Опубликованные документы

Последние публикации о KC Framework
* Возникла на работе под руководством Калифорнийского университета в Беркли.

Гайтон и Шубауэр-Бериган (2021 г.). «Приглашенная перспектива: приоритезация химических испытаний и оценки с использованием проверенных in vitro Анализы, соответствующие ключевым характеристикам ». Перспективы гигиены окружающей среды. 129 (7): 71303. Epub 21 июля. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. DOI: 10.1289 / EHP9507

            Абстрактные: Нет в наличии

Русин и др. (2021 г.). «Ключевые характеристики гепатотоксикантов человека как основа для идентификации и характеристики причин токсичности печени». Гепатология. 2021, 9 июня. Онлайн перед печатью. PMID: 34105804 DOI: 10.1002 / hep.31999

Абстрактные: Выявление опасностей, связанных с неблагоприятным воздействием на печень, является важным шагом в оценке безопасности лекарств и других химических веществ. Текущие парадигмы тестирования гепатотоксичности в значительной степени зависят от доклинических исследований на животных и данных человека (эпидемиология и клинические испытания). Механическое понимание молекулярных и клеточных путей, которые могут вызывать или усугублять гепатотоксичность, хорошо развито и дает надежду на идентификацию гепатотоксикантов. Одной из проблем при преобразовании механистических данных в обоснованные решения о потенциальной гепатотоксичности является отсутствие систематического подхода для интеграции этих данных с целью выявления опасностей токсического действия на печень. В последнее время были достигнуты заметные улучшения в практике определения опасности канцерогенов, токсичных веществ для женской и мужской репродуктивной системы, а также химикатов, нарушающих работу эндокринной системы, с использованием подхода ключевых характеристик. Здесь мы описываем методы, с помощью которых были идентифицированы ключевые характеристики гепатотоксикантов человека, и приводим примеры того, как их можно использовать для систематической идентификации, систематизации и использования механистических данных при идентификации гепатотоксикантов.

Барупал и др., (2021). «Приоритет оценки опасности рака для IARC Монографии с использованием интегрированного подхода слияния баз данных и интеллектуального анализа текста ». Environ Int. 156: 106624. Онлайн перед печатью 10 мая. PMID: 33984576 DOI: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Абстрактные: Задний план: Систематическая оценка литературных данных об опасностях, связанных с воздействием рака на человека, является важным процессом, лежащим в основе стратегий профилактики рака. Объем и объем доказательств предполагаемых канцерогенов может варьироваться от очень немногих до тысяч публикаций, требующих сложной, систематически планируемой и важной процедуры для определения, определения приоритетности и оценки канцерогенных агентов. Чтобы помочь в этом процессе, слияние баз данных, хеминформатика и методы интеллектуального анализа текста могут быть объединены в интегрированный подход для информирования о приоритезации, выборе и группировке агентов.

Результаты: Мы применили эти методы к агентам, рекомендованным для оценки монографий МАИР в течение 2020-2024 годов. Интеграция фильтров PubMed для охвата эпидемиологии рака, ключевых характеристик канцерогенов, списков химических веществ из 34 баз данных, относящихся к исследованиям рака, группировки химической структуры и кластеризации на основе литературных данных, была применена в инновационном подходе к 119 агентам, рекомендованным консультативной группой для будущие оценки монографий МАИР. Такой подход также облегчил рациональное группирование этих агентов и помогает понять объем и сложность соответствующей информации, а также важные пробелы в охвате имеющихся исследований этиологии рака и канцерогенеза.

Вывод: Новый научный подход к данным был применен к различным агентам, рекомендованным для оценки опасности рака, и продемонстрировано его применение в монографиях МАИР. Подход приоритезации был доступен на сайте www.cancer.idsl.me для ранжирования онкологических агентов.

Мадиа и др., (2021). «Интеграция данных по конечным точкам токсичности для улучшения оценки безопасности химических веществ: пример оценки канцерогенности». Arch Tox. 95 (6): 1971–1993. PMID: 33830278, DOI: 10.1007 / s00204-021-03035-х. Онлайн до печати.

Абстрактные: Ввиду необходимости улучшения оценки потребительских товаров, как это предусмотрено Стратегией устойчивого развития ЕС в отношении химических веществ, мы разработали методологию оценки опасности путем объединения информации по различным конечным точкам системной токсичности и интеграции этой информации с новыми методологиями подхода. Это объединяет механистическую информацию с целью избежания избыточных исследований in vivo, минимизации зависимости от тестов апикальных конечных точек и, в конечном итоге, разработки эффективных стратегий тестирования. Здесь мы представляем применение нашей методологии для оценки канцерогенности, сопоставляя доступную информацию от методов тестирования токсичности по конечным точкам до ключевых характеристик канцерогенов. Методы испытаний деконструированы, чтобы можно было систематизировать информацию, которую они предоставляют, что позволяет описывать механизмы токсичности, приводящие к неблагоприятному исходу. Этот интегрированный подход обеспечивает гибкие и ресурсоэффективные средства полного использования методов испытаний, для которых имеются руководящие принципы испытаний, для выполнения нормативных требований к оценке системной токсичности, а также определения того, где можно интегрировать новые методы.

* Райдер CV и др. (2021 год). «Использование ключевых характеристик канцерогенов для разработки исследований химических смесей и рака». Перспективы гигиены окружающей среды. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 марта. PMID: 33784186. DOI: 10.1289 / EHP8525.

