Publicações recentes sobre o KC Framework
* Surgiu do trabalho liderado pela UC Berkeley
Nadal et al. (2026). Microplásticos, nanoplásticos e produtos químicos plásticos: a aplicação das principais características dos agentes disruptores do metabolismo mostra motivos de preocupação. Endocrinologia Ambiental. Volume 2, Edição 1, Janeiro de 2026, wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.
Rivera et al. (2025). Avaliação sistemática das evidências sobre o potencial carcinogênico do éter etil -terc -butílico e do álcool terc -butílico em humanos; ausência de preocupação com base em estudos de câncer em animais e dados mecanísticos. Curr Res Toxicol. 2025 Nov 10;10:100270. doi: 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID: PMC12723127.
*Lein et al. (2025). Características-chave propostas de substâncias químicas neurotóxicas. Neurotoxicology. 2026 Jan:112:103370. doi: 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID: 41443553.
Marchitti et al. (2025). Ausência de potencial genotóxico e carcinogênico para adoçantes não açucarados: uma revisão de evidências em animais e mecanísticas. Adv Nutr. 2025 Dez;16(12):100552. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID: PMC12686615.
De Conti et al. (2025). Carcinogenicidade de alguns metais avaliada pelas Monografias da IARC: Uma sinopse das avaliações de arsênio, cádmio, cobalto e antimônio. Toxicol Appl Pharmacol, 2025 Nov:504:117506. doi: 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID: 40780533
Karmaus e Charlton (2025). Caracterização dos efeitos da clorotriazina em ensaios de triagem de alto rendimento relevantes para o câncer. Front Toxicol, 3 de outubro de 2025; 7:1682439. doi: 10.3389/ftox.2025.1682439. eCollection 2025. PMCID: PMC12531184
Li et al. (2025). Carcinogenicidade do acetato de vinila: evidências de múltiplas fontes de dados. Environ Health, 24 de outubro de 2025;24(1):81. doi: 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID: PMC12551282
DeMarini DM (2025). História da origem das 10 principais características de carcinógenos da IARC. Environ Mol Mutagen, 16 de agosto de 2025. doi: 10.1002/em.70028. Publicação online antes da impressão. PMID: 40817717
Simko et al. (2025). Exposição a campos eletromagnéticos de radiofrequência e avaliação de carcinógenos da IARC: avaliação preliminar da literatura sobre o risco de viés para 10 características-chave de carcinógenos humanos. Revisão em Mutat Res Rev Mutat Res, 27 de maio:796:108545. PMID: 40435570.
Becker et al. (2025). Além das principais características dos carcinógenos: um sistema de evidências arquetípico baseado no mecanismo de ação para teste de hipóteses visando o avanço da avaliação de risco de carcinógenos. J. Toxicol and Reg Pharmacol. 1 de maio de 2025. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI: 10.69982/JTRP-24-0011
Ichihara (2025). Neurotoxicidade reprodutiva e carcinogenicidade do 1-bromopropano: estudos para medicina preventiva baseada em evidências. J Occup Health, 2025 Jan 27;67(1):uiaf004. doi: 10.1093/joccuh/uiaf004 . PMID: 39869365
*Rigutto et al. (2025) Mapeamento de ensaios para as principais características de carcinógenos para apoiar a tomada de decisões. Banco de dados. PMCID: PMC12013474. DOI: 10.1093/database/baaf026
Resumo. As principais características (PCs) dos carcinógenos são as propriedades comuns aos carcinógenos humanos conhecidos que podem ser usadas para buscar, organizar e avaliar dados mecanísticos em apoio à identificação de perigos. Um fator limitante nessa abordagem é que os ensaios in vitro e in vivo relevantes, bem como os biomarcadores e desfechos correspondentes, foram apenas parcialmente documentados para cada uma das 10 PCs (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). Para superar essa limitação, descrevemos um banco de dados abrangente que cataloga os métodos e parâmetros/biomarcadores previamente descritos pertinentes aos 10 principais carcinógenos (KCs), bem como aqueles referenciados como evidência de suporte para cada KC nos volumes 112 a 131 das Monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC). Nosso mapeamento abrangente de KCs para ensaios e parâmetros pode ser usado para facilitar buscas de dados mecanísticos, apresenta uma ferramenta útil para buscar ensaios e parâmetros relevantes para os 10 KCs e pode ser usado para criar um roteiro para utilizar dados na avaliação da força da evidência para cada KC. O banco de dados KC-Ensaio está disponível ao público na web em https://kcad.cchem.berkeley.edu e funciona como um "documento vivo", com a possibilidade de ser atualizado e aprimorado. URL do banco de dados: https://kcad.cchem.berkeley.edu
Tsai et al. (2025). Um fluxo de trabalho para avaliação de riscos à saúde humana usando dados transcriptômicos e conjuntos de genes-chave baseados em características. Toxicol Sci. 20 de março de 2025:kfaf036. PMID: 40116072. DOI: 10.1093/toxsci/kfaf036
Resumo. As Características-Chave (CCs) são propriedades de substâncias químicas associadas a diferentes tipos de riscos à saúde humana. As CCs são utilizadas em revisões sistemáticas para auxiliar na identificação de riscos. Os dados transcriptômicos são uma rica fonte de dados mecanísticos e são frequentemente interpretados por meio de vias/conjuntos de genes "enriquecidos". Essas análises podem ser desafiadoras de interpretar na ciência regulatória devido à redundância entre as vias, à complexidade das análises de dados e à relevância pouco clara para a identificação de riscos. Nossa hipótese foi que, ao mapear vias/conjuntos de genes e CCs, a interpretabilidade dos dados transcriptômicos pode ser aprimorada. Resumimos 72 CCs publicadas, abrangendo 7 características de risco, em 34 termos abrangentes de CCs. Conjuntos de genes do Reactome e da Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto (KEGG) foram mapeados para esses conjuntos, resultando em "conjuntos de genes de CCs". Esses conjuntos apresentam sobreposição mínima e variam no número de genes. Comparações dos mesmos conjuntos de genes de CCs mapeados a partir do Reactome e do KEGG revelaram baixa similaridade, indicando complementaridade. O desempenho desses conjuntos de genes KC foi testado usando conjuntos de dados transcriptômicos disponíveis publicamente de substâncias químicas com toxicidade conhecida em órgãos específicos: benzeno e 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina testados em fígado de camundongo, e os fármacos sunitinibe e amoxicilina testados em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas. Descobrimos que os termos KC relacionados aos mecanismos afetados pelos compostos testados estavam altamente enriquecidos, enquanto o controle negativo (amoxicilina) apresentou enriquecimento limitado com significância marginal. O impacto deste estudo reside na apresentação de uma abordagem computacional baseada em KCs para a análise de dados toxicogenômicos e na facilitação da interpretação transparente desses dados no processo de identificação de riscos químicos.
De Marini et al. (2025). Workshop da IARC sobre as principais características dos carcinógenos: avaliação de desfechos para avaliação de evidências mecanísticas de riscos carcinogênicos. Environ Health Perspect. 2025 fev;133(2):25001. PMCID: PMC11790013 . DOI: 10.1289/EHP15389.
Abstrato. Fundo: As 10 características-chave (KCs) dos carcinógenos formam a base de uma estrutura para identificar, organizar e avaliar evidências mecanicistas relevantes para a identificação de riscos carcinogênicos. As 10 KCs estão relacionadas aos mecanismos pelos quais os carcinógenos causam câncer. Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) Monografias O programa aplicou com sucesso a estrutura KCs para a avaliação mecanicista de diferentes tipos de exposições, incluindo produtos químicos, metais e exposições complexas, como exposições ambientais, ocupacionais ou alimentares. O uso desta estrutura melhorou significativamente a identificação e organização de dados mecanicistas relevantes, minimizou o viés nas avaliações e enriqueceu a base de conhecimento sobre os mecanismos de carcinógenos conhecidos e suspeitos. Objetivos: Procuramos relatar os principais resultados de um Workshop Científico do IARC convocado pelo IARC para estabelecer uma aplicação adequada, transparente e uniforme dos KCs em futuras Monografias IARC avaliações. Métodos: Um grupo de especialistas de diferentes disciplinas analisou o Monografias IARC experiência com os KCs de carcinógenos, discutindo três temas principais: a) a interpretação dos pontos finais que constituem a base de evidências para os KCs, b) a incorporação de dados de novos ensaios sobre os KCs, e c) a integração da evidência mecanicista como parte da identificação de risco de câncer. Os participantes do workshop avaliaram a relevância e a informatividade de múltiplos endpoints associados a KCs para a avaliação de evidência mecanicista em estudos de humanos expostos e sistemas experimentais. Discussão: Chegou-se a um consenso sobre como melhorar a utilização de in silico, dados moleculares e celulares de alto rendimento e alta produtividade. Além disso, abordagens para integrar evidências em todos os KCs e oportunidades para melhorar metodologias de avaliação mecanicista de riscos de câncer foram exploradas. As descobertas descritas aqui e em um próximo relatório técnico do IARC apoiarão futuros grupos de trabalho de especialistas em relatórios e interpretação de resultados sob a estrutura dos KCs dentro do Monografias IARC ou em outros contextos. https://doi.org/10.1289/EHP15389.
Cogliano et al. 2025. Carcinogenicidade da hidroclorotiazida, voriconazol e tacrolimus. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID: 39622256. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00685-5
Resumo. Nenhum disponível.
Sulentic et al. (2025). Utilizando a estrutura de características-chave para desvendar os mistérios dos efeitos mediados pelo receptor de hidrocarbonetos arílicos no sistema imunológico. Ann Rev Immunol. Vol. 43. Revisão antecipada publicada online em 15 de janeiro de 2025. DOI: 10.1146/annurev-immunol-083122-040107 . Revisão
Resumo. Inicialmente descoberto por seu papel na mediação dos efeitos deletérios de contaminantes ambientais, o receptor de hidrocarbonetos arílicos (AHR) é agora reconhecido como um regulador crucial do sistema imunológico. A crescente lista de ligantes do AHR inclui moléculas sintéticas e de origem natural, abrangendo poluentes, fitoquímicos, fármacos e substâncias derivadas de aminoácidos e microrganismos. As consequências da interação com o AHR variam, dependendo de fatores como o ligante do AHR, o tipo celular, o desafio imunológico, o estágio de desenvolvimento, a dose e o momento da exposição em relação ao estímulo imunológico. Esta revisão contextualiza essa complexidade utilizando as principais características recentemente identificadas de agentes que afetam a função do sistema imunológico (alteração da sinalização celular, proliferação, diferenciação, função efetora, comunicação, tráfego celular, morte celular, apresentação e processamento de antígenos e tolerância). O uso dessas características-chave fornece uma base para a descoberta contínua de como o AHR e seus inúmeros ligantes influenciam o sistema imunológico, o que ajudará a aproveitar o potencial desse receptor enigmático para prevenir ou tratar doenças.
*Martyn T. Smith. (2025). O conceito de características-chave. Current Opinion in Toxicology. Março de 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Resumo. Ao avaliar se uma substância química pode causar câncer ou outro efeito adverso, três linhas de evidência são tipicamente consideradas: epidemiologia, bioensaios em animais e evidências mecanísticas. As características-chave (CCs) formam a base de uma abordagem uniforme para buscar, organizar e avaliar evidências mecanísticas que sustentam a identificação de perigos. As CCs são as propriedades estabelecidas dos próprios tóxicos e são geradas a partir da nossa compreensão dos mecanismos de toxicidade. CCs foram publicadas para carcinógenos, desreguladores endócrinos e substâncias tóxicas para os sistemas reprodutivo, hepático, imunológico e cardiovascular. Observamos que várias CCs eram comuns a diferentes tipos de tóxicos, enquanto outras eram altamente específicas. Portanto, pode haver CCs gerais sobrepostas para substâncias químicas bioativas potencialmente perigosas que poderiam ser usadas em toxicologia preditiva. Existem, no entanto, também CCs claramente únicas para substâncias químicas que têm como alvo principal um órgão específico, e essas CCs únicas podem ser especialmente importantes para prever a toxicidade em órgãos-alvo. É possível que abordagens in silico , testes in vitro e biomarcadores in vivo possam ser desenvolvidos para prever os principais componentes (KCs) de substâncias químicas perigosas, tanto em sua forma geral quanto em sua forma específica. No entanto, dada a importância das evidências em humanos, o desenvolvimento de um conjunto de biomarcadores que possam ser usados para mensurar os KCs em estudos de epidemiologia molecular também é fundamental.
Chartres et al. (2024 ). Efeitos da exposição a microplásticos na saúde digestiva, reprodutiva e respiratória humana: uma revisão sistemática rápida. Environ Sci Technol. 2024 Dec 18;58(52):22843–22864. doi: 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID: PMC11697325.
Gualtieri et al. (2024). Preenchendo a lacuna entre a toxicidade e a carcinogenicidade das fibras minerais, conectando os parâmetros das fibras às principais características dos carcinógenos: um modelo abrangente que inspira estratégias de prevenção do câncer induzido pelo amianto. Curr Res Toxicol Nov 17:7:100202. PMCID: 11621793 . DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Resumo. Contexto . Atualmente, muitos grupos de pesquisa em todo o mundo estão empenhados em compreender plenamente os mecanismos que levam à carcinogênese de fibras minerais perigosas, como o amianto, com o objetivo de desenvolver estratégias e terapias eficazes para a prevenção do câncer. Nessa linha de pesquisa, nosso trabalho busca completar um modelo destinado a avaliar como, e em que medida, os parâmetros físico-cristalinos, químico-morfológicos das fibras minerais provocam efeitos adversos in vivo que levam à carcinogênese. Métodos . Testes de toxicologia in vitro que fornecem informações sobre as 10 características-chave de carcinógenos adotadas pela Associação Internacional para Pesquisa do Câncer (IARC) foram sistematicamente coletados para crisotila comercial, crocidolita padrão UICC e wollastonita. A análise dos dados in vitro permitiu avaliar os principais parâmetros das fibras responsáveis pelas alterações nas características-chave de carcinógenos para cada fibra investigada e a intensidade de seu efeito. Resultados . O hábito cristalino e a densidade das fibras afetam a exposição, mas não são parâmetros principais que contribuem para as características-chave de carcinógenos. Para o crisotila, além do comprimento, descobrimos que os parâmetros da fibra que mais contribuem para os KCs são a área superficial e a taxa de dissolução, com a velocidade de liberação de metais (principalmente ferro) associada. Para a crocidolita, são o comprimento da fibra, o teor de ferro e parâmetros relacionados, como o teor de ferro ferroso, a nuclearidade do ferro, o teor de metais de transição e o potencial zeta. Conclusões : Os resultados do nosso estudo podem ser um ponto de partida para o desenvolvimento de estratégias personalizadas de rastreio e prevenção do câncer, desde que a natureza da fibra do paciente exposto seja conhecida. Podemos especular sobre uma futura terapia de prevenção personalizada direcionada às fibras com nanocápsulas com engenharia de superfície contendo complexos ativos seletivos para a carga superficial das fibras. Para o crisotila, propõe-se um complexo com deferasirox, que pode quelar Fe2+, e deferoxamina, que quela preferencialmente Fe3+, com a ancoragem à superfície de sílica do crisotila mediada por ácido aspártico. Para a crocidolita, propõe-se o uso de deferiprona, quelante de Fe3+ e Fe2+, combinada com lisina para atrair a superfície da crocidolita de sílica.
