Artigos Publicados

Rusyn e Wright (2024). Dez anos de uso de características-chave de carcinógenos humanos para organizar e avaliar evidências mecanísticas em monografias da IARC sobre a identificação de perigos carcinogênicos para humanos: padrões e associações. Toxicol Sci 2024, 28 de fevereiro; PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134

Abstrato. A revisão sistemática e a avaliação de evidências mecanísticas usando a abordagem das Características Chave foram propostas pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) em 2012 e usadas pelos Grupos de Trabalho de Monografias da IARC desde 2015. As Características Chave são dez características de agentes conhecidos por causar câncer em humanos. De 2015 a 2022, um total de 19 monografias (73 agentes combinados) utilizaram características-chave para classificação de perigo de cancro. Nossa hipótese é que uma análise retrospectiva das aplicações da abordagem das Características Chave para a classificação de risco de câncer usando dados mecanísticos heterogêneos sobre diversos agentes seria informativa para revisões sistemáticas na tomada de decisões. Extraímos informações sobre as conclusões, tipos de dados e o papel que os dados mecanicistas desempenharam na classificação de risco de câncer de cada monografia. As análises estatísticas identificaram padrões no uso das características-chave, bem como tendências e correlações entre as características-chave, tipos de dados e decisões finais. Apesar das lacunas nos dados de muitos agentes e características-chave, surgiram vários resultados significativos. Os dados mecanísticos de estudos in vivo em animais, in vitro em animais e in vitro em humanos foram mais impactantes para concluir que um agente pode causar câncer através de uma Característica Chave. Para excluir o envolvimento de uma característica-chave, os dados de programas sistemáticos de testes in vitro em larga escala, como o ToxCast, foram mais informativos. No geral, o aumento da disponibilidade de fluxos de dados sistematizados, tais como dados humanos in vitro, forneceria a base para conclusões confiáveis ​​sobre associações positivas e negativas e constituiria contribuições relativas de várias fontes de peso em julgamentos de especialistas.

Ricker e outros, (2024). Aplicação das principais características dos carcinógenos ao Bisfenol A. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161

Abstrato. As dez características principais (KCs) dos agentes cancerígenos baseiam-se nas características dos agentes cancerígenos humanos conhecidos e abrangem muitos tipos de parâmetros. Propomos que uma revisão objetiva da grande quantidade de evidências mecanísticas do câncer para o produto químico bisfenol A (BPA) possa ser alcançada através do uso desses KCs. Foi realizada uma pesquisa de dados metabólicos e mecanísticos relevantes para a carcinogenicidade do BPA e foram utilizadas ferramentas de software baseadas na web para rastrear e organizar os resultados. Aplicamos os KCs para identificar, organizar e resumir sistematicamente informações mecanísticas sobre o BPA e para colocar em foco os mecanismos cancerígenos relevantes. Para alguns KCs com conjuntos de dados muito grandes, utilizamos análises focadas em endpoints específicos. Mais de 3000 estudos sobre BPA provenientes de vários fluxos de dados (seres humanos, animais, in vitro e sistemas livres de células) foram identificados. Dados mecanísticos relevantes para cada um dos dez KCs foram identificados, sendo os efeitos mediados por receptores, alterações epigenéticas, estresse oxidativo e proliferação celular especialmente ricos em dados. Metabólitos reativos e bioativos também estão associados a vários KCs. Esta revisão demonstra como os KCs podem ser aplicados para avaliar dados mecanísticos, especialmente para produtos químicos ricos em dados. Embora as entidades individuais possam ter abordagens diferentes para a incorporação de dados mecanísticos na identificação do risco de cancro, os CC fornecem um quadro prático para a realização de um exame objectivo dos dados mecanísticos disponíveis sem a priori suposições sobre o modo de ação. Esta análise dos dados mecanísticos disponíveis para o BPA sugere mecanismos múltiplos e interligados através dos quais este produto químico pode atuar.

Kay et al., (2024). Aplicação da Estrutura de Características Chave para Identificar Potenciais Carcinógenos de Mama Usando Disponíveis Publicamente na Vivo, em vitro e em sílico Dados. Perspectiva de Saúde Ambiental 2024 Jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024, 10 de janeiro. PMCID: PMC10777819. DOI: 10.1289 / EHP13233

Abstrato. Fundo: Os produtos químicos que induzem tumores mamários em roedores ou ativam a sinalização de estrogênio ou progesterona provavelmente aumentam o risco de câncer de mama (CM). A identificação de produtos químicos com estas atividades pode levar a medidas para proteger a saúde humana. Objetivos: Compilamos dados sobre tumores de roedores, atividade endócrina e genotoxicidade para avaliar as principais características (KCs) dos carcinógenos mamários (MCs) de roedores e para identificar outros produtos químicos que exibem esses efeitos e podem, portanto, aumentar o risco de CM. Métodos: Usando bancos de dados confiáveis, incluindo monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) e ToxCast da Proteção Ambiental dos EUA (EPA), selecionamos produtos químicos que induzem tumores mamários em roedores, estimulam a síntese de estradiol ou progesterona ou ativam o receptor de estrogênio (ER). in vitro. Classificamos esses produtos químicos por sua genotoxicidade e força da atividade endócrina e calculamos a super-representação (enriquecimento) desses KCs entre os MCs. Finalmente, avaliamos se esses KCs predizem se um produto químico tem probabilidade de induzir tumores mamários. Resultados: Identificamos 279 MCs e 642 substâncias químicas adicionais que estimulam a sinalização de estrogênio ou progesterona. Os MCs foram significativamente enriquecidos em termos de esteroidogenicidade, agonismo de RE e genotoxicidade, apoiando o uso desses KCs para prever se é provável que um produto químico induza tumores mamários em roedores e, por inferência, aumente o risco de BC. Mais MCs eram esteroidógenos do que agonistas de RE, e muitos aumentaram tanto o estradiol quanto a progesterona. O enriquecimento entre os MCs foi maior para atividade endócrina forte versus fraca ou inativa, com uma tendência significativa. Discussão: Identificamos centenas de compostos que possuem atividades biológicas que poderiam aumentar o risco de CM e demonstramos que essas atividades são enriquecidas entre os MCs. Argumentamos que muitos destes não devem ser considerados de baixo risco sem investigar a sua capacidade de afectar a mama, e os produtos químicos com as evidências mais fortes podem ser alvo de redução da exposição. Descrevemos formas de reforçar a identificação de perigos, incluindo melhores avaliações dos efeitos mamários, desenvolvimento de ensaios para mais KCs e testes químicos mais abrangentes.

Keller et al. (2023). Em sílico abordagens na avaliação do risco de carcinogenicidade: estudo de caso da pregabalina, um carcinógeno não genotóxico para ratos. Frontier Toxicol 2023 13:5:1234498 de novembro. PMCID: PMC10679394. DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498

Abstrato. Em sílico os protocolos de toxicologia destinam-se a apoiar avaliações baseadas em computação usando princípios que garantem que os resultados possam ser gerados, registrados, comunicados, arquivados e então avaliados de maneira uniforme, consistente e reproduzível. Investigámos a disponibilidade de in silico modelos para prever o potencial carcinogênico da pregabalina usando as dez características principais dos carcinógenos como estrutura para organizar estudos mecanísticos. A pregabalina é um carcinógeno de espécie única que produz apenas um tipo de tumor, os hemangiossarcomas em camundongos, por meio de um mecanismo não genotóxico. O objetivo geral deste exercício é testar a capacidade de in silico modelos para prever carcinogenicidade não genotóxica com pregabalina como estudo de caso. O modo de ação estabelecido (MOA) da pregabalina é desencadeado pela hipóxia tecidual, levando ao estresse oxidativo (KC5), à inflamação crônica (KC6) e ao aumento da proliferação celular (KC10) das células endoteliais. Destes KCs, in silico os modelos estão disponíveis apenas para parâmetros selecionados em KC5, limitando a utilidade de ferramentas computacionais na previsão da carcinogenicidade da pregabalina. KC1 (eletrofilicidade), KC2 (genotoxicidade) e KC8 (efeitos mediados por receptor), para os quais in silico existem modelos, não desempenham um papel neste modo de acção. A confiança nas avaliações globais é considerada média a elevada para os KCs 1, 2, 5, 6, 7 (efeitos no sistema imunitário), 8 e 10 (proliferação celular), em grande parte devido aos dados experimentais de alta qualidade. A fim de abandonar a dependência de dados animais, o desenvolvimento de dados fiáveis in silico modelos para previsão de estresse oxidativo, inflamação crônica, imunossupressão e proliferação celular serão críticos para a capacidade de prever a carcinogenicidade de compostos não genotóxicos.

Zahm et al., (2023). Carcinogenicidade do ácido perfluorooctanóico e do ácido perfluorooctanossulfônico. Lancet Oncol 2024 janeiro;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Abstrato. Não disponível.

Berridge et al., (2023). Habilitando novos paradigmas: Uma abordagem baseada em questões biológicas para avaliação de riscos químicos humanos e segurança de medicamentos. Toxicol Sci 2023 22 de dezembro: kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124

Abstrato. As necessidades de produção, os custos de tempo e recursos, e as preocupações sobre a utilização de animais em estudos de avaliação de perigos e segurança estão a alimentar um interesse crescente na adopção de novas metodologias de abordagem para utilização no desenvolvimento de produtos e na avaliação de riscos. No entanto, os esforços actuais para definir a “avaliação de riscos da próxima geração” variam consideravelmente entre os sectores comerciais e regulamentares, e geralmente falta uma definição a priori do âmbito biológico dos dados necessários para avaliar o perigo. Propomos que a ausência de perguntas claramente definidas que possam ser respondidas durante a avaliação de perigos é a principal barreira para a geração de um paradigma flexível o suficiente para ser usado em diversos contextos de desenvolvimento de produtos e decisões de aprovação. Aqui, propomos uma abordagem baseada em questões biológicas (BQBA) para avaliação de perigos e segurança para facilitar a seleção de métodos adequados e uma tomada de decisão mais eficiente baseada em evidências. Os principais pilares desta nova abordagem são biodisponibilidade, bioatividade, adversidade e suscetibilidade. Este BQBA é comparado com abordagens de risco atuais e é aplicado em cenários de compreensão patobiológica variada e/ou requisitos de testes regulatórios. Para definir melhor o paradigma e as questões-chave que permitem uma melhor previsão e caracterização dos riscos para a saúde humana, deve ser iniciada uma colaboração multidisciplinar entre os grupos de partes interessadas.