Задний план: На протяжении всей жизни люди подвергаются воздействию множества химических веществ. Многие из этих химических веществ обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками канцерогенов или взаимодействуют с процессами, описанными в признаках рака. Таким образом, оценка влияния химических смесей на развитие рака является важным направлением деятельности. Проблемы, связанные с разработкой исследований для оценки совместного действия химических веществ на риск рака, включают время, необходимое для проведения экспериментов из-за большой задержки и выбор подходящего дизайна эксперимента. Цели: Цели этой работы - представить аргументы в пользу разработки исследовательской программы по смесям химических веществ в окружающей среде и риску рака и описать рекомендуемые подходы. Методы: Рабочая группа в составе соавторов сосредоточила внимание на разработке исследований смесей для информирования об оценке риска рака в рамках более масштабных усилий по уточнению ключевых характеристик канцерогенов и изучению их применения. Члены рабочей группы рассмотрели ключевые характеристики канцерогенов, признаки рака и исследования смесей для других конечных точек болезней. Группа обсудила варианты разработки послушных проектов для оценки совместного воздействия химических веществ окружающей среды на развитие рака. Результаты и обсуждение: Были предложены три подхода к разработке исследовательской программы для оценки воздействия смесей на развитие рака: метод химического скрининга, подход на основе трансгенных моделей и подход, ориентированный на заболевание. Обсуждаются достоинства и недостатки каждого из них.

McKeon et al. (2021 год). «Экологическая экспозомика и оценка риска рака легких в столичном районе Филадельфии с использованием индексов опасности на уровне почтовых индексов». Экология и исследования загрязнения окружающей среды. PMID: 33611735, DOI: 10.1007 / s11356-021-12884-г. Онлайн до печати.

Абстрактные: Чтобы проиллюстрировать методы оценки воздействия на окружающую среду, связанного с риском рака легких, мы исследовали антропогенные данные о загрязнителях воздуха в крупном мегаполисе с использованием инвентаризации токсичных выбросов (TRI) Агентства по охране окружающей среды США (US-EPA) (1987-2017) и ВЕЧЕРА2.5 (1998-2016) и НЕТ2 (1996-2012) концентрации по спутниковым данным НАСА. Мы изучили химические вещества, о которых сообщалось, в соответствии со следующими пятью характеристиками экспосома: (1) группировка рака Международного агентства по исследованию рака (IARC); (2) приоритетные полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) EPA; (3) компонент дизельного выхлопа; (4) статус летучего органического соединения (ЛОС); и (5) доказательства канцерогенеза легких. В опубликованных статьях PubChem учитывались 10 ключевых характеристик канцерогенных агентов в этих химических веществах. Коды плана улучшения зоны (ZIP) с более высоким уровнем воздействия были определены двумя способами: (1) комбинированное среднее воздействие от всех характеристик и (2) индекс опасности, полученный с помощью процесса многоэтапного анализа решений с несколькими критериями (MMCDA). ЛОС, канцерогены IARC Группы 1 составили 82.3% и 11.5% от зарегистрированных выбросов TRI, соответственно. Почтовые индексы вдоль основных автомагистралей, как правило, были более уязвимыми. Подход MMCDA дает индексы опасности, основанные на вмененной токсичности, возникновении и стойкости для оценки риска. Несмотря на множество исследований, описывающих воздействие окружающей среды и риск рака легких, в этом исследовании разрабатывается метод интеграции этих воздействий в оценки воздействия на уровне населения, которые могут быть включены в будущие испытания по скринингу рака легких и будут способствовать надзору общественного здравоохранения за заболеваемостью раком легких. Наша методология может быть применена для исследования других опасных воздействий на другие виды рака.

Гуальтьери А.Ф. (2021). «Преодоление разрыва между токсичностью и канцерогенностью минеральных волокон путем связывания кристаллохимических и физических параметров волокна с ключевыми характеристиками рака». Текущие исследования в области токсикологии. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Переносимые по воздуху волокна и особенно асбест представляют опасность, вызывающую серьезную обеспокоенность для здоровья человека, поскольку воздействие этих специфических частиц может вызвать злокачественные новообразования, такие как рак легких и мезотелиома. В настоящее время многие исследователи во всем мире сосредоточены на полном понимании патобиологических механизмов, ведущих к канцерогенезу, вызванных патогенными волокнами. В соответствии с этим в настоящей работе представлен новый подход к корреляции того, как и в какой степени физические / кристаллохимические и морфологические параметры (включая длину, химический состав, биостойкость и свойства поверхности) минеральных волокон вызывают серьезные неблагоприятные эффекты с акцентом на асбест. Описанная ниже модель концептуально пытается преодолеть разрыв между токсичностью и канцерогенностью минеральных волокон и имеет несколько значений: 1) она предоставляет инструмент для измерения токсичности и патогенного потенциала минералов асбеста, позволяя количественно ранжировать различные типы (например. хризотил против крокидолита); 2) он может прогнозировать токсичность и патогенность «нерегулируемых» или неклассифицированных волокон; 3) он раскрывает параметры минерального волокна, которые активны в стимулировании ключевых характеристик рака, тем самым предлагая стратегию для разработки конкретных стратегий профилактики рака и методов лечения.

Chappell et al. (2021 год). «Отсутствие потенциальной канцерогенности стевиоловых гликозидов - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств». Food Chem Toxicol. 2021, 12 февраля; 112045. PMID: 33587976, DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

Гликозиды стевии присутствуют в листьях растения Stevia rebaudiana, имеют сладкий вкус и веками использовались в качестве подсластителя. Чтобы основываться на предыдущих авторитетных оценках безопасности стевиоловых гликозидов, была проведена систематическая оценка механистических данных, связанных с ключевыми характеристиками канцерогенов (KCC). Более 900 конечных точек, относящихся к KCC, из рецензируемой литературы и данных высокопроизводительного скрининга (ToxCast / Tox21) были идентифицированы для отдельных гликозидов и производных стевиола, метаболитов и экстрактов цельных листьев. Большинство данных (как in vivo, так и in vitro, включая клетки человека) показали неактивность. Исследования были взвешены по качеству и релевантности. Хотя данные были доступны для восьми из десяти KCC, генотоксичность, окислительный стресс, воспаление и пролиферация / гибель клеток представляют собой KCC с наибольшим количеством данных. Данные для этих KCC в первую очередь показывают полезную активность (противовоспалительную, антиоксидантную и антипролиферативную). После интеграции всех данных и с учетом качества и актуальности исследования совокупность доказательств продемонстрировала полное отсутствие генотоксической и канцерогенной активности стевиоловых гликозидов. Это согласуется с предыдущими решениями регулирующих органов и согласуется с отсутствием ответа опухоли в двухлетних биотестах на рак на грызунах. Полученные данные подтверждают предыдущие выводы о том, что стевиоловые гликозиды вряд ли будут канцерогенными для человека.

