша оценка, основанная на всестороннем обзоре литературы, показывает, что Phe проявляет 11 из 12 КХ кардиотоксичности. К ним относятся неблагоприятное воздействие на электромеханические функции сердца, сосудистую систему и эндотелий, иммуномодуляцию и окислительный стресс, а также нейрональный и эндокринный контроль. Экологические факторы, оказывающие аналогичное разрушительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, строго регулируются и контролируются, однако в глобальном масштабе отсутствуют специальные правила регулирования качества воздуха для полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), таких как фенилаланин (Phe). Экологический мониторинг Phe не является международным стандартом, и бензо[а]пирен часто используется в качестве индикатора, несмотря на значительные различия в источниках, колебаниях концентрации и токсическом воздействии этих двух видов ПАУ. Представленные в данной оценке данные подчеркивают необходимость отказа от использования индикаторов для измерения концентрации Phe и создания сети мониторинга, способной измерять концентрацию Phe. Также подчеркивается необходимость повышения осведомленности медицинского сообщества о потенциальном воздействии ПАУ на сердечно-сосудистую систему. Это позволит разработать стратегии смягчения последствий и, возможно, новые меры защиты наиболее уязвимых групп населения к сердечно-сосудистым заболеваниям.
Русин и Райт (2024). Десять лет использования ключевых характеристик канцерогенов для человека для организации и оценки механистических данных в монографиях МАИР по выявлению канцерогенных опасностей для человека: закономерности и ассоциации. Toxicol Sci, 2024 февраля 28 г.; 198 (1): 141-154. ПМИД: 38141214, DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Абстрактные. Систематический обзор и оценка механистических доказательств с использованием подхода ключевых характеристик был предложен Международным агентством по исследованию рака (МАИР) в 2012 году и используется рабочими группами МАИР по монографиям с 2015 года. Ключевые характеристики – это десять характеристик агентов, которые, как известно, вызывают рак у людей. люди. С 2015 по 2022 год в общей сложности в 19 монографиях (73 агента вместе взятых) использовались ключевые характеристики для классификации опасности рака. Мы предположили, что ретроспективный анализ применения подхода ключевых характеристик к классификации опасности рака с использованием гетерогенных механистических данных о различных агентах будет информативным для систематических обзоров при принятии решений. Из каждой монографии мы извлекли информацию о выводах, типах данных и роли механистических данных в классификации опасности рака. Статистический анализ выявил закономерности в использовании ключевых характеристик, а также тенденции и корреляции между ключевыми характеристиками, типами данных и окончательными решениями. Несмотря на пробелы в данных по многим агентам и ключевым характеристикам, было получено несколько важных результатов. Механистические данные исследований in vivo на животных, in vitro на животных и in vitro на людях оказались наиболее важными для вывода о том, что агент может вызывать рак по ключевой характеристике. Чтобы исключить участие ключевой характеристики, наиболее информативными были данные крупномасштабных программ систематического тестирования in vitro, таких как ToxCast. В целом, повышение доступности систематизированных потоков данных, таких как данные in vitro на людях, обеспечит основу для уверенных выводов как о положительных, так и об отрицательных ассоциациях и будет представлять собой относительный вклад различных источников веса в экспертные суждения.
Рикер и др., (2024) . Применение ключевых характеристик канцерогенов к бисфенолу А. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161
Аннотация. Десять ключевых характеристик (КХ) канцерогенов основаны на характеристиках известных канцерогенов для человека и охватывают множество типов конечных точек. Мы предлагаем, что объективный обзор большого объема данных о механизмах развития рака, связанных с химическим веществом бисфенолом А (БФА), может быть достигнут с помощью этих КХ. Был проведен поиск метаболических и механистических данных, имеющих отношение к канцерогенности БФА, а для отбора и организации результатов использовались веб-инструменты. Мы применили КХ для систематического выявления, организации и обобщения механистической информации о БФА, а также для фокусирования внимания на соответствующих канцерогенных механизмах. Для некоторых КХ с очень большими массивами данных мы использовали обзоры, сфокусированные на конкретных конечных точках. Было выявлено более 3000 исследований БФА из различных потоков данных (люди, подвергшиеся воздействию, животные, системы in vitro и бесклеточные системы). Были выявлены механистические данные, относящиеся к каждой из десяти КХ, при этом особенно богатыми данными оказались эффекты, опосредованные рецепторами, эпигенетические изменения, окислительный стресс и пролиферация клеток. Реактивные и биологически активные метаболиты также связаны с рядом ключевых факторов. В этом обзоре показано, как ключевые факторы могут быть применены для оценки данных о механизмах действия, особенно для химических веществ с большим объемом данных. Хотя отдельные вещества могут иметь разные подходы к включению данных о механизмах действия в идентификацию канцерогенной опасности, ключевые факторы действия обеспечивают практическую основу для проведения объективного анализа имеющихся данных о механизмах действия без априорных предположений о механизме действия. Этот анализ имеющихся данных о механизмах действия для БФА предполагает наличие множественных и взаимосвязанных механизмов, посредством которых это химическое вещество может действовать.
Кей и др., (2024). Применение структуры ключевых характеристик для выявления потенциальных канцерогенов молочной железы с использованием общедоступных данных in vivo , in vitro и in silico . Environ Health Perspect 2024 Jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 Jan 10. PMCID: PMC10777819 . DOI: 10.1289/EHP13233
Аннотация. Введение: Химические вещества, вызывающие опухоли молочных желез у грызунов или активирующие эстрогенную или прогестероновую сигнализацию, вероятно, повышают риск рака молочной железы (РМЖ). Выявление химических веществ с такими свойствами может способствовать принятию мер по защите здоровья человека. Цели: Мы собрали данные об опухолях у грызунов, эндокринной активности и генотоксичности, чтобы оценить ключевые характеристики (КХ) канцерогенов молочной железы у грызунов и выявить другие химические вещества, которые проявляют эти эффекты и, следовательно, могут повышать риск РМЖ. Методы: Используя авторитетные базы данных, включая монографии Международного агентства по исследованию рака (IARC) и ToxCast Агентства по охране окружающей среды США (EPA), мы отобрали химические вещества, которые вызывают опухоли молочных желез у грызунов, стимулируют синтез эстрадиола или прогестерона или активируют эстрогенный рецептор (ER) in vitro . Мы классифицировали эти химические вещества по их генотоксичности и силе эндокринной активности и рассчитали избыточное представительство (обогащение) этих КК среди МК. Наконец, мы оценили, предсказывают ли эти КК вероятность того, что химическое вещество вызовет опухоли молочной железы. Результаты: Мы идентифицировали 279 МК и еще 642 химических вещества, которые стимулируют передачу сигналов эстрогена или прогестерона. МК были значительно обогащены стероидогенными веществами, агонистами рецепторов эстрогена и генотоксичными веществами, что подтверждает возможность использования этих КК для прогнозирования вероятности того, что химическое вещество вызовет опухоли молочной железы у грызунов и, следовательно, повысит риск рака молочной железы. Среди МК было больше стероидогенных веществ, чем агонистов рецепторов эстрогена, и многие из них повышали как уровень эстрадиола, так и прогестерона. Обогащение среди МК было выше для сильной эндокринной активности по сравнению со слабой или неактивной, с выраженной тенденцией. Обсуждение: Мы выявили сотни соединений, обладающих биологической активностью, которая может повысить риск рака молочной железы, и показали, что эта активность наиболее распространена среди кумулюсных клеток. Мы утверждаем, что многие из них не следует считать малоопасными без исследования их способности влиять на молочную железу, и что химические вещества с наиболее убедительными доказательствами могут быть объектом мер по снижению воздействия. Мы описываем способы повышения эффективности идентификации опасности, включая улучшенную оценку воздействия на молочные железы, разработку анализов для большего числа кумулюсных клеток и более комплексное тестирование химических веществ.
Стейнер и др. (2024). Канцерогенность талька и акрилонитрила. Lancet Oncology. PMID: 38976996. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.
Аннотация. Аннотация отсутствует.
Келлер и др. (2023). Подходы in silico к оценке опасности канцерогенности: пример прегабалина, негенотоксичного канцерогена для мышей. Frontier Toxicol 2023 Nov 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394 . DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Аннотация. Протоколы токсикологических исследований in silico предназначены для поддержки вычислительных оценок с использованием принципов, обеспечивающих единообразное, согласованное и воспроизводимое получение, регистрацию, передачу, архивирование и последующую оценку результатов. Мы исследовали возможность использования моделей in silico для прогнозирования канцерогенного потенциала прегабалина, используя десять ключевых характеристик канцерогенов в качестве основы для организации механистических исследований. Прегабалин является канцерогеном, поражающим только один вид животных и вызывающим только один тип опухолей – гемангиосаркомы у мышей – посредством негенотоксического механизма. Общая цель этого исследования – проверить способность моделей in silico прогнозировать негенотоксическую канцерогенность на примере прегабалина. Установленный механизм действия (МОА) прегабалина запускается гипоксией тканей, приводящей к окислительному стрессу (KC5), хроническому воспалению (KC6) и усиленной пролиферации клеток (KC10) эндотелиальных клеток. Из этих КК ( канцерогенных факторов) in silico модели доступны только для отдельных конечных точек в КК5, что ограничивает полезность вычислительных инструментов для прогнозирования канцерогенности прегабалина. КК1 (электрофильность), КК2 (генотоксичность) и КК8 (рецептор-опосредованные эффекты), для которых существуют прогностические in silico модели, не играют роли в этом механизме действия. Достоверность общих оценок считается средней или высокой для КК 1, 2, 5, 6, 7 (эффекты на иммунную систему), 8 и 10 (пролиферация клеток), в значительной степени благодаря высококачественным экспериментальным данным. Для того чтобы отказаться от зависимости от данных, полученных на животных, разработка надежных in silico моделей для прогнозирования окислительного стресса, хронического воспаления, иммуносупрессии и пролиферации клеток будет иметь решающее значение для возможности прогнозирования канцерогенности негенотоксичных соединений.
Зам и др., (2023). Канцерогенность перфтороктановой кислоты и перфтороктансульфоновой кислоты. Lancet Oncol 2024 Jan;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Аннотация. Аннотация отсутствует.
Берридж и др., (2023). Внедрение новых парадигм: подход, основанный на биологических вопросах, к оценке химической опасности для человека и безопасности лекарственных средств. Toxicol Sci 2023 Dec 22:kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Аннотация. Потребности в производительности, затраты времени и ресурсов, а также опасения по поводу использования животных в исследованиях по оценке опасности и безопасности подпитывают растущий интерес к внедрению новых методологий для использования в разработке продуктов и оценке рисков. Однако текущие усилия по определению «оценки риска следующего поколения» значительно различаются в коммерческом и регулирующем секторах, и априорное определение биологического объема данных, необходимых для оценки опасности, как правило, отсутствует. Мы предполагаем, что отсутствие четко определенных вопросов, на которые можно ответить в ходе оценки опасности, является основным препятствием для создания парадигмы, достаточно гибкой для использования в различных контекстах разработки продуктов и принятия решений об их утверждении. В данной работе мы предлагаем подход, основанный на биологических вопросах (BQBA), для оценки опасности и безопасности, чтобы облегчить выбор подходящего метода и более эффективное принятие решений на основе фактических данных. Ключевыми столпами этого нового подхода являются биодоступность, биоактивность, неблагоприятные последствия и восприимчивость. Этот подход BQBA сравнивается с существующими подходами к оценке опасности и применяется в сценариях с различным уровнем патобиологического понимания и/или требованиями к регулирующим испытаниям. Для дальнейшего уточнения парадигмы и ключевых вопросов, позволяющих лучше прогнозировать и характеризовать опасность для здоровья человека, необходимо инициировать междисциплинарное сотрудничество между заинтересованными сторонами.