*La Merrill et al. (2024). Consenso sobre as principais características dos desreguladores do metabolismo. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI : 10.1038/s41574-024-01059-8
Resumo. Os agentes disruptores do metabolismo (ADMs) são agentes químicos, infecciosos ou físicos que aumentam o risco de distúrbios metabólicos. Exemplos incluem fármacos, como antidepressivos, e agentes ambientais, como o bisfenol A. Diversos tipos de estudos podem fornecer evidências para identificar ADMs, porém, um método sistemático é necessário para integrar esses dados e auxiliar na identificação desses riscos. Inspirados por trabalhos que visam aprimorar a identificação de riscos de carcinógenos utilizando características-chave (CCs), desenvolvemos 12 CCs para ADMs com base em nosso conhecimento dos processos subjacentes às doenças metabólicas e nos efeitos de seus agentes causadores: (1) altera a função do pâncreas endócrino; (2) prejudica a função do tecido adiposo; (3) altera o controle do sistema nervoso sobre a função metabólica; (4) promove resistência à insulina; (5) interrompe as vias de sinalização metabólica; (6) altera o desenvolvimento e o destino de tipos celulares metabólicos; (7) altera a homeostase energética; (8) causa processamento e distribuição inadequados de nutrientes; (9) promove inflamação crônica e desregulação imunológica em tecidos metabólicos; (10) interrompe a função do trato gastrointestinal; (11) induz vias de estresse celular; e (12) interrompe os ritmos circadianos. Nesta Declaração de Consenso, apresentamos a lógica que revelou os KCs dos MDAs e destacamos as evidências que apoiam a identificação dos KCs. Usamos agentes químicos, infecciosos e físicos como exemplos para ilustrar como os KCs podem ser usados para organizar e utilizar dados mecanísticos para ajudar a identificar MDAs.
Parkinson et al. (2024). Potenciais carcinógenos mamários usados em artigos em contato com alimentos: implicações para políticas, fiscalização e prevenção. 2024 Sep 24;6:1440331. PMCID: 11458522 . DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Resumo. Muitos países possuem legislação sobre materiais em contato com alimentos (MCA) que visa proteger os cidadãos de substâncias químicas perigosas, frequentemente regulamentando especificamente carcinógenos genotóxicos. Apesar dessas regulamentações, os cânceres associados à exposição a substâncias químicas nocivas são altamente prevalentes, especialmente o câncer de mama. Utilizando a nova estrutura de Características-Chave de Substâncias Tóxicas, Kay et al. identificaram 921 substâncias que são potenciais carcinógenos mamários. Ao comparar a lista de substâncias químicas de Kay et al. com nosso próprio Banco de Dados sobre substâncias químicas migrantes e extraíveis em contato com alimentos (FCCmigex), constatamos que 189 (21%) dos potenciais carcinógenos mamários foram detectados em MCAs. Ao restringir esses resultados a estudos de migração publicados entre 2020 e 2022, detectamos a migração de 76 potenciais carcinógenos mamários de MCAs comercializados em mercados de todo o mundo, sob condições realistas de uso. Isso implica que a exposição crônica de toda a população a potenciais carcinógenos mamários provenientes de MCAs é a norma e destaca uma importante, porém atualmente subestimada, oportunidade de prevenção. A redução da exposição da população a potenciais carcinógenos mamários pode ser alcançada por meio de alterações nas políticas públicas baseadas em evidências científicas, que abordem a avaliação e o gerenciamento de substâncias químicas em contato com alimentos.
Drury et al. (2024). Comentário: Compreendendo as avaliações de carcinogenicidade do PFOA e do PFOS da IARC. Regul Toxicol Pharmacol 2024 Dez:154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Resumo. Em novembro de 2023, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) classificou o PFOA como “carcinogênico para humanos” (Grupo 1) e o PFOS como “possivelmente carcinogênico para humanos” (Grupo 2B). Avaliamos essas classificações, considerando as evidências epidemiológicas, de estudos em animais e mecanísticas. Em nossa opinião, o Grupo de Trabalho da IARC superestimou as evidências disponíveis sobre a carcinogenicidade do PFOA e do PFOS. Estudos epidemiológicos mostraram associações fracas e inconsistentes entre os estudos. Estudos que relataram aumento na incidência de tumores em animais experimentais expostos ao PFOA ou ao PFOS apresentaram resultados estatisticamente significativos, impulsionados pela presença de adenomas benignos. O Grupo de Trabalho da IARC utilizou a abordagem das características-chave de carcinógenos (CCCs, que compreendem 10 propriedades químicas e/ou biológicas de carcinógenos humanos conhecidos) para elevar as classificações de carcinogenicidade do PFOA e do PFOS, partindo de classificações inicialmente inferiores baseadas na robustez das evidências epidemiológicas e de estudos em animais. No entanto, esta não é uma avaliação robusta das evidências mecanísticas, pois não considera a qualidade, a validade externa e a relevância das evidências. Em vez de usar os Critérios de Carcinogenicidade de Kaplan-Meier (KCCs) como uma lista de verificação de potenciais mecanismos carcinogênicos, a IARC deveria usar um método rigoroso para avaliar a plausibilidade e a relevância humana das evidências mecanísticas.
Senga et al. (2024). Características-chave de carcinógenos atendem aos critérios de prevenção - cortando o nó górdio. Front Oncol. 10 de setembro:14:1420687. PMCID: PMC11491790 . DOI: 10.3389/fonc.2024.1420687.
Resumo. A complexidade do câncer exige uma abordagem abrangente para compreender suas diversas manifestações e mecanismos subjacentes. Inicialmente delineadas por Hanahan e Weinberg em 2000 e atualizadas em 2010, as características distintivas do câncer fornecem uma base conceitual para a compreensão da variabilidade inerente à biologia do câncer. Expansões recentes elucidaram ainda mais características distintivas adicionais, incluindo plasticidade fenotípica e células senescentes. A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) identificou as principais características dos carcinógenos (PCCs) para avaliar seu potencial carcinogênico. Analisamos substâncias químicas de preocupação para a exposição ambiental que interagem com receptores específicos para induzir instabilidade genômica, alterações epigenéticas, supressão imunológica e efeitos mediados por receptores, contribuindo assim para a inflamação crônica. Apesar de seus diferentes graus de carcinogenicidade, essas substâncias químicas apresentam perfis de PCCs semelhantes. Nossa análise destaca o papel fundamental da ligação ao receptor na ativação da maioria das outras PCCs, ressaltando sua importância na iniciação do câncer. Embora as PCCs estejam associadas a eventos moleculares ou celulares precoces, elas não abrangem processos diretamente ligados à malignidade celular completa. Assim, há necessidade de integrar parâmetros claros que vinculem os marcadores tumorais circulantes (KCCs) à aquisição de um fenótipo maligno completo nos testes químicos. Da perspectiva da toxicologia e da pesquisa do câncer, uma estratégia abrangente que incorpore tanto os KCCs existentes quanto os novos, bem como as características distintivas do câncer, é essencial para permitir a identificação direcionada de carcinógenos prevalentes e facilitar estratégias de prevenção específicas para cada zona. Para atingir esse objetivo, a colaboração entre as comunidades de KCCs e de características distintivas do câncer torna-se fundamental.
Wolf et al. (2024). Revisão sistemática de evidências mecanísticas da carcinogenicidade pulmonar induzida por nanopartículas de TiO2. Nanotoxicology.18(5):437-463. 5 de agosto. PMID: 39101876. DOI : 10.1080/17435390.2024.2384408.
Resumo. As nanopartículas de dióxido de titânio (TiO₂ NPs ) são um nanomaterial produzido em larga escala e amplamente utilizado nas indústrias de tintas, cosméticos, alimentos e energia fotovoltaica. No entanto, os potenciais efeitos carcinogênicos das TiO₂ NPs no pulmão ainda não estão claros, apesar do grande número de estudos in vitro e in vivo que investigam essas nanopartículas . Nesta revisão sistemática, analisamos as evidências mecanísticas in vitro e in vivo existentes sobre a carcinogenicidade pulmonar das TiO₂ NPs, utilizando as dez características principais de carcinógenos para identificação e classificação. Um total de 346 estudos foram qualificados para a avaliação de qualidade e confiabilidade, dos quais 206 foram considerados de boa qualidade. Utilizando uma abordagem de ponderação da evidência, esses estudos forneceram principalmente níveis de confiança moderados a altos para os desfechos biológicos relacionados à genotoxicidade, estresse oxidativo e inflamação crônica. Um número limitado de estudos investigou outros desfechos importantes para a carcinogênese, relacionados à proliferação e transformação, alterações epigenéticas e efeitos mediados por receptores. Em resumo, as nanopartículas de TiO₂ podem possuir a capacidade de induzir inflamação crônica e estresse oxidativo, mas foi desafiador comparar os resultados dos estudos devido à grande variedade de nanopartículas de TiO₂ que diferem em suas características físico-químicas, formulação, cenários de exposição/sistemas de teste e protocolos experimentais. Dado o número limitado de estudos de alta qualidade e confiabilidade identificados nesta revisão, há uma carência de evidências mecanísticas suficientemente robustas para a carcinogenicidade pulmonar das nanopartículas de TiO₂ . Futuras pesquisas em toxicologia/carcinogenicidade devem considerar a inclusão de controles positivos, testes de endotoxinas (quando necessário), análise de poder estatístico e desfechos biológicos relevantes, a fim de melhorar a qualidade dos estudos e fornecer dados confiáveis para a avaliação da carcinogenicidade pulmonar induzida por nanopartículas de TiO₂ .
Tsai et al. (2024). Informando a identificação de perigos e a caracterização de riscos de produtos químicos ambientais através da combinação de dados transcriptômicos e funcionais de cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas. Chem Res Toxicol. 2024 Jul 24;37(8):1428–1444. PMID: 39046974 . DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Resumo: Substâncias químicas ambientais podem contribuir para a carga global de doenças cardiovasculares, mas faltam dados experimentais para determinar quais substâncias representam o maior risco. Cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSCs) são um modelo de cardiotoxicidade de alto rendimento, amplamente utilizado para testar fármacos e substâncias químicas; no entanto, a maioria dos estudos se concentra na análise de parâmetros eletrofisiológicos. Dados de expressão gênica podem fornecer informações moleculares adicionais para interpretação mecanística e análises de dose-resposta. Portanto, hipotetizamos que dados transcriptômicos e funcionais em cardiomiócitos derivados de iPSCs humanas podem ser usados como uma ferramenta abrangente de triagem para identificar potenciais riscos e perigos cardiotóxicos de substâncias químicas. Para testar essa hipótese, realizamos uma análise de concentração-resposta de 464 substâncias químicas de 12 classes, incluindo fármacos e substâncias não farmacêuticas. Foram avaliados os efeitos funcionais (frequência cardíaca, prolongamento do intervalo QT e assistolia), a citotoxicidade e a resposta do transcriptoma completo. Os pontos de partida foram derivados de dados fenotípicos e transcriptômicos, e a caracterização de risco foi realizada. No geral, 244 (53%) substâncias apresentaram atividade em pelo menos um fenótipo; como esperado, os fármacos com conhecidos efeitos cardiotóxicos foram os mais ativos. A cronotropia positiva foi o fenótipo funcional ativado pelo maior número de substâncias químicas testadas. Nenhuma classe química se mostrou particularmente propensa a representar um risco potencial para os cardiomiócitos, embora uma proporção variável (10–44%) de substâncias em cada classe tenha apresentado efeitos sobre os cardiomiócitos. Os dados transcriptômicos mostraram que 69 (15%) substâncias provocaram alterações significativas na expressão gênica; a maioria das vias afetadas foi altamente relevante para características-chave conhecidas de cardiotóxicos humanos. As razões bioatividade/exposição demonstraram que os pontos de partida baseados em fenótipos e transcriptômica levaram a resultados semelhantes para a caracterização de risco. Em geral, nossas descobertas demonstram como o uso integrado de dados transcriptômicos e fenotípicos in vitro de cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) não apenas oferece uma abordagem complementar para a priorização de perigos e riscos, mas também permite a interpretação mecanística dos resultados dos testes in vitro , aumentando a confiança na tomada de decisões.
England et al. (2024). As principais características da cardiotoxicidade do poluente generalizado fenantreno. Journal of Hazardous Materials. Volume 469, 5 de maio de 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Resumo. A estrutura das características-chave (CCs) tem sido utilizada anteriormente para avaliar a carcinogenicidade e a cardiotoxicidade de diversos agentes químicos e farmacológicos. Neste estudo, as 12 CCs de cardiotoxicidade são utilizadas para avaliar a cardiotoxicidade previamente relatada do fenantreno (Phe), um hidrocarboneto aromático policíclico (HAP) tricíclico e principal componente da poluição atmosférica derivada de combustíveis fósseis. O Phe é um poluente semivolátil que existe tanto na fase gasosa quanto na fase particulada, por meio da adsorção em ou sobre material particulado (MP). O Phe pode translocar através das vias aéreas e do trato gastrointestinal para a circulação sistêmica, causando efeitos em todo o organismo. Nossa avaliação, baseada em uma revisão abrangente da literatura, indica que o Phe apresenta 11 das 12 CCs de cardiotoxicidade. Estas incluem efeitos adversos no desempenho eletromecânico cardíaco, na vasculatura e no endotélio, na imunomodulação e no estresse oxidativo, bem como no controle neuronal e endócrino. Agentes ambientais que têm efeitos igualmente prejudiciais ao sistema cardiovascular são rigorosamente regulamentados e monitorados, contudo, globalmente, não existe regulamentação específica para a qualidade do ar em relação a PAHs como o fenantreno (Phe). O monitoramento ambiental do Phe não segue o padrão internacional, sendo o benzo[a]pireno frequentemente utilizado como indicador, apesar das duas espécies de PAH apresentarem diferenças significativas em termos de fontes, variações de concentração e efeitos tóxicos. As evidências resumidas nesta avaliação destacam a necessidade de abandonar as medições indiretas de PAH e desenvolver uma rede de monitoramento capaz de medir a concentração de Phe. Também ressaltam a necessidade de conscientizar a comunidade médica sobre o potencial impacto cardiovascular da exposição a PAHs. Isso permitirá a elaboração de estratégias de mitigação e, possivelmente, o desenvolvimento de novas políticas para a proteção dos grupos sociais mais vulneráveis a doenças cardiovasculares.
