Gepubliceerde Papers

Rusyn en Wright (2024). Tien jaar gebruik van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen voor de mens om mechanisch bewijsmateriaal te organiseren en evalueren in IARC-monografieën over de identificatie van kankerverwekkende gevaren voor de mens: patronen en associaties. Toxicol Sci 2024 28 februari;198(1):141-154. PMID: 38141214​ DOI: 10.1093/toxsci/kfad134

Abstract. Systematische review en evaluatie van mechanistisch bewijsmateriaal met behulp van de Key Characteristics-benadering werd in 2012 voorgesteld door het International Agency for Research on Cancer (IARC) en wordt sinds 2015 gebruikt door de IARC Monographs Working Groups. Key Characteristics zijn tien kenmerken van middelen waarvan bekend is dat ze kanker veroorzaken bij kanker. mensen. Van 2015 tot 2022 werden in totaal 19 monografieën (73 middelen samen) gebruikt voor de classificatie van de gevaren van kanker. Onze hypothese was dat een retrospectieve analyse van toepassingen van de Key Characteristics-benadering van de classificatie van kankerrisico's met behulp van heterogene mechanistische gegevens over diverse agentia informatief zou zijn voor systematische reviews in de besluitvorming. Uit elke monografie hebben we informatie gehaald over de conclusies, gegevenstypen en de rol die mechanistische gegevens speelden bij de classificatie van kankergevaren. Statistische analyses identificeerden patronen in het gebruik van sleutelkenmerken, evenals trends en correlaties tussen sleutelkenmerken, gegevenstypen en uiteindelijke beslissingen. Ondanks hiaten in de gegevens voor veel agentia en belangrijkste kenmerken, kwamen er verschillende significante resultaten naar voren. Mechanistische gegevens uit in vivo dierstudies, in vitro dierstudies en in vitro studies bij mensen waren het meest bepalend voor de conclusie dat een agens kanker zou kunnen veroorzaken via een sleutelkenmerk. Om de betrokkenheid van een sleutelkenmerk uit te sluiten, waren gegevens van grootschalige systematische in-vitrotestprogramma's zoals ToxCast het meest informatief. Over het geheel genomen zou een grotere beschikbaarheid van gesystematiseerde gegevensstromen, zoals menselijke in-vitrogegevens, de basis vormen voor zelfverzekerde conclusies over zowel positieve als negatieve associaties en relatieve bijdragen vormen van verschillende bronnen van gewicht in de oordelen van deskundigen.

Ricker et al., (2024). Toepassing van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen op bisfenol A. Int J Toxicol 2024 januari 10: 10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208​ DOI: 10.1177/10915818231225161

Abstract. De tien sleutelkenmerken (KC's) van kankerverwekkende stoffen zijn gebaseerd op kenmerken van bekende kankerverwekkende stoffen voor de mens en omvatten vele soorten eindpunten. Wij stellen voor dat een objectieve beoordeling van de grote hoeveelheid kankermechanistisch bewijs voor de chemische stof bisfenol A (BPA) kan worden bereikt door het gebruik van deze KC's. Er werd gezocht naar metabolische en mechanistische gegevens die relevant zijn voor de carcinogeniteit van BPA en er werden webgebaseerde softwaretools gebruikt om de resultaten te screenen en te organiseren. We hebben de KC's toegepast om mechanistische informatie voor BPA systematisch te identificeren, organiseren en samen te vatten, en om relevante carcinogene mechanismen in beeld te brengen. Voor sommige KC's met zeer grote datasets hebben we beoordelingen gebruikt die gericht waren op specifieke eindpunten. Ruim 3000 onderzoeken naar BPA uit verschillende datastromen (blootgestelde mensen, dieren, in vitro en celvrije systemen) werden geïdentificeerd. Mechanistische gegevens die relevant zijn voor elk van de tien KC's werden geïdentificeerd, waarbij receptor-gemedieerde effecten, epigenetische veranderingen, oxidatieve stress en celproliferatie bijzonder rijk aan gegevens waren. Reactieve en bioactieve metabolieten worden ook in verband gebracht met een aantal KC's. Deze review laat zien hoe de KC's kunnen worden toegepast om mechanistische gegevens te evalueren, vooral voor gegevensrijke chemicaliën. Hoewel individuele entiteiten verschillende benaderingen kunnen hebben voor het opnemen van mechanistische gegevens bij de identificatie van kankerrisico's, bieden de KC's een praktisch raamwerk voor het uitvoeren van een objectief onderzoek van de beschikbare mechanistische gegevens zonder a priori aannames over de werkingswijze. Deze analyse van de mechanistische gegevens die beschikbaar zijn voor BPA suggereert meerdere en onderling verbonden mechanismen waardoor deze chemische stof kan werken.

Kay et al., (2024). Toepassing van het Key Characteristics Framework om potentiële kankerverwekkende stoffen in de borsten te identificeren met behulp van algemeen beschikbare stoffen in leven, in vitro en in Silico Gegevens. Milieugezondheidsperspectief 2024 jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 10 januari. PMCID: PMC10777819​ DOI: 10.1289/EHP13233

Abstract. Achtergrond: Chemische stoffen die bij knaagdieren borsttumoren veroorzaken of de oestrogeen- of progesteronsignalering activeren, verhogen waarschijnlijk het risico op borstkanker. Het identificeren van chemicaliën met deze activiteiten kan aanleiding geven tot stappen om de menselijke gezondheid te beschermen. doelstellingen: We hebben gegevens verzameld over knaagdiertumoren, endocriene activiteit en genotoxiciteit om de belangrijkste kenmerken (KC's) van borstcarcinogenen (MC's) bij knaagdieren te beoordelen en om andere chemicaliën te identificeren die deze effecten vertonen en daarom het BC-risico kunnen verhogen. Methoden: Met behulp van gezaghebbende databases, waaronder de monografieën van het International Agency for Research on Cancer (IARC) en de ToxCast van de Amerikaanse Environmental Protection (EPA), hebben we chemicaliën geselecteerd die borsttumoren bij knaagdieren veroorzaken, de oestradiol- of progesteronsynthese stimuleren of de oestrogeenreceptor (ER) activeren. in vitro. We hebben deze chemicaliën geclassificeerd op basis van hun genotoxiciteit en sterkte van de endocriene activiteit en hebben de oververtegenwoordiging (verrijking) van deze KC's onder MC's berekend. Ten slotte hebben we geëvalueerd of deze KC's voorspellen of een chemische stof waarschijnlijk borsttumoren zal veroorzaken. Resultaten: We identificeerden 279 MC's en nog eens 642 chemicaliën die de oestrogeen- of progesteronsignalering stimuleren. MC's waren aanzienlijk verrijkt wat betreft steroïdogeniciteit, ER-agonisme en genotoxiciteit, wat het gebruik van deze KC's ondersteunt om te voorspellen of een chemische stof waarschijnlijk borsttumoren bij knaagdieren zal veroorzaken en, als gevolg daarvan, het BC-risico zal verhogen. Meer MC's waren steroïdogenen dan ER-agonisten, en velen verhoogden zowel estradiol als progesteron. De verrijking onder MC's was groter bij sterke endocriene activiteit versus zwakke of inactieve activiteit, met een significante trend. Discussie: We hebben honderden verbindingen geïdentificeerd die biologische activiteiten hebben die het BC-risico zouden kunnen verhogen en hebben aangetoond dat deze activiteiten verrijkt zijn onder MC's. Wij stellen dat veel van deze stoffen niet als laag risico mogen worden beschouwd zonder hun vermogen om de borst te beïnvloeden te onderzoeken, en dat chemicaliën met het sterkste bewijs het doelwit kunnen zijn voor vermindering van de blootstelling. We beschrijven manieren om de identificatie van gevaren te versterken, waaronder verbeterde beoordelingen van borsteffecten, het ontwikkelen van tests voor meer KC's en uitgebreidere chemische tests.

Keller et al. (2023). in silico benaderingen bij de beoordeling van de gevaren van kankerverwekkendheid: casestudy van pregabaline, een niet-genotoxisch carcinogeen bij muizen. Frontier Toxicol 2023 november 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394​ DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498

Abstract. in silico toxicologieprotocollen zijn bedoeld ter ondersteuning van op computers gebaseerde beoordelingen, waarbij gebruik wordt gemaakt van principes die ervoor zorgen dat resultaten op een uniforme, consistente en reproduceerbare manier kunnen worden gegenereerd, vastgelegd, gecommuniceerd, gearchiveerd en vervolgens geëvalueerd. Wij hebben onderzoek gedaan naar de beschikbaarheid van in silicium modellen om het carcinogene potentieel van pregabaline te voorspellen met behulp van de tien belangrijkste kenmerken van carcinogenen als raamwerk voor het organiseren van mechanistische studies. Pregabaline is een kankerverwekkende stof van één soort die slechts één type tumor produceert, namelijk hemangiosarcomen bij muizen via een niet-genotoxisch mechanisme. Het algemene doel van deze oefening is het testen van het vermogen van in silicium modellen om niet-genotoxische carcinogeniteit te voorspellen met pregabaline als case study. Het gevestigde werkingsmechanisme (MOA) van pregabaline wordt veroorzaakt door weefselhypoxie, wat leidt tot oxidatieve stress (KC5), chronische ontsteking (KC6) en verhoogde celproliferatie (KC10) van endotheelcellen. Van deze KC's is in silicium modellen zijn alleen beschikbaar voor geselecteerde eindpunten in KC5, waardoor de bruikbaarheid van computationele hulpmiddelen bij het voorspellen van de carcinogeniteit van pregabaline wordt beperkt. KC1 (elektrofiliteit), KC2 (genotoxiciteit) en KC8 (receptorgemedieerde effecten), waarvoor voorspellende in silicium modellen bestaan, spelen geen rol in deze manier van handelen. Het vertrouwen in de algemene beoordelingen wordt als gemiddeld tot hoog beschouwd voor de KC's 1, 2, 5, 6, 7 (effecten op het immuunsysteem), 8 en 10 (celproliferatie), grotendeels vanwege de hoogwaardige experimentele gegevens. Om af te stappen van de afhankelijkheid van diergegevens, is de ontwikkeling van betrouwbare in silicium modellen voor het voorspellen van oxidatieve stress, chronische ontstekingen, immunosuppressie en celproliferatie zullen van cruciaal belang zijn voor het vermogen om de carcinogeniteit van niet-genotoxische verbindingen te voorspellen.

Zahm et al., (2023). Carcinogeniteit van perfluoroctaanzuur en perfluoroctaansulfonzuur. Lancet Oncol 2024 januari;25(1):16-17. PMID: 38043561​ DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Abstract. Niet beschikbaar.

Berridge et al., (2023). Nieuwe paradigma's mogelijk maken: een op biologische vragen gebaseerde benadering van de beoordeling van menselijke chemische gevaren en geneesmiddelenveiligheid. Toxicol Sci 2023 22 december: kfad124. PMID: 38134427​ DOI: 10.1093/toxsci/kfad124

Abstract. Doorvoerbehoeften, kosten van tijd en middelen, en zorgen over het gebruik van dieren in onderzoeken naar gevaren- en veiligheidsbeoordelingen voeden een groeiende belangstelling voor het adopteren van nieuwe benaderingsmethoden voor gebruik bij productontwikkeling en risicobeoordeling. De huidige inspanningen om ‘risicobeoordeling van de volgende generatie’ te definiëren variëren echter aanzienlijk tussen commerciële en regelgevende sectoren, en een a priori definitie van de biologische reikwijdte van de gegevens die nodig zijn om de gevaren te beoordelen ontbreekt doorgaans. Wij stellen dat de afwezigheid van duidelijk gedefinieerde vragen die tijdens de gevarenbeoordeling kunnen worden beantwoord, de belangrijkste barrière is voor het genereren van een paradigma dat flexibel genoeg is om te worden gebruikt in verschillende contexten voor productontwikkeling en goedkeuringsbeslissingen. Hierin stellen we een op biologische vragen gebaseerde benadering (BQBA) voor voor de beoordeling van gevaren en veiligheid om de selectie van geschikte methoden en efficiëntere, op bewijs gebaseerde besluitvorming te vergemakkelijken. De belangrijkste pijlers van deze nieuwe aanpak zijn biologische beschikbaarheid, bioactiviteit, tegenspoed en gevoeligheid. Deze BQBA wordt vergeleken met de huidige gevarenbenaderingen en wordt toegepast in scenario's met verschillende pathobiologische inzichten en/of wettelijke testvereisten. Om het paradigma en de belangrijkste vragen die een betere voorspelling en karakterisering van de gevaren voor de menselijke gezondheid mogelijk maken verder te definiëren, moet een multidisciplinaire samenwerking tussen groepen belanghebbenden worden geïnitieerd.

