Русин и Райт (2024). Десять лет использования ключевых характеристик канцерогенов для человека для организации и оценки механистических данных в монографиях МАИР по выявлению канцерогенных опасностей для человека: закономерности и ассоциации. Toxicol Sci, 2024 февраля 28 г.; 198 (1): 141-154. ПМИД: 38141214, DOI: 10.1093/toxsci/kfad134

Абстрактные. Систематический обзор и оценка механистических доказательств с использованием подхода ключевых характеристик был предложен Международным агентством по исследованию рака (МАИР) в 2012 году и используется рабочими группами МАИР по монографиям с 2015 года. Ключевые характеристики – это десять характеристик агентов, которые, как известно, вызывают рак у людей. люди. С 2015 по 2022 год в общей сложности в 19 монографиях (73 агента вместе взятых) использовались ключевые характеристики для классификации опасности рака. Мы предположили, что ретроспективный анализ применения подхода ключевых характеристик к классификации опасности рака с использованием гетерогенных механистических данных о различных агентах будет информативным для систематических обзоров при принятии решений. Из каждой монографии мы извлекли информацию о выводах, типах данных и роли механистических данных в классификации опасности рака. Статистический анализ выявил закономерности в использовании ключевых характеристик, а также тенденции и корреляции между ключевыми характеристиками, типами данных и окончательными решениями. Несмотря на пробелы в данных по многим агентам и ключевым характеристикам, было получено несколько важных результатов. Механистические данные исследований in vivo на животных, in vitro на животных и in vitro на людях оказались наиболее важными для вывода о том, что агент может вызывать рак по ключевой характеристике. Чтобы исключить участие ключевой характеристики, наиболее информативными были данные крупномасштабных программ систематического тестирования in vitro, таких как ToxCast. В целом, повышение доступности систематизированных потоков данных, таких как данные in vitro на людях, обеспечит основу для уверенных выводов как о положительных, так и об отрицательных ассоциациях и будет представлять собой относительный вклад различных источников веса в экспертные суждения.

Рикер и др., (2024). Применение ключевых характеристик канцерогенов к бисфенолу А. Int J Toxicol, 2024, 10 января: 10915818231225161. дои: 10.1177/10915818231225161. ПМИД: 38204208, DOI: 10.1177/10915818231225161

Абстрактные. Десять ключевых характеристик (KC) канцерогенов основаны на характеристиках известных канцерогенов для человека и охватывают множество типов конечных точек. Мы предполагаем, что объективный обзор большого количества доказательств механизма рака, связанных с химическим веществом бисфенолом А (BPA), может быть достигнут посредством использования этих KC. Был проведен поиск метаболических и механистических данных, касающихся канцерогенности BPA, и для проверки и систематизации результатов использовались веб-инструменты программного обеспечения. Мы применили KC для систематической идентификации, организации и обобщения информации о механизмах действия BPA, а также для того, чтобы сосредоточить внимание на соответствующих канцерогенных механизмах. Для некоторых КС с очень большими наборами данных мы использовали обзоры, ориентированные на конкретные конечные точки. Более 3000 исследований BPA на основе различных потоков данных (воздействие на людей, животных, в пробирке и бесклеточные системы). Были идентифицированы данные о механизмах, относящиеся к каждому из десяти KC, причем особенно богаты данные о рецептор-опосредованных эффектах, эпигенетических изменениях, окислительном стрессе и пролиферации клеток. Реактивные и биоактивные метаболиты также связаны с рядом KC. Этот обзор демонстрирует, как KC можно применять для оценки механистических данных, особенно для химических веществ, богатых данными. Хотя отдельные организации могут иметь разные подходы к включению данных о механизмах в идентификацию опасности рака, КС обеспечивают практическую основу для проведения объективного изучения имеющихся данных о механизмах без априорный предположения о способе действия. Этот анализ данных о механизмах, доступных для BPA, предполагает множественные и взаимосвязанные механизмы, посредством которых может действовать это химическое вещество.

Кей и др., (2024). Применение системы ключевых характеристик для выявления потенциальных канцерогенов молочной железы с использованием общедоступных материалов в Виво, in vitroкачества в силико Данные. Перспектива охраны окружающей среды, январь 2024 г.; 132(1):17002. дои: 10.1289/EHP13233. Epub, 2024 января 10 г. PMCID: PMC10777819, DOI: 10.1289 / EHP13233

Абстрактный. Фон: Химические вещества, которые вызывают опухоли молочной железы у грызунов или активируют передачу сигналов эстрогена или прогестерона, вероятно, повышают риск рака молочной железы (РМЖ). Выявление химических веществ с такой активностью может побудить принять меры по защите здоровья человека. Цели: Мы собрали данные об опухолях грызунов, эндокринной активности и генотоксичности, чтобы оценить ключевые характеристики (KC) канцерогенов молочной железы (MC) грызунов, а также идентифицировать другие химические вещества, которые проявляют эти эффекты и, следовательно, могут увеличивать риск BC. Методы: Используя авторитетные базы данных, в том числе монографии Международного агентства по исследованию рака (IARC) и ToxCast Управления по охране окружающей среды США (EPA), мы выбрали химические вещества, которые вызывают опухоли молочной железы у грызунов, стимулируют синтез эстрадиола или прогестерона или активируют рецептор эстрогена (ER). в пробирке. Мы классифицировали эти химические вещества по их генотоксичности и силе эндокринной активности и рассчитали преобладание (обогащение) этих КЦ среди ТК. Наконец, мы оценили, могут ли эти KC предсказать, может ли химическое вещество вызывать опухоли молочной железы. Результаты: Мы идентифицировали 279 MC и еще 642 химических вещества, которые стимулируют передачу сигналов эстрогена или прогестерона. MC были значительно обогащены стероидогенностью, агонизмом ER и генотоксичностью, что подтверждает использование этих KC для прогнозирования того, может ли химическое вещество вызывать опухоли молочной железы у грызунов и, как следствие, увеличивать риск BC. Больше MC были стероидогенами, чем агонистами ER, и многие из них повышали уровень эстрадиола и прогестерона. Обогащение среди MC было выше при сильной эндокринной активности по сравнению со слабой или неактивной, со значительной тенденцией. Обсуждение: Мы идентифицировали сотни соединений, обладающих биологической активностью, которая может увеличить риск BC, и продемонстрировали, что эта активность повышена среди MC. Мы утверждаем, что многие из них не следует считать малоопасными без изучения их способности влиять на молочную железу, а химические вещества с наиболее убедительными доказательствами могут быть нацелены на снижение воздействия. Мы описываем способы улучшения идентификации опасностей, включая улучшенную оценку воздействия на молочные железы, разработку методов анализа большего количества KC и более комплексные химические испытания.

2023

Келлер и др. (2023). В силиконе подходы к оценке опасности канцерогенности: тематическое исследование прегабалина, негенотоксичного канцерогена для мышей. Frontier Toxicol 2023, ноябрь 13:5:1234498. ПМКИД: PMC10679394, DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498

Абстрактные. В силиконе Протоколы токсикологии предназначены для поддержки оценок, основанных на вычислениях, с использованием принципов, которые гарантируют, что результаты могут быть получены, записаны, переданы, заархивированы, а затем оценены единым, последовательным и воспроизводимым образом. Мы исследовали доступность в кремнеземе модели для прогнозирования канцерогенного потенциала прегабалина с использованием десяти ключевых характеристик канцерогенов в качестве основы для организации механистических исследований. Прегабалин — одновидовый канцероген, вызывающий только один тип опухолей — гемангиосаркомы у мышей по негенотоксическому механизму. Общая цель этого упражнения – проверить способность в кремнеземе модели для прогнозирования негенотоксической канцерогенности на примере прегабалина. Установленный механизм действия (МОА) прегабалина запускается тканевой гипоксией, приводящей к окислительному стрессу (КС5), хроническому воспалению (КС6) и усилению пролиферации клеток (КС10) эндотелиальных клеток. Из этих КС, в кремнеземе модели доступны только для выбранных конечных точек в KC5, что ограничивает полезность вычислительных инструментов для прогнозирования канцерогенности прегабалина. KC1 (электрофильность), KC2 (генотоксичность) и KC8 (рецептор-опосредованные эффекты), для которых можно прогнозировать в кремнеземе модели существуют, не играют роли в этом образе действий. Достоверность общих оценок считается средней и высокой для KC 1, 2, 5, 6, 7 (эффекты иммунной системы), 8 и 10 (пролиферация клеток), во многом благодаря высококачественным экспериментальным данным. Чтобы уйти от зависимости от данных о животных, необходимо разработать надежные в кремнеземе модели прогнозирования окислительного стресса, хронического воспаления, иммуносупрессии и пролиферации клеток будут иметь решающее значение для возможности прогнозировать канцерогенность негенотоксичных соединений.

Зам и др., (2023). Канцерогенность перфтороктановой кислоты и перфтороктансульфоновой кислоты. Lancet Oncol, январь 2024 г.; 25(1):16–17. ПМИД: 38043561, DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Абстрактные. Нет в наличии

Берридж и др., (2023). Создание новых парадигм: основанный на биологических вопросах подход к оценке химической опасности для человека и безопасности лекарств. Toxicol Sci 2023, 22 декабря: kfad124. ПМИД: 38134427, DOI: 10.1093/toxsci/kfad124

Абстрактные. Потребности в производительности, затраты времени и ресурсов, а также опасения по поводу использования животных в исследованиях по оценке опасностей и безопасности подогревают растущий интерес к принятию новых методологий подхода для использования при разработке продуктов и оценке рисков. Однако текущие усилия по определению «оценки риска следующего поколения» значительно различаются в разных коммерческих и регулирующих секторах, а априорное определение биологического объема данных, необходимых для оценки опасности, как правило, отсутствует. Мы предполагаем, что отсутствие четко определенных вопросов, на которые можно ответить во время оценки опасности, является основным препятствием на пути создания достаточно гибкой парадигмы, чтобы ее можно было использовать в различных контекстах разработки продукта и принятия решений об одобрении. Здесь мы предлагаем подход, основанный на биологических вопросах (BQBA), для оценки опасностей и безопасности, чтобы облегчить выбор подходящего метода и более эффективное принятие решений на основе фактических данных. Ключевыми столпами этого нового подхода являются биодоступность, биоактивность, неблагоприятное воздействие и восприимчивость. Этот BQBA сравнивается с текущими подходами к опасностям и применяется в сценариях с различным патобиологическим пониманием и/или требованиями нормативных испытаний. Для дальнейшего определения парадигмы и ключевых вопросов, которые позволят лучше прогнозировать и характеризовать опасности для здоровья человека, следует инициировать междисциплинарное сотрудничество между группами заинтересованных сторон.