Rusyn e Wright (2024). Dez anos de uso de características-chave de carcinógenos humanos para organizar e avaliar evidências mecanísticas em monografias da IARC sobre a identificação de perigos carcinogênicos para humanos: padrões e associações. Toxicol Sci 2024, 28 de fevereiro; PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Abstrato. A revisão sistemática e a avaliação de evidências mecanísticas usando a abordagem das Características Chave foram propostas pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) em 2012 e usadas pelos Grupos de Trabalho de Monografias da IARC desde 2015. As Características Chave são dez características de agentes conhecidos por causar câncer em humanos. De 2015 a 2022, um total de 19 monografias (73 agentes combinados) utilizaram características-chave para classificação de perigo de cancro. Nossa hipótese é que uma análise retrospectiva das aplicações da abordagem das Características Chave para a classificação de risco de câncer usando dados mecanísticos heterogêneos sobre diversos agentes seria informativa para revisões sistemáticas na tomada de decisões. Extraímos informações sobre as conclusões, tipos de dados e o papel que os dados mecanicistas desempenharam na classificação de risco de câncer de cada monografia. As análises estatísticas identificaram padrões no uso das características-chave, bem como tendências e correlações entre as características-chave, tipos de dados e decisões finais. Apesar das lacunas nos dados de muitos agentes e características-chave, surgiram vários resultados significativos. Os dados mecanísticos de estudos in vivo em animais, in vitro em animais e in vitro em humanos foram mais impactantes para concluir que um agente pode causar câncer através de uma Característica Chave. Para excluir o envolvimento de uma característica-chave, os dados de programas sistemáticos de testes in vitro em larga escala, como o ToxCast, foram mais informativos. No geral, o aumento da disponibilidade de fluxos de dados sistematizados, tais como dados humanos in vitro, forneceria a base para conclusões confiáveis sobre associações positivas e negativas e constituiria contribuições relativas de várias fontes de peso em julgamentos de especialistas.
Ricker et al., (2024) . Aplicação das principais características de carcinógenos ao bisfenol A. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161
Resumo. As dez características-chave (CCs) de carcinógenos baseiam-se em características de carcinógenos humanos conhecidos e abrangem muitos tipos de desfechos. Propomos que uma revisão objetiva da grande quantidade de evidências mecanísticas do câncer associado ao bisfenol A (BPA) pode ser alcançada por meio do uso dessas CCs. Foi realizada uma busca por dados metabólicos e mecanísticos relevantes para a carcinogenicidade do BPA, e ferramentas de software online foram utilizadas para selecionar e organizar os resultados. Aplicamos as CCs para identificar, organizar e resumir sistematicamente as informações mecanísticas do BPA e para destacar os mecanismos carcinogênicos relevantes. Para algumas CCs com conjuntos de dados muito extensos, utilizamos revisões focadas em desfechos específicos. Mais de 3000 estudos sobre o BPA, provenientes de diversas fontes de dados (humanos expostos, animais, sistemas in vitro e acelulares), foram identificados. Dados mecanísticos relevantes para cada uma das dez CCs foram identificados, com destaque para os efeitos mediados por receptores, alterações epigenéticas, estresse oxidativo e proliferação celular, que apresentaram grande abundância de dados. Metabólitos reativos e bioativos também estão associados a diversos Critérios de Carcinogenicidade (CCs). Esta revisão demonstra como os CCs podem ser aplicados para avaliar dados mecanísticos, especialmente para substâncias químicas com grande disponibilidade de dados. Embora entidades individuais possam ter abordagens diferentes para a incorporação de dados mecanísticos na identificação de riscos de câncer, os CCs fornecem uma estrutura prática para conduzir um exame objetivo dos dados mecanísticos disponíveis, sem pressuposições a priori sobre o modo de ação. Esta análise dos dados mecanísticos disponíveis para o BPA sugere múltiplos mecanismos interconectados pelos quais essa substância química pode atuar.
Kay et al., (2024). Aplicação da Estrutura de Características Chave para Identificar Potenciais Carcinógenos Mamários Usando Dados In Vivo , In Vitro e In Silico Disponíveis Publicamente . Environ Health Perspect 2024 Jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Publicado online em 10 de janeiro de 2024. PMCID: PMC10777819 . DOI: 10.1289/EHP13233
Resumo. Contexto: Substâncias químicas que induzem tumores mamários em roedores ou ativam a sinalização de estrogênio ou progesterona provavelmente aumentam o risco de câncer de mama (CM). A identificação de substâncias químicas com essas atividades pode levar a medidas para proteger a saúde humana. Objetivos: Compilamos dados sobre tumores em roedores, atividade endócrina e genotoxicidade para avaliar as principais características (PCs) de carcinógenos mamários (CMs) em roedores e identificar outras substâncias químicas que exibem esses efeitos e, portanto, podem aumentar o risco de CM. Métodos: Utilizando bancos de dados confiáveis, incluindo as Monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) e o ToxCast da Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA), selecionamos substâncias químicas que induzem tumores mamários em roedores, estimulam a síntese de estradiol ou progesterona ou ativam o receptor de estrogênio (RE) in vitro . Classificamos essas substâncias químicas por sua genotoxicidade e intensidade de atividade endócrina e calculamos a sobrerrepresentação (enriquecimento) dessas PCs entre os CMs. Por fim, avaliamos se esses marcadores de risco predizem a probabilidade de uma substância química induzir tumores mamários. Resultados: Identificamos 279 compostos metabólicos e outros 642 compostos químicos que estimulam a sinalização de estrogênio ou progesterona. Os compostos metabólicos apresentaram enriquecimento significativo em esteroidogenicidade, agonismo de receptores de estrogênio (RE) e genotoxicidade, o que corrobora o uso desses marcadores de risco para predizer a probabilidade de uma substância química induzir tumores mamários em roedores e, por inferência, aumentar o risco de câncer de mama. Mais compostos metabólicos apresentaram atividade esteroidogênica do que agonistas de RE, e muitos aumentaram tanto os níveis de estradiol quanto de progesterona. O enriquecimento entre os compostos metabólicos foi maior para forte atividade endócrina em comparação com atividade fraca ou inativa, com uma tendência significativa. Discussão: Identificamos centenas de compostos com atividades biológicas que podem aumentar o risco de câncer de mama e demonstramos que essas atividades são enriquecidas entre os compostos metabólicos. Argumentamos que muitos desses compostos não devem ser considerados de baixo risco sem que sua capacidade de afetar a mama seja investigada, e que os compostos químicos com as evidências mais robustas podem ser alvos de estratégias de redução da exposição. Descrevemos maneiras de fortalecer a identificação de perigos, incluindo avaliações aprimoradas para efeitos mamários, desenvolvimento de ensaios para mais queratinócitos e testes químicos mais abrangentes.
Stayner et al. (2024). Carcinogenicidade do talco e da acrilonitrila. Lancet Oncology. PMID: 38976996. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.
Resumo. Nenhum disponível.
Keller et al. (2023). Abordagens in silico na avaliação do risco de carcinogenicidade: estudo de caso da pregabalina, um carcinógeno não genotóxico em camundongos. Frontier Toxicol 2023 Nov 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394 . DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Resumo. Os protocolos de toxicologia in silico visam apoiar avaliações computacionais utilizando princípios que garantam que os resultados possam ser gerados, registrados, comunicados, arquivados e avaliados de maneira uniforme, consistente e reprodutível. Investigamos a disponibilidade de modelos in silico para prever o potencial carcinogênico da pregabalina, utilizando as dez características-chave de carcinógenos como estrutura para organizar estudos mecanísticos. A pregabalina é um carcinógeno monoespecífico que produz apenas um tipo de tumor, hemangiossarcomas em camundongos, por meio de um mecanismo não genotóxico. O objetivo geral deste exercício é testar a capacidade dos modelos in silico de prever a carcinogenicidade não genotóxica, utilizando a pregabalina como estudo de caso. O modo de ação (MOA) estabelecido da pregabalina é desencadeado pela hipóxia tecidual, levando ao estresse oxidativo (KC5), inflamação crônica (KC6) e aumento da proliferação celular (KC10) de células endoteliais. Desses KCs, modelos in silico estão disponíveis apenas para endpoints selecionados em KC5, limitando a utilidade de ferramentas computacionais na predição da carcinogenicidade da pregabalina. KC1 (eletrofilicidade), KC2 (genotoxicidade) e KC8 (efeitos mediados por receptores), para os quais existem modelos preditivos in silico , não desempenham um papel nesse modo de ação. A confiança nas avaliações gerais é considerada de média a alta para os KCs 1, 2, 5, 6, 7 (efeitos no sistema imunológico), 8 e 10 (proliferação celular), em grande parte devido à alta qualidade dos dados experimentais. Para reduzir a dependência de dados em animais, o desenvolvimento de modelos in silico confiáveis para a predição de estresse oxidativo, inflamação crônica, imunossupressão e proliferação celular será crucial para a capacidade de predizer a carcinogenicidade de compostos não genotóxicos.
Zahm et al., (2023). Carcinogenicidade do ácido perfluorooctanoico e do ácido perfluorooctanossulfônico. Lancet Oncol 2024 Jan;25(1):16-17. PMID: 38043561 . DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Resumo. Nenhum disponível.
Berridge et al., (2023). Viabilizando novos paradigmas: uma abordagem baseada em questões biológicas para a avaliação de riscos químicos em humanos e segurança de medicamentos. Toxicol Sci 2023 Dec 22:kfad124. PMID: 38134427 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Resumo. As necessidades de produtividade, os custos de tempo e recursos e as preocupações com o uso de animais em estudos de avaliação de perigos e segurança estão impulsionando um crescente interesse na adoção de novas metodologias para o desenvolvimento de produtos e avaliação de riscos. No entanto, os esforços atuais para definir a “avaliação de riscos de próxima geração” variam consideravelmente entre os setores comerciais e regulatórios, e uma definição a priori do escopo biológico dos dados necessários para avaliar o perigo geralmente está ausente. Propomos que a ausência de perguntas claramente definidas que possam ser respondidas durante a avaliação de perigos seja a principal barreira para a geração de um paradigma suficientemente flexível para ser usado em diferentes contextos de desenvolvimento de produtos e tomada de decisão para aprovação. Neste trabalho, propomos uma abordagem baseada em perguntas biológicas (ABPB) para avaliação de perigos e segurança, a fim de facilitar a seleção de métodos adequados e uma tomada de decisão baseada em evidências mais eficiente. Os pilares principais dessa nova abordagem são biodisponibilidade, bioatividade, adversidade e suscetibilidade. A ABPB é comparada com as abordagens de perigo atuais e aplicada em cenários com diferentes níveis de compreensão patobiológica e/ou requisitos de testes regulatórios. Para definir melhor o paradigma e as questões-chave que permitam uma melhor previsão e caracterização dos riscos para a saúde humana, deve ser iniciada uma colaboração multidisciplinar entre os grupos de interesse.
Borgert CJ (2023). Análise de problemas: abordagem de características-chave para identificar desreguladores endócrinos. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976 . DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Resumo: Por mais de uma década, as avaliações de peso da evidência (WoE, na sigla em inglês) têm sido o método padrão para determinar se uma substância química atende à definição de desregulador endócrino (EDC, na sigla em inglês). Os métodos WoE consideram todos os dados pertinentes para satisfazer a definição de EDC e avaliam esses dados em relação à relevância, confiabilidade, força e coerência com a fisiologia e farmacologia endócrinas estabelecidas. Uma nova abordagem para identificar os riscos de EDCs foi proposta, organizando e avaliando os dados de acordo com dez características principais (KCs, na sigla em inglês) de EDCs. Essa abordagem alega suprir a falta de uma abordagem sistemática e amplamente aceita para identificar os riscos de EDCs, mas ignora completamente a literatura sobre WoE para EDCs. Em contraste com os métodos de avaliação de eficácia (WoE), a abordagem de critérios de Kaplan-Meier (KC) não aplica a definição consensual de desregulador endócrino (EDC) e não é passível de testes ou validação empírica, é fungível e garante resultados inconsistentes e não confiáveis, ignora princípios da ação hormonal e características da relação dose-resposta em farmacologia e toxicologia endócrinas, não possui meios para distinguir mecanismos mediados por hormônios de mecanismos não mediados por hormônios, não permite chegar a uma conclusão negativa sobre as propriedades de desregulador endócrino de uma substância química ou distinguir desreguladores endócrinos de não desreguladores, e não oferece meios para desenvolver um consenso válido entre especialistas nem para resolver interpretações conflitantes de dados. Em vez de atalhos como a abordagem KC, que são propensos a vieses, erros e conclusões arbitrárias, a identificação de desreguladores endócrinos deve se basear em avaliações de eficácia que forneçam os componentes críticos e o rigor científico ausentes nos critérios de Kaplan-Meier propostos para desreguladores endócrinos.
Meek, MEB e Wikoff, D (2023). A necessidade de boas práticas na aplicação de construções mecanísticas na avaliação de perigos e riscos. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Resumo: Uma série de workshops recentes e propostos aborda a interface entre características-chave e descrições de mecanismos de ação (vias de desfechos adversos e modo de ação) para identificar pontos em comum e potencial para aplicação complementar. Informados por diferentes comunidades, esses conceitos têm potencial coletivo para aumentar a confiança no uso de dados mecanísticos na avaliação de riscos. Este artigo de fórum resume conceitos, apresenta o entendimento em evolução e convida à colaboração futura para contribuir com um melhor entendimento comum e o desenvolvimento de boas práticas no uso de dados mecanísticos na avaliação de riscos.
Muncke J et al., (2023). Uma visão para materiais de contato com alimentos mais seguros: preocupações de saúde pública como impulsionadores para testes aprimorados. Environ Int 180:108161.
PMID: 37758599 . DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161
Resumo: Materiais em contato com alimentos (MCAs) e artigos em contato com alimentos são onipresentes no sistema alimentar globalizado atual. Substâncias químicas migram dos MCAs para os alimentos, os chamados produtos químicos em contato com alimentos (PCAs), mas os requisitos regulatórios atuais não protegem suficientemente a saúde pública contra PCAs perigosos, pois apenas as substâncias individuais usadas na fabricação dos MCAs são testadas e, na maioria das vezes, apenas quanto à genotoxicidade, enquanto a disrupção endócrina e outras propriedades perigosas são desconsideradas. De fato, os MCAs são uma fonte conhecida de uma ampla gama de substâncias químicas perigosas e provavelmente contribuem para doenças não transmissíveis altamente prevalentes. Os MCAs também podem incluir substâncias não intencionalmente adicionadas (SNIA), que muitas vezes são desconhecidas e, portanto, não estão sujeitas à avaliação de risco. Para abordar essas importantes deficiências, descrevemos como a segurança dos MCAs pode ser aprimorada por meio de (1) testes da migração geral, incluindo SNIA (desconhecidas), de artigos acabados em contato com alimentos e (2) expansão dos testes toxicológicos além da genotoxicidade para múltiplos parâmetros associados a doenças não transmissíveis relevantes para a saúde humana. Para identificar os mecanismos de ação para testes, agrupamos os desfechos crônicos de saúde associados à exposição a substâncias químicas em seis grupos de doenças (SCOD) e propomos que os produtos acabados em contato com alimentos sejam testados quanto aos seus impactos nesses SCOD. A pesquisa deve se concentrar no desenvolvimento de ensaios in vitro robustos, relevantes e sensíveis, baseados em informações mecanísticas vinculadas aos SCOD, por exemplo, por meio de Vias de Desfecho Adverso (AOPs) ou Características-Chave de Substâncias Tóxicas. A implementação dessa visão aprimorará a prevenção de doenças crônicas associadas à exposição a substâncias químicas perigosas, incluindo as provenientes de produtos acabados em contato com alimentos.