Chappell et al. (2021 год). Оценка механистических данных для рака кишечника у грызунов, вызванного шестивалентным хромом, с использованием ключевых характеристик канцерогенов. Toxicol Sci. 6 января; kfaa187.  PMID: 33404626, DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

Пероральное воздействие шестивалентного хрома (Cr (VI)) вызывает опухоли кишечника у мышей. Мутагенные и немутагенные механизмы действия (MOA) были приняты различными регулирующими органами во всем мире, причем последний включает индуцированную цитотоксичностью регенеративную пролиферацию клеток. Однако сохраняются опасения, что все возможные МПД не были полностью учтены. Чтобы рассмотреть возможность альтернативных МОА, были оценены механистические данные, не представленные в существующих двух МОА. Соответствующие данные были идентифицированы и систематизированы по ключевым характеристикам канцерогенов (KCC); литература, связанная с эпигенетикой, иммуносупрессией, рецепторно-опосредованными эффектами и иммортализацией, была проанализирована для выявления потенциальных ключевых событий, связанных с альтернативной MOA. Для этих четырех KCC было отобрано более 200 ссылок, и их приоритет был определен в зависимости от соответствия цели исследования (например, in vivo, оральное воздействие, ткани желудочно-кишечного тракта). Были доступны минимальные данные по кишечнику для этих KCC, и не было никаких доказательств каких-либо основных механизмов или ключевых событий, которые еще не представлены в двух предлагаемых MOA. Например, хотя была продемонстрирована эпигенетическая дисрегуляция генов репарации ДНК, эпигенетические эффекты в ткани кишечника не измерялись, и было показано, что Cr (VI) не вызывает повреждения ДНК в ткани кишечника. Также были оценены данные высокопроизводительного скрининга (HTS), относящиеся к KCC, при этом деятельность, как правило, ограничивалась двумя признанными MOA. В совокупности, не было выявлено никаких вероятных альтернативных MOA (или ключевых событий) в дополнение к тем, которые ранее были предложены для опухолей Cr (VI) SI.

Ванденберг и Бугос (2021). «Оценка воздействия пропилпарабена, консерванта пищевых продуктов, на общественное здоровье: безопасно ли использовать это химическое вещество в течение десятилетий?» Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721, DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Цель: Парабены - это химические вещества, содержащие сложные алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, которые придают им противомикробные, противогрибковые и консервантные свойства. Пропилпарабен (ПП) - это один из парабенов, который широко используется в продуктах личной гигиены, косметике, фармацевтике и продуктах питания. В этом обзоре мы обращаемся к продолжающимся спорам по поводу безопасности парабенов и полипропилена в частности. Эти химические вещества привлекли значительное внимание общественности после того, как исследования, опубликованные почти 20 лет назад, показали правдоподобную связь между воздействием полипропилена и раком груди.

Последние результаты: Здесь мы используем ключевые характеристики, систематический подход к оценке эндокринных разрушающих свойств полипропилена, основанный на характеристиках «известных» эндокринных разрушителей, и рассматриваем вопрос о том, должна ли его классификация как «слабый» эстроген смягчать опасения общественного здравоохранения по поводу воздействия на человека. Мы также анализируем имеющиеся данные исследований на грызунах и людях, чтобы проиллюстрировать, как большие пробелы в данных, существующие в оценках опасностей, вызывают озабоченность по поводу текущих оценок регулирующих органов относительно безопасности использования полипропилена. Наконец, мы обращаемся к круговой логике, которая используется для предположения, что, поскольку полипропилен используется в течение нескольких десятилетий, он должен быть безопасным. Мы пришли к выводу, что не было предоставлено достаточных доказательств безопасного использования полипропилена в пищевых продуктах, косметике и потребительских товарах.

Vandenberg et al. (2020). «Агрохимикаты с эстрогенными эндокринными разрушающими свойствами: извлеченные уроки? » Mol Cell Endocrinol. 1 декабря; 518: 110860. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Многие агрохимикаты обладают разрушающими эндокринную систему свойствами. Подмножество этих химических веществ характеризуется как «эстрогенные». В этом обзоре мы описываем несколько различных способов, которыми химические вещества, используемые в растениеводстве, могут влиять на передачу сигналов эстрогена. На примере трех агрохимикатов (ДДТ, эндосульфан и атразин) мы проиллюстрируем, как скрининговые тесты, такие как тесты уровня 1 EDSP Агентства по охране окружающей среды США, могут использоваться в качестве первого прохода для оценки агрохимикатов на эндокринную активность. Затем мы применяем подход «Ключевые характеристики», чтобы проиллюстрировать, как можно оценивать такие химические вещества, как ДДТ, вместе с определением эндокринного разрушителя Всемирной организацией здравоохранения для выявления пробелов в данных. В заключение мы описываем важные вопросы, которые необходимо решать при оценке и регулировании гормонально активных агрохимикатов, включая эффекты смеси, усилия по сокращению использования позвоночных животных, определение приоритетности химических веществ и улучшение оценок опасности, воздействия и риска.

 

Гайтон и Смит (2020). «Идентификация канцерогенов по 10 ключевым характеристикам: новый подход, основанный на механизмах». В: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Research, Chapter 3.11, pp. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, редакторы, опубликовано Международным агентством по изучению рака, Лион, Франция. Доступна с: http://publications.iarc.fr/586.