Borgert CJ (2023). Probleemanalyse: aanpak met sleutelkarakteristieken voor het identificeren van hormoonontregelaars. Boog Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID: PMC10474976​ DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3

Abstract: Al meer dan tien jaar zijn evaluaties op basis van bewijskracht (WoE) de standaardmethode om te bepalen of een chemische stof voldoet aan de definitie van een hormoonontregelende chemische stof (EDC). WoE-methoden houden rekening met alle gegevens die relevant zijn voor het voldoen aan de EDC-definitie en evalueren die gegevens met betrekking tot relevantie, betrouwbaarheid, kracht en samenhang met de gevestigde endocriene fysiologie en farmacologie. Er is een nieuwe aanpak voorgesteld voor het identificeren van EDC-gevaren, waarbij gegevens worden georganiseerd en geëvalueerd op basis van tien zogenaamde “Key Characteristics (KC’s) van EDC’s”. De aanpak claimt het gebrek aan een algemeen aanvaarde, systematische aanpak voor het identificeren van EDC-gevaren aan te pakken, maar negeert volledig de WoE-literatuur voor EDC's. In tegenstelling tot WoE-methoden slaagt de KC-aanpak er niet in de consensusdefinitie van EDC toe te passen en is deze niet vatbaar voor empirische tests of validatie, is fungibel en zorgt voor inconsistente en onbetrouwbare resultaten, negeert principes van hormoonwerking en kenmerken van dosis-respons in de endocriene farmacologie. en toxicologie, ontbeert een middel om endocrien gemedieerde van niet-endocrien gemedieerde mechanismen te onderscheiden, ontbeert een middel om tot een negatieve conclusie te komen over de EDC-eigenschappen van een chemische stof of om EDC’s te onderscheiden van niet-EDC’s, en biedt geen middel om een ​​geldige consensus te ontwikkelen onder deskundigen, noch biedt het een middel om tegenstrijdige interpretaties van gegevens op te lossen. In plaats van sluiproutes zoals de KC-aanpak, die vatbaar zijn voor vooroordelen, fouten en willekeurige conclusies, zou het identificeren van EDC’s moeten vertrouwen op WoE-evaluaties die de kritische componenten en wetenschappelijke nauwkeurigheid leveren die ontbreken in de voorgestelde KC’s voor EDC’s.

 Meek, CBG en Wikoff, D (2023). De behoefte aan goede praktijken bij de toepassing van mechanistische constructies bij gevaren- en risicobeoordeling. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID: 37074944​ DOI: 10.1093/toxsci/kfad039

Abstract: Een reeks recente en voorgestelde workshops richt zich op het raakvlak tussen sleutelkenmerken en mechanistische trajectbeschrijvingen (trajecten met negatieve uitkomsten en werkingswijze) om overeenkomsten en mogelijkheden voor complementaire toepassing te identificeren. Deze constructies zijn geïnformeerd door verschillende gemeenschappen en hebben een collectief potentieel om het vertrouwen te vergroten ter ondersteuning van de toepassing van mechanistische gegevens bij de gevarenbeoordeling. Dit forumartikel vat concepten samen, introduceert evoluerend begrip en nodigt uit tot toekomstige samenwerking om bij te dragen aan een beter gemeenschappelijk begrip en de ontwikkeling van goede praktijken bij het gebruik van mechanistische gegevens bij gevarenbeoordeling.

 Muncke J et al., (2023). Een visie voor veiligere materialen die met voedsel in contact komen: zorgen over de volksgezondheid als drijfveer voor verbeterde tests. Environ Int. 180:108161.

PMID: 37758599​ DOI: 10.1016 / j.envint.2023.108161

Abstract: Materialen die met voedsel in contact komen (FCM’s) en artikelen die met voedsel in contact komen, zijn alomtegenwoordig in het huidige gemondialiseerde voedselsysteem. Chemische stoffen migreren van FCM's naar voedingsmiddelen, zogenaamde chemicaliën die met voedsel in contact komen (FCC's), maar de huidige wettelijke vereisten beschermen de volksgezondheid niet voldoende tegen gevaarlijke FCC's, omdat alleen individuele stoffen die worden gebruikt om FCM's te maken, worden getest en meestal alleen op genotoxiciteit, terwijl hormoonontregeling en andere gevaren eigenschappen worden buiten beschouwing gelaten. FCM's zijn een bekende bron van een breed scala aan gevaarlijke chemicaliën en dragen waarschijnlijk bij aan de veel voorkomende niet-overdraagbare ziekten. FCM's kunnen ook niet-opzettelijk toegevoegde stoffen (NIAS) omvatten, die vaak onbekend zijn en daarom niet onderworpen zijn aan een risicobeoordeling. Om deze belangrijke tekortkomingen aan te pakken, schetsen we hoe de veiligheid van FCM’s kan worden verbeterd door (1) het testen van de algehele migratie, inclusief (onbekende) NIAS, van eindproducten die met voedsel in aanraking komen, en (2) het uitbreiden van toxicologische tests die verder gaan dan genotoxiciteit naar meerdere eindpunten die daarmee verband houden. met niet-overdraagbare ziekten die relevant zijn voor de menselijke gezondheid. Om mechanistische eindpunten voor testen te identificeren, groeperen we chronische gezondheidsresultaten die verband houden met blootstelling aan chemische stoffen in zes clusters van ziekten (SCOD). We stellen voor dat voltooide artikelen die met voedsel in contact komen, moeten worden getest op hun impact op deze SCOD. Onderzoek moet zich richten op het ontwikkelen van robuuste, relevante en gevoelige in-vitrotests op basis van mechanistische informatie gekoppeld aan de SCOD, bijvoorbeeld via Adverse Outcome Pathways (AOP's) of Key Characteristics of Toxicants. Het implementeren van deze visie zal de preventie verbeteren van chronische ziekten die verband houden met blootstelling aan gevaarlijke chemische stoffen, inclusief FCM's.

Rana, ik et al., (2023). In kaart brengen van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen voor glyfosaat en zijn formuleringen: een systematische review. Chemosfeer 339:139572.

PMID: 37474029​ DOI: 10.1016/j.chemosfeer.2023.139572

Abstract: Glyfosaat werd door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) in 2 geclassificeerd als waarschijnlijk carcinogeen voor de mens (Groep 2015A), gedeeltelijk vanwege sterk mechanistisch bewijs. Sindsdien zijn er talloze onderzoeken naar glyfosaat en zijn formuleringen (GBF) verschenen. Deze onderzoeken kunnen worden geëvalueerd voor de identificatie van kankergevaren met de nieuw beschreven benadering van de tien sleutelkenmerken (KC) van kankerverwekkende stoffen. Ons doel was om alle in vivo, ex vivo en in vitro mechanistische onderzoeken van mensen en proefdieren (zoogdieren) te beoordelen waarin de blootstelling aan glyfosaat/GBF werd vergeleken met tegenhangers met lage/geen blootstelling om bewijs te vinden voor de tien KC's. Een protocol waarbij onze methoden voldeden aan de PRISMA-richtlijnen werd a priori geregistreerd (INPLASY202180045). Twee geblindeerde reviewers screenden alle in vivo, ex vivo en in vitro onderzoeken naar blootstelling aan glyfosaat/GBF bij mensen/zoogdieren en rapporteerden alle KC-gerelateerde uitkomsten die beschikbaar waren in PubMed vóór augustus 2021. Studies die voldeden aan de inclusiecriteria ondergingen data-extractie die in tweevoud werd uitgevoerd voor elke studie. KC-resultaten gerapporteerd samen met belangrijke aspecten van interne/externe validiteit, resultaten en referentie-informatie. Deze gegevens werden gebruikt om een ​​matrix te construeren die vervolgens in het programma R werd geanalyseerd om de bewijskracht en kwaliteitsbeoordelingen uit te voeren. Van de 2537 gescreende artikelen voldeden 175 artikelen aan de inclusiecriteria, waaruit we >50,000 datapunten haalden met betrekking tot KC-resultaten. Gegevensanalyse bracht sterk bewijs aan het licht voor KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, beperkt bewijs voor KC1 en KC3, en ontoereikend bewijs voor KC7, KC9 en KC10. Onze diepgaande kwaliteitsanalyses van genotoxiciteit (KC2) en hormoonontregeling (KC8) brachten met name sterke en consistente positieve bevindingen aan het licht. Voor KC2 ontdekten we: 1) onderzoeken uitgevoerd bij mensen en menselijke cellen leverden sterker positief bewijs dan vergelijkbare diermodellen; 2) GBF veroorzaakte een sterker effect in zowel menselijke als dierlijke systemen vergeleken met alleen glyfosaat; en 3) de onderzoeken van de hoogste kwaliteit bij mensen en menselijke cellen brachten consequent sterk bewijs van genotoxiciteit aan het licht. Onze analyse van KC8 gaf aan dat het vermogen van glyfosaat om de hormoonspiegels en de oestrogeenreceptoractiviteit te moduleren gevoelig is voor zowel de blootstellingsconcentratie als de formulering. De waargenomen modulaties leveren duidelijk bewijs dat glyfosaat interageert met receptoren, de receptoractivatie verandert en de niveaus en effecten van endogene liganden (inclusief hormonen) moduleert. Onze bevindingen versterken het mechanistische bewijs dat glyfosaat waarschijnlijk carcinogeen voor de mens is en bieden biologische plausibiliteit voor eerder gerapporteerde kankerassociaties bij mensen, zoals non-Hodgkin-lymfoom. We identificeerden potentiële moleculaire interacties en daaropvolgende belangrijke gebeurtenissen die werden gebruikt om een ​​waarschijnlijk pad naar lymfomagenese te genereren.

 Rusyn, ik en Wright, A (2023). Tien jaar gebruik van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen voor de mens om mechanisch bewijsmateriaal te organiseren en evalueren in IARC-monografieën over de identificatie van kankerverwekkende gevaren voor de mens: patronen en associaties. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID: PMC10369858​ DOI: 10.1101/2023.07.11.548354

Abstract: Systematische review en evaluatie van het mechanistische bewijsmateriaal is pas onlangs ingevoerd in de stap van de besluitvorming over het identificeren van kankerrisico's. Een voorbeeld van het organiseren en evalueren van mechanistisch bewijsmateriaal is de Key Characteristics-benadering van de monografieën van het International Agency for Research on Cancer (IARC) over de identificatie van kankerverwekkende gevaren voor de mens. De belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen voor de mens werden bijna tien jaar geleden voorgesteld en worden sinds 10 in elke IARC-monografie gebruikt. We onderzochten de patronen en associaties in het gebruik van sleutelkenmerken door de onafhankelijke deskundige werkgroepen. We onderzochten 2015 monografieën (19-2015) waarin 2022 agenten werden geëvalueerd. We hebben informatie verzameld over de conclusies van elke werkgroep over de kracht van het bewijs voor combinaties van agent-sleutelkenmerken, gegevenstypen die beschikbaar waren voor beslissingen en de rol die mechanistische gegevens speelden in de uiteindelijke classificatie van het kankergevaren. We hebben zowel beschrijvende als associatieanalyses uitgevoerd binnen en tussen datatypen. We ontdekten dat de IARC-werkgroepen voorzichtig waren bij het evalueren van mechanistisch bewijsmateriaal: voor slechts ∼73% van de agenten werd sterk bewijsmateriaal toegewezen voor enig sleutelkenmerk. Genotoxiciteit en celproliferatie waren het meest rijk aan gegevens, terwijl er weinig bewijs beschikbaar was voor de belangrijkste kenmerken van DNA-reparatie en immortalisatie. Uit analyse van de associaties tussen de belangrijkste kenmerken bleek dat alleen de metabolische activering van chemische stoffen significant samenging met genotoxiciteit en celproliferatie/dood. Bewijs afkomstig van blootgestelde mensen was beperkt, terwijl mechanistisch bewijs afkomstig was van onderzoeken bij knaagdieren in vivo was vaak aanwezig. Alleen genotoxiciteit en celproliferatie/dood waren sterk geassocieerd met beslissingen over de vraag of mechanistische gegevens van invloed waren op de uiteindelijke classificatie van het kankergevaren. De praktijk van het gebruik van de Key Characteristics-benadering is inmiddels goed ingeburgerd bij IARC Monographs en andere overheidsinstanties en de hierin gepresenteerde analyses zullen informatie opleveren voor het toekomstige gebruik van mechanistisch bewijsmateriaal bij besluitvorming op regelgevingsgebied.