Rana, I et al., (2023). Mapeamento das principais características dos carcinógenos do glifosato e suas formulações: uma revisão sistemática. Chemosphere 339:139572.
PMID: 37474029 . DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
Resumo: O glifosato foi classificado como provável carcinógeno humano (Grupo 2A) pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) em 2015, em parte devido a fortes evidências mecanísticas. Desde então, inúmeros estudos sobre o glifosato e suas formulações (GBF) têm surgido. Esses estudos podem ser avaliados para a identificação do risco de câncer com a abordagem das dez características-chave (CC) de carcinógenos, recentemente descrita. Nosso objetivo foi avaliar todos os estudos mecanísticos in vivo, ex vivo e in vitro em humanos e animais experimentais (mamíferos) que compararam a exposição ao glifosato/GBF com exposições baixas ou nulas, buscando evidências das dez CCs. Um protocolo com nossos métodos, em conformidade com as diretrizes PRISMA, foi registrado a priori (INPLASY202180045). Dois revisores independentes examinaram todos os estudos in vivo, ex vivo e in vitro sobre a exposição ao glifosato/GBF em humanos/mamíferos que relataram qualquer desfecho relacionado ao ceratocone (KC) disponíveis no PubMed antes de agosto de 2021. Os estudos que atenderam aos critérios de inclusão foram submetidos à extração de dados, realizada em duplicata para cada desfecho de KC relatado, juntamente com aspectos-chave de validade interna/externa, resultados e informações de referência. Esses dados foram usados para construir uma matriz que foi posteriormente analisada no programa R para conduzir avaliações de força da evidência e qualidade. Dos 2537 artigos examinados, 175 atenderam aos critérios de inclusão, dos quais extraímos mais de 50,000 pontos de dados relacionados aos desfechos de KC. A análise dos dados revelou forte evidência para KC2, KC4, KC5, KC6 e KC8, evidência limitada para KC1 e KC3 e evidência insuficiente para KC7, KC9 e KC10. Notavelmente, nossas análises de qualidade aprofundadas sobre genotoxicidade (KC2) e disrupção endócrina (KC8) revelaram resultados positivos fortes e consistentes. Para o KC2, descobrimos que: 1) estudos conduzidos em humanos e células humanas forneceram evidências positivas mais robustas do que os modelos animais correspondentes; 2) o GBF apresentou um efeito mais forte em sistemas humanos e animais quando comparado ao glifosato isoladamente; e 3) os estudos de maior qualidade em humanos e células humanas revelaram consistentemente fortes evidências de genotoxicidade. Nossa análise do KC8 indicou que a capacidade do glifosato de modular os níveis hormonais e a atividade do receptor de estrogênio é sensível tanto à concentração de exposição quanto à formulação. As modulações observadas fornecem evidências claras de que o glifosato interage com receptores, altera a ativação do receptor e modula os níveis e efeitos de ligantes endógenos (incluindo hormônios). Nossos achados reforçam as evidências mecanísticas de que o glifosato é um provável carcinógeno humano e fornecem plausibilidade biológica para associações com câncer relatadas anteriormente em humanos, como o linfoma não Hodgkin. Identificamos potenciais interações moleculares e eventos-chave subsequentes que foram utilizados para gerar uma provável via de linfomagênese.
Rusyn, I e Wright, A (2023). Dez anos de uso de características-chave de carcinógenos humanos para organizar e avaliar evidências mecanísticas em monografias da IARC sobre a identificação de riscos carcinogênicos para humanos: padrões e associações. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858 . DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Resumo: A revisão sistemática e a avaliação das evidências mecanísticas foram instituídas apenas recentemente na etapa de identificação do risco de câncer no processo de tomada de decisão. Um exemplo de organização e avaliação de evidências mecanísticas é a abordagem das Características-Chave das Monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) sobre a Identificação de Riscos Carcinogênicos para Humanos. As Características-Chave de Carcinógenos Humanos foram propostas há quase 10 anos e têm sido utilizadas em todas as Monografias da IARC desde 2015. Investigamos os padrões e associações no uso das Características-Chave pelos Grupos de Trabalho independentes de especialistas. Examinamos 19 Monografias (2015-2022) que avaliaram 73 agentes. Extraímos informações sobre as conclusões de cada Grupo de Trabalho a respeito da força das evidências para combinações de agente e Característica-Chave, os tipos de dados disponíveis para as decisões e o papel que os dados mecanísticos desempenharam na classificação final do risco de câncer. Realizamos análises descritivas e de associação dentro e entre os tipos de dados. Constatamos que os Grupos de Trabalho da IARC foram cautelosos ao avaliar as evidências mecanísticas: para apenas cerca de 13% dos agentes, foram atribuídas evidências robustas para qualquer Característica-Chave. Genotoxicidade e proliferação celular foram as características com maior disponibilidade de dados, enquanto havia poucas evidências disponíveis para as Características-Chave de reparo de DNA e imortalização. A análise das associações entre as Características-Chave revelou que apenas a ativação metabólica da substância química estava significativamente associada à genotoxicidade e à proliferação/morte celular. As evidências provenientes de humanos expostos eram limitadas, enquanto as evidências mecanísticas de estudos in vivo com roedores estavam frequentemente disponíveis. Apenas a genotoxicidade e a proliferação/morte celular apresentaram forte associação com as decisões sobre o impacto dos dados mecanísticos na classificação final do risco de câncer. A prática de utilizar a abordagem das Características-Chave está agora bem estabelecida nas Monografias da IARC e em outras agências governamentais, e as análises aqui apresentadas irão orientar o uso futuro de evidências mecanísticas na tomada de decisões regulatórias.
Zhang, L. et al., (2023). Um mapa sistemático de evidências de inflamação crônica e imunossupressão relacionadas à exposição a substâncias per e polifluoroalquiladas (PFAS). Environ Res 220:115188.
PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (disponível em 01/03/2024). DOI: 10.1016/j.envres.2022.115188
Resumo: Introdução: A capacidade de induzir inflamação crônica e imunossupressão são duas características essenciais de carcinógenos e importantes formas de imunotoxicidade. O Programa Nacional de Toxicologia (NTP) avaliou a imunotoxicidade de duas substâncias per e polifluoroalquiladas (PFAS), o PFOA (ácido perfluorooctanoico) e o PFOS (sulfonato de perfluorooctano), em 2016. No entanto, os potenciais efeitos pró-inflamatórios e imunossupressores de outras PFAS permanecem em grande parte desconhecidos.
Métodos: Desenvolvemos um conjunto expandido de termos de busca relacionados aos efeitos inflamatórios crônicos e imunossupressores dos PFAS, com base nos termos da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) e do Programa Nacional de Toxicologia (NTP). Para confirmar a eficácia e o alcance da busca, comparamos os resultados obtidos com nossos termos de busca com os da IARC e do NTP, tanto para PFAS quanto para dois outros carcinógenos conhecidos: cromo (VI) e benzeno. Mapas sistemáticos de evidências (SEMs) também foram produzidos utilizando o Tableau para visualizar a distribuição do número e dos tipos de estudos que relataram efeitos imunotóxicos e biomarcadores específicos induzidos pela exposição a PFAS. Resultados: No total, 1155 estudos sobre PFAS foram recuperados, dos quais 321 foram considerados elegíveis para inclusão em nosso conjunto de dados. Utilizando nossos termos de busca, identificamos um número maior de estudos relevantes do que o obtido com os termos de busca da IARC e do NTP. A partir dos resultados da microscopia eletrônica de varredura (MEV), o aumento na produção de citocinas reforçou a associação entre a exposição a PFAS e a inflamação crônica, e a diminuição da ativação de células B e a alteração nos níveis de subtipos de células T e imunoglobulinas confirmaram a imunossupressão induzida por PFAS. Conclusão: Nossos resultados de MEV confirmam que vários PFAS comumente encontrados no meio ambiente, incluindo aqueles menos conhecidos, podem induzir imunossupressão e inflamação crônica, duas características-chave de carcinógenos. Essa abordagem, incluindo o desenvolvimento de termos de busca, o processo de seleção de estudos, a codificação de dados e as visualizações de mapeamento de evidências, pode ser aplicada a outras características-chave de carcinógenos químicos.
Germolec et al. (2022). “Consenso sobre as principais características de agentes imunotóxicos como base para a identificação de perigos”. Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493 . DOI: 10.1289/EHP10800
Resumo: Contexto: As características-chave (CCs), propriedades de agentes ou exposições que conferem potencial de perigo, foram desenvolvidas para carcinógenos e outras classes de substâncias tóxicas. As CCs têm sido utilizadas na avaliação sistemática de perigos e para identificar lacunas em ensaios e dados que limitam a triagem e a avaliação de riscos. Muitos dos mecanismos pelos quais produtos farmacêuticos e agentes ocupacionais ou ambientais modulam a função imunológica são bem conhecidos. Assim, as CCs poderiam ser identificadas para substâncias imunoativas e aplicadas para aprimorar a avaliação de perigos de agentes imunomoduladores. Objetivos: O objetivo foi gerar uma síntese baseada em consenso de evidências científicas que descrevam as CCs de agentes conhecidos por causarem imunotoxicidade e suas potenciais aplicações, como ensaios para medir as CCs. Métodos: Um comitê de 18 especialistas com diversas áreas de atuação identificou 10 mecanismos de ação (MAs) de agentes imunotóxicos, a saber: 1) ligação covalente a proteínas para formar novos antígenos; 2) alteração no processamento e apresentação de antígenos; 3) alteração na sinalização de células imunes; 4) alteração na proliferação de células imunes; 5) modificação na diferenciação celular; 6) alteração na comunicação intercelular imune; 7) alteração na função efetora de tipos celulares específicos; 8) alteração no tráfego de células imunes; 9) alteração nos processos de morte celular; e 10) quebra da tolerância imunológica. O grupo considerou como esses MAs poderiam influenciar os processos imunológicos e contribuir para hipersensibilidade, potencialização inadequada, imunossupressão ou autoimunidade. Discussão: Os MAs podem ser utilizados para aprimorar os esforços na identificação de agentes que causam imunotoxicidade por meio de um ou mais mecanismos, para desenvolver melhores testes e abordagens de biomarcadores para avaliar a imunotoxicidade e para possibilitar uma compreensão mais abrangente e mecanística dos efeitos adversos das exposições sobre o sistema imunológico. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt e Walker (2022). “Perspectiva convidada: características-chave como ponto de partida para melhor identificação de perigos de agentes imunotóxicos”. Environ Health Perspect. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.
Abstrato: Nenhum.
companheiro de: Germolec et ai. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800
Scholten et al. (2022). “Montagem automatizada de redes de literatura mecanística para identificação de evidências informadas em apoio à avaliação de risco de câncer”. Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280 . DOI: 10.1289/EHP9112
Resumo. Contexto: Dados mecanísticos são cada vez mais utilizados na identificação de perigos químicos. No entanto, o grande volume de dados dificulta a identificação e o agrupamento eficientes de dados relevantes. Objetivos: Investigamos se a identificação de evidências para avaliação de perigos pode se tornar mais eficiente e informada por meio de uma abordagem automatizada que combina a leitura automática de publicações com ferramentas de visualização de redes. Métodos: Selecionamos 13 substâncias químicas que foram avaliadas pelo programa de Monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) , incorporando a abordagem das principais características de carcinógenos (PCCs). Utilizando termos de busca bibliográfica estabelecidos para PCCs, recuperamos e analisamos a literatura usando o Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). O INDRA combina o processamento de literatura em larga escala com bancos de dados de vias metabólicas e extrai relações entre biomoléculas, bioprocessos e substâncias químicas em afirmações (por exemplo, “benzeno ativa danos ao DNA”). Essas afirmações foram posteriormente agrupadas em redes e comparadas com a avaliação das PCCs pela IARC, para avaliar a informatividade da nossa abordagem. Resultados: De modo geral, encontramos redes maiores para os compostos químicos para os quais a IARC avaliou as evidências como fortes para a indução de KCC. Redes maiores não estavam diretamente relacionadas ao número de publicações, visto que recuperamos redes pequenas para vários compostos químicos com pouco suporte para a ativação de KCC, de acordo com a IARC, apesar do volume significativo de literatura sobre esses compostos específicos. Além disso, a interpretação das redes para genotoxicidade e reparo de DNA mostrou concordância com a avaliação de KCC da IARC. Discussão: Nosso método é uma abordagem automatizada para condensar a literatura mecanística em redes pesquisáveis e interpretáveis, com base em uma ontologia a priori . A abordagem não substitui a avaliação por especialistas, mas fornece uma estrutura informada para que especialistas identifiquem rapidamente quais afirmações são feitas em quais artigos e como elas podem se conectar. Nos concentramos nos KCCs porque estes são suportados por termos de busca bem descritos. O método precisa ser testado em outros contextos também para demonstrar sua generalização. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). “kc-hits: Uma ferramenta para auxiliar na avaliação e classificação de carcinógenos químicos”. Bioinformática. btac189. Manuscrito aceito (28 de março). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189
Resumo. Motivação: A avaliação do risco carcinogênico de substâncias químicas requer a análise de uma ampla gama de dados e a caracterização desses resultados em relação às principais características dos carcinógenos. O fluxo de trabalho historicamente utilizado exige muitas etapas manuais, que são trabalhosas e podem introduzir erros, vieses e inconsistências. Resultados: A automatização de partes do fluxo de trabalho de avaliação utilizando o software kc-hits levou a melhorias significativas na eficiência do processo, bem como a resultados mais consistentes e abrangentes. Disponibilidade e implementação: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Informações complementares: Informações complementares estão disponíveis no repositório do projeto em https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Singh e Hsieh (2021). Explorando a potencial atividade carcinogênica de substâncias alquílicas per e polifluoradas utilizando dados de triagem de toxicidade de alto rendimento. Int J Toxicol. 2021 Jul-Ago;40(4):355-366. PMID: 33944624. DOI: 10.1177/10915818211010490
Resumo. As substâncias per e polifluoradas (PFAS) são substâncias químicas ubíquas, persistentes e tóxicas que representam riscos à saúde pública. Preocupações recentes sobre a carcinogenicidade surgiram com base em estudos epidemiológicos, achados em tumores de animais e dados mecanísticos. Existem milhares de PFAS; no entanto, o conhecimento atual sobre sua toxicidade é baseado em estudos de apenas algumas, nomeadamente o ácido perfluorooctanoico (PFOA) e o ácido perfluorooctanossulfônico (PFOAS). Portanto, a ferramenta computacional de triagem de alto rendimento, o ToxCast do Painel Químico CompTox da EPA dos EUA, foi utilizada para explorar o potencial carcinogênico das PFAS. Vinte e três PFAS principais, que possuíam dados in vitro suficientes no ToxCast e abrangiam uma gama de subclasses estruturais, foram analisadas com o software de análise visual ToxPi, resultando em uma avaliação qualitativa e quantitativa da atividade das PFAS em áreas intimamente ligadas à carcinogenicidade. Uma busca bibliográfica abrangente também foi realizada para verificar a consistência das análises com outros fluxos de dados mecanísticos. Os PFAS demonstraram induzir uma vasta gama de perturbações biológicas, em consonância com diversas características-chave de carcinogenicidade definidas pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer. Os padrões observados variaram de acordo com o comprimento das cadeias fluoradas e/ou o grupo funcional dentro e entre cada característica-chave, sugerindo alguma variabilidade estrutural na atividade. Em geral, as principais conclusões da análise, ou seja, as atividades mais notáveis sendo a modulação de efeitos mediados por receptores e a indução de estresse oxidativo, foram corroboradas por achados da literatura. O estudo contribui para aprimorar a compreensão dos mecanismos subjacentes à potencial carcinogenicidade de diversos PFAS e, portanto, pode auxiliar na identificação de perigos e na avaliação de riscos para essa classe emergente e relevante de substâncias tóxicas ambientais.