Боргерт К. Дж. (2023). Анализ проблемы: подход с использованием ключевых характеристик для выявления эндокринных разрушителей. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976 . DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Аннотация: Более десяти лет оценка совокупности доказательств (WoE) является стандартным методом определения того, соответствует ли химическое вещество определению эндокринного разрушителя (ЭР). Методы WoE учитывают все данные, имеющие отношение к удовлетворению определения ЭР, и оценивают эти данные с точки зрения релевантности, надежности, достоверности и согласованности с установленной эндокринной физиологией и фармакологией. Предложен новый подход к выявлению опасностей ЭР, который организует и оценивает данные в соответствии с десятью так называемыми «ключевыми характеристиками (КХ) ЭР». Этот подход, как утверждается, решает проблему отсутствия широко признанного, систематического подхода к выявлению опасностей ЭР, но полностью игнорирует литературу по оценке совокупности доказательств для ЭР. В отличие от методов WoE, подход KC не учитывает общепринятое определение эндокринных разрушителей (ЭР) и не поддается эмпирическому тестированию или валидации, является взаимозаменяемым и обеспечивает противоречивые и ненадежные результаты, игнорирует принципы действия гормонов и характеристики зависимости доза-эффект в эндокринной фармакологии и токсикологии, не имеет средств для различения механизмов, опосредованных эндокринной системой, от механизмов, опосредованных неэндокринной системой, не имеет средств для получения отрицательного заключения о свойствах химического вещества как ЭР или для различения ЭР от не-ЭР, а также не предоставляет средств для формирования достоверного консенсуса среди экспертов и не предоставляет средств для разрешения противоречивых интерпретаций данных. Вместо таких упрощенных методов, как подход KC, которые подвержены предвзятости, ошибкам и произвольным выводам, идентификация ЭР должна основываться на оценках WoE, которые обеспечивают критически важные компоненты и научную строгость, отсутствующие в предлагаемых KC для ЭР.
Мик, М.Е.Б. и Викофф, Д. (2023). Необходимость применения передовых методов в оценке опасности и риска при использовании механистических конструкций. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Аннотация: В серии недавних и запланированных семинаров рассматривается взаимосвязь между ключевыми характеристиками и описаниями механизмов действия (пути неблагоприятных исходов и механизм действия) с целью выявления общих черт и потенциала для взаимодополняющего применения. Эти концепции, разработанные на основе опыта различных сообществ, обладают совокупным потенциалом для повышения уверенности в применении данных о механизмах действия при оценке опасности. В данной статье обобщаются концепции, представляется развивающееся понимание и предлагается дальнейшее сотрудничество для содействия лучшему общему пониманию и разработке передовой практики использования данных о механизмах действия при оценке опасности.
Мунке Дж. и др., (2023). Концепция более безопасных материалов, контактирующих с пищевыми продуктами: проблемы общественного здравоохранения как движущие силы для улучшения тестирования. Environ Int 180:108161.
PMID: 37758599 . DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161
Аннотация: Материалы, контактирующие с пищевыми продуктами (МКП), и изделия, контактирующие с пищевыми продуктами, повсеместно распространены в современной глобализированной пищевой системе. Химические вещества мигрируют из МКП в пищевые продукты, образуя так называемые химические вещества, контактирующие с пищевыми продуктами (ХКП), но действующие нормативные требования недостаточно защищают здоровье населения от опасных ХКП, поскольку тестируются только отдельные вещества, используемые для производства МКП, и в основном только на генотоксичность, в то время как эндокринные нарушения и другие опасные свойства игнорируются. Действительно, МКП являются известным источником широкого спектра опасных химических веществ и, вероятно, способствуют распространению неинфекционных заболеваний. МКП также могут содержать вещества, добавленные непреднамеренно (ВНП), которые часто неизвестны и, следовательно, не подлежат оценке риска. Для решения этих важных проблем мы описываем, как можно повысить безопасность МКП путем (1) тестирования общего миграционного потока, включая (неизвестные) ВНП, готовых изделий, контактирующих с пищевыми продуктами, и (2) расширения токсикологических исследований за пределы генотоксичности до множества показателей, связанных с неинфекционными заболеваниями, имеющими отношение к здоровью человека. Для определения механистических показателей для тестирования мы группируем хронические последствия для здоровья, связанные с воздействием химических веществ, в шесть кластеров заболеваний (SCOD) и предлагаем тестировать готовые изделия, контактирующие с пищевыми продуктами, на предмет их влияния на эти кластеры. Исследования должны быть сосредоточены на разработке надежных, актуальных и чувствительных анализов in vitro, основанных на механистической информации, связанной с кластерами заболеваний, например, через пути неблагоприятных исходов (AOP) или ключевые характеристики токсикантов. Реализация этой концепции улучшит профилактику хронических заболеваний, связанных с воздействием опасных химических веществ, в том числе от материалов, контактирующих с пищевыми продуктами.
Рана, И. и др., (2023). Определение ключевых характеристик канцерогенов глифосата и его составов: систематический обзор. Chemosphere 339:139572.
PMID: 37474029 . DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
Аннотация: В 2015 году Международное агентство по исследованию рака (IARC) классифицировало глифосат как вероятный канцероген для человека (группа 2A) отчасти на основании убедительных доказательств механизма его действия. С тех пор появилось множество исследований глифосата и его препаратов (ГФ). Эти исследования можно оценить с точки зрения выявления канцерогенной опасности с помощью недавно описанного подхода, основанного на десяти ключевых характеристиках (КХ) канцерогенов. Наша цель состояла в том, чтобы оценить все исследования in vivo, ex vivo и in vitro, посвященные механизму действия на людях и экспериментальных животных (млекопитающих), в которых сравнивалось воздействие глифосата/ГФ с низким/нулевым уровнем воздействия, на предмет наличия десяти КХ. Протокол с нашими методами, соответствующий рекомендациям PRISMA, был зарегистрирован заранее (INPLASY202180045). Два независимых рецензента проанализировали все исследования in vivo, ex vivo и in vitro воздействия глифосата/GBF на людей/млекопитающих, в которых сообщалось о каких-либо результатах, связанных с KC, доступных в PubMed до августа 2021 года. Исследования, отвечающие критериям включения, подверглись двухстороннему извлечению данных по каждому сообщенному результату KC, а также ключевым аспектам внутренней/внешней валидности, результатам и справочной информации. Эти данные были использованы для построения матрицы, которая впоследствии была проанализирована в программе R для проведения оценки достоверности доказательств и качества. Из 2537 проанализированных статей 175 соответствовали критериям включения, из которых мы извлекли более 50 000 точек данных, связанных с результатами KC. Анализ данных выявил убедительные доказательства для KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, ограниченные доказательства для KC1 и KC3 и недостаточные доказательства для KC7, KC9 и KC10. Примечательно, что наш углубленный качественный анализ генотоксичности (KC2) и эндокринных нарушений (KC8) выявил убедительные и последовательные положительные результаты. Для KC2 мы обнаружили: 1) исследования, проведенные на людях и клетках человека, предоставили более убедительные доказательства, чем аналогичные исследования на животных; 2) GBF оказывал более сильное воздействие как на людей, так и на животных по сравнению с одним только глифосатом; и 3) исследования самого высокого качества на людях и клетках человека последовательно выявили убедительные доказательства генотоксичности. Наш анализ KC8 показал, что способность глифосата модулировать уровни гормонов и активность эстрогенных рецепторов зависит как от концентрации воздействия, так и от состава препарата. Наблюдаемые изменения ясно свидетельствуют о том, что глифосат взаимодействует с рецепторами, изменяет активацию рецепторов и модулирует уровни и эффекты эндогенных лигандов (включая гормоны). Наши результаты подтверждают механистические данные о том, что глифосат является вероятным канцерогеном для человека, и обеспечивают биологическую обоснованность ранее выявленных связей с раком у человека, таких как неходжкинская лимфома. Мы выявили потенциальные молекулярные взаимодействия и последующие ключевые события, которые были использованы для построения вероятного пути лимфогенеза.
Русин, И. и Райт, А. (2023). Десять лет использования ключевых характеристик канцерогенов для человека для организации и оценки механистических доказательств в монографиях МАРК по выявлению канцерогенных опасностей для человека: закономерности и взаимосвязи. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858 . DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Аннотация: Систематический обзор и оценка механистических доказательств были введены в качестве метода принятия решений на этапе идентификации канцерогенной опасности лишь недавно. Одним из примеров организации и оценки механистических доказательств является подход «Ключевые характеристики», используемый в монографиях Международного агентства по исследованию рака (IARC) по идентификации канцерогенных опасностей для человека. Ключевые характеристики канцерогенов для человека были предложены почти 10 лет назад и используются в каждой монографии IARC с 2015 года. Мы исследовали закономерности и взаимосвязи в использовании ключевых характеристик независимыми экспертными рабочими группами. Мы изучили 19 монографий (2015-2022 гг.), в которых оценивались 73 вещества. Мы извлекли информацию о выводах каждой рабочей группы относительно силы доказательств для комбинаций вещества и ключевой характеристики, типах данных, доступных для принятия решений, и роли механистических данных в окончательной классификации канцерогенной опасности. Мы провели как описательный анализ, так и анализ взаимосвязей внутри и между типами данных. Мы обнаружили, что рабочие группы МАРК проявляли осторожность при оценке механистических доказательств: только для ~13% агентов были получены убедительные доказательства по какой-либо ключевой характеристике. Генотоксичность и пролиферация клеток были наиболее богаты данными, в то время как для ключевых характеристик репарации ДНК и иммортализации было мало доказательств. Анализ взаимосвязей между ключевыми характеристиками показал, что только метаболическая активация химического вещества значительно коррелировала с генотоксичностью и пролиферацией/гибелью клеток. Доказательства, полученные от людей, подвергшихся воздействию, были ограничены, в то время как механистические доказательства, полученные в исследованиях на грызунах in vivo, часто были доступны. Только генотоксичность и пролиферация/гибель клеток были тесно связаны с решениями о том, влияют ли механистические данные на окончательную классификацию канцерогенной опасности. Практика использования подхода, основанного на ключевых характеристиках, в настоящее время хорошо отработана в монографиях МАРК и других правительственных учреждениях, и представленный здесь анализ послужит основой для будущего использования механистических доказательств в процессе принятия нормативных решений.
Чжан, Л. и др., (2023). Систематическая карта доказательств хронического воспаления и иммуносупрессии, связанных с воздействием пер- и полифторалкильных веществ (ПФАС). Environ Res 220:115188.
PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (доступно с 01.03.2024). DOI: 10.1016/j.envres.2022.115188
Аннотация: Введение: Способность вызывать хроническое воспаление и иммуносупрессию являются двумя ключевыми характеристиками канцерогенов и важными формами иммунотоксичности. В 2016 году Национальная токсикологическая программа (НТП) оценила иммунотоксичность двух пер- и полифторалкильных веществ (ПФАС): ПФОК (перфтороктановой кислоты) и ПФОС (перфтороктансульфоната). Однако потенциальные провоспалительные и иммуносупрессивные эффекты других ПФАС остаются в значительной степени неизученными.