Zhang, L. et al., (2023). Een systematische bewijskaart van chronische ontstekingen en immunosuppressie gerelateerd aan blootstelling aan per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS). Milieuonderzoek 220:115188.

PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (beschikbaar op 2024-03-01). DOI: 10.1016 / j.envres.2022.115188

Abstract: Achtergrond: Het vermogen om chronische ontstekingen te induceren en immunosuppressie zijn twee sleutelkenmerken van carcinogenen en belangrijke vormen van immunotoxiciteit. Het Nationaal Toxicologieprogramma (NTP) heeft in 2016 de immunotoxiciteit van twee per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS’s), PFOA (perfluoroctaanzuur) en PFOS (perfluoroctaansulfonaat) geëvalueerd. De potentiële pro-inflammatoire en immunosuppressieve effecten van andere PFAS’s blijven echter bestaan. grotendeels ongekarakteriseerd.

Methoden: We hebben een uitgebreide reeks zoektermen ontwikkeld die betrekking hebben op de chronische inflammatoire en immunosuppressieve effecten van PFAS's, gebaseerd op die van het International Agency for Research on Cancer (IARC) en NTP. Om de effectiviteit en reikwijdte van het zoeken te bevestigen, hebben we onze zoektermresultaten vergeleken met die van IARC en NTP voor zowel PFAS's als twee andere bekende kankerverwekkende stoffen, chroom (VI) en benzeen. Er werden ook systematische bewijskaarten (SEM's) geproduceerd met behulp van Tableau om de verdeling van onderzoeksaantallen en -typen te visualiseren die immunotoxische effecten rapporteren en specifieke biomarkers die worden opgewekt door blootstelling aan PFAS. Resultaten: In totaal werden 1155 PFAS-onderzoeken opgehaald, waarvan er 321 in aanmerking kwamen voor opname in onze dataset. Met behulp van onze zoektermen hebben we een groter aantal relevante onderzoeken geïdentificeerd dan de onderzoeken die zijn verkregen met behulp van de zoektermen van IARC en NTP. Uit de SEM-bevindingen blijkt dat verhoogde cytokineproductie een verband tussen blootstelling aan PFAS en chronische ontstekingen versterkte, en verminderde B-celactivatie en veranderde niveaus van T-celsubtypen en immunoglobulinen bevestigden de door PFAS geïnduceerde immunosuppressie. Conclusie: Onze SEM-bevindingen bevestigen dat verschillende PFAS’s die vaak in het milieu voorkomen, inclusief de minder bekende, immunosuppressie en chronische ontstekingen kunnen veroorzaken, twee belangrijke kenmerken van kankerverwekkende stoffen. Deze aanpak, inclusief de ontwikkeling van zoektermen, het screeningproces van onderzoeken, het coderen van gegevens en het in kaart brengen van bewijsmateriaal, kan worden toegepast op andere belangrijke kenmerken van chemische kankerverwekkende stoffen.

Germolec et al. (2022). "Consensus over de belangrijkste kenmerken van immunotoxische middelen als basis voor gevarenidentificatie". Milieugezondheidsperspectief. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493​ DOI: 10.1289/EHP10800

Abstracte achtergrond: Sleutelkenmerken (KC's), eigenschappen van agentia of blootstellingen die potentieel gevaar opleveren, zijn ontwikkeld voor kankerverwekkende stoffen en andere klassen van toxische stoffen. KC's zijn gebruikt bij de systematische beoordeling van gevaren en om lacunes in analyses en gegevens te identificeren die screening en risicobeoordeling beperken. Veel van de mechanismen waarmee geneesmiddelen en beroeps- of omgevingsagentia de immuunfunctie moduleren, worden algemeen erkend. Zo konden KC's worden geïdentificeerd voor immunoactieve stoffen en worden toegepast om de risicobeoordeling van immunomodulerende middelen te verbeteren. doelstellingen: Het doel was om een ​​op consensus gebaseerde synthese te genereren van wetenschappelijk bewijs dat de KC's beschrijft van middelen waarvan bekend is dat ze immunotoxiciteit veroorzaken en mogelijke toepassingen, zoals assays om de KC's te meten. Methoden: Een commissie van 18 experts met diverse specialiteiten identificeerde 10 KC's van immunotoxische middelen, namelijk 1) bindt zich covalent aan eiwitten om nieuwe antigenen te vormen, 2) beïnvloedt de verwerking en presentatie van antigeen, 3) verandert de signalering van immuuncellen, 4) verandert de proliferatie van immuuncellen, 5) modificeert cellulaire differentiatie, 6) verandert immuuncel-celcommunicatie, 7) verandert effectorfunctie van specifieke celtypen, 8) verandert immuunceltransport, 9) verandert celdoodprocessen, en 10) breekt immuuntolerantie af. De groep overwoog hoe deze KC's immuunprocessen zouden kunnen beïnvloeden en zouden kunnen bijdragen aan overgevoeligheid, ongepaste versterking, immunosuppressie of auto-immuniteit. Discussie: KC's kunnen worden gebruikt om de inspanningen te verbeteren om middelen te identificeren die immunotoxiciteit veroorzaken via een of meer mechanismen, om betere test- en biomarkerbenaderingen te ontwikkelen om immunotoxiciteit te evalueren, en om een ​​uitgebreider en mechanistischer begrip van nadelige effecten van blootstellingen op het immuunsysteem mogelijk te maken. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt en Walker (2022). "Uitgenodigd perspectief: belangrijkste kenmerken als uitgangspunt voor verbeterde gevarenidentificatie van immunotoxische stoffen". Milieugezondheidsperspectief. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.

Abstract: Geen.
Metgezel van: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493​ DOI: 10.1289/EHP10800

Scholten et al. (2022). "Geautomatiseerde netwerkassemblage van mechanistische literatuur voor de identificatie van geïnformeerde bewijzen ter ondersteuning van de risicobeoordeling van kanker". Milieu Gezondheidsperspectief. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280​ DOI: 10.1289/EHP9112

Abstract. Achtergrond: Mechanistische gegevens worden in toenemende mate gebruikt bij de identificatie van gevaren van chemische stoffen. De hoeveelheid gegevens is echter groot, wat een uitdaging vormt voor de efficiënte identificatie en clustering van relevante gegevens. doelstellingen: We hebben onderzocht of bewijsidentificatie voor gevarenbeoordeling efficiënter en beter geïnformeerd kan worden door een geautomatiseerde aanpak die machinaal lezen van publicaties combineert met netwerkvisualisatietools. Methoden: We kozen 13 chemicaliën die werden geëvalueerd door het International Agency for Research on Cancer (IARC) Monografieën programma waarin de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen (KCC's) zijn opgenomen. Met behulp van gevestigde literatuurzoektermen voor KCC's hebben we literatuur opgehaald en geanalyseerd met behulp van Integrated Network en Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combineert grootschalige literatuurverwerking met routedatabases en extraheert relaties tussen biomoleculen, bioprocessen en chemicaliën in uitspraken (bijv. "benzeen activeert DNA-schade"). Deze uitspraken zijn vervolgens samengevoegd tot netwerken en vergeleken met de KCC-evaluatie door het IARC, om de informativiteit van onze aanpak te evalueren. Resultaten: We vonden in het algemeen grotere netwerken voor die chemicaliën waarvan het IARC het bewijs heeft beoordeeld als sterk voor KCC-inductie. Grotere netwerken waren niet direct gekoppeld aan het aantal publicaties, aangezien we kleine netwerken hebben gevonden voor verschillende chemicaliën met weinig ondersteuning voor KCC-activering volgens het IARC, ondanks de aanzienlijke hoeveelheid literatuur over deze specifieke chemicaliën. Bovendien toonden de interpretatienetwerken voor genotoxiciteit en DNA-herstel overeenstemming met de IARC KCC-evaluatie. Discussie: Onze methode is een geautomatiseerde benadering om mechanistische literatuur te condenseren in doorzoekbare en interpreteerbare netwerken op basis van een a priori ontologie. De aanpak is geen vervanging van expertevaluatie, maar biedt in plaats daarvan een geïnformeerde structuur voor experts om snel te identificeren welke uitspraken in welke papers worden gedaan en hoe deze met elkaar in verband kunnen worden gebracht. We hebben ons gericht op de KCC's omdat deze worden ondersteund door goed omschreven zoektermen. De methode moet ook in andere kaders worden getest om de generaliseerbaarheid aan te tonen. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeld et al. (2022). "kc-hits: een hulpmiddel om te helpen bij de evaluatie en classificatie van chemische kankerverwekkende stoffen". Bio-informatica. btac189. Aanvaard manuscript (28 maart). PMID: 35348625​ DOI: 10.1093/bioinformatica/btac189

Abstract. Motivatie: De evaluatie van chemische stoffen op hun kankerverwekkend gevaar vereist de analyse van een breed scala aan gegevens en de karakterisering van deze resultaten met betrekking tot de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen. De workflow die in het verleden werd gebruikt, vereist veel handmatige stappen die arbeidsintensief zijn en fouten, vooringenomenheid en inconsistenties kunnen introduceren. Resultaten: De automatisering van delen van de evaluatieworkflow met behulp van de kc-hits-software heeft geleid tot aanzienlijke verbeteringen in de procesefficiëntie en tot consistentere en uitgebreidere resultaten. Beschikbaarheid en uitvoering: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Aanvullende informatie: Aanvullende informatie is beschikbaar in de projectrepository op https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

Bericht et al. (2021). "Genotoxiciteitsevaluatie van 2,4-D, dicamba en glyfosaat alleen of in combinatie met celreportertesten voor DNA-schade, oxidatieve stress en ongevouwen eiwitrespons". Voedsel- en chemische toxicologie. 157: 112601. November. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Abstract. De huidige generatie van carcinogeniteit tests zijn vaak onvoldoende om kankeruitkomsten te voorspellen van: pesticide blootstellingen. Om de beoordeling van de gezondheidsrisico's te vergemakkelijken, heeft het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek 10 belangrijke kenmerken geïdentificeerd die vaak voorkomen bij mensen kankerverwekkende stoffen. Het ToxTracker-panel van zes gevalideerde GFP-gebaseerde muizenembryostamreportercellijnen is ontworpen om een ​​aantal van deze kankerverwekkende eigenschappen te meten, namelijk DNA-schade, oxidatieve stress en de ongevouwen eiwitreactie. Hier presenteren we een evaluatie van het kankerverwekkende potentieel van de herbiciden glyfosaat, 2,4-D en dicamba alleen of in combinatie, met behulp van het ToxTracker-assaysysteem. Het pesticide 2,4-D bleek een sterke inductor van oxidatieve stress en een ontvouwen eiwitreactie te zijn. Dicamba veroorzaakte een milde oxidatieve stressreactie, terwijl glyfosaat in geen van de testen een positief resultaat opleverde. De resultaten van een mengsel van de drie herbiciden waren voornamelijk een reactie op oxidatieve stress, die hoogstwaarschijnlijk te wijten was aan 2,4-D waarbij dicamba of glyfosaat slechts een ondergeschikte rol speelde. Deze bevindingen bieden eerste informatie over de risicobeoordeling van kankerverwekkende effecten als gevolg van blootstelling aan een mengsel van deze herbiciden.

Tice et al. (2021). "In silico-benaderingen bij de beoordeling van de gevaren van kankerverwekkendheid: huidige status en toekomstige behoeften". Computationele toxicologie. 20:100191. Online 23 sept. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Abstract. Historisch gezien was het identificeren van kankerverwekkende stoffen voornamelijk afhankelijk van tumoronderzoek bij knaagdieren, waarvoor enorme middelen in zowel geld als tijd nodig zijn. in silico Er zijn modellen ontwikkeld voor het voorspellen van kankerverwekkende stoffen bij knaagdieren, maar deze zijn nog niet algemeen aanvaard door de regelgeving, deels vanwege het ontbreken van een algemeen geaccepteerd protocol voor het uitvoeren van een dergelijke beoordeling en vanwege beperkingen in de voorspellende prestaties en reikwijdte. Er blijft behoefte aan aanvullende, verbeterde in silicium kankerverwekkende modellen, vooral modellen die meer relevant zijn voor de mens, voor gebruik in onderzoek en besluitvorming over regelgeving. Als onderdeel van een internationale inspanning om te ontwikkelen in silicium toxicologische protocollen, evalueerde een consortium van toxicologen, computerwetenschappers en regelgevende wetenschappers in verschillende industrieën en overheidsinstanties de mate waarin in silicium Er bestaan ​​modellen voor elk van de recent gedefinieerde 10 sleutelkenmerken (KC's) van kankerverwekkende stoffen. Dit position paper vat de huidige status van in silicium tools voor de beoordeling van elk KC en identificeert de gegevenslacunes die moeten worden aangepakt voordat een uitgebreide in silicium het carcinogeniteitsprotocol kan worden ontwikkeld voor gebruik door regelgeving.