Mesnage et al. (2021). “Avaliação da genotoxicidade de 2,4-D, dicamba e glifosato isoladamente ou em combinação com ensaios de repórter celular para danos ao DNA, estresse oxidativo e resposta de proteína não dobrada”. Food and Chemical Toxicology. 157: 112601. Novembro. PMID: 34626751 DOI: 10.1016/j.fct.2021.112601.
Resumo. A geração atual de testes de carcinogenicidade é frequentemente insuficiente para prever os resultados do câncer decorrentes da exposição a pesticidas . Para facilitar a avaliação de risco à saúde, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) identificou 10 características principais comumente exibidas por carcinógenos humanos . O painel ToxTracker, composto por seis linhagens celulares repórteres de células-tronco embrionárias de camundongo baseadas em GFP e validadas, foi projetado para medir várias dessas propriedades carcinogênicas, nomeadamente danos ao DNA, estresse oxidativo e resposta de proteínas mal enoveladas. Neste estudo, apresentamos uma avaliação do potencial carcinogênico dos herbicidas glifosato , 2,4-D e dicamba , isoladamente ou em combinação, utilizando o sistema de ensaio ToxTracker. O pesticida 2,4-D demonstrou ser um forte indutor de estresse oxidativo e de resposta de proteínas mal enoveladas. O dicamba induziu uma resposta leve de estresse oxidativo, enquanto o glifosato não apresentou resultado positivo em nenhum dos ensaios. Os resultados da mistura dos três herbicidas mostraram principalmente uma resposta de estresse oxidativo, provavelmente devido ao 2,4-D, com o dicamba ou o glifosato desempenhando apenas um papel secundário. Essas descobertas fornecem informações iniciais sobre a avaliação de risco de efeitos carcinogênicos decorrentes da exposição a uma mistura desses herbicidas.
Tice et al. (2021). “Abordagens in silico na avaliação do risco de carcinogenicidade: estado atual e necessidades futuras”. Toxicologia Computacional. 20:100191. Disponível online em 23 de setembro. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Resumo. Historicamente, a identificação de carcinógenos tem se baseado principalmente em estudos de tumores em roedores, que exigem enormes recursos financeiros e de tempo. Modelos in silico foram desenvolvidos para prever carcinógenos em roedores, mas ainda não obtiveram aceitação regulatória generalizada, em parte devido à falta de um protocolo geralmente aceito para realizar tal avaliação, bem como às limitações no desempenho e escopo preditivo. Permanece a necessidade de modelos de carcinogenicidade in silico adicionais e aprimorados , especialmente aqueles mais relevantes para humanos, para uso em pesquisa e tomada de decisões regulatórias. Como parte de um esforço internacional para desenvolver protocolos toxicológicos in silico , um consórcio de toxicologistas, cientistas da computação e cientistas regulatórios de diversos setores e agências governamentais avaliou a extensão em que modelos in silico existem para cada uma das 10 características-chave (CCs) de carcinógenos recentemente definidas. Este documento de posicionamento resume o estado atual das ferramentas in silico para a avaliação de cada CC e identifica as lacunas de dados que precisam ser abordadas antes que um protocolo abrangente de carcinogenicidade in silico possa ser desenvolvido para uso regulatório.
Baan e Straif (2021). “O Programa de Monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer. Um breve histórico de seu preâmbulo”. ALTEX. Publicado online em 16 de junho. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081
Resumo: Desde o início da década de 1970, as Monografias publicadas pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) aplicam procedimentos rigorosos para a revisão e avaliação científica dos riscos carcinogênicos. O Preâmbulo das Monografias da IARC descreve o objetivo e o escopo do Programa, os princípios e procedimentos científicos utilizados no desenvolvimento de uma Monografia, os tipos de evidências considerados e os critérios científicos que orientam as avaliações. Este artigo apresenta uma visão geral do desenvolvimento histórico do Preâmbulo desde o seu início, no final da década de 1970, até a atualização mais recente, em 2019. Ao longo dos anos, o Programa de Monografias da IARC levou em consideração os avanços científicos e processuais na identificação, revisão, avaliação e integração de evidências para definir as causas do câncer em humanos. Desde a edição anterior do Preâmbulo, em 2006, os novos desenvolvimentos incluem uma ênfase maior em evidências mecanísticas baseadas em características-chave dos carcinógenos; maior consideração dos métodos de avaliação da exposição em estudos epidemiológicos; e a integração das diversas linhas de evidência sobre câncer em humanos, câncer em animais experimentais e mecanismos para alcançar avaliações abrangentes. Assim, o Preâmbulo agora permite um processo de avaliação na ausência de dados de estudos com animais, e as evidências sobre características-chave do câncer podem ser obtidas por meio de novas metodologias, reduzindo ou eliminando potencialmente o uso de animais experimentais.
Ali et al. (2021). “Aplicação de Mineração de Texto na Avaliação de Risco de Misturas Químicas: Um Estudo de Caso de Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos (HAPs)”. Perspectivas de Saúde Ambiental. 129(6): 067008. Publicado online em 24 de junho. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702
Resumo: Contexto: A avaliação do risco de câncer associado a exposições complexas, como a exposição a misturas de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs), é desafiadora devido às diversas atividades biológicas desses compostos. Com o auxílio da mineração de texto (MT), desenvolvemos ferramentas de MT — a versão mais recente da ferramenta de Avaliação de Risco de Câncer utilizando Literatura Biomédica (CRAB3) e uma Ferramenta de Análise de Características do Câncer (CHAT) — que podem ser úteis para análises automáticas da literatura em avaliações e pesquisas sobre risco de câncer. Embora as análises da CRAB3 sejam baseadas em mecanismos de ação carcinogênicos (MOAs) e abranjam quase todas as características principais dos carcinógenos, a CHAT avalia a literatura de acordo com as características do câncer, referindo-se às alterações no comportamento celular que caracterizam a célula cancerosa. Objetivos: O objetivo foi avaliar a utilidade dessas ferramentas para apoiar a avaliação de risco de câncer, realizando um estudo de caso com 22 HAPs prioritários da União Europeia e da Agência de Proteção Ambiental dos EUA e emissões de motores a diesel, e um estudo de caso sobre as interações de HAPs com sílica. Métodos: Analisamos a literatura do PubMed, compreendendo 57,498 referências sobre PAHs prioritários e misturas complexas de PAHs, utilizando CRAB3 e CHAT. Resultados: As análises do CRAB3 identificaram corretamente semelhanças e diferenças nos mecanismos de ação genotóxicos e não genotóxicos dos 22 PAHs prioritários e os agruparam de acordo com seu potencial carcinogênico conhecido. O CHAT apresentou a mesma capacidade e complementou os resultados do CRAB ao comparar, por exemplo, benzo[ a ]pireno e dibenzo[ a,l ]pireno. Ambas as análises, CRAB3 e CHAT, destacaram mecanismos de interação potenciais dentro e entre misturas complexas de PAHs, bem como mecanismos de possível importância para interações com a sílica. Conclusão:
Esses dados sugerem que nossa abordagem TM pode ser útil na identificação de perigos de PAHs e misturas que incluem PAHs. As ferramentas podem auxiliar no agrupamento de substâncias químicas e na identificação de semelhanças e diferenças nos mecanismos de ação carcinogênicos e suas interações. https://doi.org/10.1289/EHP6702
*Lind et al. (2021). “Comentário: Características principais de substâncias tóxicas cardiovasculares”. Perspectivas de Saúde Ambiental. 129(9): 095001. Publicado online em 24 de setembro. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321
Resumo: Contexto: O conceito de agentes químicos com propriedades que conferem potencial de risco, denominadas características-chave (CCs), foi desenvolvido inicialmente para identificar riscos carcinogênicos. A identificação das CCs de substâncias tóxicas cardiovasculares (CV) pode facilitar a avaliação sistemática dos riscos CV e a compreensão das lacunas de ensaios e dados associadas às abordagens atuais. Objetivos: Buscamos desenvolver uma síntese baseada em consenso de evidências científicas sobre as CCs de agentes químicos e não químicos conhecidos por causar toxicidade CV, juntamente com métodos para medi-las. Métodos: Um grupo de trabalho de especialistas foi convocado para discutir os mecanismos associados à toxicidade CV. Resultados: O grupo identificou 12 CCs de substâncias tóxicas CV, definidas como agentes exógenos que interferem adversamente na função do sistema CV. Os KCs foram organizados em três categorias: aqueles que afetam principalmente o tecido cardíaco (números 1 a 4 abaixo), o sistema vascular (5 a 7) ou ambos (8 a 12), da seguinte forma: 1) prejudica a regulação da excitabilidade cardíaca; 2) prejudica a contratilidade e o relaxamento cardíacos; 3) induz lesão e morte de cardiomiócitos; 4) induz a proliferação do estroma valvar; 5) impacta a função endotelial e vascular; 6) altera a hemostasia; 7) causa dislipidemia; 8) prejudica a função mitocondrial; 9) modifica a atividade do sistema nervoso autônomo; 10) induz estresse oxidativo; 11) causa inflamação; e 12) altera a sinalização hormonal. Discussão: Esses 12 KCs podem ser usados para auxiliar na identificação de produtos farmacêuticos e poluentes ambientais como tóxicos cardiovasculares, bem como para melhor compreender os mecanismos subjacentes à sua toxicidade. Por exemplo, existem evidências de que partículas finas [PM ≤ 2.5 μm de diâmetro aerodinâmico (PM2.5)], poluição atmosférica, arsênio, medicamentos antracíclicos e outros produtos químicos exógenos possuem uma ou mais das características descritas. Em conclusão, as características poderiam ser usadas para identificar potenciais substâncias tóxicas para veículos e para definir um conjunto de métodos de teste para avaliar a toxicidade de veículos de forma mais abrangente e padronizada do que as abordagens atuais.
Guyton e Schubauer-Berigan (2021). “Perspectiva convidada: Priorizando testes e avaliações químicas usando ensaios in vitro validados relevantes para características-chave”. Perspectivas de Saúde Ambiental. 129(7): 71303. Publicado online em 21 de julho . PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475 . doi: 10.1289/EHP9507.
Resumo: Nenhum disponível.
Rusyn et al. (2021). “Características-chave de hepatotóxicos humanos como base para identificação e caracterização das causas de toxicidade hepática”. Hepatology. 9 de junho de 2021. Publicação online antes da impressão. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999
Resumo: A identificação de perigos relacionados a efeitos adversos no fígado é uma etapa crítica nas avaliações de segurança de medicamentos e outras substâncias químicas. Os paradigmas atuais de testes de hepatotoxicidade dependem fortemente de estudos pré-clínicos em animais e dados humanos (epidemiologia e ensaios clínicos). A compreensão mecanística das vias moleculares e celulares que podem causar ou exacerbar a hepatotoxicidade está bem avançada e promete auxiliar na identificação de hepatotóxicos. Um dos desafios na tradução de evidências mecanísticas em decisões robustas sobre a potencial hepatotoxicidade é a falta de uma abordagem sistemática para integrar esses dados e auxiliar na identificação de perigos de toxicidade hepática. Recentemente, avanços significativos foram alcançados na prática de identificação de perigos de carcinógenos, substâncias tóxicas para a reprodução feminina e masculina e desreguladores endócrinos, utilizando a abordagem das características-chave. Neste artigo, descrevemos os métodos pelos quais as características-chave de hepatotóxicos humanos foram identificadas e fornecemos exemplos de como elas podem ser usadas para identificar, organizar e utilizar sistematicamente dados mecanísticos na identificação de hepatotóxicos.
Barupal et al., (2021). “Priorizando avaliações de risco de câncer para monografias da IARC usando uma abordagem integrada de fusão de banco de dados e mineração de texto”. Environ Int. 156:106624. Publicado online antes da impressão em 10 de maio. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.
Resumo: Contexto: A avaliação sistemática de dados da literatura sobre os riscos de câncer decorrentes da exposição humana é um processo essencial para as estratégias de prevenção do câncer. O escopo e o volume de evidências sobre possíveis carcinógenos podem variar de poucas a milhares de publicações, exigindo um procedimento complexo, sistematicamente planejado e crítico para identificar, priorizar e avaliar agentes carcinogênicos. Para auxiliar nesse processo, técnicas de fusão de bancos de dados, quimioinformática e mineração de texto podem ser combinadas em uma abordagem integrada para orientar a priorização, seleção e agrupamento de agentes.
Resultados: Aplicamos essas técnicas a agentes recomendados para as avaliações das Monografias da IARC durante o período de 2020 a 2024. Uma integração de filtros do PubMed para abranger a epidemiologia do câncer, as principais características dos carcinógenos, listas de substâncias químicas de 34 bases de dados relevantes para a pesquisa do câncer, agrupamento por estrutura química e um agrupamento baseado em dados da literatura foi aplicada em uma abordagem inovadora a 119 agentes recomendados por um grupo consultivo para futuras avaliações das Monografias da IARC. A abordagem também facilitou um agrupamento racional desses agentes e auxilia na compreensão do volume e da complexidade das informações relevantes, bem como em importantes lacunas na cobertura dos estudos disponíveis sobre etiologia e carcinogênese do câncer.
Conclusão: Uma nova abordagem de ciência de dados foi aplicada a diversos agentes recomendados para avaliações de risco de câncer, e suas aplicações para as Monografias da IARC são demonstradas. A abordagem de priorização está disponível no site www.cancer.idsl.me para classificação de agentes cancerígenos.
Madia et al., (2021). “Integração de dados em diferentes parâmetros de toxicidade para uma melhor avaliação da segurança de produtos químicos: o exemplo da avaliação da carcinogenicidade”. Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278 . doi: 10.1007/s00204-021-03035-x . Publicação online antes da impressão.