Боргерт CJ (2023). Анализ проблемы: подход к ключевым характеристикам для выявления эндокринных нарушений. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID: PMC10474976, DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3

Абстрактные: На протяжении более десяти лет оценка совокупности доказательств (WoE) была стандартным методом определения того, соответствует ли химическое вещество определению химического вещества, нарушающего работу эндокринной системы (EDC). Методы WoE учитывают все данные, соответствующие определению EDC, и оценивают эти данные с точки зрения актуальности, надежности, силы и согласованности с установленной эндокринной физиологией и фармакологией. Был предложен новый подход к выявлению опасностей EDC, который организует и оценивает данные в соответствии с десятью так называемыми «ключевыми характеристиками (KC) EDC». Этот подход претендует на решение проблемы отсутствия широко распространенного, систематического подхода к выявлению опасностей, связанных с EDC, но полностью игнорирует литературу WoE по EDC. В отличие от методов WoE, подход KC не позволяет применить согласованное определение EDC и не поддается эмпирическому тестированию или проверке, является взаимозаменяемым и обеспечивает противоречивые и ненадежные результаты, игнорирует принципы действия гормонов и характеристики зависимости «доза-реакция» в эндокринной фармакологии. и токсикологии, не имеет средств для различения эндокринно-опосредованных и неэндокринно-опосредованных механизмов, не имеет средств для получения отрицательного заключения о свойствах EDC химического вещества или для различения EDC от не-EDC, а также не дает средств для достижения действительного консенсуса между экспертов и не предоставляет средств разрешения противоречивых интерпретаций данных. Вместо таких ярлыков, как подход УЗ, который подвержен предвзятости, ошибкам и произвольным выводам, выявление EDC должно основываться на оценках WoE, которые предоставляют критические компоненты и научную строгость, которых не хватает в предлагаемых УЗ для EDC.

Мик, МЭБ и Викофф, Д. (2023). Потребность в хорошей практике применения механистических конструкций при оценке опасностей и рисков. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID: 37074944, DOI: 10.1093/toxsci/kfad039

Абстрактные: В серии недавних и предлагаемых семинаров рассматривается взаимодействие между ключевыми характеристиками и описаниями механизмов пути (пути неблагоприятного исхода и способ действия) с целью выявления общих черт и потенциала для дополнительного применения. Эти конструкции, полученные от различных сообществ, обладают коллективным потенциалом для повышения уверенности и поддержки применения механистических данных при оценке опасностей. В этой статье форума обобщаются концепции, знакомится с развивающимся пониманием и приглашается к будущему сотрудничеству, чтобы способствовать лучшему общему пониманию и развитию передовой практики использования механистических данных при оценке опасностей.

Манке Дж. и др., (2023). Видение более безопасных материалов, контактирующих с пищевыми продуктами: проблемы общественного здравоохранения как движущие силы улучшения тестирования. Энвайрон Инт 180:108161.

PMID: 37758599, DOI: 10.1016 / j.envint.2023.108161

Абстрактные: Материалы, контактирующие с пищевыми продуктами (FCM), и изделия, контактирующие с пищевыми продуктами, повсеместно распространены в современной глобализированной продовольственной системе. Химические вещества мигрируют из FCM в пищевые продукты, так называемые химикаты, контактирующие с пищевыми продуктами (FCC), но действующие нормативные требования недостаточно защищают здоровье населения от опасных FCC, поскольку проверяются только отдельные вещества, используемые для производства FCM, и в основном только на генотоксичность, а также эндокринные нарушения и другие опасности. свойства не учитываются. Действительно, ТСМ являются известным источником широкого спектра опасных химических веществ и, вероятно, способствуют широкому распространению неинфекционных заболеваний. FCM также могут включать непреднамеренно добавленные вещества (NIAS), которые часто неизвестны и, следовательно, не подлежат оценке риска. Чтобы устранить эти важные недостатки, мы обрисовываем, как можно повысить безопасность FCM за счет (1) тестирования общей миграции, включая (неизвестную) NIAS, готовых изделий, контактирующих с пищевыми продуктами, и (2) расширения токсикологических испытаний за пределы генотоксичности до множества конечных точек, связанных с с неинфекционными заболеваниями, имеющими отношение к здоровью человека. Чтобы определить механистические конечные точки тестирования, мы группируем хронические последствия для здоровья, связанные с химическим воздействием, в шесть групп заболеваний (SCOD) и предлагаем проверять готовые изделия, контактирующие с пищевыми продуктами, на предмет их воздействия на эти SCOD. Исследования должны быть сосредоточены на разработке надежных, актуальных и чувствительных анализов in vitro, основанных на механистической информации, связанной с ШПК, например, через пути развития неблагоприятных исходов (АОП) или ключевые характеристики токсикантов. Реализация этой концепции улучшит профилактику хронических заболеваний, связанных с опасным химическим воздействием, в том числе от ТСМ.

Рана, я и др., (2023). Картирование ключевых характеристик канцерогенов глифосата и его составов: систематический обзор. Хемосфера 339:139572.

PMID: 37474029, DOI: 10.1016 / j.chemosphere.2023.139572

Абстрактные: В 2 году Международное агентство по исследованию рака (IARC) классифицировало глифосат как возможный канцероген для человека (группа 2015А), частично из-за убедительных механических доказательств. С тех пор появились многочисленные исследования глифосата и его составов (GBF). Эти исследования можно оценить на предмет выявления опасности рака с помощью недавно описанного подхода с десятью ключевыми характеристиками (KC) канцерогенов. Нашей целью было оценить все механистические исследования in vivo, ex vivo и in vitro на людях и экспериментальных животных (млекопитающих), в которых сравнивали воздействие глифосата/GBF с аналогами с низким уровнем воздействия/отсутствием воздействия для выявления десяти KC. Протокол наших методов, соответствующий рекомендациям PRISMA, был зарегистрирован заранее (INPLASY202180045). Два слепых рецензента проверили все исследования in vivo, ex vivo и in vitro воздействия глифосата/GBF на людей/млекопитающих, в которых сообщалось о любых результатах, связанных с KC, доступных в PubMed до августа 2021 года. Исследования, которые соответствовали критериям включения, подверглись извлечению данных, проведенному в двух экземплярах для каждого Результаты КС сообщаются вместе с ключевыми аспектами внутренней/внешней достоверности, результатами и справочной информацией. Эти данные были использованы для построения матрицы, которая впоследствии была проанализирована в программе R для проверки убедительности доказательств и оценки качества. Из 2537 проверенных статей 175 статей соответствовали критериям включения, из которых мы извлекли> 50,000 2 точек данных, связанных с результатами KC. Анализ данных выявил убедительные доказательства для KC4, KC5, KC6, KC8, KC1, ограниченные доказательства для KC3 и KC7 и недостаточные доказательства для KC9, KC10 и KC2. Примечательно, что наш углубленный качественный анализ генотоксичности (KC8) и эндокринных нарушений (KC2) выявил убедительные и последовательные положительные результаты. В отношении KC1 мы обнаружили: 2) исследования, проведенные на людях и человеческих клетках, предоставили более сильные положительные доказательства, чем аналогичные модели на животных; 3) GBF вызывал более сильный эффект как у человека, так и у животных по сравнению с одним лишь глифосатом; и 8) исследования высочайшего качества на людях и человеческих клетках неизменно выявляли убедительные доказательства генотоксичности. Наш анализ KCXNUMX показал, что способность глифосата модулировать уровни гормонов и активность рецепторов эстрогена чувствительна как к концентрации воздействия, так и к составу. Наблюдаемые модуляции предоставляют четкие доказательства того, что глифосат взаимодействует с рецепторами, изменяет активацию рецепторов и модулирует уровни и эффекты эндогенных лигандов (включая гормоны). Наши результаты подтверждают механистические доказательства того, что глифосат является вероятным канцерогеном для человека, и обеспечивают биологическое правдоподобие ранее сообщавшихся связей с раком у людей, таких как неходжкинская лимфома. Мы определили потенциальные молекулярные взаимодействия и последующие ключевые события, которые были использованы для определения вероятного пути лимфомагенеза.

Русин, я и Райт, А. (2023). Десять лет использования ключевых характеристик канцерогенов для человека для организации и оценки механистических данных в монографиях МАИР по выявлению канцерогенных опасностей для человека: закономерности и ассоциации. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID: PMC10369858, DOI: 10.1101/2023.07.11.548354

Абстрактные: Систематический обзор и оценка механистических доказательств были введены лишь недавно на этапе принятия решений по выявлению опасности рака. Одним из примеров организации и оценки механистических доказательств является подход «Ключевые характеристики», изложенный в монографиях Международного агентства по исследованию рака (МАИР) по выявлению канцерогенных опасностей для человека. Ключевые характеристики канцерогенов человека были предложены почти 10 лет назад и использовались во всех монографиях МАИР с 2015 года. Мы исследовали закономерности и ассоциации в использовании ключевых характеристик независимыми экспертными рабочими группами. Мы рассмотрели 19 монографий (2015–2022 гг.), в которых оценивалось 73 агента. Мы извлекли информацию о выводах каждой рабочей группы относительно убедительности доказательств для комбинаций агент-ключевая характеристика, типов данных, которые были доступны для принятия решений, и роли механистических данных, которые сыграли в окончательной классификации опасности рака. Мы провели как описательный, так и ассоциативный анализ внутри и между типами данных. Мы обнаружили, что рабочие группы IARC были осторожны при оценке механистических доказательств: только ~13% агентов имели убедительные доказательства, присвоенные какой-либо ключевой характеристике. Наибольшее количество данных было получено по генотоксичности и пролиферации клеток, тогда как доказательств репарации и иммортализации ДНК было мало. Ключевые характеристики. Анализ связей между ключевыми характеристиками показал, что только метаболическая активация химического вещества в значительной степени сопутствовала генотоксичности и пролиферации/смерти клеток. Данные, полученные от людей, подвергшихся воздействию, были ограничены, тогда как механистические данные, полученные в ходе исследований на грызунах, были ограничены. в естественных условиях часто был доступен. Только генотоксичность и пролиферация/смерть клеток были тесно связаны с решениями о том, повлияли ли механистические данные на окончательную классификацию опасности рака. Практика использования подхода ключевых характеристик в настоящее время хорошо зарекомендовала себя в Монографиях IARC и других правительственных учреждениях, и представленный здесь анализ будет способствовать дальнейшему использованию механистических данных при принятии решений в сфере регулирования.

Чжан Л. и др. (2023). Систематическая карта доказательств хронического воспаления и иммуносупрессии, связанных с воздействием пер- и полифторалкильных веществ (ПФАС). Окружающая среда Рез. 220:115188.

PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (доступно 2024 марта 03 г.). ДОИ: 10.1016 / j.envres.2022.115188

Абстрактные: Задний план: Способность вызывать хроническое воспаление и иммуносупрессию являются двумя ключевыми характеристиками канцерогенов и важными формами иммунотоксичности. В 2016 году Национальная программа токсикологии (NTP) оценила иммунотоксичность двух пер- и полифторалкильных веществ (ПФАВ), ПФОК (перфтороктановая кислота) и ПФОС (перфтороктановый сульфонат). Однако потенциальные провоспалительные и иммуносупрессивные эффекты других ПФАВ сохраняются. во многом не охарактеризовано.

Методы: Мы разработали расширенный набор поисковых терминов, касающихся хронических воспалительных и иммуносупрессивных эффектов ПФАС, на основе данных Международного агентства по исследованию рака (IARC) и NTP. Чтобы подтвердить эффективность и масштаб поиска, мы сравнили результаты поиска с результатами IARC и NTP как для ПФАВ, так и для двух других известных канцерогенов: хрома (VI) и бензола. Систематические карты доказательств (SEM) также были созданы с использованием Tableau для визуализации распределения количества и типов исследований, сообщающих об иммунотоксических эффектах и конкретных биомаркерах, вызванных воздействием ПФАС. Результаты: Всего было получено 1155 исследований PFAS, из которых 321 подходили для включения в наш набор данных. Используя наши поисковые запросы, мы выявили большее количество соответствующих исследований, чем те, которые были получены с использованием поисковых запросов IARC и NTP. По данным SEM, увеличение выработки цитокинов усилило связь между воздействием ПФАС и хроническим воспалением, а снижение активации В-клеток и изменение уровней подтипов Т-клеток и иммуноглобулинов подтвердили иммуносупрессию, вызванную ПФАС. Вывод: Наши результаты СЭМ подтверждают, что некоторые ПФАВ, обычно встречающиеся в окружающей среде, в том числе менее известные, могут вызывать иммуносупрессию и хроническое воспаление — две ключевые характеристики канцерогенов. Этот подход, включающий разработку условий поиска, процесс проверки исследований, кодирование данных и визуализацию картирования доказательств, может быть применен к другим ключевым характеристикам химических канцерогенов.

2022

Гермолек и др. (2022). «Консенсус по ключевым характеристикам иммунотоксических агентов как основа для идентификации опасностей». Перспектива охраны окружающей среды. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493, DOI: 10.1289 / EHP10800

Аннотация: Фон: Для канцерогенов и других классов токсикантов были разработаны ключевые характеристики (KC), свойства агентов или воздействия, которые придают потенциальную опасность. KC использовались для систематической оценки опасностей и выявления пробелов в анализах и данных, которые ограничивают скрининг и оценку рисков. Многие механизмы, с помощью которых фармацевтические препараты и профессиональные агенты или факторы окружающей среды модулируют иммунную функцию, хорошо известны. Таким образом, KC можно было бы идентифицировать для иммуноактивных веществ и применять для улучшения оценки опасности иммуномодулирующих агентов. Цели: Цель состояла в том, чтобы создать основанный на консенсусе синтез научных данных, описывающих KC агентов, которые, как известно, вызывают иммунотоксичность, и потенциальных применений, таких как анализы для измерения KC. Методы: Комитет из 18 экспертов разных специальностей определил 10 KC иммунотоксических агентов, а именно: 1) ковалентно связывается с белками с образованием новых антигенов, 2) влияет на процессинг и презентацию антигена, 3) изменяет сигнализацию иммунных клеток, 4) изменяет пролиферацию иммунных клеток, 5) изменяет клеточную дифференцировку, 6) изменяет иммунную межклеточную связь, 7) изменяет эффекторную функцию определенных типов клеток, 8) изменяет транспорт иммунных клеток, 9) изменяет процессы гибели клеток и 10) нарушает иммунную толерантность. Группа рассмотрела, как эти KC могут влиять на иммунные процессы и способствовать гиперчувствительности, неадекватному усилению, иммуносупрессии или аутоиммунитету. Обсуждение: KC можно использовать для улучшения усилий по выявлению агентов, вызывающих иммунотоксичность посредством одного или нескольких механизмов, для разработки более эффективных подходов к тестированию и биомаркерам для оценки иммунотоксичности, а также для обеспечения более полного и механистического понимания неблагоприятного воздействия воздействия на иммунную систему. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

ДеВитт и Уокер (2022). «Приглашенная перспектива: ключевые характеристики как отправная точка для улучшенной идентификации опасности иммунотоксических агентов». Перспектива охраны окружающей среды. 130(10:101301. DOI: 10.1289 / EHP11726.

Абстрактные: Нет.
Компаньон: Гермолек и др. (2022) PMCID: PMC9536493, DOI: 10.1289 / EHP10800

Шолтен и др. (2022). «Автоматизированная сетевая сборка механистической литературы для обоснованной идентификации доказательств в поддержку оценки риска рака». Перспектива охраны окружающей среды. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280, DOI: 10.1289 / EHP9112

Абстрактные. Задний план: Механистические данные все чаще используются для идентификации опасности химических веществ. Однако объем данных велик, что затрудняет эффективную идентификацию и кластеризацию соответствующих данных. Цели: Мы исследовали, может ли идентификация доказательств для оценки опасности стать более эффективной и информативной с помощью автоматизированного подхода, сочетающего машинное чтение публикаций с инструментами сетевой визуализации. Методы: Мы выбрали 13 химических веществ, которые были оценены Международным агентством по изучению рака (IARC). Монографии программа, включающая основные характеристики подхода канцерогенов (KCC). Используя установленные термины поиска в литературе для KCC, мы извлекли и проанализировали литературу с помощью Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA сочетает крупномасштабную обработку литературы с базами данных путей и извлекает взаимосвязи между биомолекулами, биопроцессами и химическими веществами в утверждения (например, «бензол активирует повреждение ДНК»). Эти заявления впоследствии были объединены в сети и сопоставлены с оценкой KCC, проведенной IARC, чтобы оценить информативность нашего подхода. Результаты: В целом мы обнаружили более крупные сети для тех химических веществ, которые, по оценке IARC, являются убедительными для индукции KCC. Более крупные сети не были напрямую связаны с количеством публикаций, учитывая, что мы получили небольшие сети для нескольких химических веществ с небольшой поддержкой активации KCC в соответствии с IARC, несмотря на значительный объем литературы по этим конкретным химическим веществам. Кроме того, интерпретация сетей генотоксичности и репарации ДНК показала соответствие с оценкой IARC KCC. Обсуждение: Наш метод представляет собой автоматизированный подход к объединению механистической литературы в поисковые и интерпретируемые сети на основе априорный онтология. Этот подход не заменяет экспертную оценку, а вместо этого предоставляет информированную структуру для экспертов, позволяющую быстро определить, какие заявления сделаны в каких документах и как они могут быть связаны. Мы сосредоточились на KCC, потому что они поддерживаются хорошо описанными условиями поиска. Метод необходимо протестировать и в других средах, чтобы продемонстрировать его обобщаемость. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Рейсфельд и др. (2022). «kc-hits: инструмент, помогающий в оценке и классификации химических канцерогенов». Биоинформатика. btac189. Принята рукопись (28 марта). PMID: 35348625, DOI: 10.1093/биоинформатика/btac189

Абстрактный. Мотивация: Оценка химических веществ по их канцерогенной опасности требует анализа широкого круга данных и характеристики этих результатов относительно ключевых характеристик канцерогенов. Исторически использовавшийся рабочий процесс требует множества ручных операций, которые являются трудоемкими и могут приводить к ошибкам, предвзятости и несоответствиям. Результаты: Автоматизация частей рабочего процесса оценки с помощью программного обеспечения kc-hits привела к значительному повышению эффективности процесса, а также к более согласованным и всеобъемлющим результатам. Наличие и реализация: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Дополнительная информация: Дополнительная информация доступна в репозитории проекта по адресу https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

2021

Mesnage et al. (2021 г.). «Оценка генотоксичности 2,4-D, дикамбы и глифосата по отдельности или в сочетании с анализами клеточных репортеров на повреждение ДНК, окислительный стресс и ответ развернутого белка». Пищевая и химическая токсикология. 157: 112601. Ноябрь. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Абстрактные. Текущее поколение канцерогенность тестов часто бывает недостаточно для прогнозирования исходов рака от пестицид выдержки. Чтобы облегчить оценку риска для здоровья, Международное агентство по изучению рака определило 10 ключевых характеристик, которые обычно проявляются у человека. канцерогены. Панель ToxTracker из шести проверенных линий эмбриональных стволовых репортерных клеток мыши на основе GFP предназначена для измерения ряда этих канцерогенных свойств, а именно повреждений ДНК, окислительный стресс и ответ развернутого белка. Здесь мы представляем оценку канцерогенного потенциала гербицидов. глифосат, 2,4-Д и дикамба либо отдельно, либо в комбинации с использованием системы анализа ToxTracker. Было обнаружено, что пестицид 2,4-D является сильным индуктором окислительного стресса и развернутого белкового ответа. Дикамба вызывал умеренную реакцию на окислительный стресс, в то время как глифосат не давал положительного результата ни в одном из анализов. Результатом смешения трех гербицидов была реакция на окислительный стресс, которая, скорее всего, была вызвана 2,4-D, при этом дикамба или глифосат играли лишь второстепенную роль. Эти результаты предоставляют исходную информацию об оценке риска канцерогенных эффектов, возникающих в результате воздействия смеси этих гербицидов.

Tice et al. (2021 г.). «Подходы in silico к оценке опасности канцерогенности: текущее состояние и будущие потребности». Вычислительная токсикология. 20: 100191. Онлайн 23 сентября. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Абстрактные. Исторически выявление канцерогенов полагалось в первую очередь на исследования опухолей у грызунов, которые требовали огромных ресурсов как денег, так и времени. В силиконе были разработаны модели для прогнозирования канцерогенов грызунов, но они еще не получили общего нормативного признания, отчасти из-за отсутствия общепринятого протокола для выполнения такой оценки, а также из-за ограничений в прогностических характеристиках и объеме. Остается потребность в дополнительных, улучшенных в кремнеземе модели канцерогенности, особенно те, которые больше подходят для человека, для использования в исследованиях и принятии регулирующих решений. В рамках международных усилий по развитию в кремнеземе токсикологические протоколы, консорциум токсикологов, ученых-вычислителей и ученых-регуляторов из нескольких отраслей и правительственных агентств оценили степень, в которой в кремнеземе модели существуют для каждой из недавно определенных 10 ключевых характеристик (KC) канцерогенов. В этом позиционном документе кратко излагается текущее состояние в кремнеземе инструменты для оценки каждого KC и выявляет пробелы в данных, которые необходимо устранить перед всеобъемлющим в кремнеземе Протокол канцерогенности может быть разработан для нормативного использования.