Baan en Straif (2021). “Het monografieënprogramma van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek. Een korte geschiedenis van de preambule". ALTEX. Epub op 16 juni. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081

Abstract: Sinds het begin van de jaren zeventig passen de monografieën die zijn gepubliceerd door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) rigoureuze procedures toe voor de wetenschappelijke beoordeling en evaluatie van kankerverwekkende gevaren. De preambule van de IARC-monografieën beschrijft het doel en de reikwijdte van het programma, de wetenschappelijke principes en procedures die worden gebruikt bij het ontwikkelen van een monografie, de soorten bewijsmateriaal dat wordt overwogen en de wetenschappelijke criteria die als leidraad dienen voor de evaluaties. Dit artikel geeft een overzicht van de historische ontwikkeling van de preambule vanaf het moment dat deze vorm begon te krijgen eind jaren zeventig tot en met de meest recente update in 1970. In de loop der jaren heeft het IARC-monografieprogramma rekening gehouden met wetenschappelijke en procedurele vooruitgang in het identificeren, beoordelen, evalueren en integreren van bewijs om oorzaken van kanker bij de mens te definiëren. Sinds de vorige editie van de preambule in 1970, omvatten de nieuwe ontwikkelingen een sterkere nadruk op mechanisch bewijs op basis van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen; meer aandacht voor methoden voor blootstellingsbeoordeling in epidemiologische onderzoeken; en integratie van de bewijsstromen over kanker bij mensen, kanker bij proefdieren en mechanismen bij het bereiken van de algemene evaluaties. Zo maakt de preambule nu een evaluatieproces mogelijk bij afwezigheid van gegevens uit dierstudies, en het bewijs over de belangrijkste kenmerken van kanker kan worden bijgedragen door nieuwe benaderingsmethoden, waardoor het gebruik van proefdieren mogelijk wordt verminderd of vermeden.

Ali et al. (2021). "Toepassing van tekstmining bij risicobeoordeling van chemische mengsels: een case study van polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's)". Milieugezondheidsperspectieven. 129 (6): 067008. Online 24 juni. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702

Abstracte achtergrond: Kankerrisicobeoordeling van complexe blootstellingen, zoals blootstelling aan mengsels van polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's), is een uitdaging vanwege de uiteenlopende biologische activiteiten van deze verbindingen. Met behulp van text mining (TM) hebben we TM-tools ontwikkeld - de nieuwste versie van de Cancer Risk Assessment met behulp van biomedische literatuurtool (CRAB3) en een Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT) - die nuttig zou kunnen zijn voor automatische literatuuranalyses in risicobeoordeling en onderzoek naar kanker. Hoewel CRAB3-analyses gebaseerd zijn op carcinogene werkingsmechanismen (MOA's) en bijna alle belangrijke kenmerken van kankerverwekkende stoffen bestrijken, evalueert CHAT literatuur op basis van de kenmerken van kanker, verwijzend naar de veranderingen in cellulair gedrag die kenmerkend zijn voor de kankercel. doelstellingen: Het doel was om het nut van deze instrumenten ter ondersteuning van de risicobeoordeling van kanker te evalueren door een casestudy uit te voeren van 22 prioritaire PAK's en dieseluitlaatgassen van de Europese Unie en de Amerikaanse Environmental Protection Agency en een casestudy van PAK-interacties met silica. Methoden: We analyseerden PubMed-literatuur, bestaande uit 57,498 referenties over prioritaire PAK's en complexe PAK-mengsels, met behulp van CRAB3 en CHAT. Resultaten: CRAB3-analyses hebben de overeenkomsten en verschillen in genotoxische en niet-genotoxische MOA's van de 22 prioritaire PAK's correct geïdentificeerd en gegroepeerd op basis van hun bekende kankerverwekkende potentieel. CHAT had dezelfde capaciteit en vulde de CRAB-output aan bij het vergelijken van bijvoorbeeld benzo[a]pyreen en dibenzo[een, ik]pyreen. Zowel CRAB3- als CHAT-analyses wezen op mogelijk interagerende mechanismen binnen en tussen complexe PAK-mengsels en mechanismen die mogelijk belangrijk zijn voor interacties met silica. Conclusie:

Deze gegevens suggereren dat onze TM-benadering nuttig kan zijn bij de identificatie van gevaren van PAK's en mengsels, waaronder PAK's. De tools kunnen helpen bij het groeperen van chemicaliën en het identificeren van overeenkomsten en verschillen in kankerverwekkende MOA's en hun interacties. https://doi.org/10.1289/EHP6702 

*Lind et al. (2021). "Commentaar: belangrijkste kenmerken van cardiovasculaire toxische stoffen". Milieugezondheidsperspectieven. 129 (9): 095001. Epub 24 september. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321

Abstract: Achtergrond: Het concept van chemische agentia met eigenschappen die potentieel gevaar opleveren, de zogenaamde sleutelkenmerken (KC's), werd voor het eerst ontwikkeld om kankerverwekkende gevaren te identificeren. Identificatie van KC's van cardiovasculaire (CV) toxische stoffen zou de systematische beoordeling van CV-gevaren en begrip van lacunes in assays en gegevens in verband met de huidige benaderingen kunnen vergemakkelijken. doelstellingen: We probeerden een op consensus gebaseerde synthese te ontwikkelen van wetenschappelijk bewijs over de KC's van chemische en niet-chemische agentia waarvan bekend is dat ze CV-toxiciteit veroorzaken, samen met methoden om ze te meten. Methoden: Een werkgroep van deskundigen werd bijeengeroepen om mechanismen te bespreken die verband houden met CV-toxiciteit. Resultaten: De groep identificeerde 12 KC's van CV-toxische stoffen, gedefinieerd als exogene middelen die de functie van het CV-systeem nadelig beïnvloeden. De KC's waren als volgt georganiseerd in die welke voornamelijk het hartweefsel (nummers 1-4 hieronder), het vasculaire systeem (5-7) of beide (8-12) aantasten: 1) schaadt de regulatie van de hartprikkelbaarheid, 2) schaadt het hart contractiliteit en ontspanning, 3) induceert cardiomyocytbeschadiging en overlijden, 4) induceert proliferatie van klepstroma, 5) beïnvloedt endotheliale en vasculaire functie, 6) verandert hemostase, 7) veroorzaakt dyslipidemie, 8) schaadt mitochondriale functie, 9) wijzigt autonoom zenuwstelsel activiteit, 10) induceert oxidatieve stress, 11) veroorzaakt ontsteking en 12) verandert de hormoonsignalering. Discussie: Deze 12 KC's kunnen worden gebruikt om geneesmiddelen en milieuverontreinigende stoffen te identificeren als CV-toxische stoffen, en om de mechanistische onderbouwing van hun toxiciteit beter te begrijpen. Er is bijvoorbeeld bewijs dat fijnstof [PM ≤2.5μm≤2.5μm in aerodynamische diameter (PM2.5PM2.5)] luchtvervuiling, arseen, antracyclinegeneesmiddelen en andere exogene chemicaliën een of meer van de beschreven KC's bezitten. Concluderend kunnen de KC's worden gebruikt om potentiële CV-toxische stoffen te identificeren en om een ​​reeks testmethoden te definiëren om CV-toxiciteit op een meer omvattende en gestandaardiseerde manier te evalueren dan de huidige benaderingen. 

Guyton en Schubauer-Berigan (2021). "Uitgenodigd perspectief: prioriteit geven aan chemische tests en evaluatie met behulp van gevalideerde" in vitro Tests die relevant zijn voor de belangrijkste kenmerken". Milieugezondheidsperspectieven. 129 (7): 71303. Epub 21 juli. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507. 

            Abstract: Niet beschikbaar.

Rusyn et al. (2021). "Belangrijkste kenmerken van menselijke hepatotoxicanten als basis voor identificatie en karakterisering van de oorzaken van levertoxiciteit". Hepatologie. 2021 juni 9. Online voor print. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999

Abstract: Het identificeren van gevaren met betrekking tot nadelige effecten op de lever is een cruciale stap in de veiligheidsevaluaties van geneesmiddelen en andere chemicaliën. De huidige testparadigma's voor hepatotoxiciteit zijn sterk afhankelijk van preklinische studies met gegevens over dieren en mensen (epidemiologie en klinische proeven). Het mechanistische begrip van de moleculaire en cellulaire routes die hepatotoxiciteit kunnen veroorzaken of verergeren, is vergevorderd en veelbelovend voor de identificatie van hepatotoxische stoffen. Een van de uitdagingen bij het vertalen van mechanisch bewijs in robuuste beslissingen over mogelijke hepatotoxiciteit is het ontbreken van een systematische benadering om deze gegevens te integreren om de gevaren van levertoxiciteit te helpen identificeren. Onlangs zijn er duidelijke verbeteringen bereikt in de praktijk van gevarenidentificatie van kankerverwekkende stoffen, vrouwelijke en mannelijke reproductietoxische stoffen en hormoonontregelende chemicaliën met behulp van de sleutelkenmerkenbenadering. Hier beschrijven we de methoden waarmee de belangrijkste kenmerken van menselijke hepatotoxische stoffen werden geïdentificeerd en geven we voorbeelden van hoe ze kunnen worden gebruikt voor het systematisch identificeren, organiseren en gebruiken van mechanistische gegevens bij het identificeren van hepatotoxische stoffen.

Barupal et al., (2021). “Voorrang geven aan kankergevarenbeoordelingen voor IARC Monografieën gebruikmakend van een geïntegreerde benadering van databasefusie en tekstmining”. Omgeving Int. 156:106624. Online voor print 10 mei. PMID: 33984576 doi: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Abstract: Achtergrond: Systematische evaluatie van literatuurgegevens over de kankergevaren van menselijke blootstelling is een essentieel proces dat ten grondslag ligt aan strategieën voor kankerpreventie. De omvang en hoeveelheid bewijs voor vermoedelijke kankerverwekkende stoffen kan variëren van zeer weinig tot duizenden publicaties, waarvoor een complexe, systematisch geplande en kritische procedure nodig is om kankerverwekkende stoffen te benoemen, te prioriteren en te evalueren. Om dit proces te ondersteunen, kunnen databasefusie, cheminformatica en tekstminingtechnieken worden gecombineerd tot een geïntegreerde aanpak om de prioriteitstelling, selectie en groepering van agenten te informeren.

Resultaten: We hebben deze technieken toegepast op agenten die worden aanbevolen voor de evaluaties van de IARC-monografieën in de periode 2020-2024. Een integratie van PubMed-filters om kankerepidemiologie, de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen, chemische lijsten uit 34 databases die relevant zijn voor kankeronderzoek, chemische structuurgroepering en een op literatuurgegevens gebaseerde clustering te omvatten, werd toegepast in een innovatieve benadering van 119 agentia aanbevolen door een adviesgroep voor toekomstige IARC Monografieën evaluaties. De aanpak vergemakkelijkte ook een rationele groepering van deze agentia en helpt bij het begrijpen van het volume en de complexiteit van relevante informatie, evenals belangrijke lacunes in de dekking van de beschikbare onderzoeken naar kankeretiologie en carcinogenese.

Conclusie: Er is een nieuwe datawetenschapsbenadering toegepast op diverse middelen die worden aanbevolen voor beoordelingen van kankergevaren, en de toepassingen ervan voor de IARC-monografieën worden gedemonstreerd. De prioriteringsbenadering is beschikbaar gemaakt op de site www.cancer.idsl.me voor het rangschikken van kankerverwekkers.

Madia et al., (2021). "Integratie van gegevens over toxiciteitseindpunten voor verbeterde veiligheidsbeoordeling van chemicaliën: het voorbeeld van carcinogeniteitsbeoordeling". Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007 / s00204-021-03035-x​ Online voor print.