Resumo: Considerando a necessidade de aprimorar a avaliação de produtos de consumo, conforme preconizado na Estratégia da UE para a Sustentabilidade dos Produtos Químicos, desenvolvemos uma metodologia para avaliar o perigo, combinando informações de diferentes parâmetros de toxicidade sistêmica e integrando-as a novas metodologias. Essa abordagem integra informações mecanísticas com o objetivo de evitar estudos in vivo redundantes, minimizar a dependência de testes de parâmetros extremos e, em última instância, desenvolver estratégias de teste eficientes. Apresentamos aqui a aplicação da nossa metodologia à avaliação da carcinogenicidade, mapeando as informações disponíveis em métodos de teste de toxicidade para diferentes parâmetros com as principais características dos carcinógenos. Os métodos de teste são decompostos para permitir que as informações fornecidas sejam organizadas de forma sistemática, possibilitando a descrição dos mecanismos de toxicidade que levam ao resultado adverso. Essa abordagem integrada oferece um meio flexível e eficiente em termos de recursos para explorar plenamente os métodos de teste para os quais existem diretrizes disponíveis, a fim de atender aos requisitos regulamentares para a avaliação da toxicidade sistêmica, bem como identificar onde novos métodos podem ser integrados.
*Rider CV et al. (2021). “Usando as principais características dos carcinógenos para desenvolver pesquisas sobre misturas químicas e câncer”. Perspectivas de Saúde Ambiental. 129(3):35003. Publicado online em 30 de março de 2021. PMID: 33784186. doi : 10.1289/EHP8525.
Contexto: As pessoas são expostas a inúmeros produtos químicos ao longo da vida. Muitos desses produtos químicos apresentam uma ou mais das principais características de carcinógenos ou interagem com processos descritos nas características distintivas do câncer. Portanto, avaliar os efeitos de misturas químicas no desenvolvimento do câncer é uma área de pesquisa importante. Os desafios envolvidos no planejamento de estudos de pesquisa para avaliar a ação conjunta de produtos químicos no risco de câncer incluem o tempo necessário para realizar os experimentos devido ao longo período de latência e a escolha de um delineamento experimental apropriado. Objetivos: Os objetivos deste trabalho são apresentar a justificativa para o desenvolvimento de um programa de pesquisa sobre misturas de produtos químicos ambientais e risco de câncer e descrever as abordagens recomendadas. Métodos: Um grupo de trabalho composto pelos coautores concentrou-se no planejamento de estudos de misturas para subsidiar a avaliação do risco de câncer como parte de um esforço maior para refinar as principais características dos carcinógenos e explorar sua aplicação. Os membros do grupo de trabalho revisaram as principais características dos carcinógenos, as características distintivas do câncer e a pesquisa de misturas para outros desfechos de doenças. O grupo discutiu opções para o desenvolvimento de projetos viáveis para avaliar os efeitos conjuntos de produtos químicos ambientais no desenvolvimento do câncer. Resultados e Discussão: Foram propostas três abordagens para o desenvolvimento de um programa de pesquisa para avaliar os efeitos de misturas no desenvolvimento do câncer: uma abordagem de triagem química, uma abordagem baseada em modelos transgênicos e uma abordagem centrada na doença. As vantagens e desvantagens de cada uma são discutidas.
McKeon et al. (2021). “Exposômica ambiental e avaliação do risco de câncer de pulmão na área metropolitana da Filadélfia usando índices de risco em nível de código postal”. Environmental Science and Pollution Research. PMID: 33611735. doi: 10.1007/s11356-021-12884-z . Publicação online antes da impressão.
Resumo: Para ilustrar métodos de avaliação da exposição ambiental associada ao risco de câncer de pulmão, investigamos dados de poluentes atmosféricos de origem antropogênica em uma grande área metropolitana, utilizando o Inventário de Liberação de Substâncias Tóxicas (TRI) da Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (EPA) (1987-2017) e concentrações de PM2.5 ( 1998-2016) e NO2 ( 1996-2012) obtidas por satélite da NASA. Estudamos substâncias químicas relatadas de acordo com as seguintes cinco características do exposoma: (1) classificação de câncer pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC); (2) prioridade para hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs) da EPA; (3) componente de gases de escape de motores a diesel; (4) status como composto orgânico volátil (COV); e (5) evidência de carcinogênese pulmonar. Artigos publicados no PubChem foram analisados quanto à ocorrência de 10 características-chave de agentes cancerígenos nessas substâncias químicas. Os códigos postais do Plano de Melhoria de Zonas (ZIP, na sigla em inglês) com maiores exposições foram identificados de duas maneiras: (1) exposição média combinada de todas as características e (2) índice de risco derivado por meio de um processo de análise de decisão multicritério em várias etapas (MMCDA, na sigla em inglês). Os COVs (Compostos Orgânicos Voláteis) e os carcinógenos do Grupo 1 da IARC (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) representaram 82.3% e 11.5% das emissões relatadas pelo TRI (Índice de Risco de Transmissão), respectivamente. Os códigos postais ao longo de rodovias principais tenderam a apresentar maior exposição. A abordagem MMCDA gerou índices de risco baseados na toxicidade imputada, ocorrência e persistência para avaliação de risco. Apesar de muitos estudos descreverem exposições ambientais e o risco de câncer de pulmão, este estudo desenvolve um método para integrar essas exposições em estimativas de exposição populacional que podem ser incorporadas em futuros ensaios de rastreamento de câncer de pulmão e beneficiar a vigilância em saúde pública da incidência de câncer de pulmão. Nossa metodologia pode ser aplicada para investigar outras exposições perigosas para outros tipos de câncer.
Gualtieri AF (2021). “Preenchendo a lacuna entre a toxicidade e a carcinogenicidade das fibras minerais, conectando os parâmetros cristaloquímicos e físicos das fibras às principais características do câncer”. Current Research in Toxicology. 2:42-52. PMCID: PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
As fibras em suspensão no ar, e particularmente o amianto, representam riscos de grande preocupação para a saúde humana, pois a exposição a essas partículas peculiares pode causar malignidades como câncer de pulmão e mesotelioma. Atualmente, muitos pesquisadores em todo o mundo estão focados em compreender completamente os mecanismos patobiológicos que levam à carcinogênese induzida por fibras patogênicas. Nesse sentido, o presente trabalho introduz uma nova abordagem para correlacionar como e em que medida os parâmetros físico-químicos e morfológicos (incluindo comprimento, composição química, biodurabilidade e propriedades da superfície) das fibras minerais causam efeitos adversos importantes, com ênfase no amianto. O modelo descrito a seguir busca, conceitualmente, preencher a lacuna entre a toxicidade e a carcinogenicidade das fibras minerais e tem diversas implicações: 1) fornece uma ferramenta para medir a toxicidade e o potencial patogênico dos minerais de amianto, permitindo uma classificação quantitativa dos diferentes tipos ( por exemplo , crisotila versus crocidolita); 2) pode prever a toxicidade e a patogenicidade de fibras “não regulamentadas” ou não classificadas; 3) Revela os parâmetros de uma fibra mineral que atuam na estimulação de características-chave do câncer, oferecendo assim uma estratégia para o desenvolvimento de estratégias e terapias específicas de prevenção do câncer.
Chappell et al. (2021) . “Ausência de potencial carcinogênico para glicosídeos de esteviol – Avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências.” Food Chem Toxicol. 12 de fevereiro de 2021;112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016/j.fct.2021.112045
Os glicosídeos de esteviol estão presentes nas folhas da planta Stevia rebaudiana, têm sabor adocicado e são usados como adoçante há séculos. Para se basear em avaliações de segurança autoritativas anteriores dos glicosídeos de esteviol, foi realizada uma avaliação sistemática de dados mecanísticos relacionados às principais características dos carcinógenos (KCCs). Mais de 900 pontos finais relevantes para KCC da literatura revisada por pares e dados de triagem de alto rendimento (ToxCast / Tox21) foram identificados em glicosídeos de esteviol individuais e derivados, metabólitos e extratos de folhas inteiras. A maioria dos dados (in vivo e in vitro, incluindo células humanas), mostrou inatividade. Os estudos foram ponderados de acordo com a qualidade e relevância. Embora os dados estivessem disponíveis para oito dos dez KCCs, genotoxicidade, estresse oxidativo, inflamação e proliferação / morte celular representam os KCCs com mais dados. Os dados para esses KCC mostram principalmente atividade benéfica (antiinflamatória, antioxidante e antiproliferativa). Após a integração de todos os dados, e levando em consideração a qualidade e relevância do estudo, a totalidade das evidências demonstrou uma falta geral de atividade genotóxica e carcinogênica para os glicosídeos de esteviol. Isso está de acordo com as decisões regulatórias anteriores e é consistente com a falta de resposta do tumor em bioensaios de câncer de roedores de dois anos. Os resultados apóiam conclusões anteriores de que os glicosídeos de esteviol são improváveis de serem cancerígenos em humanos.
Chappell et al. (2021) . Avaliação de dados mecanísticos para câncer intestinal induzido por cromo hexavalente em roedores usando as principais características dos carcinógenos. Toxicol Sci. 6 de janeiro; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa187
A exposição oral ao cromo hexavalente (Cr (VI)) induz tumores intestinais em camundongos. Modos de ação mutagênicos e não mutagênicos (MOAs) têm sido aceitos por diferentes órgãos reguladores globalmente, o último envolvendo a proliferação celular regenerativa induzida por citotoxicidade. No entanto, persistem preocupações de que todos os MOAs possíveis não foram totalmente considerados. Para abordar o potencial para MOAs alternativos, foram avaliados dados mecanísticos não representados nos dois MOAs existentes. Os dados relevantes foram identificados e organizados por características-chave dos carcinógenos (KCCs); literatura relacionada à epigenética, imunossupressão, efeitos mediados por receptor e imortalização foram revisados para identificar eventos-chave potenciais associados a um MOA alternativo. Mais de 200 referências foram selecionadas para esses quatro KCCs e posteriormente priorizadas com base na relevância para o objetivo da pesquisa (ou seja, in vivo, exposição oral, tecido gastrointestinal). Dados mínimos estavam disponíveis específicos para o intestino para esses KCCs, e não havia evidência de quaisquer mecanismos subjacentes ou eventos-chave que ainda não estivessem representados nos dois MOAs propostos. Por exemplo, embora a desregulação epigenética dos genes de reparo do DNA tenha sido demonstrada, os efeitos epigenéticos não foram medidos no tecido intestinal e foi demonstrado que o Cr (VI) não causa danos ao DNA no tecido intestinal. Dados de triagem de alto rendimento (HTS) relacionados aos KCCs também foram avaliados, com atividade geralmente limitada aos dois MOAs reconhecidos. Coletivamente, nenhuma alternativa plausível de MOAs (ou eventos-chave) foi identificada, além das propostas anteriormente para tumores Cr (VI) SI.
Vandenberg e Bugos (2021) . “Avaliação das implicações para a saúde pública do conservante alimentar propilparabeno: este produto químico tem sido usado com segurança por décadas?” Curr Environ Health Rep. doi: 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Objetivo: Os parabenos são substâncias químicas que contêm ésteres alquílicos do ácido p-hidroxibenzoico, o que lhes confere propriedades antimicrobianas, antifúngicas e conservantes. O propilparabeno (PP) é um parabeno amplamente utilizado em produtos de higiene pessoal, cosméticos, produtos farmacêuticos e alimentos. Nesta revisão, abordamos a controvérsia em curso sobre a segurança dos parabenos, e do PP especificamente. Essas substâncias químicas receberam atenção pública significativa após estudos publicados há quase 20 anos sugerirem associações plausíveis entre a exposição ao PP e o câncer de mama.
Descobertas recentes: Neste estudo, utilizamos características-chave e uma abordagem sistemática para avaliar as propriedades de disrupção endócrina do PP com base em características de desreguladores endócrinos "conhecidos", e consideramos se sua classificação como um estrogênio "fraco" deve atenuar as preocupações de saúde pública relacionadas à exposição humana. Também revisamos as evidências disponíveis de estudos com roedores e humanos para ilustrar como as grandes lacunas de dados existentes nas avaliações de risco levantam preocupações sobre as avaliações atuais das agências reguladoras quanto à segurança do uso do PP. Por fim, abordamos a lógica circular utilizada para sugerir que, pelo fato de o PP ser usado há várias décadas, ele deve ser seguro. Concluímos que as evidências apresentadas são insuficientes para comprovar a segurança do uso do PP em alimentos, cosméticos e produtos de consumo.
Vandenberg et al. (2020). “ Agroquímicos com propriedades de desregulação endócrina estrogênicas: Lições aprendidas?” Mol Cell Endocrinol. 1 de dezembro;518:110860. doi: 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID: 32407980 . DOI: 10.1016/j.mce.2020.110860
Muitos agroquímicos têm propriedades de desregulação endócrina. Um subconjunto desses produtos químicos é caracterizado como “estrogênico”. Nesta revisão, descrevemos várias maneiras distintas pelas quais os produtos químicos usados na produção agrícola podem afetar a sinalização de estrogênio. Usando três agroquímicos como exemplos (DDT, endosulfan e atrazina), ilustramos como os testes de triagem, como os ensaios EDSP Tier 1 da US EPA, podem ser usados como uma abordagem de primeira passagem para avaliar agroquímicos quanto à atividade endócrina. Em seguida, aplicamos a abordagem de “Características principais” para ilustrar como produtos químicos como o DDT podem ser avaliados, juntamente com a definição de desregulador endócrino da Organização Mundial da Saúde, para identificar lacunas de dados. Concluímos descrevendo questões importantes que devem ser abordadas na avaliação e regulamentação de agroquímicos hormonalmente ativos, incluindo efeitos de mistura, esforços para reduzir o uso de animais vertebrados, priorização de produtos químicos e melhorias no perigo, exposição e avaliações de risco.
Guyton e Smith (2020). “Identificação de carcinógenos a partir de 10 características principais: uma nova abordagem baseada em mecanismos”. Em: Relatório Mundial do Câncer: Pesquisa sobre o Câncer para a Prevenção do Câncer, Capítulo 3.11, pp. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editores, Publicado pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer, Lyon, França. Disponível em: http://publications.iarc.fr/586.
*Guo et al. (2020). “Imunossupressão e inflamação crônica associadas ao benzeno em humanos: uma revisão sistemática.” Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.
Objetivo: Evidências recentes têm demonstrado que o sistema imunológico está intimamente ligado ao desenvolvimento do câncer. Duas características-chave dos carcinógenos, nas quais o sistema imunológico desempenha um papel central, são a inflamação crônica e a imunossupressão. Nesta revisão sistemática, investigamos a associação entre desfechos inflamatórios crônicos e imunossupressores com o benzeno, um produto químico industrial amplamente utilizado. O benzeno foi confirmado como causador de leucemia mieloide aguda e há suspeita de que cause linfoma não Hodgkin, dois tipos de câncer do sistema hematopoiético que afetam as células imunológicas. Métodos: Realizamos uma busca sistemática no PubMed e no Embase por todos os estudos relevantes, utilizando uma combinação de Descritores em Ciências da Saúde (DeCS/MeSH) e palavras-chave selecionadas. O protocolo detalhado da revisão, incluindo a estratégia de busca, foi registrado no PROSPERO, o registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas (#CRD42019138611). Resultados: Com base em todos os estudos em humanos selecionados para a revisão final, relatamos novas evidências de um efeito imunossupressor induzido pelo benzeno no sistema imunológico adaptativo e da ativação do sistema imunológico inato , causando inflamação. Em particular, o benzeno reduz significativamente o número de glóbulos brancos, especialmente linfócitos como células T CD4 + , células B e células natural killer, e aumenta os biomarcadores pró-inflamatórios mesmo em baixos níveis de exposição.