Баан и Стрейф (2021 г.). «Программа монографий Международного агентства по изучению рака. Краткая история его Преамбулы ». АЛЬТЕКС. Epub 16 июня. PMID: 34164695 DOI: 10.14573 / altex.2004081

Абстрактные: С начала 1970-х годов в монографиях, опубликованных Международным агентством по изучению рака (IARC), применяются строгие процедуры научного обзора и оценки канцерогенных опасностей. В преамбуле к монографиям МАИР описываются цель и объем программы, научные принципы и процедуры, использованные при разработке монографии, типы рассматриваемых доказательств и научные критерии, которыми руководствуются при оценке. В этой статье представлен обзор исторического развития Преамбулы с момента, когда она начала формироваться в конце 1970-х годов до последнего обновления в 2019 году включительно. На протяжении многих лет Программа монографий МАИР учитывала научные и процедурные аспекты. достижения в выявлении, анализе, оценке и обобщении данных для определения причин рака человека. Начиная с предыдущего издания Преамбулы в 2006 г., новые разработки включают усиление акцента на механистических доказательствах, основанных на ключевых характеристиках канцерогенов; большее внимание к методам оценки воздействия в эпидемиологических исследованиях; и интеграция потоков данных о раке у людей, раке у экспериментальных животных и механизмах для достижения общих оценок. Таким образом, Преамбула теперь позволяет процесс оценки в отсутствие данных исследований на животных, и доказательства ключевых характеристик рака могут быть внесены с помощью новых методологий подхода, что потенциально сокращает или избегает использования экспериментальных животных.

Али и др. (2021 г.). «Применение интеллектуального анализа текста в оценке рисков химических смесей: пример полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)». Перспективы гигиены окружающей среды. 129 (6): 067008. Онлайн 24 июня. PMID: 34165340 DOI: 10.1289 / EHP6702

Аннотация: Фон: Оценка риска рака при сложном воздействии, таком как воздействие смесей полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), является сложной задачей из-за разнообразной биологической активности этих соединений. С помощью интеллектуального анализа текста (TM) мы разработали инструменты TM - последнюю итерацию оценки риска рака с использованием инструмента биомедицинской литературы (CRAB3) и инструмента анализа признаков рака (CHAT), которые могут быть полезны для автоматического анализа литературы в оценка риска рака и исследования. Хотя анализы CRAB3 основаны на канцерогенных способах действия (MOA) и охватывают почти все ключевые характеристики канцерогенов, CHAT оценивает литературу по признакам рака, относящимся к изменениям клеточного поведения, которые характеризуют раковые клетки. Цели: Цель состояла в том, чтобы оценить полезность этих инструментов для поддержки оценки риска рака, проведя тематическое исследование 22 приоритетных ПАУ и выхлопных газов дизельных двигателей Европейского Союза и Агентства по охране окружающей среды США, а также тематическое исследование взаимодействия ПАУ с диоксидом кремния. Методы: Мы проанализировали литературу PubMed, содержащую 57,498 3 ссылок, касающихся приоритетных ПАУ и сложных смесей ПАУ, с использованием CRABXNUMX и CHAT. Результаты: Анализ CRAB3 правильно определил сходства и различия в генотоксичных и негенотоксичных MOA 22 приоритетных ПАУ и сгруппировал их в соответствии с их известным канцерогенным потенциалом. ЧАТ имел такую же емкость и дополнял вывод CRAB при сравнении, например, бензо [a] пирен и дибензо [а, л] пирен. Оба анализа CRAB3 и CHAT выявили механизмы потенциального взаимодействия внутри сложных смесей ПАУ и между ними, а также механизмы, которые могут иметь важное значение для взаимодействия с диоксидом кремния. Вывод:

Эти данные предполагают, что наш подход ТМ может быть полезен при идентификации опасностей ПАУ и смесей, включая ПАУ. Инструменты могут помочь сгруппировать химические вещества и выявить сходства и различия в канцерогенных MOA и их взаимодействиях. https://doi.org/10.1289/EHP6702

* Lind et al. (2021 г.). «Комментарий: основные характеристики сердечно-сосудистых токсикантов». Перспективы гигиены окружающей среды. 129 (9): 095001. Epub, 24 сентября. PMID: 34558968 DOI: 10.1289 / EHP9321

Абстрактные: Задний план: Концепция химических агентов, обладающих свойствами, создающими потенциальную опасность, называемыми ключевыми характеристиками (KC), была впервые разработана для выявления канцерогенных опасностей. Идентификация KC сердечно-сосудистых (СС) токсичных веществ может облегчить систематическую оценку опасностей сердечно-сосудистых заболеваний и понимание пробелов в анализах и данных, связанных с текущими подходами. Цели: Мы стремились разработать основанный на консенсусе синтез научных данных о KC химических и нехимических агентов, которые, как известно, вызывают токсичность сердечно-сосудистых заболеваний, а также методы их измерения. Методы: Была созвана рабочая группа экспертов для обсуждения механизмов, связанных с сердечно-сосудистой токсичностью. Результаты: Группа определила 12 KC токсикантов сердечно-сосудистых заболеваний, определенных как экзогенные агенты, которые отрицательно влияют на функцию сердечно-сосудистой системы. КК были разделены на те, которые в первую очередь влияют на сердечную ткань (номера 1-4 ниже), сосудистую систему (5-7) или и то, и другое (8-12) следующим образом: 1) нарушает регуляцию возбудимости сердца, 2) нарушает сердечную деятельность. сократимость и расслабление, 3) вызывает повреждение и смерть кардиомиоцитов, 4) вызывает пролиферацию стромы клапана, 5) влияет на эндотелиальную и сосудистую функцию, 6) изменяет гемостаз, 7) вызывает дислипидемию, 8) нарушает функцию митохондрий, 9) изменяет вегетативную нервную систему активность, 10) вызывает окислительный стресс, 11) вызывает воспаление и 12) изменяет передачу сигналов гормона. Обсуждение: Эти 12 KC могут быть использованы для идентификации фармацевтических препаратов и загрязнителей окружающей среды как токсических веществ CV, а также для лучшего понимания механистических основ их токсичности. Например, существуют доказательства того, что загрязнение воздуха мелкими твердыми частицами [PM ≤2.5 мкм≤2.5 мкм с аэродинамическим диаметром (PM2.5PM2.5)], мышьяком, антрациклиновыми препаратами и другими экзогенными химическими веществами обладает одним или несколькими из описанных KC. В заключение, KC могут быть использованы для выявления потенциальных токсических веществ, вызывающих сердечно-сосудистые заболевания, и для определения набора методов испытаний для оценки токсичности сердечно-сосудистых заболеваний более комплексным и стандартизированным образом, чем существующие подходы.

Гайтон и Шубауэр-Бериган (2021 г.). «Приглашенная перспектива: приоритезация химических испытаний и оценки с использованием проверенных in vitro Анализы, соответствующие ключевым характеристикам ». Перспективы гигиены окружающей среды. 129 (7): 71303. Epub 21 июля. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. DOI: 10.1289 / EHP9507.

Абстрактные: Нет в наличии

Русин и др. (2021 г.). «Ключевые характеристики гепатотоксикантов человека как основа для идентификации и характеристики причин токсичности печени». Гепатология. 2021, 9 июня. Онлайн перед печатью. PMID: 34105804 DOI: 10.1002 / hep.31999

Абстрактные: Выявление опасностей, связанных с неблагоприятным воздействием на печень, является важным шагом в оценке безопасности лекарств и других химических веществ. Текущие парадигмы тестирования гепатотоксичности в значительной степени зависят от доклинических исследований на животных и данных человека (эпидемиология и клинические испытания). Механическое понимание молекулярных и клеточных путей, которые могут вызывать или усугублять гепатотоксичность, хорошо развито и дает надежду на идентификацию гепатотоксикантов. Одной из проблем при преобразовании механистических данных в обоснованные решения о потенциальной гепатотоксичности является отсутствие систематического подхода для интеграции этих данных с целью выявления опасностей токсического действия на печень. В последнее время были достигнуты заметные улучшения в практике определения опасности канцерогенов, токсичных веществ для женской и мужской репродуктивной системы, а также химикатов, нарушающих работу эндокринной системы, с использованием подхода ключевых характеристик. Здесь мы описываем методы, с помощью которых были идентифицированы ключевые характеристики гепатотоксикантов человека, и приводим примеры того, как их можно использовать для систематической идентификации, систематизации и использования механистических данных при идентификации гепатотоксикантов.

Барупал и др., (2021). «Приоритет оценки опасности рака для IARC Монографии с использованием интегрированного подхода слияния баз данных и интеллектуального анализа текста ». Environ Int. 156: 106624. Онлайн перед печатью 10 мая. PMID: 33984576 DOI: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Абстрактные: Задний план: Систематическая оценка литературных данных об опасностях, связанных с воздействием рака на человека, является важным процессом, лежащим в основе стратегий профилактики рака. Объем и объем доказательств предполагаемых канцерогенов может варьироваться от очень немногих до тысяч публикаций, требующих сложной, систематически планируемой и важной процедуры для определения, определения приоритетности и оценки канцерогенных агентов. Чтобы помочь в этом процессе, слияние баз данных, хеминформатика и методы интеллектуального анализа текста могут быть объединены в интегрированный подход для информирования о приоритезации, выборе и группировке агентов.

Результаты: Мы применили эти методы к агентам, рекомендованным для оценки монографий МАИР в течение 2020-2024 годов. Интеграция фильтров PubMed для охвата эпидемиологии рака, ключевых характеристик канцерогенов, списков химических веществ из 34 баз данных, относящихся к исследованиям рака, группировки химической структуры и кластеризации на основе литературных данных, была применена в инновационном подходе к 119 агентам, рекомендованным консультативной группой для будущие оценки монографий МАИР. Такой подход также облегчил рациональное группирование этих агентов и помогает понять объем и сложность соответствующей информации, а также важные пробелы в охвате имеющихся исследований этиологии рака и канцерогенеза.

Вывод: Новый научный подход к данным был применен к различным агентам, рекомендованным для оценки опасности рака, и продемонстрировано его применение в монографиях МАИР. Подход приоритезации был доступен на сайте www.cancer.idsl.me для ранжирования онкологических агентов.

Мадиа и др., (2021). «Интеграция данных по конечным точкам токсичности для улучшения оценки безопасности химических веществ: пример оценки канцерогенности». Arch Tox. 95 (6): 1971–1993. PMID: 33830278, DOI: 10.1007 / s00204-021-03035-х. Онлайн до печати.