Методы: Мы разработали расширенный набор поисковых терминов, относящихся к хроническим воспалительным и иммунодепрессивным эффектам ПФАС, на основе терминов Международного агентства по исследованию рака (IARC) и Национальной программы токсикологии (NTP). Для подтверждения эффективности и масштаба поиска мы сравнили результаты нашего поиска с результатами IARC и NTP для обоих ПФАС и двух других известных канцерогенов: хрома (VI) и бензола. Также были созданы карты систематических доказательств (SEM) с использованием Tableau для визуализации распределения количества и типов исследований, сообщающих об иммунотоксических эффектах и специфических биомаркерах, вызываемых воздействием ПФАС. Результаты: В общей сложности было найдено 1155 исследований ПФАС, из которых 321 соответствовало критериям включения в наш набор данных. Используя наши поисковые термины, мы выявили большее количество релевантных исследований, чем при использовании поисковых терминов IARC и NTP. Результаты сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) показали, что повышенная выработка цитокинов усиливает связь между воздействием ПФАС и хроническим воспалением, а снижение активации В-клеток и изменение уровней субтипов Т-клеток и иммуноглобулинов подтверждают иммуносупрессию, вызванную ПФАС. Вывод: Наши результаты СЭМ подтверждают, что ряд ПФАС, широко распространенных в окружающей среде, включая менее известные, могут вызывать иммуносупрессию и хроническое воспаление — две ключевые характеристики канцерогенов. Этот подход, включающий разработку поисковых терминов, процесс отбора исследований, кодирование данных и визуализацию данных, может быть применен к другим ключевым характеристикам химических канцерогенов.
Гермолец и др. (2022). «Консенсус по ключевым характеристикам иммунотоксических агентов как основа для идентификации опасности». Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493 . DOI: 10.1289/EHP10800
Аннотация: Введение: Ключевые характеристики (КХ), свойства веществ или воздействий, представляющих потенциальную опасность, были разработаны для канцерогенов и других классов токсикантов. КХ используются для систематической оценки опасностей и выявления пробелов в методах анализа и данных, ограничивающих скрининг и оценку риска. Многие механизмы, посредством которых фармацевтические препараты и профессиональные или экологические агенты модулируют иммунную функцию, хорошо известны. Таким образом, можно было бы определить КХ для иммуноактивных веществ и применить их для улучшения оценки опасности иммуномодулирующих агентов. Цели: Целью было создание основанного на консенсусе синтеза научных данных, описывающих КХ веществ, известных своей иммунотоксичностью, и потенциальных областей их применения, таких как методы анализа для измерения КХ. Методы: Комитет из 18 экспертов различных специальностей выявил 10 ключевых факторов иммунотоксического действия (КФТ), а именно: 1) ковалентное связывание с белками с образованием новых антигенов, 2) влияние на обработку и презентацию антигенов, 3) изменение сигнализации иммунных клеток, 4) изменение пролиферации иммунных клеток, 5) модификация клеточной дифференцировки, 6) изменение межклеточной коммуникации иммунных клеток, 7) изменение эффекторной функции определенных типов клеток, 8) изменение миграции иммунных клеток, 9) изменение процессов клеточной смерти и 10) нарушение иммунной толерантности. Группа рассмотрела, как эти КФТ могут влиять на иммунные процессы и способствовать гиперчувствительности, неадекватному усилению, иммуносупрессии или аутоиммунным заболеваниям. Обсуждение: КФТ могут быть использованы для улучшения усилий по выявлению агентов, вызывающих иммунотоксичность посредством одного или нескольких механизмов, для разработки более эффективных методов тестирования и биомаркерных подходов к оценке иммунотоксичности, а также для обеспечения более полного и механистического понимания неблагоприятных последствий воздействия на иммунную систему. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
ДеВитт и Уокер (2022). «Приглашенная точка зрения: ключевые характеристики как отправная точка для улучшения идентификации опасности иммунотоксических агентов». Environ Health Perspect. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.
Абстрактные: Нет.
Компаньон: Гермолек и др. (2022) PMCID: PMC9536493, DOI: 10.1289 / EHP10800
Шолтен и др. (2022). «Автоматизированная сборка сети механистической литературы для обоснованного выявления доказательств в поддержку оценки риска рака». Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280 . DOI: 10.1289/EHP9112
Аннотация. Введение: Механистические данные все чаще используются для идентификации опасностей химических веществ. Однако объем данных велик, что затрудняет эффективную идентификацию и кластеризацию релевантных данных. Цели: Мы исследовали, можно ли повысить эффективность и обоснованность идентификации доказательств для оценки опасности с помощью автоматизированного подхода, сочетающего машинное чтение публикаций с инструментами визуализации сетей. Методы: Мы выбрали 13 химических веществ, оцененных в рамках программы монографий Международного агентства по исследованию рака (IARC) с использованием подхода ключевых характеристик канцерогенов (ККК). Используя общепринятые поисковые термины для ККК, мы получили и проанализировали литературу с помощью интегрированного сетевого и динамического алгоритма анализа (INDRA). INDRA сочетает крупномасштабную обработку литературы с базами данных метаболических путей и извлекает взаимосвязи между биомолекулами, биопроцессами и химическими веществами в виде утверждений (например, «бензол активирует повреждение ДНК»). Эти утверждения впоследствии были объединены в сети и сравнены с оценкой ККК, проведенной IARC, для оценки информативности нашего подхода. Результаты: В целом, мы обнаружили более крупные сети для тех химических веществ, для которых МАРК оценила доказательства индукции KCC как убедительные. Более крупные сети не были напрямую связаны с количеством публикаций, поскольку для нескольких химических веществ мы получили небольшие сети с незначительной поддержкой активации KCC согласно МАРК, несмотря на значительный объем литературы по этим конкретным веществам. Кроме того, интерпретация сетей для генотоксичности и репарации ДНК показала соответствие оценке МАРК по KCC. Обсуждение: Наш метод представляет собой автоматизированный подход к сжатию механистической литературы в доступные для поиска и интерпретации сети на основе априорной онтологии. Этот подход не заменяет экспертную оценку, а, наоборот, предоставляет экспертам информированную структуру для быстрого определения того, какие утверждения содержатся в каких статьях и как они могут быть связаны. Мы сосредоточились на KCC, поскольку они подтверждаются хорошо описанными поисковыми терминами. Метод необходимо протестировать и в других рамках, чтобы продемонстрировать его обобщаемость. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Рейсфельд и др. (2022). «kc-hits: инструмент для оценки и классификации химических канцерогенов». Биоинформатика. btac189. Принятая к публикации рукопись (28 марта). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189
Аннотация. Мотивация: Оценка канцерогенной опасности химических веществ требует анализа широкого спектра данных и характеристики этих результатов относительно ключевых характеристик канцерогенов. Исторически используемый рабочий процесс включает множество трудоемких ручных операций, которые могут приводить к ошибкам, предвзятости и несоответствиям. Результаты: Автоматизация части процесса оценки с помощью программного обеспечения kc-hits привела к значительному повышению эффективности процесса, а также к более последовательным и всесторонним результатам. Доступность и реализация: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Дополнительная информация: Дополнительная информация доступна в репозитории проекта по адресу https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Сингх и Хсие (2021). Изучение потенциальной канцерогенной активности пер- и полифторированных алкильных веществ с использованием данных высокопроизводительного скрининга токсичности. Int J Toxicol. 2021 июль-август;40(4):355-366. PMID: 33944624. DOI: 10.1177/10915818211010490
Аннотация. Пер- и полифторированные алкильные вещества (ПФАВ) — это повсеместно распространенные, стойкие и токсичные химические вещества, представляющие опасность для здоровья населения. В последнее время возникли опасения по поводу их канцерогенности на основе эпидемиологических исследований, данных о опухолях у животных и механистических данных. Существуют тысячи ПФАВ; однако современное понимание их токсичности основано на исследованиях лишь нескольких избранных веществ, а именно перфтороктановой кислоты и перфтороктансульфоновой кислоты. Поэтому для изучения канцерогенного потенциала ПФАВ был использован высокопроизводительный вычислительный инструмент скрининга — ToxCast из панели мониторинга химических веществ CompTox Агентства по охране окружающей среды США (EPA). Двадцать три основных ПФАВ, для которых имелись достаточные данные in vitro, полученные с помощью ToxCast, и которые охватывали ряд структурных подклассов, были проанализированы с помощью программного обеспечения визуальной аналитики ToxPi, что позволило получить качественную и количественную оценку активности ПФАВ в областях, тесно связанных с канцерогенностью. Для проверки согласованности анализа с другими потоками данных о механизмах действия был также проведен всесторонний поиск литературы. Было установлено, что ПФАС вызывают широкий спектр биологических нарушений, соответствующих нескольким ключевым канцерогенным характеристикам, определенным Международным агентством по исследованию рака. Наблюдаемые закономерности различались в зависимости от длины цепей, связанных с фтором, и/или функциональной группы внутри и между каждой ключевой характеристикой, что указывает на некоторую структурную изменчивость активности. В целом, основные выводы, сделанные на основе анализа, а именно, наиболее заметные виды активности, такие как модуляция рецептор-опосредованных эффектов и индукция окислительного стресса, подтверждаются данными литературы. Исследование помогает улучшить понимание механизмов, лежащих в основе потенциальной канцерогенности различных ПФАС, и, следовательно, может помочь в выявлении опасности и оценке риска для этого нового и актуального класса экологических токсикантов.
Меснаж и др. (2021). «Оценка генотоксичности 2,4-D, дикамбы и глифосата по отдельности или в комбинации с клеточными репортерными анализами повреждения ДНК, окислительного стресса и реакции на неправильное сворачивание белков». Пищевая и химическая токсикология. 157: 112601. Ноябрь. PMID: 34626751 DOI: 10.1016/j.fct.2021.112601.
Аннотация. Современные тесты на канцерогенность часто недостаточны для прогнозирования развития рака в результате воздействия пестицидов . Для облегчения оценки риска для здоровья Международное агентство по исследованию рака выделило 10 ключевых характеристик, которые обычно проявляются у канцерогенов, воздействующих на человека . Панель ToxTracker, состоящая из шести валидированных линий клеток-репортеров эмбриональных стволовых клеток мыши на основе GFP, предназначена для измерения ряда этих канцерогенных свойств, а именно повреждения ДНК, окислительного стресса и реакции на неправильное сворачивание белков. Здесь мы представляем оценку канцерогенного потенциала гербицидов глифосата , 2,4-D и дикамбы как по отдельности, так и в комбинации, с использованием системы анализа ToxTracker. Было установлено, что пестицид 2,4-D является сильным индуктором окислительного стресса и реакции на неправильное сворачивание белков. Дикамба вызывала умеренную реакцию окислительного стресса, в то время как глифосат не вызывал положительного результата ни в одном из анализов. Результаты, полученные при воздействии смеси трех гербицидов, показали преимущественно реакцию окислительного стресса, которая, скорее всего, была вызвана 2,4-D, тогда как дикамба или глифосат играли лишь незначительную роль. Эти данные предоставляют первоначальную информацию для оценки риска канцерогенного воздействия, возникающего при воздействии смеси этих гербицидов.