Conclusão: Até onde sabemos, esta é a primeira revisão abrangente da imunotoxicidade do benzeno em humanos. Com base nos resultados obtidos nesta revisão, propomos dois mecanismos imunotóxicos potenciais de como o benzeno induz leucemia / linfoma: (1) invasão do câncer causada pela produção de citocinas pró-inflamatórias e (2) promoção do câncer por meio de imunovigilância prejudicada. Mais estudos serão necessários para confirmar a conexão entre a exposição ao benzeno e seus efeitos no sistema imunológico.
Sone et al. (2020). “Avaliação de perigo da poluição do ar usando a abordagem das características principais.” IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci. 496 012004.
A característica chave (KC) como uma nova abordagem baseada em evidências mecanicistas foi mostrada pelo grupo de trabalho do Programa de Monografias da IARC. Os carcinogênicos humanos exibem uma ou mais características-chave relacionadas à forma como causam câncer, e diferentes agentes carcinogênicos exibem diferentes espectros dessas características-chave. A poluição do ar é uma das maiores preocupações da saúde humana para as pessoas que vivem na Ásia, porque a poluição do ar contém muitos carcinógenos humanos diferentes, incluindo metais pesados e compostos voláteis. compostos eletrófilos e compostos de hidrocarbonetos poliaromáticos. Neste estudo, nós investigamos misturas de poluição do ar derivadas de escapamentos de motores a diesel e gasolina por uma abordagem baseada em mecanismo. Em primeiro lugar, conduzimos uma análise KC de compostos orgânicos de exaustão de diesel na monografia IARC 105 usando dados de resultados de testes biológicos do banco de dados PubChem. Como resultado, verificou-se que algum PAH entre aqueles compostos é altamente responsivo ao receptor de hidrocarboneto de aril, fator nuclear eritroide 2 como 2, receptor nuclear NR1I2 / 3 subfamília 1 membro do grupo I 2/3. Além disso, analisamos KCs de misturas de extrato de água de partícula de exaustão de diesel (DEP-WM) usando valores de expressão gênica no pulmão de camundongo que respondeu induzida por exposições a DEP-WM. O KC de DEP-WM mostrou sinalização de receptor nuclear relacionado a lipídios e via apoptótica, sugerindo que DEP-WM afeta o metabolismo de lipídios nos tecidos pulmonares. Assim, o método KC será útil para avaliação de alta precisão de uma mistura de poluição do ar.
Calaf et al. (2020). “Desreguladores endócrinos do ambiente que afetam o câncer de mama (Revisão).” Oncology Letters 20: 19-32.
A avaliação de substâncias carcinogênicas no meio ambiente representa um desafio para os cientistas. Recentemente, surgiu uma nova abordagem baseada em 10 características-chave de carcinógenos humanos classificados pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC). A carcinogênese depende de diferentes mecanismos e fatores, incluindo fatores genéticos, infecciosos (bactérias, vírus) e ambientais (substâncias químicas). Os desreguladores endócrinos são substâncias químicas exógenas que podem interferir e prejudicar a função do sistema endócrino devido à sua interação com receptores de estrogênio ou com suas vias de sinalização de estrogênio, induzindo efeitos adversos no desenvolvimento normal da mama e originando o câncer. São substâncias químicas heterogêneas e incluem inúmeras substâncias sintéticas utilizadas mundialmente na agricultura, indústria e produtos de consumo. Os mais comuns são plastificantes, como o bisfenol A (BPA), pesticidas, como o diclorodifeniltricloroetano, e bifenilos policlorados (PCBs). Os xenoestrogênios parecem desempenhar um papel importante no aumento da incidência de câncer de mama nos Estados Unidos e em diversos outros países. Diversos estudos demonstraram o papel dos xenoestrogênios organoclorados no câncer de mama. Portanto, a exposição cumulativa geral das mulheres aos estrogênios resulta em um risco aumentado para esse tipo de câncer. Fatores como estilo de vida e dieta também contribuem para o aumento da incidência dessa doença. O objetivo do presente estudo foi analisar esses compostos químicos com base nas principais características definidas pela IARC, com foco especial no câncer de mama, para determinar se esses compostos são carcinogênicos e criar um modelo para futuras análises de outros desreguladores endócrinos. doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA et al. (2020). Ausência de potencial carcinogênico para o acessulfame de potássio – Avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências. Food and Chemical Toxicology 141: 111375
A segurança de adoçantes com baixo ou nenhum teor calórico continua sendo um tema de interesse geral. Há evidências substanciais que demonstram a ausência de carcinogenicidade do adoçante sem calorias acessulfame de potássio (Ace K). O objetivo desta avaliação foi realizar uma análise sistemática dos dados mecanísticos disponíveis, utilizando uma estrutura que integra quantitativamente as principais características de carcinógenos (PCCs) propostas na totalidade das evidências. Mais de 800 parâmetros relevantes para PCCs, provenientes de diversos ensaios in vitro e in vivo, foram avaliados quanto à qualidade, relevância e atividade, e integrados para determinar a força geral das evidências de plausibilidade de que o Ace K atua por meio da PCC. De modo geral, observou-se uma falta de atividade em todas as PCCs (pontuação integrada geral <0 e nenhuma categorização "forte" para evidência de atividade) para as quais os dados foram identificados. Juntamente com a ausência de efeitos tumorais relacionados ao tratamento em bioensaios com roedores, esses resultados corroboram a conclusão de que é improvável que o Ace K induza uma resposta carcinogênica. Esta avaliação empregou uma análise de ponderação de evidências que inclui a consideração de fatores como confiabilidade, robustez do sistema do modelo, atividade e dose em um conjunto de dados complexo e heterogêneo, e a integração final de múltiplos fluxos de dados na avaliação do risco de câncer.
*La Merrill, MA, et al. (2020). “Consenso sobre as principais características dos produtos químicos disruptores endócrinos como base para a identificação de perigos.” Nat Rev Endocrinol 16(1): 45-57.
Os produtos químicos desreguladores endócrinos (EDCs) são produtos químicos exógenos que interferem na ação do hormônio, aumentando assim o risco de resultados adversos à saúde, incluindo câncer, deficiência reprodutiva, déficits cognitivos e obesidade. Uma complexa literatura de estudos mecanísticos fornece evidências sobre os perigos da exposição a EDC, embora não haja um método sistemático amplamente aceito para integrar esses dados para ajudar a identificar os perigos de EDC. Inspirados no trabalho para melhorar a identificação de perigos de carcinógenos usando características-chave (KCs), desenvolvemos dez KCs de EDCs com base em nosso conhecimento das ações hormonais e efeitos do EDC. Nesta declaração de consenso de especialistas, descrevemos a lógica pela qual esses KCs são identificados e os ensaios que podem ser usados para avaliar vários desses KCs. Refletimos sobre como esses dez KCs podem ser usados para identificar, organizar e utilizar dados mecanísticos ao avaliar produtos químicos como EDCs, e usamos dietilestilbestrol, bisfenol A e perclorato como exemplos para ilustrar essa abordagem.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*Smith, MT et al. (2020). “As principais características dos carcinógenos: relação com as características distintivas do câncer, biomarcadores relevantes e ensaios para medi-los.” Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Antecedentes: As características-chave (KCs) dos carcinógenos humanos fornecem uma abordagem uniforme para avaliar as evidências mecanicistas na identificação de riscos de câncer. Refinamentos na abordagem foram solicitados por organizações e indivíduos que aplicaram os KCs. Métodos: Montamos um comitê de especialistas com conhecimento em carcinogênese e experiência na aplicação de KCs na identificação de riscos de câncer. Aproveitamos essa experiência e um exame da literatura para descrever mais claramente cada KC; identificar ensaios atuais e emergentes e biomarcadores in vivo que podem ser usados para medi-los; e, fazer recomendações para o desenvolvimento futuro do ensaio. Resultados: Descobrimos que os KCs são claramente distintos das Marcas do Câncer, que as inter-relações entre os KCs podem ser potencializadas para fortalecer a abordagem KC (e uma compreensão da carcinogênese ambiental) e que a abordagem KC é aplicável à avaliação sistemática de uma ampla gama de riscos potenciais de câncer in vivo e in vitro. Identificamos lacunas na cobertura dos KCs por ensaios atuais. Conclusão: Esforços futuros devem expandir a amplitude, especificidade e sensibilidade de ensaios validados e biomarcadores que podem medir os 10 KCs. Impacto: o refinamento da abordagem KC aumentará e acelerará a identificação do carcinógeno, um primeiro passo na prevenção do câncer.
Temkin, AM et al. (2020). “Aplicação das principais características dos carcinógenos às substâncias per e polifluoroalquiladas.” Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.
As substâncias per e polifluoroalquiladas (PFAS) constituem uma grande classe de produtos químicos ambientalmente persistentes, utilizados em produtos industriais e de consumo. A exposição humana às PFAS é extensa, e a contaminação por PFAS foi relatada na água potável e em alimentos, bem como no soro sanguíneo de praticamente todas as pessoas. O membro mais estudado da classe das PFAS, o ácido perfluorooctanoico (PFOA), induz tumores em bioensaios com animais e tem sido associado a um risco elevado de câncer em populações humanas. O GenX, um dos substitutos químicos do PFOA, também induz tumores em bioensaios com animais. Utilizando a estrutura das Características-Chave de Carcinógenos para a identificação de riscos de câncer, consideramos os dados epidemiológicos, toxicológicos e mecanísticos existentes para 26 PFAS diferentes. Encontramos fortes evidências de que múltiplas PFAS induzem estresse oxidativo, são imunossupressoras e modulam efeitos mediados por receptores. Também encontramos evidências sugestivas indicando que algumas PFAS podem induzir alterações epigenéticas e influenciar a proliferação celular. Dados experimentais indicam que os PFAS não são genotóxicos e geralmente não sofrem ativação metabólica. Os dados atuais são insuficientes para avaliar se algum PFAS promove inflamação crônica, imortalização celular ou altera o reparo do DNA. Embora sejam necessárias mais pesquisas para preencher as lacunas de dados, existem evidências de que vários PFAS exibem uma ou mais das principais características de carcinógenos. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS et al. (2020). Ausência de potencial carcinogênico do aspartame – Avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências. Food and Chemical Toxicology 135: 110866
Apesar da confirmação repetida da segurança do aspartame em uma variedade de alimentos e bebidas, continua a haver interesse em pesquisar o potencial risco carcinogênico associado ao seu consumo. O objetivo desta avaliação foi realizar uma avaliação sistemática dos dados mecanísticos disponíveis usando uma estrutura para integrar quantitativamente as características-chave dos carcinógenos (KCCs). Para o aspartame, 1332 pontos finais foram avaliados quanto à qualidade e relevância e integrados quantitativamente usando um algoritmo para determinar o potencial de atividade individual de KCC com base em todas as evidências disponíveis e, posteriormente, avaliados no contexto de fluxos de evidências humanos e animais. Uma falta geral de atividade (pontuações integradas <0 e nenhuma categorização “forte”) foi observada para todos os KCCs, exceto o estressor oxidativo (# 5), para o qual a atividade foi determinada como improvável de estar relacionada a uma resposta cancerígena. No geral, a análise baseada no KCC, juntamente com a falta de evidência consistente de carcinogenicidade em animais experimentais, continua a apoiar a falta de carcinogenicidade do consumo de aspartame. Esta avaliação abrangente dos dados mecanísticos disponíveis demonstra a necessidade de uma abordagem sistemática para identificar e avaliar todos os dados disponíveis como parte das determinações de peso da evidência relacionadas ao uso de KCC em avaliações de potencial carcinogenicidade humana.
*Arzuaga, X., et al. (2019) . “Características-chave propostas de substâncias tóxicas para a reprodução masculina como uma abordagem para organizar e avaliar evidências mecanísticas em avaliações de riscos à saúde humana.” Environ Health Perspect 127(6): 65001.
CONTEXTO: A avaliação do potencial de substâncias químicas para causar toxicidade reprodutiva masculina envolve a análise de evidências obtidas em estudos experimentais, epidemiológicos e mecanísticos. Embora as evidências mecanísticas desempenhem um papel importante na identificação de perigos e na integração de evidências, o processo de identificação, triagem e análise de estudos e resultados mecanísticos é um exercício desafiador devido à diversidade de modelos e métodos de pesquisa e à variedade de vias conhecidas e propostas para a toxicidade induzida por substâncias químicas. Dez características-chave de carcinógenos fornecem uma ferramenta valiosa para organizar e avaliar dados específicos de substâncias químicas por meio de mecanismos potenciais para agentes cancerígenos. No entanto, tal abordagem ainda não foi desenvolvida para desfechos adversos não cancerígenos. OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi identificar um conjunto de características-chave frequentemente exibidas por agentes exógenos que causam toxicidade reprodutiva masculina e que poderiam ser aplicadas para identificar, organizar e resumir evidências mecanísticas relacionadas a esse desfecho. DISCUSSÃO: A identificação de oito características-chave de substâncias tóxicas para a reprodução masculina baseou-se em um levantamento de substâncias tóxicas conhecidas para a reprodução masculina e em mecanismos e vias de toxicidade estabelecidos. As oito características principais podem fornecer uma base para a organização sistemática, transparente e objetiva de evidências mecanísticas relevantes para os efeitos induzidos por substâncias químicas no sistema reprodutor masculino. https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood, ST, et al. (2019) . “Novas perspectivas para a avaliação do risco de câncer pelo Relatório sobre Carcinógenos: um estudo de caso usando métodos de read-across na avaliação de ácidos haloacéticos encontrados como subprodutos da desinfecção da água.” Environ Health Perspect 127(12): 125003.