Абстрактные: Ввиду необходимости улучшения оценки потребительских товаров, как это предусмотрено Стратегией устойчивого развития ЕС в отношении химических веществ, мы разработали методологию оценки опасности путем объединения информации по различным конечным точкам системной токсичности и интеграции этой информации с новыми методологиями подхода. Это объединяет механистическую информацию с целью избежания избыточных исследований in vivo, минимизации зависимости от тестов апикальных конечных точек и, в конечном итоге, разработки эффективных стратегий тестирования. Здесь мы представляем применение нашей методологии для оценки канцерогенности, сопоставляя доступную информацию от методов тестирования токсичности по конечным точкам до ключевых характеристик канцерогенов. Методы испытаний деконструированы, чтобы можно было систематизировать информацию, которую они предоставляют, что позволяет описывать механизмы токсичности, приводящие к неблагоприятному исходу. Этот интегрированный подход обеспечивает гибкие и ресурсоэффективные средства полного использования методов испытаний, для которых имеются руководящие принципы испытаний, для выполнения нормативных требований к оценке системной токсичности, а также определения того, где можно интегрировать новые методы.

* Райдер CV и др. (2021 год). «Использование ключевых характеристик канцерогенов для разработки исследований химических смесей и рака». Перспективы гигиены окружающей среды. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 марта. PMID: 33784186. DOI: 10.1289 / EHP8525.

Задний план: На протяжении всей жизни люди подвергаются воздействию множества химических веществ. Многие из этих химических веществ обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками канцерогенов или взаимодействуют с процессами, описанными в признаках рака. Таким образом, оценка влияния химических смесей на развитие рака является важным направлением деятельности. Проблемы, связанные с разработкой исследований для оценки совместного действия химических веществ на риск рака, включают время, необходимое для проведения экспериментов из-за большой задержки и выбор подходящего дизайна эксперимента. Цели: Цели этой работы - представить аргументы в пользу разработки исследовательской программы по смесям химических веществ в окружающей среде и риску рака и описать рекомендуемые подходы. Методы: Рабочая группа в составе соавторов сосредоточила внимание на разработке исследований смесей для информирования об оценке риска рака в рамках более масштабных усилий по уточнению ключевых характеристик канцерогенов и изучению их применения. Члены рабочей группы рассмотрели ключевые характеристики канцерогенов, признаки рака и исследования смесей для других конечных точек болезней. Группа обсудила варианты разработки послушных проектов для оценки совместного воздействия химических веществ окружающей среды на развитие рака. Результаты и обсуждение: Были предложены три подхода к разработке исследовательской программы для оценки воздействия смесей на развитие рака: метод химического скрининга, подход на основе трансгенных моделей и подход, ориентированный на заболевание. Обсуждаются достоинства и недостатки каждого из них.

McKeon et al. (2021 год). «Экологическая экспозомика и оценка риска рака легких в столичном районе Филадельфии с использованием индексов опасности на уровне почтовых индексов». Экология и исследования загрязнения окружающей среды. PMID: 33611735, DOI: 10.1007 / s11356-021-12884-г. Онлайн до печати.

Абстрактные: Чтобы проиллюстрировать методы оценки воздействия на окружающую среду, связанного с риском рака легких, мы исследовали антропогенные данные о загрязнителях воздуха в крупном мегаполисе с использованием инвентаризации токсичных выбросов (TRI) Агентства по охране окружающей среды США (US-EPA) (1987-2017) и ВЕЧЕРА_2.5 (1998-2016) и НЕТ₂ (1996-2012) концентрации по спутниковым данным НАСА. Мы изучили химические вещества, о которых сообщалось, в соответствии со следующими пятью характеристиками экспосома: (1) группировка рака Международного агентства по исследованию рака (IARC); (2) приоритетные полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) EPA; (3) компонент дизельного выхлопа; (4) статус летучего органического соединения (ЛОС); и (5) доказательства канцерогенеза легких. В опубликованных статьях PubChem учитывались 10 ключевых характеристик канцерогенных агентов в этих химических веществах. Коды плана улучшения зоны (ZIP) с более высоким уровнем воздействия были определены двумя способами: (1) комбинированное среднее воздействие от всех характеристик и (2) индекс опасности, полученный с помощью процесса многоэтапного анализа решений с несколькими критериями (MMCDA). ЛОС, канцерогены IARC Группы 1 составили 82.3% и 11.5% от зарегистрированных выбросов TRI, соответственно. Почтовые индексы вдоль основных автомагистралей, как правило, были более уязвимыми. Подход MMCDA дает индексы опасности, основанные на вмененной токсичности, возникновении и стойкости для оценки риска. Несмотря на множество исследований, описывающих воздействие окружающей среды и риск рака легких, в этом исследовании разрабатывается метод интеграции этих воздействий в оценки воздействия на уровне населения, которые могут быть включены в будущие испытания по скринингу рака легких и будут способствовать надзору общественного здравоохранения за заболеваемостью раком легких. Наша методология может быть применена для исследования других опасных воздействий на другие виды рака.

Гуальтьери А.Ф. (2021). «Преодоление разрыва между токсичностью и канцерогенностью минеральных волокон путем связывания кристаллохимических и физических параметров волокна с ключевыми характеристиками рака». Текущие исследования в области токсикологии. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Переносимые по воздуху волокна и особенно асбест представляют опасность, вызывающую серьезную обеспокоенность для здоровья человека, поскольку воздействие этих специфических частиц может вызвать злокачественные новообразования, такие как рак легких и мезотелиома. В настоящее время многие исследователи во всем мире сосредоточены на полном понимании патобиологических механизмов, ведущих к канцерогенезу, вызванных патогенными волокнами. В соответствии с этим в настоящей работе представлен новый подход к корреляции того, как и в какой степени физические / кристаллохимические и морфологические параметры (включая длину, химический состав, биостойкость и свойства поверхности) минеральных волокон вызывают серьезные неблагоприятные эффекты с акцентом на асбест. Описанная ниже модель концептуально пытается преодолеть разрыв между токсичностью и канцерогенностью минеральных волокон и имеет несколько значений: 1) она предоставляет инструмент для измерения токсичности и патогенного потенциала минералов асбеста, позволяя количественно ранжировать различные типы (например. хризотил против крокидолита); 2) он может прогнозировать токсичность и патогенность «нерегулируемых» или неклассифицированных волокон; 3) он раскрывает параметры минерального волокна, которые активны в стимулировании ключевых характеристик рака, тем самым предлагая стратегию для разработки конкретных стратегий профилактики рака и методов лечения.

Chappell et al. (2021 год). «Отсутствие потенциальной канцерогенности стевиоловых гликозидов - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств». Food Chem Toxicol. 2021, 12 февраля; 112045. PMID: 33587976, DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

Гликозиды стевии присутствуют в листьях растения Stevia rebaudiana, имеют сладкий вкус и веками использовались в качестве подсластителя. Чтобы основываться на предыдущих авторитетных оценках безопасности стевиоловых гликозидов, была проведена систематическая оценка механистических данных, связанных с ключевыми характеристиками канцерогенов (KCC). Более 900 конечных точек, относящихся к KCC, из рецензируемой литературы и данных высокопроизводительного скрининга (ToxCast / Tox21) были идентифицированы для отдельных гликозидов и производных стевиола, метаболитов и экстрактов цельных листьев. Большинство данных (как in vivo, так и in vitro, включая клетки человека) показали неактивность. Исследования были взвешены по качеству и релевантности. Хотя данные были доступны для восьми из десяти KCC, генотоксичность, окислительный стресс, воспаление и пролиферация / гибель клеток представляют собой KCC с наибольшим количеством данных. Данные для этих KCC в первую очередь показывают полезную активность (противовоспалительную, антиоксидантную и антипролиферативную). После интеграции всех данных и с учетом качества и актуальности исследования совокупность доказательств продемонстрировала полное отсутствие генотоксической и канцерогенной активности стевиоловых гликозидов. Это согласуется с предыдущими решениями регулирующих органов и согласуется с отсутствием ответа опухоли в двухлетних биотестах на рак на грызунах. Полученные данные подтверждают предыдущие выводы о том, что стевиоловые гликозиды вряд ли будут канцерогенными для человека.

Chappell et al. (2021 год). Оценка механистических данных для рака кишечника у грызунов, вызванного шестивалентным хромом, с использованием ключевых характеристик канцерогенов. Toxicol Sci. 6 января; kfaa187. PMID: 33404626, DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

Пероральное воздействие шестивалентного хрома (Cr (VI)) вызывает опухоли кишечника у мышей. Мутагенные и немутагенные механизмы действия (MOA) были приняты различными регулирующими органами во всем мире, причем последний включает индуцированную цитотоксичностью регенеративную пролиферацию клеток. Однако сохраняются опасения, что все возможные МПД не были полностью учтены. Чтобы рассмотреть возможность альтернативных МОА, были оценены механистические данные, не представленные в существующих двух МОА. Соответствующие данные были идентифицированы и систематизированы по ключевым характеристикам канцерогенов (KCC); литература, связанная с эпигенетикой, иммуносупрессией, рецепторно-опосредованными эффектами и иммортализацией, была проанализирована для выявления потенциальных ключевых событий, связанных с альтернативной MOA. Для этих четырех KCC было отобрано более 200 ссылок, и их приоритет был определен в зависимости от соответствия цели исследования (например, in vivo, оральное воздействие, ткани желудочно-кишечного тракта). Были доступны минимальные данные по кишечнику для этих KCC, и не было никаких доказательств каких-либо основных механизмов или ключевых событий, которые еще не представлены в двух предлагаемых MOA. Например, хотя была продемонстрирована эпигенетическая дисрегуляция генов репарации ДНК, эпигенетические эффекты в ткани кишечника не измерялись, и было показано, что Cr (VI) не вызывает повреждения ДНК в ткани кишечника. Также были оценены данные высокопроизводительного скрининга (HTS), относящиеся к KCC, при этом деятельность, как правило, ограничивалась двумя признанными MOA. В совокупности, не было выявлено никаких вероятных альтернативных MOA (или ключевых событий) в дополнение к тем, которые ранее были предложены для опухолей Cr (VI) SI.

Ванденберг и Бугос (2021). «Оценка воздействия пропилпарабена, консерванта пищевых продуктов, на общественное здоровье: безопасно ли использовать это химическое вещество в течение десятилетий?» Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721, DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Цель: Парабены - это химические вещества, содержащие сложные алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, которые придают им противомикробные, противогрибковые и консервантные свойства. Пропилпарабен (ПП) - это один из парабенов, который широко используется в продуктах личной гигиены, косметике, фармацевтике и продуктах питания. В этом обзоре мы обращаемся к продолжающимся спорам по поводу безопасности парабенов и полипропилена в частности. Эти химические вещества привлекли значительное внимание общественности после того, как исследования, опубликованные почти 20 лет назад, показали правдоподобную связь между воздействием полипропилена и раком груди.