Тайс и др. (2021). «Подходы in silico к оценке канцерогенной опасности: текущее состояние и будущие потребности». Вычислительная токсикология. 20:100191. Опубликовано онлайн 23 сентября. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Аннотация. Исторически сложилось так, что идентификация канцерогенов в основном основывалась на исследованиях опухолей у грызунов, которые требуют огромных ресурсов как в финансовом, так и во временном отношении. Были разработаны компьютерные модели для прогнозирования канцерогенов у грызунов, но они пока не получили всеобщего одобрения регулирующих органов, отчасти из-за отсутствия общепринятого протокола для проведения такой оценки, а также ограничений в прогностической эффективности и масштабе. Сохраняется потребность в дополнительных, улучшенных компьютерных моделях канцерогенности, особенно в тех, которые более релевантны для человека, для использования в исследованиях и принятии решений регулирующими органами. В рамках международных усилий по разработке компьютерных токсикологических протоколов консорциум токсикологов, специалистов по вычислительной технике и специалистов по регулированию из различных отраслей промышленности и государственных учреждений оценил степень существования компьютерных моделей для каждой из недавно определенных 10 ключевых характеристик (КХ) канцерогенов. В данном программном документе обобщается текущее состояние инструментов компьютерного моделирования для оценки каждого канцерогенного фактора и определяются пробелы в данных, которые необходимо устранить, прежде чем можно будет разработать всеобъемлющий протокол компьютерного моделирования канцерогенности для использования в регулирующих органах.
Баан и Страйф (2021). «Программа монографий Международного агентства по исследованию рака. Краткая история ее преамбулы». ALTEX. Опубликовано в электронном виде 16 июня. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081
Аннотация: Начиная с начала 1970-х годов, в монографиях, публикуемых Международным агентством по исследованию рака (IARC), применяются строгие процедуры научного обзора и оценки канцерогенных опасностей. Преамбула к монографиям IARC описывает цель и сферу действия Программы, научные принципы и процедуры, используемые при разработке монографии, типы рассматриваемых доказательств и научные критерии, которыми руководствуются при оценке. В данной статье представлен обзор исторического развития Преамбулы с момента ее формирования в конце 1970-х годов до последнего обновления в 2019 году включительно. За эти годы Программа монографий IARC учитывала научные и процедурные достижения в выявлении, обзоре, оценке и интеграции доказательств для определения причин рака у человека. С момента предыдущего издания Преамбулы в 2006 году новые разработки включают в себя более сильный акцент на механистических доказательствах, основанных на ключевых характеристиках канцерогенов; более широкое рассмотрение методов оценки воздействия в эпидемиологических исследованиях; и интеграция потоков данных о раке у человека, раке у экспериментальных животных и механизмах достижения общих оценок. Таким образом, преамбула теперь позволяет проводить процесс оценки в отсутствие данных исследований на животных, а данные о ключевых характеристиках рака могут быть получены с помощью новых методологий, что потенциально может сократить или исключить использование экспериментальных животных.
Али и др. (2021). «Применение анализа текста в оценке риска химических смесей: пример полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)». Перспективы охраны окружающей среды и здоровья. 129(6): 067008. Опубликовано онлайн 24 июня. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702
Аннотация: Введение: Оценка риска развития рака при сложных воздействиях, таких как воздействие смесей полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), представляет собой сложную задачу из-за разнообразной биологической активности этих соединений. С помощью анализа текста (ТМ) мы разработали инструменты ТМ — последнюю версию инструмента оценки риска развития рака с использованием биомедицинской литературы (CRAB3) и инструмент анализа признаков рака (CHAT), — которые могут быть полезны для автоматического анализа литературы в области оценки риска развития рака и исследований. Хотя анализ CRAB3 основан на механизмах действия канцерогенов (МОА) и охватывает почти все ключевые характеристики канцерогенов, CHAT оценивает литературу в соответствии с признаками рака, относящимися к изменениям клеточного поведения, характеризующим раковые клетки. Цели: Целью исследования было оценить полезность этих инструментов для поддержки оценки риска развития рака путем проведения тематического исследования 22 приоритетных ПАУ Европейского союза и Агентства по охране окружающей среды США, а также выхлопных газов дизельных двигателей, и тематического исследования взаимодействия ПАУ с диоксидом кремния. Методы: Мы проанализировали литературу в базе данных PubMed, содержащую 57 498 ссылок, касающихся приоритетных ПАУ и сложных смесей ПАУ, используя CRAB3 и CHAT. Результаты: Анализ CRAB3 правильно выявил сходства и различия в генотоксических и негенотоксических механизмах действия 22 приоритетных ПАУ и сгруппировал их в соответствии с их известным канцерогенным потенциалом. CHAT обладал той же способностью и дополнял результаты CRAB при сравнении, например, бензо[ a ]пирена и дибензо[ a,l ]пирена. Оба анализа CRAB3 и CHAT выявили потенциально взаимодействующие механизмы внутри и между сложными смесями ПАУ, а также механизмы, которые могут иметь важное значение для взаимодействия с диоксидом кремния. Заключение:
Эти данные свидетельствуют о том, что наш подход с использованием трансферных технологий может быть полезен для выявления опасности полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) и смесей, содержащих ПАУ. Эти инструменты могут помочь в группировке химических веществ и выявлении сходств и различий в механизмах канцерогенного действия и их взаимодействиях. https://doi.org/10.1289/EHP6702
*Линд и др. (2021). «Комментарий: Ключевые характеристики сердечно-сосудистых токсикантов». Перспективы охраны окружающей среды. 129(9): 095001. Опубликовано в электронном виде 24 сентября. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321
Аннотация: Введение: Концепция химических веществ, обладающих свойствами, обусловливающими потенциальную опасность, называемых ключевыми характеристиками (КХ), была впервые разработана для выявления канцерогенных опасностей. Выявление КХ сердечно-сосудистых (СС) токсикантов может способствовать систематической оценке СС-опасностей и пониманию пробелов в методах анализа и данных, связанных с существующими подходами. Цели: Мы стремились разработать основанный на консенсусе синтез научных данных о КХ химических и нехимических веществ, известных как вызывающие СС-токсичность, а также методы их измерения. Методы: Была созвана рабочая группа экспертов для обсуждения механизмов, связанных с СС-токсичностью. Результаты: Группа выявила 12 КХ СС-токсикантов, определяемых как экзогенные вещества, которые негативно влияют на функцию сердечно-сосудистой системы. КК были сгруппированы по основным факторам, влияющим на сердечную ткань (номера 1-4 ниже), сосудистую систему (5-7) или и то, и другое (8-12), следующим образом: 1) нарушает регуляцию возбудимости сердца, 2) нарушает сократительную способность и расслабление сердца, 3) вызывает повреждение и гибель кардиомиоцитов, 4) вызывает пролиферацию стромы клапанов, 5) влияет на эндотелиальную и сосудистую функцию, 6) изменяет гемостаз, 7) вызывает дислипидемию, 8) нарушает функцию митохондрий, 9) изменяет активность вегетативной нервной системы, 10) вызывает окислительный стресс, 11) вызывает воспаление и 12) изменяет гормональную сигнализацию. Обсуждение: Эти 12 КК могут быть использованы для идентификации фармацевтических препаратов и загрязнителей окружающей среды как токсичных веществ для сердечно-сосудистой системы, а также для лучшего понимания механизмов их токсичности. Например, существуют доказательства того, что мелкодисперсные частицы [PM ≤2.5 мкм по аэродинамическому диаметру (PM2.5PM2.5)], мышьяк, антрациклиновые препараты и другие экзогенные химические вещества обладают одним или несколькими из описанных ключевых факторов. В заключение, ключевые факторы могут быть использованы для идентификации потенциальных токсичных веществ, вызывающих сердечно-сосудистые заболевания, и для определения набора методов тестирования для оценки токсичности сердечно-сосудистых заболеваний более всесторонним и стандартизированным образом, чем существующие подходы.
Гайтон и Шубауэр-Бериган (2021). «Приглашенная точка зрения: Приоритизация химических испытаний и оценки с использованием проверенных in vitro анализов, имеющих отношение к ключевым характеристикам». Перспективы охраны окружающей среды. 129(7): 71303. Опубликовано в электронном виде 21 июля . PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475 . doi: 10.1289/EHP9507.
Аннотация: Отсутствует.
Русин и др. (2021). «Ключевые характеристики гепатотоксикантов человека как основа для идентификации и характеристики причин токсического воздействия на печень». Гепатология. 9 июня 2021 г. Опубликовано онлайн до выхода печатной версии. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999
Аннотация: Выявление опасностей, связанных с неблагоприятным воздействием на печень, является критически важным этапом оценки безопасности лекарственных препаратов и других химических веществ. Современные методы тестирования гепатотоксичности в значительной степени опираются на доклинические исследования на животных и данные, полученные в ходе клинических испытаний на людях (эпидемиологические исследования и клинические испытания). Механистическое понимание молекулярных и клеточных путей, которые могут вызывать или усугублять гепатотоксичность, хорошо развито и обещает помочь в идентификации гепатотоксикантов. Одна из проблем в преобразовании механистических данных в обоснованные решения о потенциальной гепатотоксичности заключается в отсутствии систематического подхода к интеграции этих данных для выявления опасностей, связанных с токсическим воздействием на печень. В последнее время были достигнуты значительные успехи в практике идентификации опасностей канцерогенов, токсикантов женской и мужской репродуктивной системы, а также эндокринных разрушителей с использованием подхода ключевых характеристик. В данной статье мы описываем методы, с помощью которых были идентифицированы ключевые характеристики гепатотоксикантов человека, и приводим примеры того, как их можно использовать для систематической идентификации, организации и использования механистических данных при идентификации гепатотоксикантов.
Барупал и др., (2021). «Приоритизация оценок риска развития рака для монографий IARC с использованием интегрированного подхода, сочетающего слияние баз данных и анализ текста». Environ Int. 156:106624. Опубликовано онлайн до печати 10 мая. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.
Аннотация: Введение: Систематическая оценка литературных данных о канцерогенном воздействии на человека является важным процессом, лежащим в основе стратегий профилактики рака. Объем и количество данных о предполагаемых канцерогенах могут варьироваться от очень небольшого числа до тысяч публикаций, что требует сложной, систематически спланированной и критической процедуры для выявления, определения приоритетов и оценки канцерогенных агентов. Для облегчения этого процесса можно объединить методы слияния баз данных, хемоинформатики и анализа текста в интегрированный подход для определения приоритетов, отбора и группировки агентов.
Результаты: Мы применили эти методы к веществам, рекомендованным для оценки в рамках монографий IARC в период 2020-2024 годов. Интеграция фильтров PubMed для охвата эпидемиологии рака, ключевых характеристик канцерогенов, химических списков из 34 баз данных, имеющих отношение к исследованиям рака, группировки химических структур и кластеризации на основе литературных данных была применена в инновационном подходе к 119 веществам, рекомендованным консультативной группой для будущих оценок в рамках монографий IARC. Этот подход также способствовал рациональной группировке этих веществ и помогает понять объем и сложность соответствующей информации, а также важные пробелы в охвате доступных исследований по этиологии рака и канцерогенезу.