Borgert CJ (2023). Análise do problema: abordagem das principais características para identificação de desreguladores endócrinos. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID: PMC10474976. DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3

Abstrato: Durante mais de uma década, as avaliações de suficiência de prova (WoE) têm sido o método padrão para determinar se um produto químico cumpre a definição de produto químico desregulador endócrino (EDC). Os métodos WoE consideram todos os dados pertinentes para satisfazer a definição de EDC e avaliar esses dados com relação à relevância, confiabilidade, força e coerência com a fisiologia e farmacologia endócrina estabelecidas. Foi proposta uma nova abordagem para identificar perigos de EDC que organiza e avalia os dados de acordo com dez chamadas “Características Chave (KCs) dos EDCs”. A abordagem pretende abordar a falta de uma abordagem sistemática e amplamente aceite para identificar os perigos dos EDC, mas ignora completamente a literatura WoE para os EDC. Em contraste com os métodos WoE, a abordagem KC não aplica a definição de consenso de EDC e não é passível de testes ou validação empírica, é fungível e garante resultados inconsistentes e não confiáveis, ignora princípios de ação hormonal e características de dose-resposta em farmacologia endócrina e toxicologia, carece de meios de distinguir mecanismos mediados endócrinos de mecanismos não endócrinos, carece de meios para chegar a uma conclusão negativa sobre as propriedades EDC de um produto químico ou para distinguir EDCs de não-EDCs, e não fornece meios para desenvolver um consenso válido entre especialistas nem fornece um meio de resolver interpretações conflitantes de dados. Em vez de atalhos como a abordagem do CC, que são propensos a preconceitos, erros e conclusões arbitrárias, a identificação dos CDE deve basear-se em avaliações de WoE que forneçam os componentes críticos e o rigor científico que faltam nos CC propostos para os CDE.

 Meek, MEB e Wikoff, D (2023). A necessidade de boas práticas na aplicação de construções mecanicistas na avaliação de perigos e riscos. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID: 37074944. DOI: 10.1093/toxsci/kfad039

Abstrato: Uma série de workshops recentes e propostos abordam a interface entre características-chave e descrições de vias mecanicistas (vias de resultados adversos e modo de ação) para identificar pontos em comum e potencial para aplicação complementar. Informadas por diferentes comunidades, estas construções têm potencial colectivo para aumentar a confiança para apoiar a aplicação de dados mecanísticos na avaliação de perigos. Este artigo do fórum resume conceitos, apresenta uma compreensão em evolução e convida à colaboração futura para contribuir para uma melhor compreensão comum e desenvolvimento de boas práticas na utilização de dados mecanísticos na avaliação de perigos.

 Muncke J et al., (2023). Uma visão para materiais mais seguros para contato com alimentos: Preocupações de saúde pública como motivadores para melhores testes. Ambiente Internacional 180:108161.

PMID: 37758599. DOI: 10.1016 / j.envint.2023.108161

Abstrato: Os materiais em contacto com alimentos (MFC) e os artigos em contacto com alimentos são omnipresentes no sistema alimentar globalizado de hoje. Os produtos químicos migram dos FCM para os alimentos, os chamados produtos químicos em contacto com alimentos (FCC), mas os actuais requisitos regulamentares não protegem suficientemente a saúde pública dos FCC perigosos porque apenas as substâncias individuais utilizadas para fabricar FCM são testadas e, na sua maioria, apenas quanto à genotoxicidade, enquanto a desregulação endócrina e outros perigos propriedades são desconsideradas. Na verdade, os FCM são uma fonte conhecida de uma vasta gama de produtos químicos perigosos e provavelmente contribuem para doenças não transmissíveis altamente prevalentes. Os MCA também podem incluir substâncias adicionadas não intencionalmente (SNIAS), que muitas vezes são desconhecidas e, portanto, não estão sujeitas a avaliação de risco. Para abordar essas deficiências importantes, descrevemos como a segurança dos FCMs pode ser melhorada (1) testando a migração geral, incluindo NIAS (desconhecidas), de artigos acabados em contato com alimentos, e (2) expandindo os testes toxicológicos além da genotoxicidade para múltiplos parâmetros associados com doenças não transmissíveis relevantes para a saúde humana. Para identificar pontos finais mecanísticos para testes, agrupamos os resultados crónicos de saúde associados à exposição química em Seis Grupos de Doenças (SCOD) e propomos que os artigos acabados em contacto com alimentos sejam testados quanto aos seus impactos nestes SCOD. A investigação deve concentrar-se no desenvolvimento de ensaios in vitro robustos, relevantes e sensíveis, baseados em informações mecanicistas ligadas ao SCOD, por exemplo, através de Vias de Resultados Adversos (AOPs) ou Características Chave de Tóxicos. A implementação desta visão melhorará a prevenção de doenças crónicas associadas a exposições a produtos químicos perigosos, incluindo os FCM.

Rana, I et al., (2023). Mapeando as principais características dos carcinógenos para o glifosato e suas formulações: Uma revisão sistemática. Quimosfera 339:139572.

PMID: 37474029. DOI: 10.1016/j.chemosfera.2023.139572

Abstrato: O glifosato foi classificado como provável carcinógeno humano (Grupo 2A) pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC), parcialmente devido a fortes evidências mecanicistas em 2015. Desde então, surgiram numerosos estudos sobre o glifosato e suas formulações (GBF). Estes estudos podem ser avaliados para a identificação do risco de cancro com as dez características-chave (KC) recentemente descritas da abordagem dos agentes cancerígenos. Nosso objetivo foi avaliar todos os estudos mecanísticos in vivo, ex vivo e in vitro de animais humanos e experimentais (mamíferos) que compararam a exposição ao glifosato/GBF com contrapartes de baixa ou nenhuma exposição para evidência dos dez KCs. Um protocolo com nossos métodos aderentes às diretrizes PRISMA foi registrado a priori (INPLASY202180045). Dois revisores cegos examinaram todos os estudos in vivo, ex vivo e in vitro de exposição ao glifosato/GBF em humanos/mamíferos, relatando qualquer resultado relacionado ao KC disponível no PubMed antes de agosto de 2021. Os estudos que atenderam aos critérios de inclusão foram submetidos à extração de dados realizada em duplicata para cada Resultado do KC relatado juntamente com aspectos-chave de validade interna/externa, resultados e informações de referência. Esses dados foram utilizados para construir uma matriz que foi posteriormente analisada no programa R para realizar avaliações de força de evidência e qualidade. Dos 2537 artigos selecionados, 175 artigos preencheram os critérios de inclusão, dos quais extraímos >50,000 pontos de dados relacionados aos resultados do CC. A análise dos dados revelou fortes evidências para KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, evidências limitadas para KC1 e KC3 e evidências inadequadas para KC7, KC9 e KC10. Notavelmente, nossas análises aprofundadas de qualidade de genotoxicidade (KC2) e desregulação endócrina (KC8) revelaram resultados positivos fortes e consistentes. Para KC2, descobrimos: 1) estudos realizados em humanos e células humanas forneceram evidências positivas mais fortes do que modelos animais homólogos; 2) O GBF provocou um efeito mais forte nos sistemas humanos e animais quando comparado ao glifosato sozinho; e 3) os estudos da mais alta qualidade em humanos e células humanas revelaram consistentemente fortes evidências de genotoxicidade. Nossa análise do KC8 indicou que a capacidade do glifosato de modular os níveis hormonais e a atividade do receptor de estrogênio é sensível tanto à concentração de exposição quanto à formulação. As modulações observadas fornecem evidências claras de que o glifosato interage com os receptores, altera a ativação dos receptores e modula os níveis e efeitos dos ligantes endógenos (incluindo hormônios). Nossas descobertas reforçam a evidência mecanicista de que o glifosato é um provável carcinógeno humano e fornecem plausibilidade biológica para associações de câncer em humanos relatadas anteriormente, como o linfoma não-Hodgkin. Identificamos potenciais interações moleculares e eventos-chave subsequentes que foram usados ​​para gerar um caminho provável para a linfomagênese.

 Rusyn, I e Wright, A (2023). Dez anos de uso de características-chave de carcinógenos humanos para organizar e avaliar evidências mecanísticas em monografias da IARC sobre a identificação de perigos carcinogênicos para humanos: padrões e associações. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID: PMC10369858. DOI: 10.1101/2023.07.11.548354

Abstrato: A revisão sistemática e a avaliação das evidências mecanísticas só recentemente foram instituídas na etapa de identificação do risco de câncer na tomada de decisões. Um exemplo de organização e avaliação de evidências mecanicistas é a abordagem das Características Chave das Monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) sobre a Identificação de Riscos Carcinogênicos para Humanos. As características-chave dos carcinógenos humanos foram propostas há quase 10 anos e têm sido usadas em todas as monografias da IARC desde 2015. Investigamos os padrões e associações no uso das características-chave pelos grupos de trabalho de especialistas independentes. Examinamos 19 Monografias (2015-2022) que avaliaram 73 agentes. Extraímos informações sobre as conclusões de cada grupo de trabalho sobre a força das evidências para combinações agente-característica-chave, tipos de dados que estavam disponíveis para decisões e o papel que os dados mecanísticos desempenharam na classificação final de risco de câncer. Conduzimos análises descritivas e de associação dentro e entre tipos de dados. Descobrimos que os Grupos de Trabalho da IARC foram cautelosos ao avaliar evidências mecanicistas: apenas ∼13% dos agentes foram atribuídas evidências fortes para qualquer Característica Chave. A genotoxicidade e a proliferação celular foram as mais ricas em dados, enquanto havia poucas evidências disponíveis para o reparo e imortalização do DNA. Características principais. A análise das associações entre as características-chave revelou que apenas a ativação metabólica dos produtos químicos coocorria significativamente com a genotoxicidade e a proliferação/morte celular. As evidências de humanos expostos foram limitadas, enquanto as evidências mecanicistas de estudos com roedores in vivo estava frequentemente disponível. Apenas a genotoxicidade e a proliferação/morte celular foram fortemente associadas às decisões sobre se os dados mecanísticos tiveram impacto na classificação final do risco de cancro. A prática de utilizar a abordagem das Características Chave está agora bem estabelecida nas Monografias da IARC e outras agências governamentais e as análises aqui apresentadas informarão o uso futuro de evidências mecanicistas na tomada de decisões regulatórias.

Zhang, L. e outros, (2023). Um mapa de evidências sistemáticas de inflamação crônica e imunossupressão relacionadas à exposição a substâncias per e polifluoroalquil (PFAS). Ambiente Res 220:115188.

PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (disponível em 2024/03/01). DOI: 10.1016 / j.envres.2022.115188

Abstrato: Fundo: A capacidade de induzir inflamação crônica e imunossupressão são duas características principais dos carcinógenos e formas importantes de imunotoxicidade. O Programa Nacional de Toxicologia (NTP) avaliou a imunotoxicidade de duas substâncias per e polifluoroalquil (PFASs), PFOA (ácido perfluorooctanóico) e PFOS (perfluorooctano sulfonato), em 2016. No entanto, os potenciais efeitos pró-inflamatórios e imunossupressores de outros PFAS permanecem em grande parte descaracterizado.