Abstract: Met het oog op de noodzaak om de beoordeling van consumentenproducten te verbeteren, zoals gevraagd in de EU Chemicals Strategy for Sustainability, hebben we een methodologie ontwikkeld voor het evalueren van gevaren door informatie over verschillende systemische toxiciteitseindpunten te combineren en de informatie te integreren met nieuwe benaderingsmethoden. Dit integreert mechanistische informatie om overtollige in-vivo-onderzoeken te vermijden, de afhankelijkheid van apicale eindpunttests te minimaliseren en uiteindelijk efficiënte teststrategieën te bedenken. Hier presenteren we de toepassing van onze methodologie op de beoordeling van carcinogeniteit, waarbij we de beschikbare informatie van toxiciteitstestmethoden over eindpunten in kaart brengen naar de belangrijkste kenmerken van carcinogenen. Testmethoden worden gedeconstrueerd om de informatie die ze verstrekken op een systematische manier te organiseren, waardoor de toxiciteitsmechanismen die tot het ongunstige resultaat leiden, kunnen worden beschreven. Deze geïntegreerde benadering biedt een flexibele en hulpbronnenefficiënte manier om testmethoden waarvoor testrichtlijnen beschikbaar zijn, volledig te benutten om te voldoen aan de wettelijke vereisten voor systemische toxiciteitsbeoordeling en om te bepalen waar nieuwe methoden kunnen worden geïntegreerd.

* Rider CV et al. (2021). "De belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen gebruiken om onderzoek naar chemische mengsels en kanker te ontwikkelen". Milieugezondheidsperspectieven. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 maart. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.

Achtergrond: Mensen worden gedurende hun hele leven aan talloze chemicaliën blootgesteld. Veel van deze chemicaliën vertonen een of meer van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen of werken samen met processen die worden beschreven in de kenmerken van kanker. Daarom is het evalueren van de effecten van chemische mengsels op de ontwikkeling van kanker een belangrijk streven. Uitdagingen bij het ontwerpen van onderzoeksstudies om de gezamenlijke werking van chemicaliën op het kankerrisico te evalueren, zijn onder meer de tijd die nodig is om de experimenten uit te voeren vanwege de lange latentie en het kiezen van een geschikt experimenteel ontwerp. doelstellingen: De doelstellingen van dit werk zijn het presenteren van argumenten voor de ontwikkeling van een onderzoeksprogramma naar mengsels van chemische stoffen in het milieu en het risico op kanker en het beschrijven van aanbevolen benaderingen. Methoden: Een werkgroep bestaande uit de coauteurs richtte de aandacht op het ontwerp van mengselsonderzoeken om de risicobeoordeling van kanker te informeren als onderdeel van een grotere inspanning om de belangrijkste kenmerken van carcinogenen te verfijnen en hun toepassing te onderzoeken. Werkgroepleden bespraken de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen, kenmerken van kanker en mengselsonderzoek voor andere ziekte-eindpunten. De groep besprak opties voor het ontwikkelen van handelbare projecten om de gezamenlijke effecten van chemische stoffen in het milieu op de ontwikkeling van kanker te evalueren. Resultaten en discussie: Er werden drie benaderingen voorgesteld voor het ontwikkelen van een onderzoeksprogramma om de effecten van mengsels op de ontwikkeling van kanker te evalueren: een chemische screeningbenadering, een transgene modelgebaseerde benadering en een ziektegerichte benadering. De voor- en nadelen van elk worden besproken.

McKeon et al. (2021). "Milieublootstelling en risicobeoordeling van longkanker in het grootstedelijk gebied van Philadelphia met behulp van gevarenindices op postcode-niveau". Milieuwetenschappen en onderzoek naar vervuiling. PMID: 33611735. doi: 10.1007 / s11356-021-12884-z​ Online voor print.

Abstract: Om methoden te illustreren voor het beoordelen van milieublootstellingen die verband houden met het risico op longkanker, onderzochten we antropogene gegevens over luchtverontreinigende stoffen in een groot grootstedelijk gebied met behulp van Toxic Release Inventory (TRI) (1987-2017) van de United States-Environmental Protection Agency (US-EPA), en P.M_2.5 (1998-2016) en NO₂ (1996-2012) concentraties van NASA-satellietgegevens. We bestudeerden chemicaliën die werden gerapporteerd volgens de volgende vijf exposoomkenmerken: (1) kankergroepering van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC); (2) prioriteit EPA polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's); (3) onderdeel van dieseluitlaatgassen; (4) status als vluchtige organische stof (VOS); en (5) bewijs van longcarcinogenese. Gepubliceerde artikelen van PubChem werden geteld voor het voorkomen van 10 hoofdkenmerken van kankerverwekkende stoffen op die chemicaliën. Zone Improvement Plan (ZIP) codes met hogere blootstellingen werden op twee manieren geïdentificeerd: (1) gecombineerde gemiddelde blootstelling van alle kenmerken, en (2) gevarenindex afgeleid door middel van een multi-step multi-criteria decision analysis (MMCDA) proces. VOS, IARC Groep 1 kankerverwekkende stoffen, vertegenwoordigden respectievelijk 82.3% en 11.5% van de gerapporteerde TRI-emissies. Postcodes langs belangrijke snelwegen hadden de neiging om meer bekendheid te krijgen. De MMCDA-benadering leverde gevarenindices op op basis van toegerekende toxiciteit, voorkomen en persistentie voor risicobeoordeling. Ondanks vele onderzoeken die de blootstelling aan het milieu en het risico op longkanker beschrijven, ontwikkelt deze studie een methode om deze blootstellingen te integreren in schattingen van de blootstelling op basis van de bevolking, die kunnen worden opgenomen in toekomstige onderzoeken naar longkankeronderzoek en die de volksgezondheidssurveillance van de incidentie van longkanker ten goede komen. Onze methodologie kan worden toegepast om andere gevaarlijke blootstellingen voor andere kankers te onderzoeken.

Gualtieri AF (2021). “De kloof overbruggen tussen toxiciteit en carcinogeniteit van minerale vezels door de kristalchemische en fysische parameters van de vezels te verbinden met de belangrijkste kenmerken van kanker”. Huidig ​​onderzoek in toxicologie. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Vezels in de lucht, en met name asbest, vormen een groot gevaar voor de menselijke gezondheid, omdat blootstelling aan deze bijzondere deeltjes maligniteiten zoals longkanker en mesothelioom kan veroorzaken. Momenteel zijn veel onderzoekers over de hele wereld gefocust op het volledig begrijpen van de patho-biologische mechanismen die leiden tot carcinogenese veroorzaakt door pathogene vezels. Langs deze lijn introduceert het huidige werk een nieuwe benadering om te correleren hoe en in welke mate de fysisch / kristalchemische en morfologische parameters (inclusief lengte, chemie, biologische verdraagbaarheid en oppervlakte-eigenschappen) van minerale vezels grote nadelige effecten veroorzaken met de nadruk op asbest. Het hieronder beschreven model probeert conceptueel de kloof tussen toxiciteit en carcinogeniteit van minerale vezels te overbruggen en heeft verschillende implicaties: 1) het biedt een hulpmiddel om de toxiciteit en het pathogene potentieel van asbestmineralen te meten, waardoor een kwantitatieve rangschikking van de verschillende soorten (bv​ chrysotiel vs. crocidoliet); 2) het kan de toxiciteit en pathogeniteit van "ongereguleerde" of niet-geclassificeerde vezels voorspellen; 3) het onthult de parameters van een minerale vezel die actief zijn bij het stimuleren van de belangrijkste kenmerken van kanker, en biedt zo een strategie voor het ontwikkelen van specifieke strategieën en therapieën voor kankerpreventie.

Chappell et al. (2021)​ "Gebrek aan potentiële carcinogeniteit voor steviolglycosiden - Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van bewijs." Voedsel Chem Toxicol. 2021 12 februari; 112045. PMID: 33587976​ DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

Steviolglycosiden zijn aanwezig in de bladeren van de Stevia rebaudiana-plant, hebben een zoete smaak en worden al eeuwenlang als zoetstof gebruikt. Om voort te bouwen op eerdere gezaghebbende veiligheidsbeoordelingen van steviolglycosiden, werd een systematische beoordeling van mechanistische gegevens met betrekking tot de belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's) uitgevoerd. Meer dan 900 KCC-relevante eindpunten uit peer-reviewed literatuur en high-throughput screeningsgegevens (ToxCast / Tox21) werden geïdentificeerd in afzonderlijke steviolglycosiden en derivaten, metabolieten en extracten van hele bladeren. De meeste gegevens (zowel in vivo als in vitro, inclusief menselijke cellen) lieten inactiviteit zien. Studies werden gewogen op basis van kwaliteit en relevantie. Hoewel er gegevens beschikbaar waren voor acht van de tien KCC's, vertegenwoordigen genotoxiciteit, oxidatieve stress, ontsteking en celproliferatie / celdood de KCC's met de meeste gegevens. De gegevens voor deze KCC laten voornamelijk een gunstige activiteit zien (ontstekingsremmend, antioxidant en antiproliferatief). Na integratie van alle gegevens en rekening houdend met de kwaliteit en relevantie van het onderzoek, toonde al het bewijsmateriaal een algemeen gebrek aan genotoxische en carcinogene activiteit voor steviolglycosiden aan. Dit is in overeenstemming met eerdere regelgevingsbesluiten en is consistent met het gebrek aan tumorrespons bij tweejarige bioassays voor knaagdierkanker. De bevindingen ondersteunen eerdere conclusies dat het onwaarschijnlijk is dat steviolglycosiden kankerverwekkend zijn bij mensen.

Chappell et al. (2021)​ Beoordeling van mechanistische gegevens voor door zeswaardig chroom geïnduceerde darmkanker van knaagdieren met behulp van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen. Toxicol Sci. 6 jan; kfaa187.  PMID: 33404626​ DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

Orale blootstelling aan zeswaardig chroom (Cr (VI)) induceert darmtumoren bij muizen. Mutagene en niet-mutagene werkingsmechanismen (MOA's) zijn wereldwijd door verschillende regelgevende instanties geaccepteerd, waarbij de laatste door cytotoxiciteit geïnduceerde regeneratieve celproliferatie omvat. Er blijft echter bezorgdheid bestaan ​​dat niet alle mogelijke MOA's volledig in overweging zijn genomen. Om het potentieel voor alternatieve MOA's aan te pakken, werden mechanistische gegevens geëvalueerd die niet in de bestaande twee MOA's voorkomen. Relevante gegevens werden geïdentificeerd en georganiseerd op basis van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen (KCC's); literatuur met betrekking tot epigenetica, immunosuppressie, receptorgemedieerde effecten en immortalisatie werd beoordeeld om mogelijke belangrijke gebeurtenissen te identificeren die verband houden met een alternatieve MOA. Meer dan 200 referenties werden gescreend voor deze vier KCC's en verder geprioriteerd op basis van relevantie voor het onderzoeksdoel (dwz in vivo, orale blootstelling, gastro-intestinaal weefsel). Er waren minimale gegevens beschikbaar die specifiek zijn voor de darm voor deze KCC's, en er waren geen aanwijzingen voor onderliggende mechanismen of belangrijke gebeurtenissen die niet al in de twee voorgestelde MOA's zijn weergegeven. Terwijl bijvoorbeeld epigenetische ontregeling van DNA-herstelgenen is aangetoond, werden epigenetische effecten niet gemeten in darmweefsel, en is aangetoond dat Cr (VI) geen DNA-schade veroorzaakt in darmweefsel. High-throughput screening (HTS) -gegevens met betrekking tot de KCC's werden ook geëvalueerd, waarbij de activiteit over het algemeen beperkt was tot de twee erkende MOA's. Gezamenlijk werden geen plausibele alternatieve MOA's (of sleutelgebeurtenissen) geïdentificeerd naast die eerder waren voorgesteld voor Cr (VI) SI-tumoren.