Последние результаты: Здесь мы используем ключевые характеристики, систематический подход к оценке эндокринных разрушающих свойств полипропилена, основанный на характеристиках «известных» эндокринных разрушителей, и рассматриваем вопрос о том, должна ли его классификация как «слабый» эстроген смягчать опасения общественного здравоохранения по поводу воздействия на человека. Мы также анализируем имеющиеся данные исследований на грызунах и людях, чтобы проиллюстрировать, как большие пробелы в данных, существующие в оценках опасностей, вызывают озабоченность по поводу текущих оценок регулирующих органов относительно безопасности использования полипропилена. Наконец, мы обращаемся к круговой логике, которая используется для предположения, что, поскольку полипропилен используется в течение нескольких десятилетий, он должен быть безопасным. Мы пришли к выводу, что не было предоставлено достаточных доказательств безопасного использования полипропилена в пищевых продуктах, косметике и потребительских товарах.

2020

Vandenberg et al. (2020). «Агрохимикаты с эстрогенными эндокринными разрушающими свойствами: извлеченные уроки? » Mol Cell Endocrinol. 1 декабря; 518: 110860. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Многие агрохимикаты обладают разрушающими эндокринную систему свойствами. Подмножество этих химических веществ характеризуется как «эстрогенные». В этом обзоре мы описываем несколько различных способов, которыми химические вещества, используемые в растениеводстве, могут влиять на передачу сигналов эстрогена. На примере трех агрохимикатов (ДДТ, эндосульфан и атразин) мы проиллюстрируем, как скрининговые тесты, такие как тесты уровня 1 EDSP Агентства по охране окружающей среды США, могут использоваться в качестве первого прохода для оценки агрохимикатов на эндокринную активность. Затем мы применяем подход «Ключевые характеристики», чтобы проиллюстрировать, как можно оценивать такие химические вещества, как ДДТ, вместе с определением эндокринного разрушителя Всемирной организацией здравоохранения для выявления пробелов в данных. В заключение мы описываем важные вопросы, которые необходимо решать при оценке и регулировании гормонально активных агрохимикатов, включая эффекты смеси, усилия по сокращению использования позвоночных животных, определение приоритетности химических веществ и улучшение оценок опасности, воздействия и риска.

Гайтон и Смит (2020). «Идентификация канцерогенов по 10 ключевым характеристикам: новый подход, основанный на механизмах». В: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Research, Chapter 3.11, pp. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, редакторы, опубликовано Международным агентством по изучению рака, Лион, Франция. Доступна с: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et al. (2020). «Бензол-ассоциированная иммуносупрессия и хроническое воспаление у людей: систематический обзор». Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Цель: в последнее время накоплено доказательство того, что иммунная система тесно связана с развитием рака. Две ключевые характеристики канцерогенов, в которых иммунная система играет центральную роль, - это хроническое воспаление и иммуносупрессия. В этом систематическом обзоре мы исследовали связь хронических воспалительных и иммуносупрессивных исходов с бензолом, широко используемым промышленным химическим веществом. Было подтверждено, что бензол вызывает острый миелоидный лейкоз и предположительно вызывает неходжкинскую лимфому, два вида рака кроветворной системы, которые влияют на иммунные клетки. Методы. Мы систематически искали в PubMed и Embase все соответствующие исследования, используя комбинацию медицинских предметных заголовков (MeSH) и выбранных ключевых слов. Подробный протокол обзора, включая стратегию поиска, был зарегистрирован в PROSPERO, международном проспективном реестре систематических обзоров (# CRD42019138611). Результаты: на основе всех исследований на людях, выбранных в окончательном обзоре, мы сообщаем о новых доказательствах иммуносупрессивного действия бензола на организм человека. адаптивный иммунная система и активация врожденный иммунная система, чтобы вызвать воспаление. В частности, бензол значительно снижает количество лейкоцитов, особенно лимфоцитов, таких как CD4.⁺ Т-клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры, а также увеличивает провоспалительные биомаркеры при низких уровнях воздействия.

Заключение: Насколько нам известно, это первый всеобъемлющий обзор иммунотоксичности бензола у людей. Основываясь на результатах, полученных в этом обзоре, мы предлагаем два потенциальных иммунотоксических механизма того, как бензол вызывает лейкемию / лимфому: (1) инвазия рака, вызванная выработкой провоспалительных цитокинов, и (2) стимулирование рака посредством ослабленного иммунного надзора. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить связь между воздействием бензола и его воздействием на иммунную систему.

Соне и др. (2020). «Оценка опасности загрязнения воздуха с использованием подхода ключевых характеристик». IOP Conf. Сер .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

Ключевая характеристика (KC) как нового подхода, основанного на механистических доказательствах, была продемонстрирована рабочей группой Программы монографий IARC. Человеческие канцерогены, например, обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками, которые связаны с тем, как они вызывают рак, а различные канцерогенные агенты демонстрируют разные спектры этих ключевых характеристик. Загрязнение воздуха является одной из основных проблем здоровья людей, живущих в Азии, поскольку загрязнение воздуха содержит множество различных канцерогенов для человека, включая тяжелые металлы и летучие соединения. электрофильные соединения и полиароматические углеводородные соединения. В этом исследовании мы исследовали смеси загрязняющих веществ, образующихся из выхлопных газов дизельных и бензиновых двигателей, с помощью механического подхода. Сначала мы провели KC-анализ органических соединений выхлопных газов дизельных двигателей в монографии 105 МАИР, используя данные результатов биологических испытаний из базы данных PubChem. В результате было обнаружено, что некоторые ПАУ среди этих соединений очень чувствительны к арилуглеводородному рецептору, ядерному фактору эритроид 2, подобному 2, члену 1/2 группы I подсемейства 3 ядерного рецептора NR1I2 / 3. Кроме того, мы проанализировали KC смесей водного экстракта из частиц выхлопных газов дизельного двигателя (DEP-WM) с использованием значений экспрессии генов в легких мыши, вызванных воздействием DEP-WM. KC DEP-WM показал сигнальный путь связанного с липидом ядерного рецептора и путь апоптоза, предполагая, что DEP-WM влияет на метаболизм липидов в тканях легких. Таким образом, метод KC будет полезен для высокоточной оценки загрязнения воздуха смесью.

Калаф и др. (2020). «Эндокринные разрушители из окружающей среды, влияющие на рак груди (обзор)». Письма об онкологии 20: 19-32.

Оценка канцерогенных веществ в окружающей среде является проблемой для ученых. Недавно появился новый подход, основанный на 10 ключевых характеристиках канцерогенов человека, классифицированных Международным агентством по изучению рака (IARC). Канцерогенез зависит от различных механизмов и факторов, включая генетические, инфекционные (бактерии, вирусы) и факторы окружающей среды (химические вещества). Эндокринные разрушители - это экзогенные химические вещества, которые могут вмешиваться и нарушать функцию эндокринной системы из-за их взаимодействия с рецепторами эстрогена или их сигнальными путями эстрогена, вызывая неблагоприятные эффекты в нормальном развитии молочной железы, вызывая рак. Они представляют собой гетерогенные химические вещества и включают множество синтетических веществ, используемых во всем мире в сельском хозяйстве, промышленности и потребительских товарах. Наиболее распространены пластификаторы, такие как бисфенол А (BPA), пестициды, такие как дихлордифенилтрихлорэтан, и полихлорированные бифенилы (ПХД). Ксеноэстрогены, по-видимому, играют важную роль в увеличении заболеваемости раком груди в Соединенных Штатах и многих других странах. Несколько исследований продемонстрировали роль хлорорганических ксеноэстрогенов в развитии рака груди. Следовательно, общее кумулятивное воздействие эстрогенов на женщин приводит к повышенному риску развития этого типа рака. Такие факторы, как образ жизни и диета, также играют определенную роль в увеличении заболеваемости этим заболеванием. Целью настоящего исследования был анализ этих химических соединений на основе ключевых характеристик, данных IARC, с особым вниманием к раку груди, чтобы установить, являются ли эти соединения канцерогенами, и создать модель для будущего анализа других эндокринных разрушителей. . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Отсутствие потенциальной канцерогенности ацесульфама калия - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств. Пищевая и химическая токсикология 141: 111375

Безопасность низкокалорийных и низкокалорийных подсластителей остается предметом всеобщего интереса. Существуют веские доказательства, демонстрирующие отсутствие канцерогенности у бескалорийного подсластителя ацесульфама калия (Ace K). Целью этой оценки было проведение систематической оценки доступных механистических данных с использованием структуры, которая количественно объединяет предложенные ключевые характеристики канцерогенов (KCC) в совокупность доказательств. Более 800 конечных точек, относящихся к KCC, из различных в пробирке и в естественных условиях анализы были оценены на предмет качества, актуальности и активности и интегрированы для определения общей силы доказательств правдоподобия того, что Ace K действует через KCC. В целом, не было активности во всех KCC (общий интегрированный балл <0 и отсутствие «строгой» категоризации свидетельств активности), по которым были выявлены данные. Вместе с отсутствием связанных с лечением опухолевых эффектов в биоанализах на грызунах эти результаты подтверждают вывод о том, что Ace K вряд ли вызовет канцерогенный ответ. В этой оценке использовался вес анализа доказательств, который включает рассмотрение таких факторов, как надежность, сила модельной системы, активность и доза в сложном и разнородном наборе данных, а также окончательную интеграцию нескольких потоков данных при оценке опасности рака.

* La Merrill, MA, et al. (2020). «Консенсус по ключевым характеристикам химикатов, нарушающих работу эндокринной системы, как основа для определения опасности». Нат Рев Эндокринол 16 (1): 45-57.

Химические вещества, разрушающие эндокринную систему (EDC), представляют собой экзогенные химические вещества, которые препятствуют действию гормонов, тем самым увеличивая риск неблагоприятных последствий для здоровья, включая рак, репродуктивную недостаточность, когнитивные нарушения и ожирение. Комплексная литература, посвященная механистическим исследованиям, предоставляет доказательства опасностей воздействия EDC, однако не существует общепринятого систематического метода для интеграции этих данных, чтобы помочь идентифицировать опасности EDC. Вдохновленные работой по улучшению идентификации опасностей канцерогенов с использованием ключевых характеристик (KC), мы разработали десять KC для EDC на основе наших знаний о действии гормонов и эффектах EDC. В этом заявлении о консенсусе экспертов мы описываем логику, с помощью которой идентифицируются эти KC, и анализы, которые можно использовать для оценки некоторых из этих KC. Мы размышляем о том, как эти десять KC могут быть использованы для выявления, систематизации и использования механистических данных при оценке химических веществ как EDC, и мы используем диэтилстильбестрол, бисфенол A и перхлорат в качестве примеров, чтобы проиллюстрировать этот подход.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et al. (2020). «Ключевые характеристики канцерогенов: связь с признаками рака, соответствующими биомаркерами и анализами для их измерения». Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Справочная информация: Ключевые характеристики (KC) канцерогенов человека обеспечивают единый подход к оценке механистических доказательств при идентификации опасности рака. Организации и частные лица, применяющие KCs, просили уточнить этот подход. Методы: мы собрали комитет экспертов, обладающих знаниями в области канцерогенеза и опытом применения KC для выявления опасности рака. Мы использовали этот опыт и изучение литературы, чтобы более четко описать каждый KC; определить текущие и новые методы анализа и биомаркеры in vivo, которые можно использовать для их измерения; и дать рекомендации по дальнейшему развитию анализа. Результаты: мы обнаружили, что KC четко отличаются от признаков рака, что взаимосвязь между KC может быть усилена для усиления подхода KC (и понимания канцерогенеза в окружающей среде), и что подход KC применим для систематической оценки широкий спектр потенциальных опасностей рака in vivo и in vitro. Мы выявили пробелы в охвате KC текущими анализами. Вывод: Дальнейшие усилия должны расширить диапазон, специфичность и чувствительность проверенных анализов и биомаркеров, которые могут измерять 10 KC. Воздействие: уточнение подхода KC улучшит и ускорит идентификацию канцерогенов, что станет первым шагом в профилактике рака.