Métodos: Desenvolvemos um conjunto expandido de termos de pesquisa relativos aos efeitos inflamatórios e imunossupressores crônicos dos PFASs com base nos da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) e do NTP. Para confirmar a eficácia e o escopo da pesquisa, comparamos os resultados dos nossos termos de pesquisa com os da IARC e NTP para PFASs e dois outros carcinógenos conhecidos, cromo (VI) e benzeno. Mapas de evidências sistemáticas (SEMs) também foram produzidos usando o Tableau para visualizar a distribuição de números e tipos de estudos que relatam efeitos imunotóxicos e biomarcadores específicos provocados por exposições a PFAS. Resultados: No total, foram recuperados 1155 estudos PFAS, dos quais 321 qualificados para inclusão em nosso conjunto de dados. Utilizando nossos termos de pesquisa, identificamos um número maior de estudos relevantes do que aqueles obtidos usando os termos de pesquisa da IARC e do NTP. A partir dos resultados do SEM, o aumento da produção de citocinas fortaleceu uma associação entre a exposição ao PFAS e a inflamação crônica, e a diminuição da ativação das células B e os níveis alterados de subtipos de células T e imunoglobulinas confirmaram a imunossupressão induzida pelo PFAS. Conclusão: Nossas descobertas de SEM confirmam que vários PFAS comumente encontrados em ambos os ambientes, incluindo aqueles que são menos conhecidos, podem induzir imunossupressão e inflamação crônica, duas características principais dos carcinógenos. Esta abordagem, incluindo o desenvolvimento de termos de pesquisa, processo de triagem de estudos, codificação de dados e visualizações de mapeamento de evidências, pode ser aplicada a outras características-chave dos carcinógenos químicos.

Germolec et ai. (2022). “Consenso sobre as principais características dos agentes imunotóxicos como base para a identificação de perigos”. Perspectiva de Saúde Ambiental. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800

Resumo: Plano de fundo: Características-chave (KCs), propriedades de agentes ou exposições que conferem risco potencial, foram desenvolvidas para carcinógenos e outras classes de tóxicos. Os KCs têm sido usados ​​na avaliação sistemática de perigos e para identificar lacunas de ensaios e dados que limitam a triagem e a avaliação de risco. Muitos dos mecanismos pelos quais os produtos farmacêuticos e os agentes ocupacionais ou ambientais modulam a função imunológica são bem conhecidos. Assim, KCs podem ser identificados para substâncias imunoativas e aplicados para melhorar a avaliação de risco de agentes imunomoduladores. Objetivos: O objetivo era gerar uma síntese consensual de evidências científicas que descrevessem os KCs de agentes conhecidos por causar imunotoxicidade e possíveis aplicações, como ensaios para medir os KCs. Métodos: Um comitê de 18 especialistas de diversas especialidades identificou 10 KCs de agentes imunotóxicos, a saber, 1) liga-se covalentemente a proteínas para formar novos antígenos, 2) afeta o processamento e a apresentação do antígeno, 3) altera a sinalização das células imunes, 4) altera a proliferação das células imunes, 5) modifica a diferenciação celular, 6) altera a comunicação célula-célula imune, 7) altera a função efetora de tipos específicos de células, 8) altera o tráfego de células imunes, 9) altera os processos de morte celular e 10) quebra a tolerância imunológica. O grupo considerou como esses KCs poderiam influenciar os processos imunológicos e contribuir para a hipersensibilidade, intensificação inadequada, imunossupressão ou autoimunidade. Discussão: Os KCs podem ser usados ​​para melhorar os esforços para identificar agentes que causam imunotoxicidade por meio de um ou mais mecanismos, para desenvolver melhores abordagens de testes e biomarcadores para avaliar a imunotoxicidade e para permitir uma compreensão mais abrangente e mecanicista dos efeitos adversos das exposições no sistema imunológico. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt e Walker (2022). “Perspectiva Convidada: Principais Características como Ponto de Partida para Melhor Identificação de Perigos de Agentes Imunotóxicos”. Perspectiva de Saúde Ambiental. 130(10: 101301. DOI: 10.1289 / EHP11726.

Abstrato: Nenhum.
companheiro de: Germolec et ai. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800

Scholten et ai. (2022). “Conjunto de Rede Automatizada de Literatura Mecanística para Identificação Informada de Evidências para Apoiar a Avaliação de Risco de Câncer”. Perspectiva de Saúde Ambiental. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280. DOI: 10.1289 / EHP9112

Abstrato. Fundo: Os dados mecanísticos são cada vez mais usados ​​na identificação de perigos de produtos químicos. No entanto, o volume de dados é grande, desafiando a identificação eficiente e o agrupamento de dados relevantes. Objetivos: Investigamos se a identificação de evidências para avaliação de perigos pode se tornar mais eficiente e informada por meio de uma abordagem automatizada que combina leitura automática de publicações com ferramentas de visualização de rede. Métodos: Escolhemos 13 produtos químicos que foram avaliados pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) Monografias programa incorporando as características-chave da abordagem de carcinógenos (KCCs). Usando termos de pesquisa de literatura estabelecidos para KCCs, recuperamos e analisamos a literatura usando o Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). A INDRA combina processamento de literatura em larga escala com bancos de dados de vias e extrai relações entre biomoléculas, bioprocessos e produtos químicos em declarações (por exemplo, “benzeno ativa danos no DNA”). Essas declarações foram posteriormente reunidas em redes e comparadas com a avaliação do KCC pelo IARC, para avaliar a informatividade de nossa abordagem. Resultados: Encontramos, em geral, redes maiores para os produtos químicos que o IARC avaliou como fortes evidências para a indução de KCC. Redes maiores não estavam diretamente ligadas à contagem de publicações, uma vez que recuperamos pequenas redes para vários produtos químicos com pouco suporte para ativação de KCC de acordo com o IARC, apesar do volume significativo de literatura para esses produtos químicos específicos. Além disso, as redes de interpretação para genotoxicidade e reparo de DNA mostraram concordância com a avaliação do IARC KCC. Discussão: Nosso método é uma abordagem automatizada para condensar a literatura mecanicista em redes pesquisáveis ​​e interpretáveis ​​com base em uma a priori ontologia. A abordagem não substitui a avaliação de especialistas, mas, em vez disso, fornece uma estrutura informada para que os especialistas identifiquem rapidamente quais declarações são feitas em quais documentos e como elas podem se conectar. Nós nos concentramos nos KCCs porque eles são apoiados por termos de pesquisa bem descritos. O método também precisa ser testado em outros frameworks para demonstrar sua generalização. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeld et ai. (2022). “kc-hits: Uma ferramenta para auxiliar na avaliação e classificação de carcinógenos químicos”. Bioinformática. btac189. Manuscrito aceito (28 de março). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformática/btac189

Resumo. Motivação: A avaliação dos produtos químicos quanto ao seu risco cancerígeno requer a análise de uma ampla gama de dados e a caracterização desses resultados em relação às características principais dos agentes cancerígenos. O fluxo de trabalho usado historicamente requer muitas etapas manuais que são trabalhosas e podem introduzir erros, vieses e inconsistências. Resultados: A automação de partes do fluxo de trabalho de avaliação usando o software kc-hits levou a melhorias significativas na eficiência do processo, além de resultados mais consistentes e abrangentes. Disponibilidade e implementação: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Informação suplementar: Informações complementares estão disponíveis no repositório do projeto em https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

Menage et ai. (2021). “Avaliação da genotoxicidade do 2,4-D, dicamba e glifosato isoladamente ou em combinação com ensaios de repórter celular para danos ao DNA, estresse oxidativo e resposta de proteína não dobrada”. Food and Chemical Toxicology. 157: 112601. Novembro. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Abstrato. A atual geração de carcinogenicidade testes muitas vezes são insuficientes para prever os resultados do câncer de pesticida exposições. A fim de facilitar a avaliação de risco à saúde, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer identificou 10 características-chave que são comumente exibidas por humanos agentes cancerígenos. O painel ToxTracker de seis linhas de células repórter embrionárias de camundongo validadas com base em GFP é projetado para medir várias dessas propriedades carcinogênicas, ou seja, danos ao DNA, estresse oxidativo e a resposta da proteína desdobrada. Apresentamos aqui uma avaliação do potencial carcinogênico dos herbicidas. Glifosato, 2,4-D e dicamba sozinho ou em combinação, usando o sistema de ensaio ToxTracker. O pesticida 2,4-D foi considerado um forte indutor de estresse oxidativo e uma resposta proteica não dobrada. Dicamba induziu uma resposta leve ao estresse oxidativo, enquanto o glifosato não produziu um resultado positivo em nenhum dos ensaios. Os resultados de uma mistura dos três herbicidas foi principalmente uma resposta ao estresse oxidativo, que foi provavelmente devido ao 2,4-D com dicamba ou glifosato desempenhando apenas um papel menor. Essas descobertas fornecem informações iniciais sobre a avaliação de risco de efeitos cancerígenos decorrentes da exposição a uma mistura desses herbicidas.

Tice et ai. (2021). “Abordagens in silico na avaliação do risco de carcinogenicidade: Situação atual e necessidades futuras”. Toxicologia Computacional. 20: 100191. Online em 23 de setembro. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Abstrato. Historicamente, a identificação de carcinógenos tem se baseado principalmente em estudos de tumor em roedores, que requerem enormes recursos, tanto em dinheiro quanto em tempo. Em sílico modelos foram desenvolvidos para prever carcinógenos em roedores, mas ainda não encontraram aceitação regulatória geral, em parte devido à falta de um protocolo geralmente aceito para realizar tal avaliação, bem como limitações no desempenho preditivo e escopo. Resta a necessidade de mais, melhores in silico modelos de carcinogenicidade, especialmente aqueles que são mais relevantes para o homem, para uso em pesquisa e tomada de decisão regulatória. Como parte de um esforço internacional para desenvolver in silico protocolos toxicológicos, um consórcio de toxicologistas, cientistas computacionais e cientistas regulatórios em várias indústrias e agências governamentais avaliaram até que ponto in silico existem modelos para cada uma das 10 características-chave (KCs) definidas recentemente para os carcinógenos. Este documento de posição resume o status atual de in silico ferramentas para a avaliação de cada KC e identifica as lacunas de dados que precisam ser abordadas antes de um abrangente in silico protocolo de carcinogenicidade pode ser desenvolvido para uso regulamentar.