 

* Guo et al. (2020). «Бензол-ассоциированная иммуносупрессия и хроническое воспаление у людей: систематический обзор». Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Цель: в последнее время накоплено доказательство того, что иммунная система тесно связана с развитием рака. Две ключевые характеристики канцерогенов, в которых иммунная система играет центральную роль, - это хроническое воспаление и иммуносупрессия. В этом систематическом обзоре мы исследовали связь хронических воспалительных и иммуносупрессивных исходов с бензолом, широко используемым промышленным химическим веществом. Было подтверждено, что бензол вызывает острый миелоидный лейкоз и предположительно вызывает неходжкинскую лимфому, два вида рака кроветворной системы, которые влияют на иммунные клетки. Методы. Мы систематически искали в PubMed и Embase все соответствующие исследования, используя комбинацию медицинских предметных заголовков (MeSH) и выбранных ключевых слов. Подробный протокол обзора, включая стратегию поиска, был зарегистрирован в PROSPERO, международном проспективном реестре систематических обзоров (# CRD42019138611). Результаты: на основе всех исследований на людях, выбранных в окончательном обзоре, мы сообщаем о новых доказательствах иммуносупрессивного действия бензола на организм человека. адаптивный иммунная система и активация врожденный иммунная система, чтобы вызвать воспаление. В частности, бензол значительно снижает количество лейкоцитов, особенно лимфоцитов, таких как CD4.+ Т-клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры, а также увеличивает провоспалительные биомаркеры при низких уровнях воздействия.

Заключение: Насколько нам известно, это первый всеобъемлющий обзор иммунотоксичности бензола у людей. Основываясь на результатах, полученных в этом обзоре, мы предлагаем два потенциальных иммунотоксических механизма того, как бензол вызывает лейкемию / лимфому: (1) инвазия рака, вызванная выработкой провоспалительных цитокинов, и (2) стимулирование рака посредством ослабленного иммунного надзора. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить связь между воздействием бензола и его воздействием на иммунную систему.

 

Sone et al. (2020). «Оценка опасности загрязнения воздуха с использованием подхода ключевых характеристик». IOP Conf. Сер .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

Ключевая характеристика (KC) как нового подхода, основанного на механистических доказательствах, была продемонстрирована рабочей группой Программы монографий IARC. Человеческие канцерогены, например, обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками, которые связаны с тем, как они вызывают рак, а различные канцерогенные агенты демонстрируют разные спектры этих ключевых характеристик. Загрязнение воздуха является одной из основных проблем здоровья людей, живущих в Азии, поскольку загрязнение воздуха содержит множество различных канцерогенов для человека, включая тяжелые металлы и летучие соединения. электрофильные соединения и полиароматические углеводородные соединения. В этом исследовании мы исследовали смеси загрязняющих веществ, образующихся из выхлопных газов дизельных и бензиновых двигателей, с помощью механического подхода. Сначала мы провели KC-анализ органических соединений выхлопных газов дизельных двигателей в монографии 105 МАИР, используя данные результатов биологических испытаний из базы данных PubChem. В результате было обнаружено, что некоторые ПАУ среди этих соединений очень чувствительны к арилуглеводородному рецептору, ядерному фактору эритроид 2, подобному 2, члену 1/2 группы I подсемейства 3 ядерного рецептора NR1I2 / 3. Кроме того, мы проанализировали KC смесей водного экстракта из частиц выхлопных газов дизельного двигателя (DEP-WM) с использованием значений экспрессии генов в легких мыши, вызванных воздействием DEP-WM. KC DEP-WM показал сигнальный путь связанного с липидом ядерного рецептора и путь апоптоза, предполагая, что DEP-WM влияет на метаболизм липидов в тканях легких. Таким образом, метод KC будет полезен для высокоточной оценки загрязнения воздуха смесью.

 

Calaf et al. (2020). «Эндокринные разрушители из окружающей среды, влияющие на рак груди (обзор)». Письма об онкологии 20: 19-32.

Оценка канцерогенных веществ в окружающей среде является проблемой для ученых. Недавно появился новый подход, основанный на 10 ключевых характеристиках канцерогенов человека, классифицированных Международным агентством по изучению рака (IARC). Канцерогенез зависит от различных механизмов и факторов, включая генетические, инфекционные (бактерии, вирусы) и факторы окружающей среды (химические вещества). Эндокринные разрушители - это экзогенные химические вещества, которые могут вмешиваться и нарушать функцию эндокринной системы из-за их взаимодействия с рецепторами эстрогена или их сигнальными путями эстрогена, вызывая неблагоприятные эффекты в нормальном развитии молочной железы, вызывая рак. Они представляют собой гетерогенные химические вещества и включают множество синтетических веществ, используемых во всем мире в сельском хозяйстве, промышленности и потребительских товарах. Наиболее распространены пластификаторы, такие как бисфенол А (BPA), пестициды, такие как дихлордифенилтрихлорэтан, и полихлорированные бифенилы (ПХД). Ксеноэстрогены, по-видимому, играют важную роль в увеличении заболеваемости раком груди в Соединенных Штатах и ​​многих других странах. Несколько исследований продемонстрировали роль хлорорганических ксеноэстрогенов в развитии рака груди. Следовательно, общее кумулятивное воздействие эстрогенов на женщин приводит к повышенному риску развития этого типа рака. Такие факторы, как образ жизни и диета, также играют определенную роль в увеличении заболеваемости этим заболеванием. Целью настоящего исследования был анализ этих химических соединений на основе ключевых характеристик, данных IARC, с особым вниманием к раку груди, чтобы установить, являются ли эти соединения канцерогенами, и создать модель для будущего анализа других эндокринных разрушителей. . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

 

Chappell GA et al. (2020). Отсутствие потенциальной канцерогенности ацесульфама калия - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств. Пищевая и химическая токсикология 141: 111375

Безопасность низкокалорийных и низкокалорийных подсластителей остается предметом всеобщего интереса. Существуют веские доказательства, демонстрирующие отсутствие канцерогенности у бескалорийного подсластителя ацесульфама калия (Ace K). Целью этой оценки было проведение систематической оценки доступных механистических данных с использованием структуры, которая количественно объединяет предложенные ключевые характеристики канцерогенов (KCC) в совокупность доказательств. Более 800 конечных точек, относящихся к KCC, из различных в пробирке и в естественных условиях анализы были оценены на предмет качества, актуальности и активности и интегрированы для определения общей силы доказательств правдоподобия того, что Ace K действует через KCC. В целом, не было активности во всех KCC (общий интегрированный балл <0 и отсутствие «строгой» категоризации свидетельств активности), по которым были выявлены данные. Вместе с отсутствием связанных с лечением опухолевых эффектов в биоанализах на грызунах эти результаты подтверждают вывод о том, что Ace K вряд ли вызовет канцерогенный ответ. В этой оценке использовался вес анализа доказательств, который включает рассмотрение таких факторов, как надежность, сила модельной системы, активность и доза в сложном и разнородном наборе данных, а также окончательную интеграцию нескольких потоков данных при оценке опасности рака.