Темкин А.М. и др. (2020). «Применение основных характеристик канцерогенов к пер и полифторалкильным веществам». Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668 г..

Пер- и полифторалкильные вещества (ПФАС) представляют собой большой класс экологически стойких химикатов, используемых в промышленных и потребительских товарах. Воздействие ПФАС на человека широко распространено, и о загрязнении ПФАС сообщалось в питьевой воде и пищевых продуктах, а также в сыворотке крови почти всех людей. Наиболее хорошо изученный представитель класса PFAS, перфтороктановая кислота (PFOA), индуцирует опухоли в биотестах на животных и ассоциируется с повышенным риском рака у людей. GenX, один из химических веществ, заменяющих PFOA, также вызывает опухоли в биотестах на животных. Используя структуру «Ключевые характеристики канцерогенов» для определения опасности рака, мы рассмотрели существующие эпидемиологические, токсикологические и механистические данные для 26 различных PFAS. Мы обнаружили убедительные доказательства того, что множественные PFAS вызывают окислительный стресс, обладают иммунодепрессивным действием и модулируют опосредованные рецепторами эффекты. Мы также обнаружили убедительные доказательства того, что некоторые PFAS могут вызывать эпигенетические изменения и влиять на пролиферацию клеток. Экспериментальные данные показывают, что ПФАС не являются генотоксичными и, как правило, не подвергаются метаболической активации. В настоящее время данных недостаточно, чтобы оценить, способствует ли какой-либо PFAS хроническому воспалению, иммортализации клеток или изменению репарации ДНК. Хотя необходимы дополнительные исследования для устранения пробелов в данных, существуют доказательства того, что некоторые PFAS обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками канцерогенов. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Отсутствие потенциальной канцерогенности аспартама - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств. Пищевая и химическая токсикология 135: 110866

Несмотря на неоднократное подтверждение безопасности аспартама в различных продуктах питания и напитках, по-прежнему существует интерес к исследованию потенциального канцерогенного риска, связанного с его потреблением. Целью этой оценки было проведение систематической оценки доступных механистических данных с использованием структуры для количественной интеграции ключевых характеристик канцерогенов (KCC). Что касается аспартама, 1332 конечных точки были оценены на предмет качества и актуальности и количественно интегрированы с использованием алгоритма для определения потенциала индивидуальной активности KCC на основе всех доступных доказательств, а затем оценены в контексте потоков доказательств на людях и животных. Общее отсутствие активности (интегральные баллы <0 и отсутствие «сильной» категоризации) наблюдалось для всех KCC, за исключением фактора окислительного стресса (№ 5), для которого активность, как было установлено, вряд ли была связана с канцерогенным ответом. В целом, основанный на KCC анализ, вместе с отсутствием последовательных доказательств канцерогенности у экспериментальных животных, по-прежнему подтверждает отсутствие канцерогенности при употреблении аспартама. Эта всесторонняя оценка имеющихся механистических данных демонстрирует необходимость систематического подхода к выявлению и оценке всех имеющихся данных в рамках определения совокупности доказательств, связанных с использованием KCC при оценке потенциальной канцерогенности для человека.

2019

* Arzuaga, X., et al. (2019). «Предлагаемые ключевые характеристики мужских репродуктивных токсикантов как подход к организации и оценке механистических данных при оценке рисков для здоровья человека». Environ Health Perspect 127 (6): 65001.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Оценка химических веществ на предмет их потенциальной токсичности для мужской репродуктивной системы включает оценку доказательств, полученных в результате экспериментальных, эпидемиологических и механистических исследований. Хотя механистические доказательства играют важную роль в идентификации опасностей и интеграции доказательств, процесс выявления, скрининга и анализа механистических исследований и результатов является сложной задачей из-за разнообразия исследовательских моделей и методов, а также множества известных и предлагаемых путей распространения химических веществ. индуцированная токсичность. Десять ключевых характеристик канцерогенов представляют собой ценный инструмент для организации и оценки данных о конкретных химических веществах с помощью потенциальных механизмов для агентов, вызывающих рак. Однако такой подход еще не разработан для лечения нераковых неблагоприятных исходов. ЗАДАЧИ: Целью данного исследования было выявить набор ключевых характеристик, которые часто проявляются экзогенными агентами, вызывающими репродуктивную токсичность у мужчин, и которые можно было бы применить для идентификации, систематизации и обобщения механистических данных, связанных с этим результатом. ОБСУЖДЕНИЕ: Определение восьми ключевых характеристик токсических веществ для мужской репродуктивной системы было основано на обзоре известных токсических веществ для мужской репродуктивной системы и установленных механизмов и путей токсичности. Восемь ключевых характеристик могут обеспечить основу для систематической, прозрачной и объективной организации механистических доказательств, относящихся к химическим воздействиям на мужскую репродуктивную систему. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Этвуд, С.Т. и др. (2019). «Новые перспективы оценки опасности рака в отчете о канцерогенных веществах: тематическое исследование с использованием методов чтения для оценки галоуксусных кислот, обнаруженных в качестве побочных продуктов дезинфекции воды». Environ Health Perspect 127 (12): 125003.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА: из-за большого количества химических веществ, канцерогенность которых еще не проверено, но которым подвергаются люди, ограниченного количества ежегодных исследований рака у людей и животных и частой необходимости своевременного реагирования, механистические данные играют все более важную роль. роль в выявлении канцерогенной опасности. ЦЕЛИ: Чтобы обеспечить целевой подход к выявлению соответствующих механистических данных в нашей оценке рака галоуксусных кислот (HAA), мы использовали несколько подходов, включая систематический обзор, 10 ключевых характеристик канцерогенов (KC) и сквозные методы. Наша цель в этом комментарии - обсудить сильные стороны, ограничения и проблемы этих подходов при оценке опасности рака. МЕТОДЫ. Была проведена оценка опасности рака для 13 HAA, обнаруженных как побочные продукты дезинфекции воды. Литературные поиски механистических исследований сосредоточены на KC и отдельных HAA. Исследования были проверены на актуальность и классифицированы по KC и другим соответствующим данным, включая химические свойства, токсикокинетику и биологические эффекты, отличные от KC. Механистические данные были организованы с использованием KC, и была оценена сила доказательств; эта информация информировала о возможных способах действий (MOA) и подходах, аналогичных прочтению. Были рассмотрены три варианта сквозного чтения: оценка HAA как класса, как подкласса (ов) или как отдельных HAA (аналоговый подход). ОБСУЖДЕНИЕ: Из-за ограничений и неопределенностей данных включение в список классов или подклассов было исключено, и был использован аналоговый подход. Два бромированных HAA были идентифицированы как целевые (непроверенные) химические вещества на основании их метаболизма и сходства с исходными (испытанными) химическими веществами. Кроме того, четыре HAA с данными о раке животных имели достаточно доказательств для включения в Отчет о канцерогенных веществах (RoC). Это первый случай, когда KC и другие соответствующие данные в сочетании с принципами сквозного чтения были использованы для поддержки рекомендации о включении химических веществ в RoC, для которых не было данных о раке животных. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA, et al. (2019). «Отсутствие потенциальной канцерогенности сукралозы - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств». Пищевой химический токсикол: 110898.

Сукралоза широко используется как заменитель сахара. Многие исследования и авторитетные обзоры пришли к выводу, что сукралоза не является канцерогенной, на основании, прежде всего, биоанализов на рак животных и данных генотоксичности. Чтобы дополнить совокупность знаний о потенциальной канцерогенности сукралозы, была проведена систематическая оценка механистических данных. Это повлекло за собой использование структуры, разработанной для количественной интеграции данных, связанных с предлагаемыми ключевыми характеристиками канцерогенов (KCC). Данные из рецензируемой литературы и базы данных ToxCast / Tox21 были оценены с использованием алгоритма, который взвешивает данные по качеству и актуальности. Полученная в результате интеграция продемонстрировала полное отсутствие активности сукралозы во всех KCC, при этом «сильной» активности не наблюдалось ни для одной KCC. Практически все собранные данные продемонстрировали неактивность, в том числе полученные на человеческих моделях. Общее отсутствие активности в механистических данных согласуется с результатами биоанализов на рак животных. Несколько случаев активности в KCC, как правило, сопровождались ограничениями в дизайне исследования в контексте качества и / или доз и релевантности модели, что подчеркивалось при интеграции совокупности доказательств. Результаты этой всесторонней и комплексной оценки механистических данных подтверждают предыдущие выводы о том, что сукралоза вряд ли будет канцерогенной для человека. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Айер, С. и др. (2019). «Комплексный подход с использованием общедоступных ресурсов для выявления и характеристики химических веществ, потенциально вызывающих опасения по токсичности: доказательство -

Концепция с химическими веществами, влияющими на раковые пути ». Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24..