Baan e Straif (2021). “O Programa de Monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer. Uma breve história de seu preâmbulo ”. ALTEX. Epub em 16 de junho. PMID: 34164695 doi: 10.14573 / altex.2004081

Abstrato: Desde o início dos anos 1970, as Monografias publicadas pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) aplicam procedimentos rigorosos para a revisão científica e avaliação dos riscos cancerígenos. O Preâmbulo das Monografias do IARC descreve o objetivo e o escopo do Programa, os princípios e procedimentos científicos usados ​​no desenvolvimento de uma Monografia, os tipos de evidência considerados e os critérios científicos que orientam as avaliações. Este artigo apresenta uma visão geral do desenvolvimento histórico do Preâmbulo desde o momento em que começou a tomar forma no final dos anos 1970 até e incluindo a atualização mais recente em 2019. Ao longo dos anos, o Programa de Monografias da IARC levou em consideração aspectos científicos e procedimentais avanços na identificação, revisão, avaliação e integração de evidências para definir as causas do câncer humano. Desde a edição anterior do Preâmbulo em 2006, os novos desenvolvimentos incluem uma ênfase mais forte em evidências mecanísticas com base nas características principais dos carcinógenos; maior consideração dos métodos de avaliação da exposição em estudos epidemiológicos; e integração dos fluxos de evidências sobre câncer em humanos, câncer em animais de experimentação e mecanismos para alcançar as avaliações globais. Assim, o Preâmbulo agora permite um processo de avaliação na ausência de dados de estudos em animais, e as evidências sobre as principais características do câncer podem ser contribuídas por novas metodologias de abordagem, potencialmente reduzindo ou evitando o uso de animais experimentais.

Ali et ai. (2021). “Aplicação da mineração de texto na avaliação de risco de misturas químicas: um estudo de caso de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs)”. Perspectivas de saúde ambiental. 129 (6): 067008. Online 24 de junho. PMID: 34165340 doi: 10.1289 / EHP6702

Resumo: Plano de fundo: A avaliação do risco de câncer de exposições complexas, como a exposição a misturas de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs), é um desafio devido às diversas atividades biológicas desses compostos. Com a ajuda da mineração de texto (TM), desenvolvemos ferramentas TM - a mais recente iteração da Avaliação de Risco de Câncer usando a ferramenta de literatura Biomédica (CRAB3) e uma Ferramenta Analítica de Marcas de Câncer (CHAT) - que podem ser úteis para análises automáticas de literatura em avaliação e pesquisa de risco de câncer. Embora as análises do CRAB3 sejam baseadas em modos de ação carcinogênicos (MOAs) e cubram quase todas as características-chave dos carcinógenos, o CHAT avalia a literatura de acordo com as marcas do câncer referentes às alterações no comportamento celular que caracterizam a célula cancerosa. Objetivos: O objetivo foi avaliar a utilidade dessas ferramentas para apoiar a avaliação de risco de câncer, realizando um estudo de caso de 22 HAPs prioritários da União Europeia e da Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos e escapamento de diesel e um estudo de caso de interações de PAH com sílica. Métodos: Analisamos a literatura PubMed, incluindo 57,498 referências sobre PAHs prioritários e misturas complexas de PAH, usando CRAB3 e CHAT. Resultados: As análises CRAB3 identificaram corretamente semelhanças e diferenças em MOAs genotóxicos e não genotóxicos dos 22 PAHs prioritários e os agrupou de acordo com seu potencial carcinogênico conhecido. O CHAT teve a mesma capacidade e complementou a produção do CRAB ao comparar, por exemplo, o benzo [a] pireno e dibenzo [a, eu] pireno. As análises CRAB3 e CHAT destacaram os mecanismos de interação potencial dentro e através de misturas complexas de PAH e mecanismos de possível importância para as interações com a sílica. Conclusão:

Esses dados sugerem que nossa abordagem de TM pode ser útil na identificação de perigos de PAHs e misturas, incluindo PAHs. As ferramentas podem auxiliar no agrupamento de produtos químicos e na identificação de semelhanças e diferenças em MOAs cancerígenos e suas interações. https://doi.org/10.1289/EHP6702 

* Lind et al. (2021). “Comentário: Principais características dos tóxicos cardiovasculares”. Perspectivas de saúde ambiental. 129 (9): 095001. Epub, 24 de setembro. PMID: 34558968 doi: 10.1289 / EHP9321

Abstrato: Fundo: O conceito de agentes químicos com propriedades que conferem perigo potencial, denominado características-chave (KCs), foi desenvolvido pela primeira vez para identificar riscos cancerígenos. A identificação de KCs de tóxicos cardiovasculares (CV) pode facilitar a avaliação sistemática dos perigos CV e a compreensão do ensaio e das lacunas de dados associadas às abordagens atuais. Objetivos: Procuramos desenvolver uma síntese baseada em consenso de evidências científicas sobre os KCs de agentes químicos e não químicos conhecidos por causar toxicidade CV, juntamente com métodos para medi-los. Métodos: Um grupo de trabalho de especialistas foi convocado para discutir os mecanismos associados à toxicidade CV. Resultados: O grupo identificou 12 KCs de tóxicos CV, definidos como agentes exógenos que interferem adversamente na função do sistema CV. Os KCs foram organizados naqueles que afetam principalmente o tecido cardíaco (números 1-4 abaixo), o sistema vascular (5-7) ou ambos (8-12), como segue: 1) prejudica a regulação da excitabilidade cardíaca, 2) prejudica o coração contratilidade e relaxamento, 3) induz lesão de cardiomiócitos e morte, 4) induz a proliferação do estroma valvar, 5) afeta a função endotelial e vascular, 6) altera a hemostasia, 7) causa dislipidemia, 8) prejudica a função mitocondrial, 9) modifica o sistema nervoso autônomo atividade, 10) induz estresse oxidativo, 11) causa inflamação e 12) altera a sinalização hormonal. Discussão: Esses 12 KCs podem ser usados ​​para ajudar a identificar produtos farmacêuticos e poluentes ambientais como tóxicos de CV, bem como para entender melhor os fundamentos mecanicistas de sua toxicidade. Por exemplo, existem evidências de que partículas finas [PM ≤2.5μm≤2.5μm em diâmetro aerodinâmico (PM2.5PM2.5)] poluição do ar, arsênico, drogas antraciclinas e outros produtos químicos exógenos possuem um ou mais dos KCs descritos. Em conclusão, os KCs poderiam ser usados ​​para identificar potenciais tóxicos CV e definir um conjunto de métodos de teste para avaliar a toxicidade CV de uma maneira mais abrangente e padronizada do que as abordagens atuais. 

Guyton e Schubauer-Berigan (2021). “Perspectiva convidada: priorizando testes químicos e avaliação usando validado em vitro Ensaios relevantes para as características-chave ”. Perspectivas de saúde ambiental. 129 (7): 71303. Epub em 21 de julho. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507. 

            Abstrato: Não disponível.

Rusyn et ai. (2021). “Principais características dos hepatotóxicos humanos como base para a identificação e caracterização das causas da toxicidade hepática”. Hepatologia. 2021 9 de junho. Online antes da impressão. PMID: 34105804 DOI: 10.1002 / hep.31999

Abstrato: A identificação de perigos relacionados a efeitos adversos no fígado é uma etapa crítica nas avaliações de segurança de medicamentos e outros produtos químicos. Os paradigmas de teste atuais para hepatotoxicidade dependem fortemente de estudos pré-clínicos em animais e dados humanos (epidemiologia e ensaios clínicos). A compreensão mecanicista das vias moleculares e celulares que podem causar ou agravar a hepatotoxicidade está bem avançada e é uma promessa para a identificação de hepatotóxicos. Um dos desafios na tradução de evidências mecanicistas em decisões robustas sobre potencial hepatotoxicidade é a falta de uma abordagem sistemática para integrar esses dados para ajudar a identificar os riscos de toxicidade hepática. Recentemente, melhorias significativas foram alcançadas na prática de identificação de perigos de carcinógenos, tóxicos reprodutivos femininos e masculinos e produtos químicos desreguladores endócrinos usando a abordagem das características-chave. Aqui, descrevemos os métodos pelos quais as principais características dos hepatotóxicos humanos foram identificadas e fornecemos exemplos de como eles podem ser usados ​​para identificar, organizar e utilizar dados mecanicistas na identificação de hepatotóxicos.

Barupal et al., (2021). “Priorizando avaliações de risco de câncer para IARC Monografias usando uma abordagem integrada de fusão de banco de dados e mineração de texto ”. Environ Int. 156: 106624. Online antes da impressão em 10 de maio. PMID: 33984576 doi: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Abstrato: Fundo: A avaliação sistemática dos dados da literatura sobre os riscos do câncer de exposições humanas é um processo essencial subjacente às estratégias de prevenção do câncer. O escopo e o volume de evidências para suspeitas de carcinógenos podem variar de muito poucas a milhares de publicações, exigindo um procedimento complexo, sistematicamente planejado e crítico para nomear, priorizar e avaliar os agentes carcinogênicos. Para ajudar nesse processo, a fusão de banco de dados, quiminformática e técnicas de mineração de texto podem ser combinadas em uma abordagem integrada para informar a priorização, seleção e agrupamento do agente.

Resultados: Aplicamos essas técnicas a agentes recomendados para as avaliações das Monografias da IARC durante 2020-2024. Uma integração de filtros PubMed para cobrir a epidemiologia do câncer, as principais características dos carcinógenos, listas químicas de 34 bancos de dados relevantes para a pesquisa do câncer, agrupamento de estrutura química e um agrupamento baseado em dados da literatura foi aplicada em uma abordagem inovadora para 119 agentes recomendados por um grupo consultivo para avaliações futuras de monografias do IARC. A abordagem também facilitou um agrupamento racional desses agentes e auxiliou na compreensão do volume e complexidade das informações relevantes, bem como importantes lacunas na cobertura dos estudos disponíveis sobre etiologia e carcinogênese do câncer.

Conclusão: Uma nova abordagem de ciência de dados foi aplicada a diversos agentes recomendados para avaliações de risco de câncer, e suas aplicações para as Monografias da IARC são demonstradas. A abordagem de priorização foi disponibilizada no site www.cancer.idsl.me para classificação de agentes de câncer.

Madia et al., (2021). “Integração de dados em pontos finais de toxicidade para avaliação de segurança aprimorada de produtos químicos: o exemplo de avaliação de carcinogenicidade” Arch Tox. 95 (6): 1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007 / s00204-021-03035-x. Online antes da impressão.

Abstrato: Tendo em vista a necessidade de aprimorar a avaliação de produtos de consumo exigidos na Estratégia de Produtos Químicos da UE para a Sustentabilidade, desenvolvemos uma metodologia para avaliar o perigo, combinando informações em diferentes pontos finais de toxicidade sistêmica e integrando as informações com novas metodologias de abordagem. Isso integra informações mecanísticas com o objetivo de evitar estudos in vivo redundantes, minimizando a dependência de testes de endpoint apicais e, em última análise, desenvolvendo estratégias de teste eficientes. Aqui, apresentamos a aplicação de nossa metodologia para avaliação de carcinogenicidade, mapeando as informações disponíveis de métodos de teste de toxicidade em endpoints para as principais características de carcinógenos. Os métodos de teste são desconstruídos para permitir que as informações que fornecem sejam organizadas de forma sistemática, possibilitando a descrição dos mecanismos de toxicidade que levam ao resultado adverso. Esta abordagem integrada fornece um meio flexível e eficiente em termos de recursos de explorar totalmente os métodos de teste para os quais as diretrizes de teste estão disponíveis para cumprir os requisitos regulamentares para avaliação de toxicidade sistêmica, bem como identificar onde novos métodos podem ser integrados.