CONTEXTO: Devido ao grande número de substâncias químicas ainda não testadas quanto à carcinogenicidade, mas às quais as pessoas estão expostas, ao número limitado de estudos sobre câncer em humanos e animais realizados anualmente e à frequente necessidade de uma resposta rápida, os dados mecanísticos desempenham um papel cada vez mais importante na identificação do risco carcinogênico. OBJETIVOS: Para fornecer uma abordagem direcionada à identificação de dados mecanísticos relevantes em nossa avaliação do risco carcinogênico de ácidos haloacéticos (AHAs), utilizamos diversas abordagens, incluindo revisão sistemática, as 10 características-chave de carcinógenos (CCs) e métodos de extrapolamento. Nosso objetivo neste comentário é discutir os pontos fortes, as limitações e os desafios dessas abordagens em uma avaliação de risco carcinogênico. MÉTODOS: Foi realizada uma avaliação de risco carcinogênico para 13 AHAs encontrados como subprodutos da desinfecção da água. As buscas na literatura por estudos mecanísticos focaram nas CCs e em AHAs individuais. Os estudos foram selecionados quanto à relevância e categorizados por CCs e outros dados relevantes, incluindo propriedades químicas, toxicocinética e efeitos biológicos além das CCs. Os dados mecanísticos foram organizados utilizando os Critérios de Referência (CRs) e a força das evidências foi avaliada; essas informações fundamentaram os potenciais modos de ação (MOAs) e abordagens de extrapolamento. Três opções de extrapolamento foram consideradas: avaliar os HAAs como uma classe, como subclasses ou como HAAs individuais (abordagem análoga). DISCUSSÃO: Devido às limitações e incertezas dos dados, a inclusão como classe ou subclasses foi descartada, e uma abordagem análoga foi utilizada. Dois HAAs bromados foram identificados como substâncias químicas alvo (não testadas) com base em seu metabolismo e similaridade com as substâncias químicas de origem (testadas). Além disso, quatro HAAs com dados de carcinogenicidade em animais apresentaram evidências suficientes para possível inclusão no Relatório sobre Carcinógenos (RoC). Esta é a primeira vez que os CRs e outros dados relevantes, em combinação com os princípios de extrapolamento, foram utilizados para apoiar uma recomendação de inclusão de substâncias químicas no RoC que não possuíam dados de carcinogenicidade em animais . https://doi.org/10.1289/EHP5672
Chappell, GA, et al. (2019) . “Ausência de potencial carcinogênico para sucralose – Avaliação sistemática e integração de dados mecanísticos na totalidade das evidências.” Food Chem Toxicol: 110898.
A sucralose é amplamente utilizada como substituto do açúcar. Muitos estudos e revisões de referência concluíram que a sucralose não é carcinogênica, com base principalmente em bioensaios de câncer em animais e dados de genotoxicidade. Para ampliar o conhecimento sobre a potencial carcinogenicidade da sucralose, foi realizada uma avaliação sistemática de dados mecanísticos. Isso envolveu o uso de uma estrutura desenvolvida para a integração quantitativa de dados relacionados às principais características de carcinógenos (PCCs) propostas. Dados de literatura revisada por pares e do banco de dados ToxCast/Tox21 foram avaliados utilizando um algoritmo que pondera os dados por qualidade e relevância. A integração resultante demonstrou uma falta geral de atividade da sucralose em todas as PCCs, sem nenhuma atividade "forte" observada para qualquer PCC. Quase todos os dados coletados demonstraram inatividade, incluindo aqueles conduzidos em modelos humanos. A falta geral de atividade nos dados mecanísticos é consistente com os achados de bioensaios de câncer em animais. Os poucos casos de atividade observados no KCC foram geralmente acompanhados por limitações no desenho do estudo, seja em termos de qualidade e/ou relevância da dose e do modelo, o que ficou evidente após a integração da totalidade das evidências. Os resultados desta avaliação abrangente e integrativa de dados mecanísticos corroboram conclusões anteriores de que a sucralose provavelmente não é carcinogênica em humanos. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. et al. (2019). “Uma abordagem integrada utilizando recursos publicamente disponíveis para identificar e caracterizar substâncias químicas com potencial de toxicidade: Prova de-
Conceito com substâncias químicas que afetam as vias do câncer.” Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.
Desenvolvemos uma abordagem integrada e modular para prever a toxicidade química, baseada em dados de ensaios in vitro, vinculação de alvos moleculares a categorias de doenças e software para classificar a atividade química e examinar características estruturais (quimiotipos). Avaliamos nossa abordagem em um exercício de prova de conceito para identificar e priorizar substâncias químicas com potencial carcinogênico. Identificamos 137 ensaios relacionados a vias de sinalização do câncer em um subconjunto das plataformas ToxCast da EPA (Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos). Mapeamos esses ensaios para características-chave de carcinógenos e descobrimos que, coletivamente, eles avaliam 5 das 10 características. Classificamos todas as 1061 substâncias químicas triadas nas Fases I e II do ToxCast por sua atividade nos ensaios selecionados relacionados a vias de sinalização do câncer, utilizando o software Índice de Priorização Toxicológica. Mais substâncias químicas usadas como agentes biologicamente ativos (por exemplo, produtos farmacêuticos) foram classificadas nos 50% superiores em comparação com os 50% inferiores. Vinte e três quimiotipos estão enriquecidos nos 5% superiores (n = 54) das substâncias químicas; Essas características podem ser importantes para sua atividade em ensaios relacionados a vias de sinalização do câncer. A cobertura biológica dos ensaios ToxCast relacionados a vias de sinalização do câncer é limitada e ensaios de curto prazo podem não capturar a biologia de algumas características-chave. O metabolismo também é mínimo nesses ensaios. A capacidade da nossa abordagem para identificar substâncias químicas com risco de câncer é limitada com os dados de entrada atuais, mas esperamos que ela possa ser aplicada com futuras iterações do ToxCast e outros dados para uma melhor priorização e caracterização de substâncias químicas. A nova abordagem e o exercício de prova de conceito descritos aqui para classificar substâncias químicas quanto ao potencial de carcinogenicidade são modulares, adaptáveis e passíveis de atualização em fluxos de dados. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
*Luderer, U., et al. (2019) . “Características-chave propostas de substâncias tóxicas para a reprodução feminina como uma abordagem para organizar e avaliar dados mecanísticos na avaliação de riscos.” Environ Health Perspect 127(7): 75001.
CONTEXTO: A identificação de substâncias tóxicas para a reprodução feminina baseia-se atualmente, em grande parte, em dados integrados de epidemiologia e toxicologia in vivo e, em menor grau, em dados mecanísticos. Falta uma abordagem uniforme para buscar, organizar, integrar e avaliar sistematicamente as evidências mecanísticas de toxicidade reprodutiva feminina a partir de diversos tipos de dados. OBJETIVO: Buscamos aplicar uma abordagem de características-chave, semelhante àquela pioneira para a identificação de riscos de carcinógenos, à identificação de riscos de substâncias tóxicas para a reprodução feminina. MÉTODOS: Um grupo de trabalho de especialistas internacionais foi convocado para discutir os mecanismos associados à toxicidade reprodutiva feminina induzida por substâncias químicas e identificou 10 características-chave de substâncias químicas que causam toxicidade reprodutiva feminina: 1) altera a sinalização do receptor hormonal; altera a produção, secreção ou metabolismo de hormônios reprodutivos; 2) a substância química ou seu metabólito é genotóxico; 3) induz alterações epigenéticas; 4) causa disfunção mitocondrial; 5) induz estresse oxidativo; 6) altera a função imunológica; 7) altera a transdução de sinal celular; 8) altera as interações diretas célula-célula; 9) altera a sobrevivência, proliferação, morte celular ou vias metabólicas; e 10) altera os microtúbulos e estruturas associadas. Como prova de princípio, a ciclofosfamida e o dietilestilbestrol (DES), para os quais estudos em humanos e animais demonstraram toxicidade reprodutiva feminina, apresentam pelo menos 5 e 3 características principais, respectivamente. A 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), para a qual as evidências epidemiológicas são mistas, exibe 5 características principais. DISCUSSÃO: Esforços futuros devem se concentrar na avaliação das características principais propostas em relação a outros tóxicos reprodutivos femininos conhecidos e suspeitos. Produtos químicos que apresentem uma ou mais das características principais podem ser priorizados para avaliação e testes adicionais. Uma abordagem baseada em características principais tem o potencial de se integrar a testes de toxicidade baseados em vias metabólicas para melhorar a previsão da toxicidade reprodutiva feminina em produtos químicos e potencialmente impedir que alguns tóxicos entrem em uso comum . https://doi.org/10.1289/EHP4971
NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 de setembro de 2019
Samet, JM (2019). As Monografias da IARC : Procedimentos atualizados para síntese de evidências modernas e transparentes na identificação de riscos de câncer. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.
As Monografias produzidas pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) aplicam procedimentos rigorosos para a revisão científica e avaliação dos riscos carcinogênicos por especialistas independentes. O Preâmbulo das Monografias da IARC , que descreve esses procedimentos, foi atualizado em 2019, seguindo as recomendações de um grupo consultivo de especialistas de 2018. Este artigo apresenta as principais características do Preâmbulo atualizado, um marco importante que permitirá à IARC aproveitar os recentes avanços científicos e processuais realizados nos 12 anos desde as últimas emendas ao Preâmbulo. O Preâmbulo atualizado formaliza importantes desenvolvimentos já pioneiros no programa de Monografias . Esses desenvolvimentos foram levados adiante em um processo mais claro e fortalecido para identificar, revisar, avaliar e integrar evidências para identificar as causas do câncer em humanos. Os avanços adotados incluem o fortalecimento das metodologias de revisão sistemática; maior ênfase em evidências mecanísticas, com base nas principais características dos carcinógenos; maior consideração da qualidade e da informatividade na avaliação crítica de estudos epidemiológicos, incluindo seus métodos de avaliação da exposição; Melhoria na harmonização dos critérios de avaliação para as diferentes vertentes de evidência; e um processo de integração em etapa única das evidências sobre câncer em humanos, câncer em animais experimentais e mecanismos para alcançar avaliações globais. Em suma, o Preâmbulo atualizado fundamenta um método mais robusto e transparente para a identificação de riscos carcinogênicos, o primeiro passo essencial na prevenção do câncer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*Smith, MT (2019). “Características-chave dos carcinógenos”. Capítulo 10 em Concordância do local do tumor e mecanismos de carcinogênese. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart e Kurt Straif, Eds. Publicação Científica nº 165 da IARC . IARC, Lyon, França.
*Fielden, MR, et al. (2018) . “ Modernizando a avaliação do risco de câncer humano de terapêuticas ”. Trends Pharmacol Sci 39(3): 232-247.
A avaliação do risco de câncer associado a terapias é prejudicada pela baixa translatabilidade dos modelos de carcinogênese em roedores. Para superar essa limitação fundamental, são necessárias novas abordagens que nos permitam avaliar o risco de câncer diretamente em humanos e em modelos celulares baseados em células humanas. Nossa compreensão aprimorada dos mecanismos de carcinogênese e da influência da variação da sequência do genoma humano no risco de câncer nos motiva a reavaliar como avaliamos o risco carcinogênico de terapias. Esta revisão destacará novas oportunidades para aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de uma bateria de modelos in vitro baseados em células humanas e biomarcadores para avaliar o risco de câncer de novas terapias. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ, et al. (2018) . “Abordagem de características-chave para identificação de perigos carcinogênicos.” Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292
A avaliação dos mecanismos carcinogênicos é uma parte desafiadora da identificação de perigos, visto que os dados mecanísticos são volumosos e diversos. Uma abordagem de avaliação baseada em 10 características-chave de carcinógenos humanos oferece uma maneira holística e imparcial de lidar com esse desafio. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*Guyton, KZ, et al. (2018) . “Aplicação das principais características dos carcinógenos na identificação do risco de câncer.” Carcinogenesis 39(4): 614-622.
Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identificaram 10 características-chave (CCs), uma ou mais das quais são comumente exibidas por carcinógenos humanos estabelecidos. As CCs refletem as propriedades de um agente cancerígeno, como "é genotóxico", "é imunossupressor" ou "modula efeitos mediados por receptores", e são distintas das características distintivas do câncer, que são as propriedades dos tumores. Para avaliar a viabilidade e as limitações da aplicação das CCs a diversos agentes, métodos e resultados de avaliações de dados mecanísticos foram compilados a partir de oito reuniões recentes da IARC Monografia. Um procedimento sistemático de busca, triagem e avaliação identificou uma ampla literatura abrangendo múltiplas CCs para a maioria (12/16) dos carcinógenos dos Grupos 1 ou 2A da IARC identificados nessas reuniões. Cinco carcinógenos são genotóxicos e induzem estresse oxidativo, dos quais pentaclorofenol, hidrazina e malationa também apresentaram CCs adicionais. Outros quatro agentes, incluindo fumos de soldagem, são imunossupressores. A avaliação geral foi elevada para o Grupo 2A com base em dados mecanísticos para apenas dois agentes: tetrabromobisfenol A e tetracloroazobenzeno. Ambos os carcinógenos modulam os efeitos mediados por receptores em combinação com outros carcinógenos. Menos estudos foram identificados para os agentes dos Grupos 2B ou 3, com a grande maioria (17/18) apresentando apenas um ou nenhum carcinógeno. Assim, uma abordagem objetiva para identificar e avaliar estudos mecanísticos pertinentes ao câncer revelou fortes evidências de múltiplos carcinógenos para a maioria dos carcinógenos dos Grupos 1 ou 2A, mas também identificou oportunidades de melhoria. O desenvolvimento e mapeamento adicionais de endpoints e vias toxicológicas e de biomarcadores relevantes para os carcinógenos podem impulsionar a busca e avaliação sistemática de dados mecanísticos na identificação de riscos carcinogênicos. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT et al. (2016). Características-chave dos carcinógenos como base para organizar dados sobre mecanismos de carcinogênese. Perspectivas de saúde ambiental 124 (6): 713-721.
Contexto: Uma revisão recente da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) atualizou as avaliações de mais de 100 agentes classificados como Grupo 1, carcinogênicos para humanos (Monografias da IARC, Volume 100, partes A–F). Esse exercício foi dificultado pela ausência de um método sistemático e amplamente aceito para avaliar dados mecanísticos que sustentassem conclusões sobre o risco para humanos decorrente da exposição a carcinógenos. Objetivos e Métodos: A IARC, portanto, organizou dois workshops nos quais um Grupo de Trabalho internacional de especialistas identificou 10 características principais, uma ou mais das quais são comumente exibidas por carcinógenos humanos comprovados. Discussão:
Essas características fornecem a base para uma abordagem objetiva na identificação e organização de resultados de estudos mecanísticos pertinentes. As 10 características são as capacidades de um agente de: 1) atuar como um eletrófilo, seja diretamente ou após ativação metabólica; 2) ser genotóxico; 3) alterar o reparo do DNA ou causar instabilidade genômica; 4) induzir alterações epigenéticas; 5) induzir estresse oxidativo; 6) induzir inflamação crônica; 7) ser imunossupressor; 8) modular efeitos mediados por receptores; 9) causar imortalização; e 10) alterar a proliferação celular, a morte celular ou o suprimento de nutrientes. Conclusão: Descrevemos o uso das 10 características principais para conduzir uma busca sistemática na literatura, focada em desfechos relevantes, e construir uma representação gráfica das informações mecanísticas identificadas. Em seguida, usamos benzeno e bifenilos policlorados como exemplos para ilustrar como essa abordagem pode funcionar na prática. A abordagem descrita é semelhante, em muitos aspectos, àquelas atualmente implementadas pelo Programa de Sistema Integrado de Informações sobre Riscos da Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA) e pelo Programa Nacional de Toxicologia dos EUA.