Мы разработали интегрированный модульный подход к прогнозированию химической токсичности на основе данных анализа in vitro, привязки молекулярных мишеней к категориям болезней и программного обеспечения для ранжирования химической активности и изучения структурных особенностей (хемотипов). Мы оцениваем наш подход в рамках проверки правильности концепции для выявления и определения приоритетности химических веществ, потенциально вызывающих опасения канцерогенности. Мы идентифицировали 137 анализов, связанных с путями рака, из подгруппы платформ ToxCast Агентства по охране окружающей среды США. Мы сопоставили эти анализы с ключевыми характеристиками канцерогенов и обнаружили, что они в совокупности оценивают 5 из 10 характеристик. Мы оценили все 1061 химическое вещество, прошедшее скрининг в фазах I и II ToxCast, по их активности в выбранных анализах, связанных с путями рака, с использованием программного обеспечения Toxicological Prioritization Index. Больше химикатов, используемых в качестве биологически активных агентов (например, фармацевтических препаратов), занимает верхние 50% по сравнению с нижними 50%. Двадцать три хемотипа обогащены верхними 5% (n = 1) химических веществ; эти особенности могут быть важны для их активности в анализах, связанных с путями рака. Биологический охват анализов ToxCast, связанных с путями рака, ограничен, и краткосрочные анализы могут не отражать биологию некоторых ключевых характеристик. Метаболизм также минимален в анализах. Возможности нашего подхода к выявлению химических веществ с опасностью рака ограничены текущими исходными данными, но мы ожидаем, что наш подход может быть применен с будущими итерациями ToxCast и другими данными для улучшения определения приоритетов и характеристик химических веществ. Описанные здесь новый подход и проверка концепции для ранжирования химических веществ с точки зрения потенциальной канцерогенности являются модульными, адаптируемыми и поддающимися изменению потоков данных. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Людерер, У. и др. (2019). «Предлагаемые ключевые характеристики токсических веществ женской репродуктивной системы как подход к организации и оценке механистических данных при оценке опасности». Environ Health Perspect 127 (7): 75001.

Предпосылки: идентификация токсичных веществ для женской репродуктивной системы в настоящее время в значительной степени основывается на комплексных эпидемиологических данных и токсикологических данных in vivo и, в меньшей степени, на механистических данных. Отсутствует единый подход к систематическому поиску, систематизации, интеграции и оценке механистических доказательств репродуктивной токсичности женщин из различных типов данных. ЦЕЛЬ: Мы стремились применить подход к ключевым характеристикам, аналогичный тому, который был впервые применен для определения опасности канцерогенов, для определения опасности токсических веществ для репродуктивной системы женщин. МЕТОДЫ. Была созвана рабочая группа международных экспертов для обсуждения механизмов, связанных с химическим воздействием на репродуктивную функцию женщин, и определила 10 ключевых характеристик химических веществ, вызывающих репродуктивную токсичность женщин: 1) изменяет передачу сигналов рецептора гормона; изменяет выработку, секрецию или метаболизм репродуктивных гормонов; 2) химическое вещество или метаболит генотоксичен; 3) вызывает эпигенетические изменения; 4) вызывает митохондриальную дисфункцию; 5) вызывает окислительный стресс; 6) изменяет иммунную функцию; 7) изменяет передачу клеточного сигнала; 8) изменяет прямые межклеточные взаимодействия; 9) изменяет выживаемость, пролиферацию, гибель клеток или метаболические пути; и 10) изменяет микротрубочки и связанные с ними структуры. В качестве доказательства принципа, циклофосфамид и диэтилстильбэстрол (ДЭС), для которых исследования на людях и животных продемонстрировали репродуктивную токсичность для женщин, обладают как минимум 5 и 3 ключевыми характеристиками соответственно. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД), эпидемиологические данные по которому неоднозначны, проявляет 5 ключевых характеристик. ОБСУЖДЕНИЕ: Дальнейшие усилия должны быть сосредоточены на оценке предложенных ключевых характеристик в сравнении с дополнительными известными и предполагаемыми токсикантами для женской репродуктивной системы. Химические вещества, которые демонстрируют одну или несколько ключевых характеристик, могут быть приоритетными для дополнительной оценки и тестирования. Подход, основанный на ключевых характеристиках, может быть интегрирован с тестированием токсичности на основе метаболизма, чтобы улучшить прогнозирование токсичности химических веществ для репродуктивной системы женщин и потенциально предотвратить повсеместное использование некоторых токсичных веществ. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

Аналитический отчет 297 исследовательской программы NIEHS Superfund, 4 сентября 2019 г.

Самет, JM (2019). В IARC Монографии: Обновленные процедуры для современного и прозрачного синтеза доказательств в идентификации риска рака. J Национальный институт рака 112 (1): 30-37.

Ассоциация Монографии подготовленные Международным агентством по изучению рака (IARC), применяют строгие процедуры для научного обзора и оценки канцерогенных опасностей независимыми экспертами. Преамбула к IARC Монографии, в котором излагаются эти процедуры, был обновлен в 2019 году в соответствии с рекомендациями экспертно-консультативной группы 2018 года. В этой статье представлены ключевые особенности обновленной Преамбулы, что является важной вехой, которая позволит МАИР воспользоваться преимуществами последних научных и процедурных достижений, достигнутых за 12 лет, прошедших с момента внесения последних поправок в Преамбулу. Обновленная Преамбула формализует важные разработки, уже начатые в монографияs программа. Эти разработки были продолжены в рамках уточненного и усиленного процесса выявления, анализа, оценки и интеграции данных для выявления причин рака человека. Принятые достижения включают укрепление методологий систематического обзора; больший упор на механистические доказательства, основанные на ключевых характеристиках канцерогенов; больший учет качества и информативности при критической оценке эпидемиологических исследований, включая методы оценки их воздействия; улучшенная гармонизация критериев оценки для различных потоков доказательств; и одноэтапный процесс объединения данных о раке у людей, раке у экспериментальных животных и механизмы для достижения общих оценок. В целом обновленная Преамбула поддерживает более надежный и прозрачный метод выявления канцерогенных факторов риска, что является важным первым шагом в профилактике рака. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Смит, MT (2019). «Ключевые характеристики канцерогенов». Глава 10 в Согласовании очагов опухоли и механизмы канцерогенеза. Роберт А. Баан, Бернард В. Стюарт и Курт Стрейф, ред. Научная публикация МАИР № 165. МАИР, Лион, Франция.

2018

* Филден М.Р. и др. (2018), "Модернизация оценки терапевтического риска рака человека. » Тенденции Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.

Оценка терапевтического риска рака затруднена из-за плохой переводимости моделей канцерогенеза на грызунах. Чтобы преодолеть это фундаментальное ограничение, необходимы новые подходы, которые позволят нам оценивать риск рака непосредственно на людях и на человеческих клеточных моделях. Наше более глубокое понимание механизмов канцерогенеза и влияния вариаций последовательности генома человека на риск рака побуждает нас пересмотреть то, как мы оцениваем канцерогенный риск терапевтических средств. В этом обзоре будут выделены новые возможности применения этих знаний для разработки набора человеческих моделей in vitro и биомаркеров для оценки риска рака, связанного с новыми терапевтическими средствами. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018). «Подход по ключевым характеристикам к идентификации канцерогенных опасностей». Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292.

Оценка канцерогенных механизмов - сложная часть идентификации опасностей, поскольку механистические данные многочисленны и разнообразны. Подход к оценке, основанный на 10 ключевых характеристиках канцерогенов человека, обеспечивает целостный и беспристрастный способ решения этой проблемы. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ, et al. (2018). «Применение основных характеристик канцерогенов в идентификации опасности рака». Канцерогенез 39 (4): 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) определили 10 ключевых характеристик (KC), одна или несколько из которых обычно проявляются установленными канцерогенами для человека. KC отражают свойства вызывающего рак агента, такие как «генотоксичен», «является иммунодепрессивным» или «модулирует опосредованные рецепторами эффекты», и отличаются от признаков рака, которые являются свойствами опухолей. Чтобы оценить осуществимость и ограничения применения KC к различным агентам, методы и результаты механистических оценок данных были собраны из восьми недавних собраний IARC Monograph. Систематический поиск, скрининг и процедура оценки позволили выявить обширную литературу, охватывающую несколько KC для большинства (12/16) канцерогенов IARC Group 1 или 2A, выявленных на этих совещаниях. Пять канцерогенов являются генотоксичными и вызывают окислительный стресс, из которых пентахлорфенол, гидразин и малатион также показали дополнительные KC. Четыре других, включая сварочный дым, обладают иммунодепрессивным действием. Общая оценка была повышена до группы 2А на основании механистических данных только для двух агентов, тетрабромбисфенола А и тетрахлоазобензола. Оба канцерогена модулируют опосредованные рецептором эффекты в сочетании с другими KC. Меньше исследований было выявлено для агентов группы 2B или 3, при этом подавляющее большинство (17/18) показало только один или отсутствие KC. Таким образом, объективный подход к выявлению и оценке механистических исследований, относящихся к раку, выявил убедительные доказательства наличия множественных KC для большинства канцерогенов Группы 1 или 2A, но также выявил возможности для улучшения. Дальнейшая разработка и картирование токсикологических и биомаркерных конечных точек и путей, имеющих отношение к KC, может способствовать систематическому поиску и оценке механистических данных при идентификации канцерогенных опасностей. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

2016

Smith, MT et al. (2016). Ключевые характеристики канцерогенов как основа для систематизации данных о механизмах канцерогенеза. Перспективы гигиены окружающей среды 124 (6): 713-721.

Задний план: В недавнем обзоре Международного агентства по изучению рака (IARC) были обновлены оценки более 100 агентов, отнесенных к группе 1, канцерогенных для человека (IARC Monographs Volume 100, части A – F). Это упражнение осложнялось отсутствием общепринятого систематического метода оценки механистических данных, подтверждающих выводы относительно опасности для человека от воздействия канцерогенов. Цели и методы: Поэтому МАИР провел два семинара, на которых международная рабочая группа экспертов определила 10 ключевых характеристик, одна или несколько из которых обычно проявляются установленными канцерогенами для человека. Обсуждение:

Эти характеристики обеспечивают основу для объективного подхода к выявлению и систематизации результатов соответствующих механистических исследований. Эти 10 характеристик - это способности агента: 1) действовать как электрофил либо непосредственно, либо после метаболической активации; 2) быть генотоксичным; 3) изменить репарацию ДНК или вызвать нестабильность генома; 4) вызывают эпигенетические изменения; 5) вызывают окислительный стресс; 6) вызывают хроническое воспаление; 7) быть иммунодепрессивным; 8) модулировать опосредованные рецептором эффекты; 9) вызывают бессмертие; и 10) изменять пролиферацию клеток, гибель клеток или снабжение питательными веществами. Вывод: Мы описываем использование 10 ключевых характеристик для проведения систематического литературного поиска с упором на соответствующие конечные точки и построения графического представления выявленной механистической информации. Затем мы используем бензол и полихлорированные дифенилы в качестве примеров, чтобы проиллюстрировать, как этот подход может работать на практике. Описанный подход во многих отношениях аналогичен подходам, применяемым в настоящее время в Программе интегрированной системы информации о рисках Агентства по охране окружающей среды США и Национальной программе токсикологии США.

Откройте

Presentations
Полезные ресурсы
Публикации
- Опубликованные документы
- Отчеты
Проекты
Мероприятия
Фото

Контакты

Ключевые характеристики
2121 Беркли Уэй, Комната 5302
Беркли, Калифорния 94720-7360
(510) 642-8770
martynts@berkeley.edu
cmchale@berkeley.edu