* Rider CV et al. (2021). “Usando as características-chave dos carcinógenos para desenvolver pesquisas sobre misturas químicas e câncer”. Perspectivas de saúde ambiental. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 de março. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.

Fundo: As pessoas são expostas a vários produtos químicos ao longo de suas vidas. Muitos desses produtos químicos apresentam uma ou mais das características-chave dos carcinógenos ou interagem com os processos descritos nas características do câncer. Portanto, avaliar os efeitos das misturas químicas no desenvolvimento do câncer é uma busca importante. Os desafios envolvidos na elaboração de estudos de pesquisa para avaliar a ação conjunta de produtos químicos no risco de câncer incluem o tempo necessário para realizar os experimentos devido à longa latência e a escolha de um projeto experimental apropriado. Objetivos: Os objetivos deste trabalho são apresentar o caso para o desenvolvimento de um programa de pesquisa sobre misturas de produtos químicos ambientais e risco de câncer e descrever as abordagens recomendadas. Métodos: Um grupo de trabalho formado pelos co-autores concentrou sua atenção no projeto de estudos de misturas para informar a avaliação do risco de câncer como parte de um esforço maior para refinar as características-chave dos carcinógenos e explorar sua aplicação. Os membros do grupo de trabalho revisaram as principais características dos carcinógenos, características do câncer e pesquisas de misturas para outros pontos finais de doenças. O grupo discutiu opções para desenvolver projetos tratáveis ​​para avaliar os efeitos conjuntos de produtos químicos ambientais no desenvolvimento do câncer. Resultados e discussão: Três abordagens para o desenvolvimento de um programa de pesquisa para avaliar os efeitos das misturas no desenvolvimento do câncer foram propostas: uma abordagem de triagem química, uma abordagem baseada em modelo transgênico e uma abordagem centrada na doença. Vantagens e desvantagens de cada um são discutidas.

McKeon et ai. (2021). “Exposição ambiental e avaliação de risco de câncer de pulmão na área metropolitana da Filadélfia usando índices de risco de nível de código postal”. Ciência Ambiental e Pesquisa de Poluição. PMID: 33611735. doi: 10.1007 / s11356-021-12884-z. Online antes da impressão.

Abstrato: Para ilustrar os métodos de avaliação das exposições ambientais associadas ao risco de câncer de pulmão, investigamos dados de poluentes atmosféricos com base antropogênica em uma grande área metropolitana usando o Inventário de Liberação de Tóxicos (TRI) (1987-2017) da Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (EPA) dos Estados Unidos (XNUMX-XNUMX) e PM_2.5 (1998-2016) e NÃO₂ (1996-2012) concentrações de dados de satélite da NASA. Nós estudamos produtos químicos relatados de acordo com as seguintes cinco características do exposome: (1) Grupo de câncer da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC); (2) hidrocarbonetos aromáticos policíclicos prioritários EPA (PAHs); (3) componente do escapamento de diesel; (4) status como um composto orgânico volátil (VOC); e (5) evidência de carcinogênese pulmonar. Os artigos publicados do PubChem foram computados para a ocorrência de 10 características principais de agentes cancerígenos nesses produtos químicos. Os códigos do Plano de Melhoria da Zona (CEP) com exposições mais altas foram identificados de duas maneiras: (1) exposição média combinada de todos os recursos e (2) índice de risco derivado por meio de um processo de análise de decisão multi-critérios de várias etapas (MMCDA). COVs, carcinógenos IARC Grupo 1 consistiram em 82.3% e 11.5% das emissões de TRI relatadas, respectivamente. Os códigos postais ao longo das principais rodovias tendem a ter maior exposição. A abordagem MMCDA produziu índices de perigo com base na toxicidade imputada, ocorrência e persistência para avaliação de risco. Apesar de muitos estudos que descrevem as exposições ambientais e o risco de câncer de pulmão, este estudo desenvolve um método para integrar essas exposições em estimativas de exposição baseadas na população que podem ser incorporadas em futuros testes de rastreamento de câncer de pulmão e beneficiar a vigilância da saúde pública da incidência de câncer de pulmão. Nossa metodologia pode ser aplicada para sondar outras exposições perigosas para outros tipos de câncer.

Gualtieri AF (2021). “Preenchendo a lacuna entre a toxicidade e a carcinogenicidade das fibras minerais, conectando os parâmetros químicos e físicos da fibra às características-chave do câncer”. Pesquisa Atual em Toxicologia. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

As fibras transportadas pelo ar e particularmente o amianto representam riscos de grande preocupação para a saúde humana porque a exposição a essas partículas peculiares pode causar doenças malignas, como câncer de pulmão e mesotelioma. Atualmente, muitos pesquisadores em todo o mundo estão focados em compreender plenamente os mecanismos patobiológicos que levam à carcinogênese induzida por fibras patogênicas. Ao longo desta linha, o presente trabalho apresenta uma nova abordagem para correlacionar como e em que medida os parâmetros físico / químicos cristalinos e morfológicos (incluindo comprimento, química, biodurabilidade e propriedades de superfície) das fibras minerais causam efeitos adversos importantes, com ênfase em amianto. O modelo descrito a seguir tenta conceitualmente preencher a lacuna entre a toxicidade e a carcinogenicidade das fibras minerais e tem várias implicações: 1) fornece uma ferramenta para medir a toxicidade e o potencial patogênico dos minerais de amianto, permitindo uma classificação quantitativa dos diferentes tipos (por exemplo. crisotila vs. crocidolita); 2) pode prever a toxicidade e patogenicidade de fibras “não regulamentadas” ou não classificadas; 3) revela os parâmetros de uma fibra mineral que atuam na estimulação das principais características do câncer, oferecendo uma estratégia para o desenvolvimento de estratégias e terapias específicas de prevenção do câncer.

Chappell et ai. (2021). “Falta de carcinogenicidade potencial para glicosídeos de esteviol - avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências.” Food Chem Toxicol. 2021 de fevereiro de 12; 112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

Os glicosídeos de esteviol estão presentes nas folhas da planta Stevia rebaudiana, têm sabor adocicado e são usados ​​como adoçante há séculos. Para se basear em avaliações de segurança autoritativas anteriores dos glicosídeos de esteviol, foi realizada uma avaliação sistemática de dados mecanísticos relacionados às principais características dos carcinógenos (KCCs). Mais de 900 pontos finais relevantes para KCC da literatura revisada por pares e dados de triagem de alto rendimento (ToxCast / Tox21) foram identificados em glicosídeos de esteviol individuais e derivados, metabólitos e extratos de folhas inteiras. A maioria dos dados (in vivo e in vitro, incluindo células humanas), mostrou inatividade. Os estudos foram ponderados de acordo com a qualidade e relevância. Embora os dados estivessem disponíveis para oito dos dez KCCs, genotoxicidade, estresse oxidativo, inflamação e proliferação / morte celular representam os KCCs com mais dados. Os dados para esses KCC mostram principalmente atividade benéfica (antiinflamatória, antioxidante e antiproliferativa). Após a integração de todos os dados, e levando em consideração a qualidade e relevância do estudo, a totalidade das evidências demonstrou uma falta geral de atividade genotóxica e carcinogênica para os glicosídeos de esteviol. Isso está de acordo com as decisões regulatórias anteriores e é consistente com a falta de resposta do tumor em bioensaios de câncer de roedores de dois anos. Os resultados apóiam conclusões anteriores de que os glicosídeos de esteviol são improváveis ​​de serem cancerígenos em humanos.

Chappell et ai. (2021). Avaliação de dados mecanísticos para câncer intestinal de roedores induzido por cromo hexavalente usando as principais características dos carcinógenos. Toxicol Sci. 6 de janeiro; kfaa187.  PMID: 33404626. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

A exposição oral ao cromo hexavalente (Cr (VI)) induz tumores intestinais em camundongos. Modos de ação mutagênicos e não mutagênicos (MOAs) têm sido aceitos por diferentes órgãos reguladores globalmente, o último envolvendo a proliferação celular regenerativa induzida por citotoxicidade. No entanto, persistem preocupações de que todos os MOAs possíveis não foram totalmente considerados. Para abordar o potencial para MOAs alternativos, foram avaliados dados mecanísticos não representados nos dois MOAs existentes. Os dados relevantes foram identificados e organizados por características-chave dos carcinógenos (KCCs); literatura relacionada à epigenética, imunossupressão, efeitos mediados por receptor e imortalização foram revisados ​​para identificar eventos-chave potenciais associados a um MOA alternativo. Mais de 200 referências foram selecionadas para esses quatro KCCs e posteriormente priorizadas com base na relevância para o objetivo da pesquisa (ou seja, in vivo, exposição oral, tecido gastrointestinal). Dados mínimos estavam disponíveis específicos para o intestino para esses KCCs, e não havia evidência de quaisquer mecanismos subjacentes ou eventos-chave que ainda não estivessem representados nos dois MOAs propostos. Por exemplo, embora a desregulação epigenética dos genes de reparo do DNA tenha sido demonstrada, os efeitos epigenéticos não foram medidos no tecido intestinal e foi demonstrado que o Cr (VI) não causa danos ao DNA no tecido intestinal. Dados de triagem de alto rendimento (HTS) relacionados aos KCCs também foram avaliados, com atividade geralmente limitada aos dois MOAs reconhecidos. Coletivamente, nenhuma alternativa plausível de MOAs (ou eventos-chave) foi identificada, além das propostas anteriormente para tumores Cr (VI) SI.

Vandenberg e Bugos (2021). "Avaliando as implicações para a saúde pública do propilparabeno alimentar: este produto químico foi usado com segurança por décadas?" Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Objetivo: Os parabenos são substâncias químicas que contêm alquil-ésteres do ácido p-hidroxibenzoico, que lhes conferem propriedades antimicrobianas, antifúngicas e conservantes. O propilparabeno (PP) é um parabeno que tem sido amplamente utilizado em produtos de higiene pessoal, cosméticos, produtos farmacêuticos e alimentos. Nesta revisão, abordamos a controvérsia em andamento sobre a segurança dos parabenos e, especificamente, do PP. Esses produtos químicos têm recebido atenção pública significativa depois que estudos publicados há quase 20 anos sugeriram associações plausíveis entre exposições ao PP e câncer de mama.