Vandenberg en Bugos (2021)​ "Beoordeling van de gevolgen voor de volksgezondheid van het voedselconserveringsmiddel Propylparaben: wordt deze chemische stof al decennia lang veilig gebruikt?" Huidige Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721​ DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Doel: Parabenen zijn chemicaliën die alkylesters van p-hydroxybenzoëzuur bevatten, waardoor ze antimicrobiële, schimmelwerende en conserverende eigenschappen hebben. Propylparaben (PP) is een parabeen die veel wordt gebruikt in producten voor persoonlijke verzorging, cosmetica, farmaceutische producten en voedsel. In deze review gaan we in op de voortdurende controverse over de veiligheid van parabenen, en in het bijzonder PP. Deze chemicaliën hebben veel publieke aandacht gekregen nadat studies die bijna 20 jaar geleden zijn gepubliceerd, plausibele associaties suggereerden tussen blootstelling aan PP en borstkanker.

Recente bevindingen: Hier gebruiken we sleutelkenmerken, een systematische benadering om de hormoonontregelende eigenschappen van PP te evalueren op basis van kenmerken van "bekende" hormoonontregelaars, en overwegen we of de classificatie ervan als een "zwak" oestrogeen de zorgen over de volksgezondheid ten aanzien van menselijke blootstelling zou moeten verlichten. We bekijken ook het beschikbare bewijs uit onderzoeken bij knaagdieren en mensen om te illustreren hoe de grote gegevenshiaten die bestaan ​​in gevarenbeoordelingen zorgen baren over de huidige beoordelingen door regelgevende instanties dat het gebruik van PP veilig is. Ten slotte behandelen we de circulaire logica die wordt gebruikt om te suggereren dat PP, omdat het al tientallen jaren wordt gebruikt, veilig moet zijn. We concluderen dat er onvoldoende bewijs is geleverd voor het veilige gebruik van PP in voeding, cosmetica en consumentenproducten.

Vandenberg et al. (2020). ​Agrochemicaliën met oestrogene hormoonontregelende eigenschappen: geleerde lessen? " Mol Cell Endocrinol. 1 december; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Veel landbouwchemicaliën hebben hormoonontregelende eigenschappen. Een subset van deze chemicaliën wordt gekenmerkt als "oestrogeen". In deze review beschrijven we verschillende verschillende manieren waarop chemicaliën die bij de productie van gewassen worden gebruikt, de oestrogeensignalering kunnen beïnvloeden. Aan de hand van drie landbouwchemicaliën als voorbeelden (DDT, endosulfan en atrazine), laten we zien hoe screeningstests zoals de EDSP Tier 1-assays van de Amerikaanse EPA kunnen worden gebruikt als een first-pass-benadering om landbouwchemicaliën te evalueren op endocriene activiteit. Vervolgens passen we de "Key Characteristics" -benadering toe om te illustreren hoe chemicaliën zoals DDT kunnen worden geëvalueerd, samen met de definitie van een hormoonontregelaar door de Wereldgezondheidsorganisatie, om gegevenshiaten te identificeren. We sluiten af ​​met een beschrijving van belangrijke kwesties die moeten worden aangepakt bij de evaluatie en regulering van hormonaal actieve landbouwchemicaliën, waaronder mengseleffecten, inspanningen om het gebruik van gewervelde dieren te verminderen, prioriteitstelling van chemicaliën en verbeteringen in gevaren-, blootstellings- en risicobeoordelingen.

Guyton en Smith (2020). "Kankerverwekkende stoffen identificeren op basis van 10 hoofdkenmerken: een nieuwe benadering gebaseerd op mechanismen". In: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention, hoofdstuk 3.11, pp 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, redacteuren, gepubliceerd door het International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankrijk. Beschikbaar van: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et al. (2020). "Benzeen-geassocieerde immunosuppressie en chronische ontsteking bij mensen: een systematische review." Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Doelstelling: er is recent bewijs verzameld dat het immuunsysteem nauw verweven is met de ontwikkeling van kanker. Twee belangrijke kenmerken van kankerverwekkende stoffen waarbij het immuunsysteem een ​​centrale rol speelt, zijn chronische ontstekingen en immunosuppressie. In deze systematische review onderzochten we de associatie van chronische inflammatoire en immunosuppressieve uitkomsten met benzeen, een veel gebruikte industriële chemische stof. Van benzeen is bevestigd dat het acute myeloïde leukemie veroorzaakt en er wordt vermoed dat het non-Hodgkin-lymfoom veroorzaakt, twee kankers van het bloedvormende systeem die immuuncellen aantasten. Methode: We hebben in PubMed en Embase systematisch gezocht naar alle relevante onderzoeken met een combinatie van Medical Subject Headings (MeSH) en geselecteerde trefwoorden. Het gedetailleerde reviewprotocol, inclusief zoekstrategie, werd geregistreerd bij PROSPERO, het internationale prospectieve register van systematische reviews (# CRD42019138611). Resultaten: op basis van alle studies bij mensen die in de laatste beoordeling zijn geselecteerd, rapporteren we nieuw bewijs van een door benzeen geïnduceerd immunosuppressief effect op de adaptieve immuunsysteem en activering van de aangeboren immuunsysteem om een ​​ontsteking te veroorzaken. Met name benzeen verlaagt het aantal witte bloedcellen aanzienlijk, met name lymfocyten zoals CD4⁺ T-cellen, B-cellen en natuurlijke killercellen, en verhoogt pro-inflammatoire biomarkers bij lage blootstellingsniveaus.

Conclusie: Voor zover wij weten, is dit de eerste uitgebreide review van de immunotoxiciteit van benzeen bij mensen. Op basis van de resultaten die uit deze review zijn verkregen, stellen we twee mogelijke immunotoxische mechanismen voor van hoe benzeen leukemie / lymfoom induceert: (1) kankerinvasie veroorzaakt door pro-inflammatoire cytokineproductie en (2) kankerbevordering via verminderde immunosurveillance. Verdere studies zijn nodig om het verband tussen blootstelling aan benzeen en de effecten ervan op het immuunsysteem te bevestigen.

Son et al. (2020). "Gevarenevaluatie van luchtverontreiniging door gebruik te maken van de belangrijkste kenmerkenbenadering." IOP Conf. Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

Het belangrijkste kenmerk (KC) als een nieuwe benadering op basis van mechanistisch bewijs is aangetoond door de werkgroep van het IARC Monographs Program. Menselijke carcinogenen zoals vertonen een of meer hoofdkenmerken die verband houden met hoe ze kanker veroorzaken, en verschillende kankerverwekkende stoffen vertonen verschillende spectra van deze hoofdkenmerken. Luchtverontreiniging is een van de grootste zorgen van de menselijke gezondheid voor de mensen die in Azië wonen, omdat luchtverontreiniging veel verschillende kankerverwekkende stoffen voor de mens bevat, waaronder zware metalen en vluchtige verbindingen. elektrofiele verbindingen en polyaromatische koolwaterstofverbindingen. In deze studie hebben we luchtverontreinigingsmengsels onderzocht die zijn afgeleid van uitlaatgassen van diesel- en benzinemotoren door middel van een op mechanismen gebaseerde benadering. We hebben eerst een KC-analyse uitgevoerd van organische verbindingen van dieseluitlaatgassen in IARC-monografie 105 met behulp van gegevens van biologische testresultaten uit de PubChem-database. Als resultaat werd gevonden dat sommige PAK's onder die verbindingen in hoge mate reageren op arylkoolwaterstofreceptor, nucleaire factor erytroïde 2 zoals 2, NR1I2 / 3 nucleaire receptor subfamilie 1 groep I lid 2/3. Verder analyseerden we KC's van waterextractmengsels van dieseluitlaatdeeltjes (DEP-WM) met behulp van genexpressiewaarden in de muizenlong die werd geïnduceerd door blootstelling aan DEP-WM. De KC van DEP-WM toonde lipide-gerelateerde nucleaire receptorsignalering en apoptotische route, wat suggereert dat DEP-WM het lipidenmetabolisme in longweefsels beïnvloedt. De KC-methode zal dus nuttig zijn voor een zeer nauwkeurige beoordeling van een mengsel van luchtverontreiniging.

Kalaf et al. (2020). "Hormoonontregelaars uit de omgeving die borstkanker aantasten (recensie)." Oncologiebrieven 20: 19-32.

Beoordeling van kankerverwekkende stoffen uit de omgeving is een uitdaging voor wetenschappers. Onlangs is er een nieuwe benadering ontstaan ​​op basis van 10 hoofdkenmerken van kankerverwekkende stoffen voor de mens, geclassificeerd door het International Agency for Research on Cancer (IARC). Carcinogenese is afhankelijk van verschillende mechanismen en factoren, waaronder genetische, infectieuze (bacteriën, virussen) en omgevingsfactoren (chemicaliën). Hormoonontregelaars zijn exogene chemicaliën die de functie van het endocriene systeem kunnen verstoren en aantasten door hun interactie met oestrogeenreceptoren of hun oestrogeensignaleringsroutes, die nadelige effecten op de normale borstontwikkeling veroorzaken en kanker veroorzaken. Het zijn heterogene chemicaliën en bevatten tal van synthetische stoffen die wereldwijd worden gebruikt in de landbouw, de industrie en consumentenproducten. De meest voorkomende zijn weekmakers, zoals bisfenol A (BPA), pesticiden, zoals dichloordifenyltrichloorethaan en polychloorbifenylen (PCB's). Xeno-oestrogenen lijken een belangrijke rol te spelen bij de verhoogde incidentie van borstkanker in de Verenigde Staten en tal van andere landen. Verschillende onderzoeken hebben de rol van organochloorxeno-oestrogenen bij borstkanker aangetoond. Daarom resulteert de totale cumulatieve blootstelling van vrouwen aan oestrogenen in een verhoogd risico op dit type kanker. Factoren zoals levensstijl en voeding spelen ook een rol bij de verhoogde incidentie van deze ziekte. Het doel van de huidige studie was om deze chemische verbindingen te analyseren op basis van de belangrijkste kenmerken van het IARC, met een speciale focus op borstkanker, om vast te stellen of deze verbindingen kankerverwekkend zijn, en om een ​​model te creëren voor toekomstige analyse van andere hormoonontregelaars. . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Gebrek aan potentiële carcinogeniteit voor acesulfaam-kalium - Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van het bewijsmateriaal. Voedsel- en chemische toxicologie 141: 111375

De veiligheid van caloriearme en caloriearme zoetstoffen blijft een onderwerp van algemeen belang. Er is substantieel bewijs dat er een gebrek is aan carcinogeniteit van de calorievrije zoetstof acesulfaam-kalium (Ace K). Het doel van deze evaluatie was om een ​​systematische beoordeling uit te voeren van beschikbare mechanistische gegevens met behulp van een raamwerk dat de voorgestelde hoofdkenmerken van carcinogenen (KCC's) kwantitatief integreert in het geheel van het bewijsmateriaal. Meer dan 800 KCC-relevante eindpunten van verschillende in vitro en in vivo assays werden beoordeeld op kwaliteit, relevantie en activiteit, en geïntegreerd om de algehele sterkte van het bewijs voor aannemelijkheid te bepalen dat Ace K handelt via het KCC. Over het algemeen was er een gebrek aan activiteit in de KCC's (algemene geïntegreerde score <0 en geen "sterke" categorisering voor bewijs van activiteit) waarin gegevens werden geïdentificeerd. Samen met de afwezigheid van behandelingsgerelateerde tumoreffecten bij bioassays bij knaagdieren, ondersteunen deze resultaten de conclusie dat het onwaarschijnlijk is dat Ace K een carcinogene respons induceert. Bij deze beoordeling werd gebruikgemaakt van een bewijskrachtanalyse, waarbij rekening werd gehouden met factoren zoals betrouwbaarheid, sterkte van het modelsysteem, activiteit en dosis in een complexe en heterogene dataset, en de uiteindelijke integratie van meerdere datastromen in de evaluatie van het kankergevaar.

* La Merrill, MA, et al. (2020). "Consensus over de belangrijkste kenmerken van hormoonontregelende chemicaliën als basis voor gevarenidentificatie." Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.