Заключение: Новый подход к анализу данных был применен к различным агентам, рекомендованным для оценки канцерогенного риска, и продемонстрированы его возможности для монографий IARC. Метод определения приоритетов доступен на сайте www.cancer.idsl.me для ранжирования канцерогенных агентов.
Мадиа и др., (2021). «Интеграция данных по различным показателям токсичности для улучшения оценки безопасности химических веществ: пример оценки канцерогенности». Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007/s00204-021-03035-x . Опубликовано онлайн до выхода печатной версии.
Аннотация: Ввиду необходимости повышения качества оценки потребительских товаров, предусмотренной Стратегией ЕС по устойчивому развитию в химической отрасли, мы разработали методологию оценки опасности путем объединения информации по различным показателям системной токсичности и интеграции этой информации с новыми подходами. Это позволяет интегрировать механистическую информацию с целью избежать избыточных исследований in vivo, минимизировать зависимость от основных тестов и, в конечном итоге, разработать эффективные стратегии тестирования. В данной работе мы представляем применение нашей методологии к оценке канцерогенности, сопоставляя доступную информацию из методов токсикологического тестирования по различным показателям с ключевыми характеристиками канцерогенов. Методы тестирования деконструируются, что позволяет систематизировать предоставляемую ими информацию и описать механизмы токсичности, приводящие к неблагоприятному результату. Этот интегрированный подход обеспечивает гибкий и ресурсоэффективный способ полного использования методов тестирования, для которых существуют руководства по тестированию, для выполнения нормативных требований к оценке системной токсичности, а также позволяет определить, где можно интегрировать новые методы.
*Rider CV и др. (2021). «Использование ключевых характеристик канцерогенов для развития исследований химических смесей и рака». Перспективы охраны окружающей среды. 129(3):35003. Опубликовано в электронном виде 30 марта 2021 г. PMID: 33784186. doi : 10.1289/EHP8525.
Введение: В течение жизни люди подвергаются воздействию многочисленных химических веществ. Многие из этих веществ обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками канцерогенов или взаимодействуют с процессами, описанными в качестве признаков рака. Поэтому оценка влияния смесей химических веществ на развитие рака является важной задачей. Проблемы, связанные с разработкой исследовательских работ для оценки совместного действия химических веществ на риск развития рака, включают время, необходимое для проведения экспериментов из-за длительного латентного периода, и выбор подходящего экспериментального дизайна. Цели: Целями данной работы являются обоснование необходимости разработки исследовательской программы по изучению смесей химических веществ окружающей среды и риска развития рака, а также описание рекомендуемых подходов. Методы: Рабочая группа, состоящая из соавторов, сосредоточила внимание на разработке исследований смесей для информирования оценки риска развития рака в рамках более масштабных усилий по уточнению ключевых характеристик канцерогенов и изучению их применения. Члены рабочей группы рассмотрели ключевые характеристики канцерогенов, признаки рака и исследования смесей для других конечных точек заболеваний. Группа обсудила варианты разработки выполнимых проектов по оценке совместного воздействия химических веществ окружающей среды на развитие рака. Результаты и обсуждение: Были предложены три подхода к разработке исследовательской программы для оценки влияния смесей на развитие рака: подход, основанный на химическом скрининге, подход, основанный на трансгенной модели, и подход, ориентированный на заболевание. Обсуждаются преимущества и недостатки каждого из них.
Маккеон и др. (2021). «Экологическая экспозомика и оценка риска рака легких в столичном регионе Филадельфии с использованием индексов опасности на уровне почтовых индексов». Environmental Science and Pollution Research. PMID: 33611735. doi: 10.1007/s11356-021-12884-z . Опубликовано онлайн до выхода печатной версии.
Аннотация: Для иллюстрации методов оценки воздействия факторов окружающей среды, связанных с риском развития рака легких, мы исследовали данные о загрязнителях воздуха антропогенного происхождения в крупном мегаполисе, используя данные Инвентаризации выбросов токсичных веществ Агентства по охране окружающей среды США (US-EPA) (1987–2017 гг.), а также концентрации PM 2.5 (1998–2016 гг.) и NO 2 (1996–2012 гг.) из спутниковых данных НАСА. Мы изучали химические вещества, указанные в соответствии со следующими пятью характеристиками экспозома: (1) классификация Международного агентства по исследованию рака (IARC) как канцерогенные; (2) приоритетные полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) по классификации EPA; (3) компонент выхлопных газов дизельных двигателей; (4) статус летучего органического соединения (ЛОС); и (5) доказательства канцерогенеза легких. Опубликованные статьи из PubChem были сопоставлены по наличию 10 ключевых характеристик канцерогенных веществ в этих химических веществах. Почтовые индексы (ZIP-коды) с более высоким уровнем воздействия были определены двумя способами: (1) суммарное среднее воздействие от всех объектов и (2) индекс опасности, полученный с помощью многоэтапного многокритериального анализа решений (MMCDA). ЛОС, канцерогены группы 1 по классификации IARC, составляли 82.3% и 11.5% от зарегистрированных выбросов TRI соответственно. Почтовые индексы вдоль основных автомагистралей, как правило, имели более высокий уровень воздействия. Подход MMCDA позволил получить индексы опасности, основанные на предполагаемой токсичности, частоте встречаемости и стойкости, для оценки риска. Несмотря на множество исследований, описывающих воздействие факторов окружающей среды и риск рака легких, в данном исследовании разработан метод интеграции этих факторов воздействия в популяционные оценки воздействия, которые могут быть включены в будущие исследования по скринингу рака легких и принести пользу общественному здравоохранению в отношении мониторинга заболеваемости раком легких. Наша методология может быть применена для изучения других опасных факторов воздействия, влияющих на другие виды рака.
Гуальтьери А.Ф. (2021). «Преодоление разрыва между токсичностью и канцерогенностью минеральных волокон путем сопоставления кристаллохимических и физических параметров волокон с ключевыми характеристиками рака». Текущие исследования в токсикологии. 2:42-52. PMCID: PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Волокна, находящиеся в воздухе, и особенно асбест, представляют собой серьезную опасность для здоровья человека, поскольку воздействие этих специфических частиц может вызывать злокачественные новообразования, такие как рак легких и мезотелиома. В настоящее время многие исследователи во всем мире сосредоточены на полном понимании патобиологических механизмов, приводящих к канцерогенезу, вызываемому патогенными волокнами. В этом контексте настоящая работа представляет новый подход к установлению корреляции между тем, как и в какой степени физические/кристаллохимические и морфологические параметры (включая длину, химический состав, биопрочность и свойства поверхности) минеральных волокон вызывают основные неблагоприятные последствия, с акцентом на асбест. Описанная ниже модель концептуально пытается преодолеть разрыв между токсичностью и канцерогенностью минеральных волокон и имеет несколько последствий: 1) она предоставляет инструмент для измерения токсичности и патогенного потенциала асбестовых минералов, позволяя количественно ранжировать различные типы ( например , хризотил против крокидолита); 2) позволяет прогнозировать токсичность и патогенность «нерегулируемых» или неклассифицированных волокон; 3) выявляет параметры минерального волокна, которые активно стимулируют ключевые характеристики рака, предлагая таким образом стратегию для разработки специфических стратегий профилактики и лечения рака.
Чаппелл и др. (2021) . «Отсутствие потенциальной канцерогенности стевиолгликозидов – систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств». Food Chem Toxicol. 2021 Feb 12;112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016/j.fct.2021.112045
Гликозиды стевии присутствуют в листьях растения Stevia rebaudiana, имеют сладкий вкус и веками использовались в качестве подсластителя. Чтобы основываться на предыдущих авторитетных оценках безопасности стевиоловых гликозидов, была проведена систематическая оценка механистических данных, связанных с ключевыми характеристиками канцерогенов (KCC). Более 900 конечных точек, относящихся к KCC, из рецензируемой литературы и данных высокопроизводительного скрининга (ToxCast / Tox21) были идентифицированы для отдельных гликозидов и производных стевиола, метаболитов и экстрактов цельных листьев. Большинство данных (как in vivo, так и in vitro, включая клетки человека) показали неактивность. Исследования были взвешены по качеству и релевантности. Хотя данные были доступны для восьми из десяти KCC, генотоксичность, окислительный стресс, воспаление и пролиферация / гибель клеток представляют собой KCC с наибольшим количеством данных. Данные для этих KCC в первую очередь показывают полезную активность (противовоспалительную, антиоксидантную и антипролиферативную). После интеграции всех данных и с учетом качества и актуальности исследования совокупность доказательств продемонстрировала полное отсутствие генотоксической и канцерогенной активности стевиоловых гликозидов. Это согласуется с предыдущими решениями регулирующих органов и согласуется с отсутствием ответа опухоли в двухлетних биотестах на рак на грызунах. Полученные данные подтверждают предыдущие выводы о том, что стевиоловые гликозиды вряд ли будут канцерогенными для человека.
Чаппелл и др. (2021) . Оценка механистических данных о раке кишечника грызунов, вызванном шестивалентным хромом, с использованием ключевых характеристик канцерогенов. Toxicol Sci. 6 января; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa187
Пероральное воздействие шестивалентного хрома (Cr (VI)) вызывает опухоли кишечника у мышей. Мутагенные и немутагенные механизмы действия (MOA) были приняты различными регулирующими органами во всем мире, причем последний включает индуцированную цитотоксичностью регенеративную пролиферацию клеток. Однако сохраняются опасения, что все возможные МПД не были полностью учтены. Чтобы рассмотреть возможность альтернативных МОА, были оценены механистические данные, не представленные в существующих двух МОА. Соответствующие данные были идентифицированы и систематизированы по ключевым характеристикам канцерогенов (KCC); литература, связанная с эпигенетикой, иммуносупрессией, рецепторно-опосредованными эффектами и иммортализацией, была проанализирована для выявления потенциальных ключевых событий, связанных с альтернативной MOA. Для этих четырех KCC было отобрано более 200 ссылок, и их приоритет был определен в зависимости от соответствия цели исследования (например, in vivo, оральное воздействие, ткани желудочно-кишечного тракта). Были доступны минимальные данные по кишечнику для этих KCC, и не было никаких доказательств каких-либо основных механизмов или ключевых событий, которые еще не представлены в двух предлагаемых MOA. Например, хотя была продемонстрирована эпигенетическая дисрегуляция генов репарации ДНК, эпигенетические эффекты в ткани кишечника не измерялись, и было показано, что Cr (VI) не вызывает повреждения ДНК в ткани кишечника. Также были оценены данные высокопроизводительного скрининга (HTS), относящиеся к KCC, при этом деятельность, как правило, ограничивалась двумя признанными MOA. В совокупности, не было выявлено никаких вероятных альтернативных MOA (или ключевых событий) в дополнение к тем, которые ранее были предложены для опухолей Cr (VI) SI.
Ванденберг и Бугос (2021) . «Оценка последствий для общественного здравоохранения от использования пищевого консерванта пропилпарабена: безопасно ли это химическое вещество использовалось в течение десятилетий?» Curr Environ Health Rep. doi: 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Цель: Парабены — это химические вещества, содержащие алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, которые придают им антимикробные, противогрибковые и консервирующие свойства. Пропилпарабен (ПП) — один из парабенов, широко используемых в средствах личной гигиены, косметике, фармацевтических препаратах и продуктах питания. В этом обзоре мы рассматриваем продолжающиеся споры о безопасности парабенов, и ПП в частности. Эти химические вещества привлекли значительное внимание общественности после исследований, опубликованных почти 20 лет назад, которые предположили вероятную связь между воздействием ПП и раком молочной железы.