Descobertas recentes: Aqui, usamos características-chave, uma abordagem sistemática para avaliar as propriedades desreguladoras endócrinas do PP com base em características de desreguladores endócrinos “conhecidos”, e consideramos se sua classificação como um estrogênio “fraco” deveria aliviar as preocupações de saúde pública sobre exposições humanas. Também revisamos as evidências disponíveis de estudos com roedores e humanos para ilustrar como as grandes lacunas de dados que existem nas avaliações de risco levantam preocupações sobre as avaliações atuais por agências regulatórias de que o uso de PP é seguro. Por fim, abordamos a lógica circular usada para sugerir que, como o PP tem sido usado há várias décadas, ele deve ser seguro. Concluímos que evidências inadequadas foram fornecidas para o uso seguro de PP em alimentos, cosméticos e produtos de consumo.

Vandenberg et ai. (2020). “Agroquímicos com propriedades de desregulação endócrina estrogênica: Lições Aprendidas? ” Mol Cell Endocrinol. 1 de dezembro; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Muitos agroquímicos têm propriedades de desregulação endócrina. Um subconjunto desses produtos químicos é caracterizado como “estrogênico”. Nesta revisão, descrevemos várias maneiras distintas pelas quais os produtos químicos usados ​​na produção agrícola podem afetar a sinalização de estrogênio. Usando três agroquímicos como exemplos (DDT, endosulfan e atrazina), ilustramos como os testes de triagem, como os ensaios EDSP Tier 1 da US EPA, podem ser usados ​​como uma abordagem de primeira passagem para avaliar agroquímicos quanto à atividade endócrina. Em seguida, aplicamos a abordagem de “Características principais” para ilustrar como produtos químicos como o DDT podem ser avaliados, juntamente com a definição de desregulador endócrino da Organização Mundial da Saúde, para identificar lacunas de dados. Concluímos descrevendo questões importantes que devem ser abordadas na avaliação e regulamentação de agroquímicos hormonalmente ativos, incluindo efeitos de mistura, esforços para reduzir o uso de animais vertebrados, priorização de produtos químicos e melhorias no perigo, exposição e avaliações de risco.

Guyton e Smith (2020). “Identificando carcinógenos a partir de 10 características principais: Uma nova abordagem baseada em mecanismos”. In: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention, Capítulo 3.11, pp.177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editores, publicado pela International Agency for Research on Cancer, Lyon, França. Disponível a partir de: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et al. (2020). “Imunossupressão associada ao benzeno e inflamação crônica em humanos: uma revisão sistemática.” Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Objetivo: evidências recentes acumularam que o sistema imunológico está intimamente ligado ao desenvolvimento do câncer. Duas características principais dos carcinógenos nas quais o sistema imunológico desempenha um papel central são a inflamação crônica e a imunossupressão. Nesta revisão sistemática, investigamos a associação de resultados inflamatórios e imunossupressores crônicos com benzeno, um produto químico industrial amplamente utilizado. Foi confirmado que o benzeno causa leucemia mieloide aguda e suspeita-se que cause linfoma não-Hodgkin, dois cânceres do sistema formador de sangue que afetam as células imunológicas. Métodos: Buscamos sistematicamente no PubMed e Embase todos os estudos relevantes usando uma combinação de Medical Subject Headings (MeSH) e palavras-chave selecionadas. O protocolo de revisão detalhada, incluindo a estratégia de busca, foi registrado no PROSPERO, o registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas (# CRD42019138611). Resultados: Com base em todos os estudos em humanos selecionados na revisão final, relatamos novas evidências de um efeito imunossupressor induzido por benzeno no adaptativo sistema imunológico e ativação do inato sistema imunológico para causar inflamação. Em particular, o benzeno reduz significativamente o número de glóbulos brancos, particularmente linfócitos como o CD4⁺ Células T, células B e células natural killer, e aumenta os biomarcadores pró-inflamatórios em baixos níveis de exposição.

Conclusão: Até onde sabemos, esta é a primeira revisão abrangente da imunotoxicidade do benzeno em humanos. Com base nos resultados obtidos nesta revisão, propomos dois mecanismos imunotóxicos potenciais de como o benzeno induz leucemia / linfoma: (1) invasão do câncer causada pela produção de citocinas pró-inflamatórias e (2) promoção do câncer por meio de imunovigilância prejudicada. Mais estudos serão necessários para confirmar a conexão entre a exposição ao benzeno e seus efeitos no sistema imunológico.

Sone et ai. (2020). “Avaliação de risco de poluição do ar usando a abordagem de características-chave.” IOP Conf. Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

A característica chave (KC) como uma nova abordagem baseada em evidências mecanicistas foi mostrada pelo grupo de trabalho do Programa de Monografias da IARC. Os carcinogênicos humanos exibem uma ou mais características-chave relacionadas à forma como causam câncer, e diferentes agentes carcinogênicos exibem diferentes espectros dessas características-chave. A poluição do ar é uma das maiores preocupações da saúde humana para as pessoas que vivem na Ásia, porque a poluição do ar contém muitos carcinógenos humanos diferentes, incluindo metais pesados ​​e compostos voláteis. compostos eletrófilos e compostos de hidrocarbonetos poliaromáticos. Neste estudo, nós investigamos misturas de poluição do ar derivadas de escapamentos de motores a diesel e gasolina por uma abordagem baseada em mecanismo. Em primeiro lugar, conduzimos uma análise KC de compostos orgânicos de exaustão de diesel na monografia IARC 105 usando dados de resultados de testes biológicos do banco de dados PubChem. Como resultado, verificou-se que algum PAH entre aqueles compostos é altamente responsivo ao receptor de hidrocarboneto de aril, fator nuclear eritroide 2 como 2, receptor nuclear NR1I2 / 3 subfamília 1 membro do grupo I 2/3. Além disso, analisamos KCs de misturas de extrato de água de partícula de exaustão de diesel (DEP-WM) usando valores de expressão gênica no pulmão de camundongo que respondeu induzida por exposições a DEP-WM. O KC de DEP-WM mostrou sinalização de receptor nuclear relacionado a lipídios e via apoptótica, sugerindo que DEP-WM afeta o metabolismo de lipídios nos tecidos pulmonares. Assim, o método KC será útil para avaliação de alta precisão de uma mistura de poluição do ar.

Calaf et ai. (2020). “Disruptores endócrinos do meio ambiente que afetam o câncer de mama (revisão).” Cartas de Oncologia 20: 19-32.

A avaliação de substâncias cancerígenas do meio ambiente é um desafio para os cientistas. Recentemente, surgiu uma nova abordagem baseada em 10 características-chave de carcinógenos humanos classificados pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC). A carcinogênese depende de diferentes mecanismos e fatores, incluindo fatores genéticos, infecciosos (bactérias, vírus) e ambientais (produtos químicos). Os desreguladores endócrinos são produtos químicos exógenos que podem interferir e prejudicar o funcionamento do sistema endócrino devido à sua interação com os receptores de estrogênio ou suas vias de sinalização de estrogênio induzindo efeitos adversos no desenvolvimento mamário normal, originando o câncer. Eles são produtos químicos heterogêneos e incluem várias substâncias sintéticas usadas em todo o mundo na agricultura, indústria e produtos de consumo. Os mais comuns são plastificantes, como o bisfenol A (BPA), pesticidas, como o diclorodifeniltricloroetano e os bifenilos policlorados (PCBs). Os xenoestrogênios parecem desempenhar um papel importante no aumento da incidência de câncer de mama nos Estados Unidos e em vários outros países. Vários estudos demonstraram o papel dos xenoestrogênios organoclorados no câncer de mama. Portanto, a exposição cumulativa geral das mulheres aos estrogênios resulta em um risco aumentado para esse tipo de câncer. Fatores como estilo de vida e dieta também desempenham um papel no aumento da incidência dessa doença. O objetivo do presente estudo foi analisar esses compostos químicos com base nas características-chave dadas pelo IARC, com foco especial no câncer de mama, para estabelecer se esses compostos são cancerígenos, e para criar um modelo para análise futura de outros desreguladores endócrinos. . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Ausência de carcinogenicidade potencial para acessulfame de potássio - avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências. Toxicologia Alimentar e Química 141: 111375

A segurança de adoçantes de baixas e sem calorias continua sendo um tópico de interesse geral. Existem evidências substanciais que demonstram a falta de carcinogenicidade do adoçante sem calorias acessulfame de potássio (Ace K). O objetivo desta avaliação foi realizar uma avaliação sistemática dos dados mecanísticos disponíveis usando uma estrutura que integra quantitativamente as características-chave propostas dos carcinógenos (KCCs) na totalidade das evidências. Mais de 800 terminais relevantes para KCC de uma variedade de in vitro e in vivo os ensaios foram avaliados quanto à qualidade, relevância e atividade e integrados para determinar a força geral da evidência de plausibilidade de que Ace K atua por meio do KCC. No geral, houve uma falta de atividade nos KCCs (pontuação geral integrada <0 e nenhuma categorização “forte” para evidência de atividade) em que os dados foram identificados. Juntamente com a ausência de efeitos tumorais relacionados ao tratamento em bioensaios com roedores, esses resultados apóiam a conclusão de que o Ace K provavelmente não induzirá uma resposta carcinogênica. Esta avaliação empregou um peso da análise de evidências que inclui a consideração de fatores como confiabilidade, força do sistema modelo, atividade e dose em um conjunto de dados complexo e heterogêneo e a integração final de vários fluxos de dados na avaliação de risco de câncer.

* La Merrill, MA, et al. (2020). “Consenso sobre as principais características dos produtos químicos desreguladores endócrinos como base para a identificação de perigos.” Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.

Os produtos químicos desreguladores endócrinos (EDCs) são produtos químicos exógenos que interferem na ação do hormônio, aumentando assim o risco de resultados adversos à saúde, incluindo câncer, deficiência reprodutiva, déficits cognitivos e obesidade. Uma complexa literatura de estudos mecanísticos fornece evidências sobre os perigos da exposição a EDC, embora não haja um método sistemático amplamente aceito para integrar esses dados para ajudar a identificar os perigos de EDC. Inspirados no trabalho para melhorar a identificação de perigos de carcinógenos usando características-chave (KCs), desenvolvemos dez KCs de EDCs com base em nosso conhecimento das ações hormonais e efeitos do EDC. Nesta declaração de consenso de especialistas, descrevemos a lógica pela qual esses KCs são identificados e os ensaios que podem ser usados ​​para avaliar vários desses KCs. Refletimos sobre como esses dez KCs podem ser usados ​​para identificar, organizar e utilizar dados mecanísticos ao avaliar produtos químicos como EDCs, e usamos dietilestilbestrol, bisfenol A e perclorato como exemplos para ilustrar essa abordagem.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et al. (2020). “The Key Characteristics of Carcinogens: Relationship to the Hallmarks of Cancer, Relevant Biomarkers, and Assays to Measure them.” Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Antecedentes: As características-chave (KCs) dos carcinógenos humanos fornecem uma abordagem uniforme para avaliar as evidências mecanicistas na identificação de riscos de câncer. Refinamentos na abordagem foram solicitados por organizações e indivíduos que aplicaram os KCs. Métodos: Montamos um comitê de especialistas com conhecimento em carcinogênese e experiência na aplicação de KCs na identificação de riscos de câncer. Aproveitamos essa experiência e um exame da literatura para descrever mais claramente cada KC; identificar ensaios atuais e emergentes e biomarcadores in vivo que podem ser usados ​​para medi-los; e, fazer recomendações para o desenvolvimento futuro do ensaio. Resultados: Descobrimos que os KCs são claramente distintos das Marcas do Câncer, que as inter-relações entre os KCs podem ser potencializadas para fortalecer a abordagem KC (e uma compreensão da carcinogênese ambiental) e que a abordagem KC é aplicável à avaliação sistemática de uma ampla gama de riscos potenciais de câncer in vivo e in vitro. Identificamos lacunas na cobertura dos KCs por ensaios atuais. Conclusão: Esforços futuros devem expandir a amplitude, especificidade e sensibilidade de ensaios validados e biomarcadores que podem medir os 10 KCs. Impacto: o refinamento da abordagem KC aumentará e acelerará a identificação do carcinógeno, um primeiro passo na prevenção do câncer.