Hormoonontregelende chemicaliën (EDC's) zijn exogene chemicaliën die de hormoonwerking verstoren, waardoor het risico op nadelige gezondheidsresultaten, waaronder kanker, reproductieve stoornissen, cognitieve gebreken en obesitas, toeneemt. Een complexe literatuur van mechanistische studies levert bewijs over de gevaren van EDC-blootstelling, maar er is geen algemeen aanvaarde systematische methode om deze gegevens te integreren om EDC-gevaren te helpen identificeren. Geïnspireerd door werk om de gevarenidentificatie van kankerverwekkende stoffen te verbeteren met behulp van sleutelkenmerken (KC's), hebben we tien KC's van EDC's ontwikkeld op basis van onze kennis van hormoonwerking en EDC-effecten. In deze consensusverklaring van deskundigen beschrijven we de logica waarmee deze KC's worden geïdentificeerd en de testen die kunnen worden gebruikt om verschillende van deze KC's te beoordelen. We denken na over hoe deze tien KC's kunnen worden gebruikt om mechanistische gegevens te identificeren, organiseren en gebruiken bij het evalueren van chemicaliën als EDC's, en we gebruiken diethylstilbestrol, bisfenol A en perchloraat als voorbeelden om deze benadering te illustreren.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et al. (2020). "De belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen: relatie met de kenmerken van kanker, relevante biomarkers en testen om ze te meten." Kanker Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Achtergrond: De belangrijkste kenmerken (KC's) van kankerverwekkende stoffen bij de mens bieden een uniforme benadering voor het evalueren van mechanistisch bewijs bij de identificatie van kankergevaren. Aanpassingen aan de aanpak zijn gevraagd door organisaties en individuen die de KC's toepassen. Methoden: We hebben een commissie van deskundigen samengesteld met kennis van carcinogenese en ervaring met het toepassen van de KC's bij de identificatie van kankergevaren. We hebben deze expertise en literatuuronderzoek gebruikt om elke KC duidelijker te beschrijven; identificeren van huidige en opkomende testen en in vivo biomarkers die kunnen worden gebruikt om ze te meten; en aanbevelingen doen voor toekomstige assayontwikkeling. Resultaten: We ontdekten dat de KC's duidelijk verschillen van de kenmerken van kanker, dat onderlinge relaties tussen de KC's kunnen worden gebruikt om de KC-benadering (en een goed begrip van carcinogenese in het milieu) te versterken, en dat de KC-benadering van toepassing is op de systematische evaluatie van een breed scala aan potentiële kankergevaren in vivo en in vitro. We identificeerden hiaten in de dekking van de KC's door de huidige testen. Conclusie: Toekomstige inspanningen zouden de breedte, specificiteit en gevoeligheid van gevalideerde assays en biomarkers die de 10 KC's kunnen meten, moeten vergroten. Impact: verfijning van de KC-benadering zal de identificatie van kankerverwekkende stoffen verbeteren en versnellen, een eerste stap in de preventie van kanker.

Temkin, AM et al. (2020). "Toepassing van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen op per- en polyfluoralkylstoffen." Int Journal Env Res en Volksgezondheid 17, 1668.

Per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS) vormen een grote klasse van milieuvriendelijke chemicaliën die worden gebruikt in industriële en consumentenproducten. Menselijke blootstelling aan PFAS is uitgebreid en PFAS-besmetting is gemeld in drinkwater en voedselvoorraden, evenals in het serum van bijna alle mensen. Het best bestudeerde lid van de PFAS-klasse, perfluoroctaanzuur (PFOA), induceert tumoren in bioassays bij dieren en is in verband gebracht met een verhoogd risico op kanker bij menselijke populaties. GenX, een van de PFOA-vervangende chemicaliën, induceert ook tumoren in bioassays bij dieren. Gebruikmakend van het Key Characteristics of Carcinogenen-raamwerk voor de identificatie van kankergevaren, hebben we de bestaande epidemiologische, toxicologische en mechanistische gegevens voor 26 verschillende PFAS in overweging genomen. We vonden sterk bewijs dat meerdere PFAS oxidatieve stress induceren, immunosuppressief zijn en receptorgemedieerde effecten moduleren. We vonden ook suggestief bewijs dat aangeeft dat sommige PFAS epigenetische veranderingen kunnen induceren en celproliferatie kunnen beïnvloeden. Experimentele gegevens geven aan dat PFAS niet genotoxisch zijn en in het algemeen geen metabolische activering ondergaan. De gegevens zijn momenteel onvoldoende om te beoordelen of een PFAS chronische ontsteking, cellulaire immortalisatie of DNA-reparatie bevordert. Hoewel er meer onderzoek nodig is om lacunes in de gegevens aan te pakken, zijn er aanwijzingen dat verschillende PFAS een of meer van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen vertonen. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Gebrek aan potentiële carcinogeniteit voor aspartaam ​​- Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van het bewijsmateriaal. Voedsel- en chemische toxicologie 135: 110866

Ondanks herhaalde bevestiging van de veiligheid van aspartaam ​​in een verscheidenheid aan voedingsmiddelen en dranken, blijft er belangstelling bestaan ​​voor onderzoek naar het potentiële carcinogene risico dat samenhangt met de consumptie ervan. Het doel van deze evaluatie was om een ​​systematische beoordeling uit te voeren van beschikbare mechanistische gegevens met behulp van een raamwerk voor de kwantitatieve integratie van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's). Voor aspartaam ​​werden 1332 eindpunten beoordeeld op kwaliteit en relevantie en kwantitatief geïntegreerd met behulp van een algoritme om het potentieel voor individuele KCC-activiteit te bepalen op basis van al het beschikbare bewijs, en vervolgens beoordeeld in de context van menselijke en dierlijke bewijsstromen. Een algemeen gebrek aan activiteit (geïntegreerde scores <0 en geen "sterke" categorisaties) werd waargenomen voor alle KCC's behalve oxidatieve stressor (# 5), waarvan werd vastgesteld dat het onwaarschijnlijk is dat activiteit verband houdt met een carcinogene respons. Over het algemeen blijft de op KCC gebaseerde analyse, samen met het gebrek aan consistent bewijs van carcinogeniteit bij proefdieren, een gebrek aan carcinogeniteit door aspartaamconsumptie ondersteunen. Deze uitgebreide evaluatie van beschikbare mechanistische gegevens toont de noodzaak aan van een systematische benadering om alle beschikbare gegevens te identificeren en te beoordelen als onderdeel van op bewijskracht gebaseerde bepalingen met betrekking tot het gebruik van KCC bij evaluaties van potentiële carcinogeniteit bij de mens.

* Arzuaga, X., et al. (2019). "Voorgestelde belangrijkste kenmerken van mannelijke reproductieve toxische stoffen als een benadering voor het organiseren en evalueren van mechanistisch bewijs in de beoordeling van gevaren voor de menselijke gezondheid." Environ Health Perspect 127 (6): 65001.

ACHTERGROND: Het beoordelen van chemische stoffen op hun potentieel om mannelijke reproductietoxiciteit te veroorzaken, omvat de evaluatie van bewijs dat is verkregen uit experimentele, epidemiologische en mechanistische onderzoeken. Hoewel mechanistisch bewijs een belangrijke rol speelt bij gevarenidentificatie en bewijsintegratie, is het proces van identificatie, screening en analyse van mechanistische studies en resultaten een uitdagende oefening vanwege de diversiteit aan onderzoeksmodellen en -methoden en de verscheidenheid aan bekende en voorgestelde routes voor chemische- geïnduceerde toxiciteit. Tien hoofdkenmerken van kankerverwekkende stoffen vormen een waardevol hulpmiddel voor het organiseren en beoordelen van chemisch-specifieke gegevens aan de hand van mogelijke mechanismen voor kankerverwekkende stoffen. Een dergelijke benadering is echter nog niet ontwikkeld voor ongunstige uitkomsten van niet-kanker. DOELSTELLINGEN: Het doel van deze studie was om een ​​reeks hoofdkenmerken te identificeren die vaak worden vertoond door exogene agentia die mannelijke reproductietoxiciteit veroorzaken en die kunnen worden toegepast voor het identificeren, organiseren en samenvatten van mechanistisch bewijs met betrekking tot deze uitkomst. DISCUSSIE: De identificatie van acht hoofdkenmerken van giftige stoffen voor de voortplanting bij mannen was gebaseerd op een onderzoek van bekende giftige stoffen voor de voortplanting bij mannen en gevestigde mechanismen en routes van toxiciteit. De acht belangrijkste kenmerken kunnen een basis vormen voor de systematische, transparante en objectieve organisatie van mechanistisch bewijs dat relevant is voor door chemicaliën veroorzaakte effecten op het mannelijke voortplantingssysteem. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST, et al. (2019). "Nieuwe perspectieven voor de evaluatie van kankergevaren door het rapport over kankerverwekkende stoffen: een casestudy met behulp van read-across-methoden bij de evaluatie van haloazijnzuren die worden aangetroffen als bijproducten van waterdesinfectie." Environ Health Perspect 127 (12): 125003.

ACHTERGROND: Vanwege het grote aantal chemicaliën dat nog niet op kankerverwekkendheid is getest, maar waaraan mensen worden blootgesteld, het beperkte aantal kankeronderzoeken bij mensen en dieren dat elk jaar wordt uitgevoerd en de frequente behoefte aan een tijdige reactie, spelen mechanistische gegevens een steeds belangrijkere rol. rol bij de identificatie van kankerverwekkende gevaren. DOELSTELLINGEN: Om een ​​gerichte benadering te bieden om relevante mechanistische gegevens te identificeren in onze kankerevaluatie van haloazijnzuren (HAA's), hebben we verschillende benaderingen gebruikt, waaronder systematische review, de 10 belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KC's) en read-across-methoden. Ons doel in dit commentaar is om de sterke punten, beperkingen en uitdagingen van deze benaderingen te bespreken in een risicobeoordeling voor kanker. METHODEN: Er werd een kankergevaarbeoordeling uitgevoerd voor 13 HAA's die werden aangetroffen als bijproducten van waterdesinfectie. Literatuuronderzoek naar mechanistische studies gericht op de KC's en individuele HAA's. Studies werden gescreend op relevantie en gecategoriseerd op basis van KC's en andere relevante gegevens, waaronder chemische eigenschappen, toxicokinetiek en andere biologische effecten dan KC's. Mechanistische gegevens werden georganiseerd met behulp van de KC's en de bewijskracht werd geëvalueerd; deze informatie informeerde potentiële werkingsmechanismen (MOA's) en read-across-achtige benaderingen. Er werden drie read-across-opties overwogen: HAA's evalueren als een klasse, als subklasse (n) of als individuele HAA's (analoge benadering). DISCUSSIE: Vanwege gegevensbeperkingen en onzekerheden, werd een vermelding als een klasse of subklasse (n) uitgesloten en werd een analoge benadering gebruikt. Twee gebromeerde HAA's werden geïdentificeerd als doelwit (niet-geteste) chemicaliën op basis van hun metabolisme en gelijkenis met bron (geteste) chemicaliën. Bovendien hadden vier HAA's met gegevens over kanker bij dieren voldoende bewijs voor een mogelijke opname in het rapport over kankerverwekkende stoffen (RoC). Dit is de eerste keer dat de KC's en andere relevante gegevens, in combinatie met read-across-principes, werden gebruikt ter ondersteuning van een aanbeveling om chemicaliën in de RoC op te nemen die geen gegevens over dierkanker hadden. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA, et al. (2019). "Gebrek aan potentiële carcinogeniteit voor sucralose - Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van het bewijs." Voedsel Chemische Toxicol: 110898.

Sucralose wordt veel gebruikt als suikervervanger. Veel studies en gezaghebbende reviews hebben geconcludeerd dat sucralose niet-carcinogeen is, voornamelijk gebaseerd op bioassays en genotoxiciteitsgegevens bij dieren. Om de kennis over de potentiële carcinogeniteit van sucralose te vergroten, werd een systematische beoordeling van mechanistische gegevens uitgevoerd. Dit omvatte het gebruik van een raamwerk dat was ontwikkeld voor de kwantitatieve integratie van gegevens met betrekking tot de voorgestelde hoofdkenmerken van carcinogenen (KCC's). Gegevens uit door vakgenoten beoordeelde literatuur en de ToxCast / Tox21-database werden geëvalueerd met behulp van een algoritme dat gegevens weegt op kwaliteit en relevantie. De resulterende integratie toonde een algemeen gebrek aan activiteit voor sucralose aan over de KCC's, waarbij geen "sterke" activiteit werd waargenomen voor enige KCC. Bijna alle verzamelde gegevens vertoonden inactiviteit, inclusief die uitgevoerd in menselijke modellen. Het algemene gebrek aan activiteit in mechanistische gegevens komt overeen met bevindingen van bioassays voor kanker bij dieren. De weinige gevallen van activiteit in het KCC gingen over het algemeen gepaard met beperkingen in de onderzoeksopzet in de context van kwaliteit en / of dosis- en modelrelevantie, benadrukt na integratie van het geheel van het bewijsmateriaal. De bevindingen van deze uitgebreide en integratieve evaluatie van mechanistische gegevens ondersteunen eerdere conclusies dat het onwaarschijnlijk is dat sucralose carcinogeen is bij mensen. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et al. (2019). “Een geïntegreerde benadering waarbij gebruik wordt gemaakt van openbaar beschikbare bronnen voor het identificeren en karakteriseren van chemische stoffen met mogelijk gevaar voor toxiciteit: Proof-of-

Concept met chemicaliën die kankerpaden beïnvloeden. " Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24.