Последние результаты исследований: В данной работе мы используем ключевые характеристики, систематический подход к оценке эндокринно-разрушающих свойств полипропилена (ПП) на основе особенностей «известных» эндокринных разрушителей, и рассматриваем вопрос о том, должна ли его классификация как «слабого» эстрогена снизить опасения общественного здравоохранения по поводу воздействия на человека. Мы также рассматриваем имеющиеся данные исследований на грызунах и людях, чтобы показать, как большие пробелы в данных, существующих в оценках опасности, вызывают опасения по поводу текущих оценок регулирующих органов относительно безопасности использования ПП. Наконец, мы рассматриваем порочный круг, используемый для утверждения, что, поскольку ПП используется в течение нескольких десятилетий, он должен быть безопасным. Мы приходим к выводу, что предоставлено недостаточно доказательств безопасности использования ПП в пищевых продуктах, косметике и потребительских товарах.
Ванденберг и др. (2020). « Агрохимикаты с эстрогенными эндокринными разрушающими свойствами: извлеченные уроки?» Mol Cell Endocrinol. 1 декабря;518:110860. doi: 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID : 32407980. DOI: 10.1016/j.mce.2020.110860
Многие агрохимикаты обладают разрушающими эндокринную систему свойствами. Подмножество этих химических веществ характеризуется как «эстрогенные». В этом обзоре мы описываем несколько различных способов, которыми химические вещества, используемые в растениеводстве, могут влиять на передачу сигналов эстрогена. На примере трех агрохимикатов (ДДТ, эндосульфан и атразин) мы проиллюстрируем, как скрининговые тесты, такие как тесты уровня 1 EDSP Агентства по охране окружающей среды США, могут использоваться в качестве первого прохода для оценки агрохимикатов на эндокринную активность. Затем мы применяем подход «Ключевые характеристики», чтобы проиллюстрировать, как можно оценивать такие химические вещества, как ДДТ, вместе с определением эндокринного разрушителя Всемирной организацией здравоохранения для выявления пробелов в данных. В заключение мы описываем важные вопросы, которые необходимо решать при оценке и регулировании гормонально активных агрохимикатов, включая эффекты смеси, усилия по сокращению использования позвоночных животных, определение приоритетности химических веществ и улучшение оценок опасности, воздействия и риска.
Гайтон и Смит (2020). «Идентификация канцерогенов по 10 ключевым характеристикам: новый подход, основанный на механизмах». В: Всемирный доклад о раке: Исследования рака для профилактики рака, Глава 3.11, стр. 177-183, редакторы: Уайлд К.П., Вейдерпасс Э., Стюарт Б.В., опубликовано Международным агентством по исследованию рака, Лион, Франция. Доступно по адресу: http://publications.iarc.fr/586.
*Го и др. (2020). «Бензен-ассоциированная иммуносупрессия и хроническое воспаление у человека: систематический обзор». Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.
Цель: В последнее время накопились данные, свидетельствующие о тесной связи иммунной системы с развитием рака. Двумя ключевыми характеристиками канцерогенов, в развитии которых иммунная система играет центральную роль, являются хроническое воспаление и иммуносупрессия. В данном систематическом обзоре мы исследовали связь хронического воспаления и иммуносупрессивных последствий с бензолом, широко используемым промышленным химическим веществом. Подтверждено, что бензол вызывает острый миелоидный лейкоз, и есть подозрение, что он вызывает неходжкинскую лимфому — два вида рака кроветворной системы, поражающие иммунные клетки. Методы: Мы провели систематический поиск всех соответствующих исследований в базах данных PubMed и Embase, используя комбинацию медицинских предметных рубрик (MeSH) и выбранных ключевых слов. Подробный протокол обзора, включая стратегию поиска, был зарегистрирован в PROSPERO, международном проспективном реестре систематических обзоров (#CRD42019138611). Результаты: На основании всех исследований на людях, отобранных для окончательного обзора, мы представляем новые доказательства иммуносупрессивного эффекта бензола на адаптивную иммунную систему и активации врожденной иммунной системы, вызывающей воспаление. В частности, бензол значительно снижает количество лейкоцитов, особенно лимфоцитов, таких как CD4 + Т-клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры, и повышает уровень провоспалительных биомаркеров при низких уровнях воздействия.
Заключение: Насколько нам известно, это первый всеобъемлющий обзор иммунотоксичности бензола у людей. Основываясь на результатах, полученных в этом обзоре, мы предлагаем два потенциальных иммунотоксических механизма того, как бензол вызывает лейкемию / лимфому: (1) инвазия рака, вызванная выработкой провоспалительных цитокинов, и (2) стимулирование рака посредством ослабленного иммунного надзора. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить связь между воздействием бензола и его воздействием на иммунную систему.
Соне и др. (2020). «Оценка опасности загрязнения воздуха с использованием подхода, основанного на ключевых характеристиках». Серия конференций IOP: Науки об окружающей среде Земли. 496 012004.
Ключевая характеристика (KC) как нового подхода, основанного на механистических доказательствах, была продемонстрирована рабочей группой Программы монографий IARC. Человеческие канцерогены, например, обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками, которые связаны с тем, как они вызывают рак, а различные канцерогенные агенты демонстрируют разные спектры этих ключевых характеристик. Загрязнение воздуха является одной из основных проблем здоровья людей, живущих в Азии, поскольку загрязнение воздуха содержит множество различных канцерогенов для человека, включая тяжелые металлы и летучие соединения. электрофильные соединения и полиароматические углеводородные соединения. В этом исследовании мы исследовали смеси загрязняющих веществ, образующихся из выхлопных газов дизельных и бензиновых двигателей, с помощью механического подхода. Сначала мы провели KC-анализ органических соединений выхлопных газов дизельных двигателей в монографии 105 МАИР, используя данные результатов биологических испытаний из базы данных PubChem. В результате было обнаружено, что некоторые ПАУ среди этих соединений очень чувствительны к арилуглеводородному рецептору, ядерному фактору эритроид 2, подобному 2, члену 1/2 группы I подсемейства 3 ядерного рецептора NR1I2 / 3. Кроме того, мы проанализировали KC смесей водного экстракта из частиц выхлопных газов дизельного двигателя (DEP-WM) с использованием значений экспрессии генов в легких мыши, вызванных воздействием DEP-WM. KC DEP-WM показал сигнальный путь связанного с липидом ядерного рецептора и путь апоптоза, предполагая, что DEP-WM влияет на метаболизм липидов в тканях легких. Таким образом, метод KC будет полезен для высокоточной оценки загрязнения воздуха смесью.
Калаф и др. (2020). «Влияние эндокринных разрушителей из окружающей среды на рак молочной железы (обзор)». Письма по онкологии 20: 19-32.
Оценка канцерогенных веществ из окружающей среды представляет собой сложную задачу для ученых. Недавно появился новый подход, основанный на 10 ключевых характеристиках канцерогенов для человека, классифицированных Международным агентством по исследованию рака (IARC). Канцерогенез зависит от различных механизмов и факторов, включая генетические, инфекционные (бактерии, вирусы) и экологические (химические вещества) факторы. Эндокринные разрушители — это экзогенные химические вещества, которые могут вмешиваться и нарушать функцию эндокринной системы из-за их взаимодействия с эстрогенными рецепторами или сигнальными путями эстрогена, вызывая неблагоприятные последствия для нормального развития молочной железы и приводя к раку. Это гетерогенные химические вещества, включающие многочисленные синтетические вещества, используемые во всем мире в сельском хозяйстве, промышленности и потребительских товарах. Наиболее распространенными являются пластификаторы, такие как бисфенол А (BPA), пестициды, такие как дихлордифенилтрихлорэтан, и полихлорированные бифенилы (ПХБ). Ксеноэстрогены, по-видимому, играют важную роль в увеличении заболеваемости раком молочной железы в Соединенных Штатах и многих других странах. Несколько исследований продемонстрировали роль хлорорганических ксеноэстрогенов в развитии рака молочной железы. Таким образом, общее кумулятивное воздействие эстрогенов на женщин приводит к повышению риска развития этого типа рака. Такие факторы, как образ жизни и диета, также играют роль в увеличении заболеваемости этим заболеванием. Целью настоящего исследования был анализ этих химических соединений на основе ключевых характеристик, указанных МАИР, с особым акцентом на рак молочной железы, чтобы установить, являются ли эти соединения канцерогенами, и создать модель для будущего анализа других эндокринных разрушителей. doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Чаппелл Г.А. и др. (2020). Отсутствие потенциальной канцерогенности ацесульфама калия – систематическая оценка и интеграция механистических данных в общую совокупность доказательств. Пищевая и химическая токсикология 141: 111375
Безопасность низкокалорийных и бескалорийных подсластителей остается предметом всеобщего интереса. Существуют убедительные доказательства отсутствия канцерогенности бескалорийного подсластителя ацесульфама калия (Ace K). Целью данной оценки было проведение систематического анализа имеющихся данных о механизмах действия с использованием подхода, который количественно интегрирует предлагаемые ключевые характеристики канцерогенов (ККК) в общую совокупность доказательств. Более 800 показателей, имеющих отношение к ККК, из различных исследований in vitro и in vivo были оценены на качество, релевантность и активность, и интегрированы для определения общей силы доказательств правдоподобия того, что Ace K действует через ККК. В целом, наблюдалось отсутствие активности по всем ККК (общий интегрированный балл <0 и отсутствие категории «сильные» доказательства активности), по которым были получены данные. Вместе с отсутствием связанных с лечением опухолевых эффектов в биотестах на грызунах эти результаты подтверждают вывод о том, что Ace K вряд ли вызовет канцерогенный ответ. В этой оценке использовался метод анализа совокупности доказательств, включающий рассмотрение таких факторов, как надежность, эффективность модельной системы, активность и доза в сложном и неоднородном наборе данных, а также окончательную интеграцию множественных потоков данных в оценку канцерогенного риска.
*Ла Меррилл, МА и др. (2020). «Консенсус относительно ключевых характеристик химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы, как основа для идентификации опасности». Nat Rev Endocrinol 16(1): 45-57.