 

* La Merrill, MA, et al. (2020). «Консенсус по ключевым характеристикам химикатов, нарушающих работу эндокринной системы, как основа для определения опасности». Нат Рев Эндокринол 16 (1): 45-57.

Химические вещества, разрушающие эндокринную систему (EDC), представляют собой экзогенные химические вещества, которые препятствуют действию гормонов, тем самым увеличивая риск неблагоприятных последствий для здоровья, включая рак, репродуктивную недостаточность, когнитивные нарушения и ожирение. Комплексная литература, посвященная механистическим исследованиям, предоставляет доказательства опасностей воздействия EDC, однако не существует общепринятого систематического метода для интеграции этих данных, чтобы помочь идентифицировать опасности EDC. Вдохновленные работой по улучшению идентификации опасностей канцерогенов с использованием ключевых характеристик (KC), мы разработали десять KC для EDC на основе наших знаний о действии гормонов и эффектах EDC. В этом заявлении о консенсусе экспертов мы описываем логику, с помощью которой идентифицируются эти KC, и анализы, которые можно использовать для оценки некоторых из этих KC. Мы размышляем о том, как эти десять KC могут быть использованы для выявления, систематизации и использования механистических данных при оценке химических веществ как EDC, и мы используем диэтилстильбестрол, бисфенол A и перхлорат в качестве примеров, чтобы проиллюстрировать этот подход.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

 

* Smith, MT et al. (2020). «Ключевые характеристики канцерогенов: связь с признаками рака, соответствующими биомаркерами и анализами для их измерения». Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Справочная информация: Ключевые характеристики (KC) канцерогенов человека обеспечивают единый подход к оценке механистических доказательств при идентификации опасности рака. Организации и частные лица, применяющие KCs, просили уточнить этот подход. Методы: мы собрали комитет экспертов, обладающих знаниями в области канцерогенеза и опытом применения KC для выявления опасности рака. Мы использовали этот опыт и изучение литературы, чтобы более четко описать каждый KC; определить текущие и новые методы анализа и биомаркеры in vivo, которые можно использовать для их измерения; и дать рекомендации по дальнейшему развитию анализа. Результаты: мы обнаружили, что KC четко отличаются от признаков рака, что взаимосвязь между KC может быть усилена для усиления подхода KC (и понимания канцерогенеза в окружающей среде), и что подход KC применим для систематической оценки широкий спектр потенциальных опасностей рака in vivo и in vitro. Мы выявили пробелы в охвате KC текущими анализами. Вывод: Дальнейшие усилия должны расширить диапазон, специфичность и чувствительность проверенных анализов и биомаркеров, которые могут измерять 10 KC. Воздействие: уточнение подхода KC улучшит и ускорит идентификацию канцерогенов, что станет первым шагом в профилактике рака.

 

Темкин А.М. и др. (2020). «Применение основных характеристик канцерогенов к пер и полифторалкильным веществам». Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668 г..

Пер- и полифторалкильные вещества (ПФАС) представляют собой большой класс экологически стойких химикатов, используемых в промышленных и потребительских товарах. Воздействие ПФАС на человека широко распространено, и о загрязнении ПФАС сообщалось в питьевой воде и пищевых продуктах, а также в сыворотке крови почти всех людей. Наиболее хорошо изученный представитель класса PFAS, перфтороктановая кислота (PFOA), индуцирует опухоли в биотестах на животных и ассоциируется с повышенным риском рака у людей. GenX, один из химических веществ, заменяющих PFOA, также вызывает опухоли в биотестах на животных. Используя структуру «Ключевые характеристики канцерогенов» для определения опасности рака, мы рассмотрели существующие эпидемиологические, токсикологические и механистические данные для 26 различных PFAS. Мы обнаружили убедительные доказательства того, что множественные PFAS вызывают окислительный стресс, обладают иммунодепрессивным действием и модулируют опосредованные рецепторами эффекты. Мы также обнаружили убедительные доказательства того, что некоторые PFAS могут вызывать эпигенетические изменения и влиять на пролиферацию клеток. Экспериментальные данные показывают, что ПФАС не являются генотоксичными и, как правило, не подвергаются метаболической активации. В настоящее время данных недостаточно, чтобы оценить, способствует ли какой-либо PFAS хроническому воспалению, иммортализации клеток или изменению репарации ДНК. Хотя необходимы дополнительные исследования для устранения пробелов в данных, существуют доказательства того, что некоторые PFAS обладают одной или несколькими ключевыми характеристиками канцерогенов. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

 

Wikoff, DS et al. (2020). Отсутствие потенциальной канцерогенности аспартама - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств. Пищевая и химическая токсикология 135: 110866

Несмотря на неоднократное подтверждение безопасности аспартама в различных продуктах питания и напитках, по-прежнему существует интерес к исследованию потенциального канцерогенного риска, связанного с его потреблением. Целью этой оценки было проведение систематической оценки доступных механистических данных с использованием структуры для количественной интеграции ключевых характеристик канцерогенов (KCC). Что касается аспартама, 1332 конечных точки были оценены на предмет качества и актуальности и количественно интегрированы с использованием алгоритма для определения потенциала индивидуальной активности KCC на основе всех доступных доказательств, а затем оценены в контексте потоков доказательств на людях и животных. Общее отсутствие активности (интегральные баллы <0 и отсутствие «сильной» категоризации) наблюдалось для всех KCC, за исключением фактора окислительного стресса (№ 5), для которого активность, как было установлено, вряд ли была связана с канцерогенным ответом. В целом, основанный на KCC анализ, вместе с отсутствием последовательных доказательств канцерогенности у экспериментальных животных, по-прежнему подтверждает отсутствие канцерогенности при употреблении аспартама. Эта всесторонняя оценка имеющихся механистических данных демонстрирует необходимость систематического подхода к выявлению и оценке всех имеющихся данных в рамках определения совокупности доказательств, связанных с использованием KCC при оценке потенциальной канцерогенности для человека.