Temkin, AM et al. (2020). “Aplicação das principais características dos carcinógenos a substâncias per e polifluoroalquil”. Int Journal Env Res e Saúde Pública 17, 1668.

As substâncias per e polifluoroalquil (PFAS) constituem uma grande classe de produtos químicos ambientalmente persistentes usados ​​em produtos industriais e de consumo. A exposição humana ao PFAS é extensa e a contaminação do PFAS foi relatada em água potável e suprimentos de alimentos, bem como no soro de quase todas as pessoas. O membro mais bem estudado da classe PFAS, o ácido perfluorooctanóico (PFOA), induz tumores em bioensaios em animais e tem sido associado a risco elevado de câncer em populações humanas. GenX, um dos produtos químicos de substituição de PFOA, induz tumores em bioensaios animais também. Usando a estrutura de Características Principais de Carcinógenos para identificação de riscos de câncer, consideramos os dados epidemiológicos, toxicológicos e mecanísticos existentes para 26 diferentes PFAS. Encontramos fortes evidências de que vários PFAS induzem estresse oxidativo, são imunossupressores e modulam os efeitos mediados pelo receptor. Também encontramos evidências sugestivas de que alguns PFAS podem induzir alterações epigenéticas e influenciar a proliferação celular. Dados experimentais indicam que os PFAS não são genotóxicos e geralmente não sofrem ativação metabólica. Os dados são atualmente insuficientes para avaliar se qualquer PFAS promove inflamação crônica, imortalização celular ou altera o reparo do DNA. Embora mais pesquisas sejam necessárias para abordar as lacunas de dados, existem evidências de que vários PFAS exibem uma ou mais das principais características dos carcinógenos. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Ausência de carcinogenicidade potencial para o aspartame - avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências. Toxicologia Alimentar e Química 135: 110866

Apesar da confirmação repetida da segurança do aspartame em uma variedade de alimentos e bebidas, continua a haver interesse em pesquisar o potencial risco carcinogênico associado ao seu consumo. O objetivo desta avaliação foi realizar uma avaliação sistemática dos dados mecanísticos disponíveis usando uma estrutura para integrar quantitativamente as características-chave dos carcinógenos (KCCs). Para o aspartame, 1332 pontos finais foram avaliados quanto à qualidade e relevância e integrados quantitativamente usando um algoritmo para determinar o potencial de atividade individual de KCC com base em todas as evidências disponíveis e, posteriormente, avaliados no contexto de fluxos de evidências humanos e animais. Uma falta geral de atividade (pontuações integradas <0 e nenhuma categorização “forte”) foi observada para todos os KCCs, exceto o estressor oxidativo (# 5), para o qual a atividade foi determinada como improvável de estar relacionada a uma resposta cancerígena. No geral, a análise baseada no KCC, juntamente com a falta de evidência consistente de carcinogenicidade em animais experimentais, continua a apoiar a falta de carcinogenicidade do consumo de aspartame. Esta avaliação abrangente dos dados mecanísticos disponíveis demonstra a necessidade de uma abordagem sistemática para identificar e avaliar todos os dados disponíveis como parte das determinações de peso da evidência relacionadas ao uso de KCC em avaliações de potencial carcinogenicidade humana.

* Arzuaga, X., et al. (2019). “Características principais propostas de tóxicos reprodutivos masculinos como uma abordagem para organização e avaliação de evidências mecanicistas em avaliações de riscos à saúde humana.” Environ Health Perspect 127 (6): 65001.

FUNDAMENTO: A avaliação de produtos químicos quanto ao seu potencial de causar toxicidade reprodutiva masculina envolve a avaliação de evidências obtidas em estudos experimentais, epidemiológicos e mecanísticos. Embora a evidência mecanística desempenhe um papel importante na identificação de perigos e integração de evidências, o processo de identificação, triagem e análise de estudos mecanísticos e resultados é um exercício desafiador devido à diversidade de modelos e métodos de pesquisa e à variedade de caminhos conhecidos e propostos para produtos químicos toxicidade induzida. Dez características principais dos carcinógenos fornecem uma ferramenta valiosa para organizar e avaliar dados específicos de produtos químicos por mecanismos potenciais para agentes causadores de câncer. No entanto, tal abordagem ainda não foi desenvolvida para resultados adversos não cancerígenos. OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi identificar um conjunto de características-chave frequentemente exibidas por agentes exógenos que causam toxicidade reprodutiva masculina e que poderiam ser aplicadas para identificar, organizar e resumir evidências mecanísticas relacionadas a esse resultado. DISCUSSÃO: A identificação de oito características principais dos tóxicos reprodutivos masculinos foi baseada em uma pesquisa de tóxicos reprodutivos masculinos conhecidos e mecanismos e vias de toxicidade estabelecidos. As oito características principais podem fornecer uma base para a organização sistemática, transparente e objetiva de evidências mecanicistas relevantes para os efeitos induzidos por produtos químicos no sistema reprodutor masculino. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST, et al. (2019). “Novas perspectivas para avaliação de risco de câncer pelo relatório sobre carcinógenos: um estudo de caso usando métodos de leitura cruzada na avaliação de ácidos haloacéticos encontrados como subprodutos da desinfecção da água.” Environ Health Perspect 127 (12): 125003.

JUSTIFICATIVA: Devido ao grande número de produtos químicos ainda não testados para carcinogenicidade, mas aos quais as pessoas estão expostas, o número limitado de estudos de câncer humano e animal realizados a cada ano e a necessidade frequente de uma resposta oportuna, os dados mecanísticos estão desempenhando um papel cada vez mais importante papel na identificação de perigos cancerígenos. OBJETIVOS: Para fornecer uma abordagem direcionada para identificar dados mecanísticos relevantes em nossa avaliação de câncer de ácidos haloacéticos (HAAs), usamos várias abordagens, incluindo revisão sistemática, as 10 características principais dos carcinógenos (KCs) e métodos comparativos. Nosso objetivo neste comentário é discutir os pontos fortes, limitações e desafios dessas abordagens em uma avaliação de risco de câncer. MÉTODOS: Foi realizada uma avaliação de risco de câncer para 13 HAAs encontrados como subprodutos da desinfecção da água. A literatura pesquisa estudos mecanísticos com foco nos KCs e HAAs individuais. Os estudos foram selecionados quanto à relevância e categorizados por KCs e outros dados relevantes, incluindo propriedades químicas, toxicocinética e outros efeitos biológicos além dos KCs. Os dados mecanísticos foram organizados usando os KCs, e a força da evidência foi avaliada; essas informações informaram os modos de ação potenciais (MOAs) e abordagens semelhantes a leitura. Três opções de leitura cruzada foram consideradas: avaliar HAAs como uma classe, como subclasse (s) ou como HAAs individuais (abordagem analógica). DISCUSSÃO: Por causa das limitações e incertezas dos dados, a listagem como classe ou subclasse (s) foi descartada e uma abordagem analógica foi usada. Dois HAAs bromados foram identificados como produtos químicos alvo (não testados) com base em seu metabolismo e semelhança com os produtos químicos de origem (testados). Além disso, quatro HAAs com dados de câncer em animais tinham evidências suficientes para possível listagem no Relatório sobre Carcinógenos (RoC). Esta é a primeira vez que os KCs e outros dados relevantes, em combinação com princípios de comparação, foram usados ​​para apoiar uma recomendação para listar produtos químicos no RoC que não tinham dados de câncer animal. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA, et al. (2019). “Falta de carcinogenicidade potencial para a Sucralose - Avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências.” Química Alimentar Toxicol: 110898.

A Sucralose é amplamente utilizada como substituto do açúcar. Muitos estudos e revisões oficiais concluíram que a Sucralose não é carcinogênica, com base principalmente em bioensaios de câncer em animais e dados de genotoxicidade. Para aumentar o conhecimento sobre a carcinogenicidade potencial da Sucralose, foi realizada uma avaliação sistemática dos dados mecanísticos. Isso envolveu o uso de uma estrutura desenvolvida para a integração quantitativa de dados relacionados às características-chave propostas dos carcinógenos (KCCs). Os dados da literatura revisada por pares e do banco de dados ToxCast / Tox21 foram avaliados usando um algoritmo que pondera os dados quanto à qualidade e relevância. A integração resultante demonstrou uma falta geral de atividade para a sucralose em todos os KCCs, sem nenhuma atividade "forte" observada para qualquer KCC. Quase todos os dados coletados demonstraram inatividade, incluindo aqueles conduzidos em modelos humanos. A falta geral de atividade em dados mecanísticos é consistente com os resultados de bioensaios de câncer em animais. Os poucos casos de atividade em todo o KCC foram geralmente acompanhados por limitações no desenho do estudo no contexto de qualquer qualidade e / ou dose e relevância do modelo, destacadas na integração da totalidade das evidências. As descobertas desta avaliação abrangente e integrativa de dados mecanísticos suportam conclusões anteriores de que a Sucralose provavelmente não seja cancerígena em humanos. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et ai. (2019). “Uma abordagem integrada usando recursos publicamente disponíveis para identificar e caracterizar produtos químicos de preocupação potencial de toxicidade: prova de

Conceito com produtos químicos que afetam as vias do câncer. ” Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14-24.