Химические вещества, разрушающие эндокринную систему (EDC), представляют собой экзогенные химические вещества, которые препятствуют действию гормонов, тем самым увеличивая риск неблагоприятных последствий для здоровья, включая рак, репродуктивную недостаточность, когнитивные нарушения и ожирение. Комплексная литература, посвященная механистическим исследованиям, предоставляет доказательства опасностей воздействия EDC, однако не существует общепринятого систематического метода для интеграции этих данных, чтобы помочь идентифицировать опасности EDC. Вдохновленные работой по улучшению идентификации опасностей канцерогенов с использованием ключевых характеристик (KC), мы разработали десять KC для EDC на основе наших знаний о действии гормонов и эффектах EDC. В этом заявлении о консенсусе экспертов мы описываем логику, с помощью которой идентифицируются эти KC, и анализы, которые можно использовать для оценки некоторых из этих KC. Мы размышляем о том, как эти десять KC могут быть использованы для выявления, систематизации и использования механистических данных при оценке химических веществ как EDC, и мы используем диэтилстильбестрол, бисфенол A и перхлорат в качестве примеров, чтобы проиллюстрировать этот подход.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*Смит, М.Т. и др. (2020). «Ключевые характеристики канцерогенов: связь с признаками рака, соответствующие биомаркеры и методы их измерения». Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Справочная информация: Ключевые характеристики (KC) канцерогенов человека обеспечивают единый подход к оценке механистических доказательств при идентификации опасности рака. Организации и частные лица, применяющие KCs, просили уточнить этот подход. Методы: мы собрали комитет экспертов, обладающих знаниями в области канцерогенеза и опытом применения KC для выявления опасности рака. Мы использовали этот опыт и изучение литературы, чтобы более четко описать каждый KC; определить текущие и новые методы анализа и биомаркеры in vivo, которые можно использовать для их измерения; и дать рекомендации по дальнейшему развитию анализа. Результаты: мы обнаружили, что KC четко отличаются от признаков рака, что взаимосвязь между KC может быть усилена для усиления подхода KC (и понимания канцерогенеза в окружающей среде), и что подход KC применим для систематической оценки широкий спектр потенциальных опасностей рака in vivo и in vitro. Мы выявили пробелы в охвате KC текущими анализами. Вывод: Дальнейшие усилия должны расширить диапазон, специфичность и чувствительность проверенных анализов и биомаркеров, которые могут измерять 10 KC. Воздействие: уточнение подхода KC улучшит и ускорит идентификацию канцерогенов, что станет первым шагом в профилактике рака.
Темкин, А.М. и др. (2020). «Применение ключевых характеристик канцерогенов к пер- и полифторалкильным веществам». Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения 17, 1668.
Пер- и полифторалкильные вещества (ПФАВ) представляют собой обширный класс стойких в окружающей среде химических веществ, используемых в промышленных и потребительских товарах. Воздействие ПФАВ на человека широко распространено, и загрязнение ПФАВ было зафиксировано в питьевой воде и продуктах питания, а также в сыворотке крови почти всех людей. Наиболее изученный представитель класса ПФАВ, перфтороктановая кислота (ПФОА), вызывает опухоли в биологических тестах на животных и связана с повышенным риском развития рака в человеческих популяциях. GenX, одно из химических веществ, заменяющих ПФОА, также вызывает опухоли в биологических тестах на животных. Используя концепцию «Ключевые характеристики канцерогенов» для идентификации канцерогенной опасности, мы рассмотрели существующие эпидемиологические, токсикологические и механистические данные для 26 различных ПФАВ. Мы обнаружили убедительные доказательства того, что многие ПФАВ вызывают окислительный стресс, обладают иммунодепрессивным действием и модулируют рецептор-опосредованные эффекты. Мы также обнаружили косвенные доказательства того, что некоторые ПФАВ могут вызывать эпигенетические изменения и влиять на пролиферацию клеток. Экспериментальные данные указывают на то, что ПФАС не обладают генотоксичностью и, как правило, не подвергаются метаболической активации. В настоящее время данных недостаточно для оценки того, способствуют ли какие-либо ПФАС хроническому воспалению, клеточной иммортализации или изменению механизмов восстановления ДНК. Хотя для восполнения пробелов в данных необходимы дополнительные исследования, существуют доказательства того, что некоторые ПФАС проявляют одну или несколько ключевых характеристик канцерогенов. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Викофф, Д.С. и др. (2020). Отсутствие потенциальной канцерогенности аспартама – систематическая оценка и интеграция механистических данных в общую совокупность доказательств. Пищевая и химическая токсикология 135: 110866
Несмотря на неоднократное подтверждение безопасности аспартама в различных продуктах питания и напитках, по-прежнему существует интерес к исследованию потенциального канцерогенного риска, связанного с его потреблением. Целью этой оценки было проведение систематической оценки доступных механистических данных с использованием структуры для количественной интеграции ключевых характеристик канцерогенов (KCC). Что касается аспартама, 1332 конечных точки были оценены на предмет качества и актуальности и количественно интегрированы с использованием алгоритма для определения потенциала индивидуальной активности KCC на основе всех доступных доказательств, а затем оценены в контексте потоков доказательств на людях и животных. Общее отсутствие активности (интегральные баллы <0 и отсутствие «сильной» категоризации) наблюдалось для всех KCC, за исключением фактора окислительного стресса (№ 5), для которого активность, как было установлено, вряд ли была связана с канцерогенным ответом. В целом, основанный на KCC анализ, вместе с отсутствием последовательных доказательств канцерогенности у экспериментальных животных, по-прежнему подтверждает отсутствие канцерогенности при употреблении аспартама. Эта всесторонняя оценка имеющихся механистических данных демонстрирует необходимость систематического подхода к выявлению и оценке всех имеющихся данных в рамках определения совокупности доказательств, связанных с использованием KCC при оценке потенциальной канцерогенности для человека.
*Арзуага, Х. и др. (2019) . «Предложенные ключевые характеристики токсикантов, влияющих на мужскую репродуктивную функцию, как подход к организации и оценке механистических доказательств в оценке опасности для здоровья человека». Environ Health Perspect 127(6): 65001.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ: Оценка химических веществ на предмет их потенциальной способности вызывать токсическое воздействие на мужскую репродуктивную систему включает в себя анализ данных, полученных в ходе экспериментальных, эпидемиологических и механистических исследований. Хотя механистические данные играют важную роль в выявлении опасности и интеграции доказательств, процесс выявления, отбора и анализа механистических исследований и результатов является сложной задачей из-за разнообразия исследовательских моделей и методов, а также множества известных и предполагаемых путей токсического воздействия химических веществ. Десять ключевых характеристик канцерогенов представляют собой ценный инструмент для организации и оценки данных по конкретным химическим веществам с учетом потенциальных механизмов действия канцерогенных агентов. Однако подобный подход еще не разработан для неблагоприятных последствий, не связанных с раком. ЦЕЛИ: Целью данного исследования было выявление набора ключевых характеристик, часто проявляемых экзогенными агентами, вызывающими токсическое воздействие на мужскую репродуктивную систему, и которые могут быть использованы для выявления, организации и обобщения механистических данных, связанных с этим результатом. ОБСУЖДЕНИЕ: Выявление восьми ключевых характеристик токсикантов, воздействующих на мужскую репродуктивную систему, было основано на обзоре известных токсикантов, воздействующих на мужскую репродуктивную систему, и установленных механизмах и путях токсичности. Эти восемь ключевых характеристик могут послужить основой для систематической, прозрачной и объективной организации данных о механизмах воздействия химических веществ на мужскую репродуктивную систему . https://doi.org/10.1289/EHP5045
Этвуд, С.Т. и др. (2019) . «Новые перспективы оценки опасности рака на основе отчета о канцерогенах: тематическое исследование с использованием методов переноса при оценке галоуксусных кислот, обнаруженных в качестве побочных продуктов дезинфекции воды». Environ Health Perspect 127(12): 125003.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ: В связи с большим количеством химических веществ, еще не прошедших тестирование на канцерогенность, но подвергающихся воздействию на людей, ограниченным числом исследований рака на людях и животных, проводимых ежегодно, и частой необходимостью своевременного реагирования, данные о механизмах действия играют все более важную роль в выявлении канцерогенной опасности. ЦЕЛИ: Для обеспечения целенаправленного подхода к выявлению соответствующих данных о механизмах действия в нашей оценке канцерогенности галоуксусных кислот (ГАК) мы использовали несколько подходов, включая систематический обзор, 10 ключевых характеристик канцерогенов (КК) и методы переноса данных. Наша цель в этом комментарии — обсудить сильные стороны, ограничения и проблемы этих подходов в оценке канцерогенной опасности. МЕТОДЫ: Была проведена оценка канцерогенной опасности для 13 ГАК, обнаруженных в качестве побочных продуктов дезинфекции воды. Поиск литературы по исследованиям механизмов действия был сосредоточен на КК и отдельных ГАК. Исследования были проверены на релевантность и классифицированы по ключевым характеристикам (КХ) и другим соответствующим данным, включая химические свойства, токсикокинетику и биологические эффекты, помимо КХ. Механистические данные были систематизированы с использованием КХ, и была оценена достоверность доказательств; эта информация послужила основой для потенциальных механизмов действия (МОА) и подходов, подобных переносу данных. Были рассмотрены три варианта переноса данных: оценка ГУК как класса, как подкласса(ов) или как отдельных ГУК (аналоговый подход). ОБСУЖДЕНИЕ: Из-за ограничений и неопределенностей данных включение в список как класса или подкласса(ов) было исключено, и был использован аналоговый подход. Два бромированных ГУК были идентифицированы как целевые (непроверенные) химические вещества на основе их метаболизма и сходства с исходными (проверенными) химическими веществами. Кроме того, четыре ГУК, для которых имелись данные о канцерогенности на животных, имели достаточные доказательства для потенциального включения в Отчет о канцерогенах (RoC). Впервые данные о канцерогенности и другие соответствующие данные в сочетании с принципами переноса информации были использованы для обоснования рекомендации включить в реестр канцерогенных веществ химические вещества, для которых отсутствуют данные о канцерогенности на животных . https://doi.org/10.1289/EHP5672
Чаппелл, Г.А. и др. (2019) . «Отсутствие потенциальной канцерогенности сукралозы – систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств». Food Chem Toxicol: 110898.
Сукралоза широко используется в качестве заменителя сахара. Многие исследования и авторитетные обзоры пришли к выводу, что сукралоза не является канцерогенной, основываясь главным образом на результатах биотестов на животных и данных о генотоксичности. Для расширения знаний о потенциальной канцерогенности сукралозы была проведена систематическая оценка механистических данных. Это включало использование разработанной структуры для количественной интеграции данных, связанных с предлагаемыми ключевыми характеристиками канцерогенов (ККК). Данные из рецензируемой литературы и базы данных ToxCast/Tox21 были оценены с использованием алгоритма, который взвешивает данные по качеству и релевантности. Полученная интеграция продемонстрировала общее отсутствие активности сукралозы по всем ККК, при этом ни для одной из ККК не наблюдалось «сильной» активности. Почти все собранные данные продемонстрировали неактивность, включая данные, полученные на моделях человека. Общее отсутствие активности в механистических данных согласуется с результатами биотестов на животных. Немногочисленные случаи активности в рамках KCC, как правило, сопровождались ограничениями в дизайне исследования в контексте качества и/или релевантности дозы и модели, что было выявлено при интеграции всей совокупности данных. Результаты этой всесторонней и комплексной оценки механистических данных подтверждают ранее сделанные выводы о том, что сукралоза вряд ли является канцерогенной для человека. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Айер, С. и др. (2019). «Комплексный подход с использованием общедоступных ресурсов для идентификации и характеристики химических веществ, представляющих потенциальную токсичность: доказательство...»
Концепция с химическими веществами, влияющими на раковые пути». Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.