* Arzuaga, X., et al. (2019). «Предлагаемые ключевые характеристики мужских репродуктивных токсикантов как подход к организации и оценке механистических данных при оценке рисков для здоровья человека». Environ Health Perspect 127 (6): 65001.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Оценка химических веществ на предмет их потенциальной токсичности для мужской репродуктивной системы включает оценку доказательств, полученных в результате экспериментальных, эпидемиологических и механистических исследований. Хотя механистические доказательства играют важную роль в идентификации опасностей и интеграции доказательств, процесс выявления, скрининга и анализа механистических исследований и результатов является сложной задачей из-за разнообразия исследовательских моделей и методов, а также множества известных и предлагаемых путей распространения химических веществ. индуцированная токсичность. Десять ключевых характеристик канцерогенов представляют собой ценный инструмент для организации и оценки данных о конкретных химических веществах с помощью потенциальных механизмов для агентов, вызывающих рак. Однако такой подход еще не разработан для лечения нераковых неблагоприятных исходов. ЗАДАЧИ: Целью данного исследования было выявить набор ключевых характеристик, которые часто проявляются экзогенными агентами, вызывающими репродуктивную токсичность у мужчин, и которые можно было бы применить для идентификации, систематизации и обобщения механистических данных, связанных с этим результатом. ОБСУЖДЕНИЕ: Определение восьми ключевых характеристик токсических веществ для мужской репродуктивной системы было основано на обзоре известных токсических веществ для мужской репродуктивной системы и установленных механизмов и путей токсичности. Восемь ключевых характеристик могут обеспечить основу для систематической, прозрачной и объективной организации механистических доказательств, относящихся к химическим воздействиям на мужскую репродуктивную систему. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

 

Этвуд, С.Т. и др. (2019). «Новые перспективы оценки опасности рака в отчете о канцерогенных веществах: тематическое исследование с использованием методов чтения для оценки галоуксусных кислот, обнаруженных в качестве побочных продуктов дезинфекции воды». Environ Health Perspect 127 (12): 125003.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА: из-за большого количества химических веществ, канцерогенность которых еще не проверено, но которым подвергаются люди, ограниченного количества ежегодных исследований рака у людей и животных и частой необходимости своевременного реагирования, механистические данные играют все более важную роль. роль в выявлении канцерогенной опасности. ЦЕЛИ: Чтобы обеспечить целевой подход к выявлению соответствующих механистических данных в нашей оценке рака галоуксусных кислот (HAA), мы использовали несколько подходов, включая систематический обзор, 10 ключевых характеристик канцерогенов (KC) и сквозные методы. Наша цель в этом комментарии - обсудить сильные стороны, ограничения и проблемы этих подходов при оценке опасности рака. МЕТОДЫ. Была проведена оценка опасности рака для 13 HAA, обнаруженных как побочные продукты дезинфекции воды. Литературные поиски механистических исследований сосредоточены на KC и отдельных HAA. Исследования были проверены на актуальность и классифицированы по KC и другим соответствующим данным, включая химические свойства, токсикокинетику и биологические эффекты, отличные от KC. Механистические данные были организованы с использованием KC, и была оценена сила доказательств; эта информация информировала о возможных способах действий (MOA) и подходах, аналогичных прочтению. Были рассмотрены три варианта сквозного чтения: оценка HAA как класса, как подкласса (ов) или как отдельных HAA (аналоговый подход). ОБСУЖДЕНИЕ: Из-за ограничений и неопределенностей данных включение в список классов или подклассов было исключено, и был использован аналоговый подход. Два бромированных HAA были идентифицированы как целевые (непроверенные) химические вещества на основании их метаболизма и сходства с исходными (испытанными) химическими веществами. Кроме того, четыре HAA с данными о раке животных имели достаточно доказательств для включения в Отчет о канцерогенных веществах (RoC). Это первый случай, когда KC и другие соответствующие данные в сочетании с принципами сквозного чтения были использованы для поддержки рекомендации о включении химических веществ в RoC, для которых не было данных о раке животных. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

 

 

Chappell, GA, et al. (2019). «Отсутствие потенциальной канцерогенности сукралозы - систематическая оценка и интеграция механистических данных в совокупность доказательств». Food Chem Toxicol: 110898.

Сукралоза широко используется как заменитель сахара. Многие исследования и авторитетные обзоры пришли к выводу, что сукралоза не является канцерогенной, на основании, прежде всего, биоанализов на рак животных и данных генотоксичности. Чтобы дополнить совокупность знаний о потенциальной канцерогенности сукралозы, была проведена систематическая оценка механистических данных. Это повлекло за собой использование структуры, разработанной для количественной интеграции данных, связанных с предлагаемыми ключевыми характеристиками канцерогенов (KCC). Данные из рецензируемой литературы и базы данных ToxCast / Tox21 были оценены с использованием алгоритма, который взвешивает данные по качеству и актуальности. Полученная в результате интеграция продемонстрировала полное отсутствие активности сукралозы во всех KCC, при этом «сильной» активности не наблюдалось ни для одной KCC. Практически все собранные данные продемонстрировали неактивность, в том числе полученные на человеческих моделях. Общее отсутствие активности в механистических данных согласуется с результатами биоанализов на рак животных. Несколько случаев активности в KCC, как правило, сопровождались ограничениями в дизайне исследования в контексте качества и / или доз и релевантности модели, что подчеркивалось при интеграции совокупности доказательств. Результаты этой всесторонней и комплексной оценки механистических данных подтверждают предыдущие выводы о том, что сукралоза вряд ли будет канцерогенной для человека. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et al. (2019). «Комплексный подход с использованием общедоступных ресурсов для выявления и характеристики химических веществ, потенциально вызывающих опасения по токсичности: доказательство -

Концепция с химическими веществами, влияющими на раковые пути ». Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24..