Desenvolvemos uma abordagem modular integrada para prever a toxicidade química com base em dados de ensaio in vitro, ligação de alvos moleculares a categorias de doenças e software para classificar a atividade química e examinar características estruturais (quimiotipos). Avaliamos nossa abordagem em um exercício de prova de conceito para identificar e priorizar produtos químicos com potencial risco de carcinogenicidade. Identificamos 137 ensaios relacionados ao câncer de um subconjunto das plataformas ToxCast da EPA dos EUA. Mapeamos esses ensaios para as principais características dos carcinógenos e descobrimos que eles avaliam coletivamente 5 de 10 características. Classificamos todos os 1061 produtos químicos selecionados nas Fases I e II do ToxCast por sua atividade nos ensaios relacionados à via de câncer selecionados usando o software de Índice de Priorização Toxicológica. Mais produtos químicos usados ​​como agentes biologicamente ativos (por exemplo, produtos farmacêuticos) classificados nos 50% superiores contra os 50% inferiores. Vinte e três quimiotipos são enriquecidos nos 5% principais (n 1⁄4 54) dos produtos químicos; essas características podem ser importantes para sua atividade em ensaios relacionados à via do câncer. A cobertura biológica dos ensaios ToxCast relacionados às vias do câncer é limitada e os ensaios de curto prazo podem não capturar a biologia de algumas características-chave. O metabolismo também é mínimo nos ensaios. A capacidade de nossa abordagem para identificar produtos químicos com risco de câncer é limitada com os dados de entrada atuais, mas esperamos que nossa abordagem possa ser aplicada com futuras iterações de ToxCast e outros dados para priorização e caracterização de produtos químicos aprimorados. A nova abordagem e o exercício de prova de conceito descritos aqui para classificar produtos químicos quanto à preocupação em potencial carcinogenicidade é modular, adaptável e passível de evolução dos fluxos de dados. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Luderer, U., et al. (2019). “Características principais propostas de tóxicos reprodutivos femininos como uma abordagem para organizar e avaliar dados mecanísticos na avaliação de riscos.” Environ Health Perspect 127 (7): 75001.

CONTEXTO: A identificação de tóxicos reprodutivos femininos é atualmente amplamente baseada em dados epidemiológicos integrados e toxicologia in vivo e, em um grau menor, em dados mecanísticos. Uma abordagem uniforme para pesquisar, organizar, integrar e avaliar sistematicamente a evidência mecanicista da toxicidade reprodutiva feminina de vários tipos de dados está faltando. OBJETIVO: Procuramos aplicar uma abordagem de características-chave semelhante àquela pioneira para a identificação de risco cancerígeno para a identificação de risco tóxico reprodutivo feminino. MÉTODOS: Um grupo de trabalho de especialistas internacionais foi convocado para discutir os mecanismos associados à toxicidade reprodutiva feminina induzida por produtos químicos e identificou 10 características-chave dos produtos químicos que causam toxicidade reprodutiva feminina: 1) altera a sinalização do receptor de hormônio; altera a produção, secreção ou metabolismo do hormônio reprodutivo; 2) o produto químico ou metabólito é genotóxico; 3) induz alterações epigenéticas; 4) causa disfunção mitocondrial; 5) induz estresse oxidativo; 6) altera a função imunológica; 7) altera a transdução do sinal celular; 8) altera as interações diretas célula-célula; 9) altera a sobrevivência, proliferação, morte celular ou vias metabólicas; e 10) altera microtúbulos e estruturas associadas. Como prova de princípio, a ciclofosfamida e o dietilestilbestrol (DES), para os quais estudos em humanos e animais demonstraram toxicidade reprodutiva feminina, apresentam pelo menos 5 e 3 características principais, respectivamente. 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), para o qual as evidências epidemiológicas são confusas, exibe 5 características principais. DISCUSSÃO: Os esforços futuros devem se concentrar na avaliação das características principais propostas contra outros tóxicos reprodutivos femininos conhecidos e suspeitos. Os produtos químicos que apresentam uma ou mais das características-chave podem ser priorizados para avaliação e testes adicionais. Uma abordagem de características-chave tem o potencial de se integrar com testes de toxicidade baseados em vias para melhorar a previsão da toxicidade reprodutiva feminina em produtos químicos e potencialmente impedir que alguns tóxicos entrem no uso comum. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 de setembro de 2019

Samet, JM (2019). o Monografias IARC: Procedimentos atualizados para a síntese de evidências modernas e transparentes na identificação de riscos de câncer. J Instituto Nacional do Câncer 112 (1): 30-37.

A Monografias produzido pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) aplica procedimentos rigorosos para a revisão científica e avaliação dos riscos cancerígenos por especialistas independentes. O preâmbulo do Monografias IARC, que descreve esses procedimentos, foi atualizado em 2019, seguindo recomendações de um grupo consultivo de especialistas de 2018. Este artigo apresenta os principais recursos do Preâmbulo atualizado, um marco importante que permitirá à IARC tirar proveito dos recentes avanços científicos e procedimentais feitos durante os 12 anos desde as últimas alterações do Preâmbulo. O preâmbulo atualizado formaliza desenvolvimentos importantes já sendo pioneiros no Monografiaprograma s. Esses desenvolvimentos foram levados adiante em um processo esclarecido e fortalecido para identificar, revisar, avaliar e integrar evidências para identificar as causas do câncer humano. Os avanços adotados incluem o fortalecimento das metodologias de revisão sistemática; maior ênfase em evidências mecanicistas, com base nas principais características dos carcinógenos; maior consideração da qualidade e informatividade na avaliação crítica dos estudos epidemiológicos, incluindo seus métodos de avaliação da exposição; melhor harmonização dos critérios de avaliação para os diferentes fluxos de evidências; e um processo de etapa única de integração de evidências sobre câncer em humanos, câncer em animais de experimentação e mecanismos para alcançar avaliações gerais. Ao todo, o Preâmbulo atualizado sustenta um método mais forte e transparente para a identificação de riscos cancerígenos, o primeiro passo essencial na prevenção do câncer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Smith, MT (2019). “Principais características dos carcinógenos.” Capítulo 10 em Concordância do local do tumor e mecanismos de carcinogênese. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart e Kurt Straif, Eds. Publicação Científica IARC No. 165. IARC, Lyon, França.

* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernizando a avaliação de risco de câncer humano da terapêutica. ” Trends Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.

A avaliação do risco de câncer da terapêutica é prejudicada pela pobre capacidade de tradução de modelos de carcinogênese em roedores. Para superar essa limitação fundamental, são necessárias novas abordagens que nos permitam avaliar o risco de câncer diretamente em humanos e em modelos celulares de base humana. Nossa compreensão aprimorada dos mecanismos de carcinogênese e a influência da variação da sequência do genoma humano no risco de câncer nos motiva a reavaliar como avaliamos o risco carcinogênico da terapêutica. Esta revisão destacará novas oportunidades para aplicar este conhecimento ao desenvolvimento de uma bateria de modelos in vitro e biomarcadores baseados em humanos para avaliar o risco de câncer de novas terapêuticas. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018). “Abordagem de Características Principais para Identificação de Riscos Carcinogênicos”. Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292

Avaliar os mecanismos carcinogênicos é uma parte desafiadora da identificação de perigos, pois os dados mecanísticos são volumosos e diversos. Uma abordagem de avaliação baseada em 10 características-chave de carcinógenos humanos fornece uma maneira holística e imparcial de enfrentar esse desafio. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ, et al. (2018). “Aplicação das características-chave dos carcinógenos na identificação de riscos de câncer.” Carcinogênese 39 (4): 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identificou 10 características principais (KCs), uma ou mais das quais são comumente exibidas por carcinógenos humanos estabelecidos. Os KCs refletem as propriedades de um agente causador de câncer, como 'é genotóxico', 'é imunossupressor' ou 'modula os efeitos mediados por receptor' e são distintos das marcas do câncer, que são as propriedades dos tumores. Para avaliar a viabilidade e as limitações da aplicação dos KCs a diversos agentes, métodos e resultados de avaliações de dados mecanicistas foram compilados a partir de oito reuniões recentes de monografias da IARC. Uma pesquisa sistemática, procedimento de triagem e avaliação identificou uma ampla literatura abrangendo vários KCs para a maioria (12/16) dos carcinógenos IARC Grupo 1 ou 2A identificados nessas reuniões. Cinco carcinógenos são genotóxicos e induzem estresse oxidativo, dos quais pentaclorofenol, hidrazina e malatião também apresentaram KCs adicionais. Quatro outros, incluindo gases de soldagem, são imunossupressores. A avaliação geral foi atualizada para o Grupo 2A com base em dados mecanísticos para apenas dois agentes, tetrabromobisfenol A e tetracloroazobenzeno. Ambos os carcinógenos modulam os efeitos mediados pelo receptor em combinação com outros KCs. Poucos estudos foram identificados para os agentes do Grupo 2B ou 3, com a grande maioria (17/18) mostrando apenas um ou nenhum KCs. Assim, uma abordagem objetiva para identificar e avaliar estudos mecanísticos pertinentes ao câncer revelou fortes evidências de múltiplos KCs para a maioria dos carcinógenos do Grupo 1 ou 2A, mas também identificou oportunidades de melhoria. O desenvolvimento e o mapeamento de pontos finais e caminhos toxicológicos e de biomarcadores relevantes para os KCs podem promover a pesquisa sistemática e a avaliação de dados mecanísticos na identificação de risco de carcinógenos. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Características principais dos carcinógenos como base para a organização de dados sobre os mecanismos de carcinogênese. Perspectivas de Saúde Ambiental 124 (6): 713-721.

Fundo: Uma revisão recente da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) atualizou as avaliações de> 100 agentes classificados como Grupo 1, cancerígenos para humanos (Monografias IARC Volume 100, partes A – F). Este exercício foi complicado pela ausência de um método amplamente aceito e sistemático para avaliar os dados mecanísticos para apoiar as conclusões sobre o risco humano da exposição a carcinógenos. Objetivos e métodos: A IARC, portanto, convocou dois workshops nos quais um Grupo de Trabalho internacional de especialistas identificou 10 características principais, uma ou mais das quais são comumente exibidas por agentes cancerígenos humanos estabelecidos. Discussão:

Essas características fornecem a base para uma abordagem objetiva para identificar e organizar os resultados de estudos mecanísticos pertinentes. As 10 características são as habilidades de um agente para 1) agir como um eletrófilo diretamente ou após a ativação metabólica; 2) ser genotóxico; 3) alterar o reparo do DNA ou causar instabilidade genômica; 4) induzir alterações epigenéticas; 5) induzir estresse oxidativo; 6) induzir inflamação crônica; 7) ser imunossupressor; 8) modular os efeitos mediados pelo receptor; 9) causar imortalização; e 10) alterar a proliferação celular, morte celular ou fornecimento de nutrientes. Conclusão: Descrevemos o uso das 10 características principais para conduzir uma pesquisa sistemática da literatura com foco em pontos finais relevantes e construir uma representação gráfica das informações mecanicistas identificadas. A seguir, usamos benzeno e bifenilas policloradas como exemplos para ilustrar como essa abordagem pode funcionar na prática. A abordagem descrita é semelhante em muitos aspectos àquelas que estão sendo implementadas atualmente pelo Programa de Sistema de Informação de Risco Integrado da EPA dos EUA e pelo Programa Nacional de Toxicologia dos EUA.