Мы разработали интегрированный модульный подход к прогнозированию химической токсичности, основанный на данных анализов in vitro, сопоставлении молекулярных мишеней с категориями заболеваний и программном обеспечении для ранжирования химической активности и изучения структурных особенностей (хемотипов). Мы оцениваем наш подход в экспериментальном исследовании для выявления и определения приоритетности химических веществ, представляющих потенциальную канцерогенную опасность. Мы выявили 137 анализов, связанных с канцерогенными сигнальными путями, из подмножества платформ ToxCast Агентства по охране окружающей среды США. Мы сопоставили эти анализы с ключевыми характеристиками канцерогенов и обнаружили, что в совокупности они оценивают 5 из 10 характеристик. Мы ранжировали все 1061 химическое вещество, протестированное на этапах I и II ToxCast, по их активности в выбранных анализах, связанных с канцерогенными сигнальными путями, используя программное обеспечение Toxicological Prioritization Index. Больше химических веществ, используемых в качестве биологически активных агентов (например, фармацевтических препаратов), попали в верхние 50% по сравнению с нижними 50%. Двадцать три хемотипа обогащены в верхних 5% (n = 54) химических веществ; эти особенности могут быть важны для их активности в анализах, связанных с канцерогенными сигнальными путями. Биологический охват анализов ToxCast, связанных с канцерогенными сигнальными путями, ограничен, и краткосрочные анализы могут не отражать биологию некоторых ключевых характеристик. Метаболизм в анализах также минимален. Способность нашего подхода выявлять химические вещества, представляющие канцерогенную опасность, ограничена при имеющихся исходных данных, но мы ожидаем, что наш подход может быть применен в будущих итерациях ToxCast и с использованием других данных для улучшения приоритезации и характеристики химических веществ. Новый подход и описанное здесь экспериментальное исследование по ранжированию химических веществ по потенциальной канцерогенности являются модульными, адаптируемыми и поддаются развитию потоков данных. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
*Людерер, У. и др. (2019) . «Предложенные ключевые характеристики токсикантов, воздействующих на женскую репродуктивную систему, как подход к организации и оценке механистических данных при оценке опасности». Environ Health Perspect 127(7): 75001.
ФОН: Идентификация токсикантов, воздействующих на женскую репродуктивную систему, в настоящее время в значительной степени основана на интегрированных эпидемиологических данных и данных токсикологии in vivo, а также, в меньшей степени, на данных о механизмах действия. Единый подход к систематическому поиску, организации, интеграции и оценке механистических доказательств токсичности для женской репродуктивной системы, полученных из различных типов данных, отсутствует. ЦЕЛЬ: Мы стремились применить подход, основанный на ключевых характеристиках, аналогичный тому, который был впервые использован для идентификации опасности канцерогенов, к идентификации опасности токсикантов, воздействующих на женскую репродуктивную систему. МЕТОДЫ: Была созвана рабочая группа международных экспертов для обсуждения механизмов, связанных с химически индуцированной токсичностью для женской репродуктивной системы, и были определены 10 ключевых характеристик химических веществ, вызывающих токсичность для женской репродуктивной системы: 1) изменяет передачу сигналов гормональных рецепторов; изменяет выработку, секрецию или метаболизм репродуктивных гормонов; 2) химическое вещество или метаболит являются генотоксичными; 3) вызывают эпигенетические изменения; 4) вызывают митохондриальную дисфункцию; 5) вызывают окислительный стресс; 6) изменяют иммунную функцию; 7) изменяют передачу клеточных сигналов; 8) изменяет прямые межклеточные взаимодействия; 9) изменяет выживаемость, пролиферацию, гибель клеток или метаболические пути; и 10) изменяет микротрубочки и связанные с ними структуры. В качестве подтверждения принципа действия, циклофосфамид и диэтилстилбестрол (ДЭС), для которых исследования на людях и животных продемонстрировали токсичность для женской репродуктивной системы, проявляют по меньшей мере 5 и 3 ключевые характеристики соответственно. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД), для которого эпидемиологические данные противоречивы, демонстрирует 5 ключевых характеристик. ОБСУЖДЕНИЕ: В будущем следует сосредоточиться на оценке предложенных ключевых характеристик в сравнении с другими известными и предполагаемыми токсикантами, воздействующими на женскую репродуктивную систему. Химические вещества, проявляющие одну или несколько ключевых характеристик, могут быть приоритетными для дополнительной оценки и тестирования. Подход, основанный на ключевых характеристиках, потенциально может быть интегрирован с тестированием токсичности на основе метаболических путей для улучшения прогнозирования токсичности химических веществ для женской репродуктивной системы и потенциально предотвратить попадание некоторых токсикантов в широкое использование. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
Аналитический отчет 297 исследовательской программы NIEHS Superfund, 4 сентября 2019 г.
Самет, Дж.М. (2019). Монографии МАРК : Обновленные процедуры для современного и прозрачного синтеза доказательств при выявлении опасности рака. Журнал Национального института рака 112 (1): 30-37.
Монографии, выпускаемые Международным агентством по исследованию рака (IARC), применяют строгие процедуры научной экспертизы и оценки канцерогенных опасностей независимыми экспертами. Преамбула к монографиям IARC , в которой изложены эти процедуры, была обновлена в 2019 году в соответствии с рекомендациями экспертной консультативной группы 2018 года. В этой статье представлены ключевые особенности обновленной Преамбулы, что является важной вехой, которая позволит IARC воспользоваться последними научными и процедурными достижениями, сделанными за 12 лет с момента последних поправок к Преамбуле. Обновленная Преамбула формализует важные разработки, уже внедряемые в программе монографий . Эти разработки были продвинуты в рамках уточненного и усиленного процесса выявления, обзора, оценки и интеграции доказательств для определения причин рака у человека. Принятые улучшения включают в себя усиление методологий систематического обзора; больший акцент на механистических доказательствах, основанных на ключевых характеристиках канцерогенов; Более пристальное внимание к качеству и информативности при критической оценке эпидемиологических исследований, включая методы оценки воздействия; улучшенная гармонизация критериев оценки для различных потоков доказательств; и одноэтапный процесс интеграции данных о раке у человека, раке у экспериментальных животных и механизмах достижения общих оценок. В целом, обновленная Преамбула лежит в основе более надежного и прозрачного метода выявления канцерогенных опасностей, что является важнейшим первым шагом в профилактике рака. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*Смит, М.Т. (2019). «Ключевые характеристики канцерогенов». Глава 10 в книге «Соответствие локализации опухоли и механизмы канцерогенеза». Под редакцией Роберта А. Баана, Бернара В. Стюарта и Курта Штрафа. Научная публикация МАРК № 165. МАРК, Лион, Франция.
*Филден, М.Р. и др. (2018) . « Модернизация оценки риска развития рака у человека при применении терапевтических средств ». Trends Pharmacol Sci 39(3): 232-247.
Оценка риска развития рака при применении терапевтических препаратов затруднена из-за плохой переносимости результатов исследований на грызунах, имитирующих канцерогенез. Для преодоления этого фундаментального ограничения необходимы новые подходы, позволяющие оценивать риск развития рака непосредственно у людей и на клеточных моделях, созданных на основе человеческого генома. Улучшенное понимание механизмов канцерогенеза и влияния вариаций последовательности генома человека на риск развития рака побуждает нас пересмотреть методы оценки канцерогенного риска терапевтических препаратов. В этом обзоре будут освещены новые возможности применения этих знаний для разработки комплекса моделей in vitro на основе человеческого генома и биомаркеров для оценки риска развития рака при применении новых терапевтических препаратов. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Гайтон, К.З. и др. (2018) . «Подход, основанный на ключевых характеристиках, к идентификации канцерогенной опасности». Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292
Оценка механизмов канцерогенеза является сложной задачей при выявлении опасностей, поскольку данные о механизмах действия обширны и разнообразны. Подход к оценке, основанный на 10 ключевых характеристиках канцерогенов для человека, обеспечивает целостный и непредвзятый способ решения этой проблемы. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*Гайтон, К.З. и др. (2018) . «Применение ключевых характеристик канцерогенов для идентификации опасности рака». Carcinogenesis 39(4): 614-622.
Смит и др. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) выделили 10 ключевых характеристик (КХ), одна или несколько из которых обычно присущи установленным канцерогенам для человека. КХ отражают свойства канцерогенного агента, такие как «генотоксичность», «иммуносупрессивное действие» или «модулирование рецептор-опосредованных эффектов», и отличаются от характерных признаков рака, которые являются свойствами опухолей. Для оценки целесообразности и ограничений применения КХ к различным агентам были собраны методы и результаты оценки механистических данных из восьми недавних монографических совещаний IARC. Систематический поиск, отбор и оценка позволили выявить обширную литературу, охватывающую множество КХ для большинства (12/16) канцерогенов групп 1 или 2A IARC, выявленных на этих совещаниях. Пять канцерогенов являются генотоксичными и вызывают окислительный стресс, среди которых пентахлорфенол, гидразин и малатион также продемонстрировали дополнительные канцерогенные эффекты. Четыре других вещества, включая сварочные пары, обладают иммунодепрессивным действием. Общая оценка была повышена до группы 2A на основе механистических данных только для двух агентов: тетрабромбисфенола А и тетрахлоразобензола. Оба канцерогена модулируют рецептор-опосредованные эффекты в сочетании с другими канцерогенными эффектами. Меньшее количество исследований было выявлено для агентов групп 2B или 3, причем подавляющее большинство (17/18) показали только один или ни одного канцерогенного эффекта. Таким образом, объективный подход к выявлению и оценке механистических исследований, имеющих отношение к раку, выявил убедительные доказательства наличия множественных канцерогенных эффектов для большинства канцерогенов групп 1 или 2A, но также определил возможности для улучшения. Дальнейшая разработка и картирование токсикологических и биомаркерных конечных точек и путей, имеющих отношение к канцерогенным эффектам, может способствовать систематическому поиску и оценке механистических данных при идентификации канцерогенной опасности. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Смит, М.Т. и др. (2016). Ключевые характеристики канцерогенов как основа для организации данных о механизмах канцерогенеза. Перспективы охраны окружающей среды 124 (6): 713-721.
Введение: Недавний обзор Международного агентства по исследованию рака (IARC) обновил оценки более 100 веществ, классифицированных как вещества группы 1, канцерогенные для человека (монографии IARC, том 100, части A–F). Эта работа осложнялась отсутствием общепринятого систематического метода оценки механистических данных для обоснования выводов об опасности воздействия канцерогенов на человека. Цели и методы: Поэтому IARC организовало два семинара, на которых международная рабочая группа экспертов определила 10 ключевых характеристик, одна или несколько из которых обычно присущи установленным канцерогенам для человека. Обсуждение:
Эти характеристики обеспечивают основу для объективного подхода к выявлению и систематизации результатов соответствующих механистических исследований. Десять характеристик описывают способность вещества: 1) действовать как электрофил либо непосредственно, либо после метаболической активации; 2) быть генотоксичным; 3) изменять репарацию ДНК или вызывать геномную нестабильность; 4) вызывать эпигенетические изменения; 5) вызывать окислительный стресс; 6) вызывать хроническое воспаление; 7) быть иммуносупрессивным; 8) модулировать эффекты, опосредованные рецепторами; 9) вызывать иммортализацию; и 10) изменять пролиферацию клеток, клеточную смерть или снабжение питательными веществами. Заключение: Мы описываем использование 10 ключевых характеристик для проведения систематического поиска литературы, сфокусированного на соответствующих конечных точках, и построения графического представления выявленной механистической информации. Далее мы используем бензол и полихлорированные бифенилы в качестве примеров, чтобы проиллюстрировать, как этот подход может работать на практике. Описанный подход во многом схож с теми, которые в настоящее время реализуются в рамках Интегрированной системы информации о рисках Агентства по охране окружающей среды США и Национальной токсикологической программы США.