Мы разработали интегрированный модульный подход к прогнозированию химической токсичности на основе данных анализа in vitro, привязки молекулярных мишеней к категориям болезней и программного обеспечения для ранжирования химической активности и изучения структурных особенностей (хемотипов). Мы оцениваем наш подход в рамках проверки правильности концепции для выявления и определения приоритетности химических веществ, потенциально вызывающих опасения канцерогенности. Мы идентифицировали 137 анализов, связанных с путями рака, из подгруппы платформ ToxCast Агентства по охране окружающей среды США. Мы сопоставили эти анализы с ключевыми характеристиками канцерогенов и обнаружили, что они в совокупности оценивают 5 из 10 характеристик. Мы оценили все 1061 химическое вещество, прошедшее скрининг в фазах I и II ToxCast, по их активности в выбранных анализах, связанных с путями рака, с использованием программного обеспечения Toxicological Prioritization Index. Больше химикатов, используемых в качестве биологически активных агентов (например, фармацевтических препаратов), занимает верхние 50% по сравнению с нижними 50%. Двадцать три хемотипа обогащены верхними 5% (n = 1) химических веществ; эти особенности могут быть важны для их активности в анализах, связанных с путями рака. Биологический охват анализов ToxCast, связанных с путями рака, ограничен, и краткосрочные анализы могут не отражать биологию некоторых ключевых характеристик. Метаболизм также минимален в анализах. Возможности нашего подхода к выявлению химических веществ с опасностью рака ограничены текущими исходными данными, но мы ожидаем, что наш подход может быть применен с будущими итерациями ToxCast и другими данными для улучшения определения приоритетов и характеристик химических веществ. Описанные здесь новый подход и проверка концепции для ранжирования химических веществ с точки зрения потенциальной канцерогенности являются модульными, адаптируемыми и поддающимися изменению потоков данных. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

 

 

* Людерер, У. и др. (2019). «Предлагаемые ключевые характеристики токсических веществ женской репродуктивной системы как подход к организации и оценке механистических данных при оценке опасности». Environ Health Perspect 127 (7): 75001.

Предпосылки: идентификация токсичных веществ для женской репродуктивной системы в настоящее время в значительной степени основывается на комплексных эпидемиологических данных и токсикологических данных in vivo и, в меньшей степени, на механистических данных. Отсутствует единый подход к систематическому поиску, систематизации, интеграции и оценке механистических доказательств репродуктивной токсичности женщин из различных типов данных. ЦЕЛЬ: Мы стремились применить подход к ключевым характеристикам, аналогичный тому, который был впервые применен для определения опасности канцерогенов, для определения опасности токсических веществ для репродуктивной системы женщин. МЕТОДЫ. Была созвана рабочая группа международных экспертов для обсуждения механизмов, связанных с химическим воздействием на репродуктивную функцию женщин, и определила 10 ключевых характеристик химических веществ, вызывающих репродуктивную токсичность женщин: 1) изменяет передачу сигналов рецептора гормона; изменяет выработку, секрецию или метаболизм репродуктивных гормонов; 2) химическое вещество или метаболит генотоксичен; 3) вызывает эпигенетические изменения; 4) вызывает митохондриальную дисфункцию; 5) вызывает окислительный стресс; 6) изменяет иммунную функцию; 7) изменяет передачу клеточного сигнала; 8) изменяет прямые межклеточные взаимодействия; 9) изменяет выживаемость, пролиферацию, гибель клеток или метаболические пути; и 10) изменяет микротрубочки и связанные с ними структуры. В качестве доказательства принципа, циклофосфамид и диэтилстильбэстрол (ДЭС), для которых исследования на людях и животных продемонстрировали репродуктивную токсичность для женщин, обладают как минимум 5 и 3 ключевыми характеристиками соответственно. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД), эпидемиологические данные по которому неоднозначны, проявляет 5 ключевых характеристик. ОБСУЖДЕНИЕ: Дальнейшие усилия должны быть сосредоточены на оценке предложенных ключевых характеристик в сравнении с дополнительными известными и предполагаемыми токсикантами для женской репродуктивной системы. Химические вещества, которые демонстрируют одну или несколько ключевых характеристик, могут быть приоритетными для дополнительной оценки и тестирования. Подход, основанный на ключевых характеристиках, может быть интегрирован с тестированием токсичности на основе метаболизма, чтобы улучшить прогнозирование токсичности химических веществ для репродуктивной системы женщин и потенциально предотвратить повсеместное использование некоторых токсичных веществ. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

 

Аналитический отчет 297 исследовательской программы NIEHS Superfund, 4 сентября 2019 г.

 

Самет, JM (2019). В IARC Монографии: Обновленные процедуры для современного и прозрачного синтеза доказательств в идентификации риска рака. J Национальный институт рака 112 (1): 30-37.

Освободи Себя Монографии подготовленные Международным агентством по изучению рака (IARC), применяют строгие процедуры для научного обзора и оценки канцерогенных опасностей независимыми экспертами. Преамбула к IARC Монографии, в котором излагаются эти процедуры, был обновлен в 2019 году в соответствии с рекомендациями экспертно-консультативной группы 2018 года. В этой статье представлены ключевые особенности обновленной Преамбулы, что является важной вехой, которая позволит МАИР воспользоваться преимуществами последних научных и процедурных достижений, достигнутых за 12 лет, прошедших с момента внесения последних поправок в Преамбулу. Обновленная Преамбула формализует важные разработки, уже начатые в монографияs программа. Эти разработки были продолжены в рамках уточненного и усиленного процесса выявления, анализа, оценки и интеграции данных для выявления причин рака человека. Принятые достижения включают укрепление методологий систематического обзора; больший упор на механистические доказательства, основанные на ключевых характеристиках канцерогенов; больший учет качества и информативности при критической оценке эпидемиологических исследований, включая методы оценки их воздействия; улучшенная гармонизация критериев оценки для различных потоков доказательств; и одноэтапный процесс объединения данных о раке у людей, раке у экспериментальных животных и механизмы для достижения общих оценок. В целом обновленная Преамбула поддерживает более надежный и прозрачный метод выявления канцерогенных факторов риска, что является важным первым шагом в профилактике рака. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

 

* Смит, MT (2019). «Ключевые характеристики канцерогенов». Глава 10 в Согласовании очагов опухоли и механизмы канцерогенеза. Роберт А. Баан, Бернард В. Стюарт и Курт Стрейф, ред. Научная публикация МАИР № 165. МАИР, Лион, Франция.

* Филден М.Р. и др. (2018), "Модернизация оценки терапевтического риска рака человека. » Тенденции Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.

Оценка терапевтического риска рака затруднена из-за плохой переводимости моделей канцерогенеза на грызунах. Чтобы преодолеть это фундаментальное ограничение, необходимы новые подходы, которые позволят нам оценивать риск рака непосредственно на людях и на человеческих клеточных моделях. Наше более глубокое понимание механизмов канцерогенеза и влияния вариаций последовательности генома человека на риск рака побуждает нас пересмотреть то, как мы оцениваем канцерогенный риск терапевтических средств. В этом обзоре будут выделены новые возможности применения этих знаний для разработки набора человеческих моделей in vitro и биомаркеров для оценки риска рака, связанного с новыми терапевтическими средствами. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

 

Guyton, KZ, et al. (2018). «Подход по ключевым характеристикам к идентификации канцерогенных опасностей». Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292.

Оценка канцерогенных механизмов - сложная часть идентификации опасностей, поскольку механистические данные многочисленны и разнообразны. Подход к оценке, основанный на 10 ключевых характеристиках канцерогенов человека, обеспечивает целостный и беспристрастный способ решения этой проблемы. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

 

* Guyton, KZ, et al. (2018). «Применение основных характеристик канцерогенов в идентификации опасности рака». Канцерогенез 39 (4): 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) определили 10 ключевых характеристик (KC), одна или несколько из которых обычно проявляются установленными канцерогенами для человека. KC отражают свойства вызывающего рак агента, такие как «генотоксичен», «является иммунодепрессивным» или «модулирует опосредованные рецепторами эффекты», и отличаются от признаков рака, которые являются свойствами опухолей. Чтобы оценить осуществимость и ограничения применения KC к различным агентам, методы и результаты механистических оценок данных были собраны из восьми недавних собраний IARC Monograph. Систематический поиск, скрининг и процедура оценки позволили выявить обширную литературу, охватывающую несколько KC для большинства (12/16) канцерогенов IARC Group 1 или 2A, выявленных на этих совещаниях. Пять канцерогенов являются генотоксичными и вызывают окислительный стресс, из которых пентахлорфенол, гидразин и малатион также показали дополнительные KC. Четыре других, включая сварочный дым, обладают иммунодепрессивным действием. Общая оценка была повышена до группы 2А на основании механистических данных только для двух агентов, тетрабромбисфенола А и тетрахлоазобензола. Оба канцерогена модулируют опосредованные рецептором эффекты в сочетании с другими KC. Меньше исследований было выявлено для агентов группы 2B или 3, при этом подавляющее большинство (17/18) показало только один или отсутствие KC. Таким образом, объективный подход к выявлению и оценке механистических исследований, относящихся к раку, выявил убедительные доказательства наличия множественных KC для большинства канцерогенов Группы 1 или 2A, но также выявил возможности для улучшения. Дальнейшая разработка и картирование токсикологических и биомаркерных конечных точек и путей, имеющих отношение к KC, может способствовать систематическому поиску и оценке механистических данных при идентификации канцерогенных опасностей. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Ключевые характеристики канцерогенов как основа для систематизации данных о механизмах канцерогенеза. Перспективы гигиены окружающей среды 124 (6): 713-721.

Задний план: В недавнем обзоре Международного агентства по изучению рака (IARC) были обновлены оценки более 100 агентов, отнесенных к группе 1, канцерогенных для человека (IARC Monographs Volume 100, части A – F). Это упражнение осложнялось отсутствием общепринятого систематического метода оценки механистических данных, подтверждающих выводы относительно опасности для человека от воздействия канцерогенов. Цели и методы: Поэтому МАИР провел два семинара, на которых международная рабочая группа экспертов определила 10 ключевых характеристик, одна или несколько из которых обычно проявляются установленными канцерогенами для человека. Обсуждение:

Эти характеристики обеспечивают основу для объективного подхода к выявлению и систематизации результатов соответствующих механистических исследований. Эти 10 характеристик - это способности агента: 1) действовать как электрофил либо непосредственно, либо после метаболической активации; 2) быть генотоксичным; 3) изменить репарацию ДНК или вызвать нестабильность генома; 4) вызывают эпигенетические изменения; 5) вызывают окислительный стресс; 6) вызывают хроническое воспаление; 7) быть иммунодепрессивным; 8) модулировать опосредованные рецептором эффекты; 9) вызывают бессмертие; и 10) изменять пролиферацию клеток, гибель клеток или снабжение питательными веществами. Вывод: Мы описываем использование 10 ключевых характеристик для проведения систематического литературного поиска с упором на соответствующие конечные точки и построения графического представления выявленной механистической информации. Затем мы используем бензол и полихлорированные дифенилы в качестве примеров, чтобы проиллюстрировать, как этот подход может работать на практике. Описанный подход во многих отношениях аналогичен подходам, применяемым в настоящее время в Программе интегрированной системы информации о рисках Агентства по охране окружающей среды США и Национальной программе токсикологии США.

Стрелка вверх