We ontwikkelden een geïntegreerde, modulaire benadering voor het voorspellen van chemische toxiciteit op basis van in vitro assaygegevens, koppeling van moleculaire doelwitten aan ziektecategorieën en software voor het rangschikken van chemische activiteit en het onderzoeken van structurele kenmerken (chemotypen). We evalueren onze aanpak in een proof-of-concept-oefening om chemicaliën met mogelijk carcinogeniteitsprobleem te identificeren en prioriteit te geven. We identificeerden 137 kanker-pathway-gerelateerde assays uit een subset van US EPA's ToxCast-platforms. We brachten deze testen in kaart op de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen en ontdekten dat ze gezamenlijk 5 van de 10 kenmerken beoordeelden. We rangschikten alle 1061 chemicaliën die werden gescreend in fase I en II van ToxCast op basis van hun activiteit in de geselecteerde kankerpadgerelateerde assays met behulp van Toxicological Prioritization Index-software. Meer chemicaliën die als biologisch actieve agentia worden gebruikt (bijv. Farmaceutische producten), scoorden in de bovenste 50% versus de onderste 50%. Drieëntwintig chemotypen zijn verrijkt in de top 5% (n = 1) chemicaliën; deze kenmerken kunnen belangrijk zijn voor hun activiteit in assays die verband houden met de kankerroute. De biologische dekking van de ToxCast-assays met betrekking tot kankerpaden is beperkt en kortetermijnassays leggen mogelijk niet de biologie van sommige belangrijke kenmerken vast. Het metabolisme is ook minimaal in de assays. Het vermogen van onze aanpak om chemicaliën met kankergevaar te identificeren, is beperkt met de huidige invoergegevens, maar we verwachten dat onze aanpak kan worden toegepast met toekomstige iteraties van ToxCast en andere gegevens voor verbeterde chemische prioriteitstelling en karakterisering. De nieuwe benadering en proof-of-concept-oefening die hier worden beschreven voor het rangschikken van chemicaliën op mogelijke carcinogeniteitsproblemen, is modulair, aanpasbaar en vatbaar voor evoluerende datastromen. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Luderer, U., et al. (2019). "Voorgestelde hoofdkenmerken van toxische stoffen voor de voortplanting bij vrouwen als een benadering voor het organiseren en evalueren van mechanische gegevens bij de beoordeling van gevaren." Environ Health Perspect 127 (7): 75001.

ACHTERGROND: Identificatie van toxische stoffen voor de voortplanting bij vrouwen is momenteel grotendeels gebaseerd op geïntegreerde epidemiologische en in vivo toxicologische gegevens en, in mindere mate, op mechanistische gegevens. Een uniforme benadering voor het systematisch zoeken, organiseren, integreren en evalueren van mechanistisch bewijs van reproductietoxiciteit bij vrouwen uit verschillende gegevenstypen ontbreekt. DOEL: We hebben geprobeerd een benadering met sleutelkenmerken toe te passen die vergelijkbaar is met de benadering die is ontwikkeld voor de identificatie van carcinogene gevaren op de identificatie van gevaren voor vrouwelijke reproductieve toxische stoffen. METHODEN: Een werkgroep van internationale experts werd bijeengeroepen om mechanismen te bespreken die verband houden met door chemicaliën geïnduceerde reproductietoxiciteit bij vrouwen en identificeerde 10 hoofdkenmerken van chemicaliën die reproductietoxiciteit bij vrouwen veroorzaken: 1) verandert de hormoonreceptorsignalering; verandert de productie, afscheiding of metabolisme van reproductieve hormonen; 2) chemische stof of metaboliet is genotoxisch; 3) induceert epigenetische veranderingen; 4) veroorzaakt mitochondriale disfunctie; 5) induceert oxidatieve stress; 6) verandert de immuunfunctie; 7) verandert de celsignaaltransductie; 8) verandert directe cel-celinteracties; 9) verandert overleving, proliferatie, celdood of metabolische routes; en 10) verandert microtubuli en bijbehorende structuren. Als bewijs van principe vertonen cyclofosfamide en diethylstilbestrol (DES), waarvoor zowel studies bij mensen als dieren reproductietoxiciteit bij vrouwen hebben aangetoond, respectievelijk ten minste 5 en 3 hoofdkenmerken. 2,3,7,8-Tetrachloordibenzo-p-dioxine (TCDD), waarvoor het epidemiologische bewijs gemengd is, vertoont 5 hoofdkenmerken. DISCUSSIE: Toekomstige inspanningen moeten zich richten op het evalueren van de voorgestelde sleuteleigenschappen tegen aanvullende bekende en vermoedelijke reproductietoxische stoffen bij vrouwen. Chemicaliën die een of meer van de belangrijkste kenmerken vertonen, kunnen prioriteit krijgen voor aanvullende evaluatie en testen. Een benadering met hoofdkenmerken kan worden geïntegreerd met op pathway gebaseerde toxiciteitstests om de voorspelling van vrouwelijke reproductietoxiciteit in chemicaliën te verbeteren en mogelijk te voorkomen dat sommige toxische stoffen algemeen worden gebruikt. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 september 2019

Samet, JM (2019). De IARC-monografieën: Bijgewerkte procedures voor moderne en transparante bewijssynthese bij de identificatie van kankergevaren. J Nationaal Kankerinstituut 112 (1): 30-37.

De Monografieën opgesteld door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC), passen rigoureuze procedures toe voor de wetenschappelijke beoordeling en evaluatie van kankerverwekkende gevaren door onafhankelijke experts. De preambule van het IARC-monografieën, waarin deze procedures worden uiteengezet, is in 2019 bijgewerkt naar aanleiding van aanbevelingen van een adviesgroep van deskundigen uit 2018. Dit artikel presenteert de belangrijkste kenmerken van de bijgewerkte preambule, een belangrijke mijlpaal die het IARC in staat zal stellen te profiteren van recente wetenschappelijke en procedurele vorderingen die zijn gemaakt gedurende de 12 jaar sinds de laatste preambule-wijzigingen. De bijgewerkte preambule formaliseert belangrijke ontwikkelingen die al in de Monografies programma. Deze ontwikkelingen werden voortgezet in een verduidelijkt en versterkt proces voor het identificeren, herzien, evalueren en integreren van bewijs om oorzaken van kanker bij de mens te identificeren. De geboekte vooruitgang omvat de versterking van methodologieën voor systematische review; meer nadruk op mechanistisch bewijs, gebaseerd op de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen; meer aandacht voor kwaliteit en informativiteit bij de kritische evaluatie van epidemiologische onderzoeken, met inbegrip van de methoden voor blootstellingsbeoordeling; verbeterde harmonisatie van evaluatiecriteria voor de verschillende bewijsstromen; en een eenstapsproces voor het integreren van bewijs over kanker bij mensen, kanker bij proefdieren, en mechanismen om tot algemene evaluaties te komen. Al met al ondersteunt de bijgewerkte preambule een sterkere en transparantere methode voor de identificatie van carcinogene gevaren, de essentiële eerste stap in de preventie van kanker. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Smith, MT (2019). "Belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen." Hoofdstuk 10 in Tumorplaatsconcordantie en mechanismen van carcinogenese. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart en Kurt Straif, Eds. IARC wetenschappelijke publicatie nr.165. IARC, Lyon, Frankrijk.

* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernisering van de risicobeoordeling van kanker bij de mens van therapieën. " Trends Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.

Kankerrisicobeoordeling van therapieën wordt geplaagd door een slechte vertaalbaarheid van knaagdiermodellen van carcinogenese. Om deze fundamentele beperking te overwinnen, zijn nieuwe benaderingen nodig die ons in staat stellen om het kankerrisico rechtstreeks in menselijke en menselijke cellulaire modellen te evalueren. Ons verbeterde begrip van de mechanismen van carcinogenese en de invloed van variatie in de menselijke genoomsequentie op het kankerrisico motiveert ons om opnieuw te evalueren hoe we het carcinogene risico van therapieën beoordelen. Deze review zal nieuwe kansen aan het licht brengen voor het toepassen van deze kennis op de ontwikkeling van een batterij van op mensen gebaseerde in vitro modellen en biomarkers voor het beoordelen van het kankerrisico van nieuwe therapieën. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018). "Key Characteristics Approach to Carcinogene gevarenidentificatie." Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292

Het evalueren van kankerverwekkende mechanismen is een uitdagend onderdeel van gevarenidentificatie, aangezien mechanistische gegevens zowel omvangrijk als divers zijn. Een evaluatiebenadering op basis van 10 hoofdkenmerken van kankerverwekkende stoffen bij de mens biedt een holistische en onbevooroordeelde manier om deze uitdaging aan te pakken. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ, et al. (2018). "Toepassing van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen bij de identificatie van kankergevaren." Carcinogenese 39 (4): 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identificeerden 10 hoofdkenmerken (KC's), waarvan er een of meer gewoonlijk worden vertoond door gevestigde kankerverwekkende stoffen bij de mens. De KC's weerspiegelen de eigenschappen van een kankerverwekkende stof, zoals 'genotoxisch', 'immunosuppressief' of 'moduleert receptor-gemedieerde effecten', en verschillen van de kenmerken van kanker, die de eigenschappen van tumoren zijn. Om de haalbaarheid en beperkingen van de toepassing van de KC's op diverse agents te beoordelen, werden methoden en resultaten van mechanistische gegevensevaluaties samengesteld uit acht recente IARC Monograph-bijeenkomsten. Een systematische zoek-, screening- en evaluatieprocedure bracht een brede literatuur aan het licht die meerdere KC's omvatte voor de meeste (12/16) IARC Groep 1 of 2A carcinogenen die tijdens deze bijeenkomsten werden geïdentificeerd. Vijf carcinogenen zijn genotoxisch en veroorzaken oxidatieve stress, waarvan pentachloorfenol, hydrazine en malathion ook extra KC's vertoonden. Vier andere, waaronder lasrook, zijn immunosuppressief. De algehele evaluatie werd opgewaardeerd naar groep 2A op basis van mechanistische gegevens voor slechts twee middelen, tetrabroombisfenol A en tetrachloorazobenzeen. Beide carcinogenen moduleren receptorgemedieerde effecten in combinatie met andere KC's. Er werden minder onderzoeken geïdentificeerd voor middelen van groep 2B of 3, waarbij de overgrote meerderheid (17/18) slechts één of geen KC's vertoonde. Een objectieve benadering om mechanistische onderzoeken die relevant zijn voor kanker te identificeren en te evalueren, onthulde dus sterk bewijs voor meerdere KC's voor de meeste carcinogenen van groep 1 of 2A, maar identificeerde ook kansen voor verbetering. Verdere ontwikkeling en in kaart brengen van toxicologische en biomarker-eindpunten en -routes die relevant zijn voor de KC's kunnen het systematisch zoeken en evalueren van mechanistische gegevens bij de identificatie van carcinogene gevaren bevorderen. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen als basis voor het organiseren van gegevens over mechanismen van carcinogenese. Milieugezondheidsperspectieven 124 (6): 713-721.

Achtergrond: Een recent overzicht door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) heeft de beoordelingen bijgewerkt van de> 100 middelen die zijn geclassificeerd als groep 1, kankerverwekkend voor mensen (IARC Monographs Volume 100, delen A-F). Deze oefening werd bemoeilijkt door het ontbreken van een algemeen aanvaarde, systematische methode voor het evalueren van mechanistische gegevens ter ondersteuning van conclusies met betrekking tot het gevaar voor de mens door blootstelling aan carcinogenen. Doelstellingen en methoden: Het IARC heeft daarom twee workshops georganiseerd waarin een internationale werkgroep van experts 10 hoofdkenmerken identificeerde, waarvan er een of meer vaak worden getoond door gevestigde kankerverwekkende stoffen bij de mens. Discussie:

Deze kenmerken vormen de basis voor een objectieve benadering voor het identificeren en organiseren van resultaten van relevante mechanistische studies. De 10 kenmerken zijn de mogelijkheden van een middel om 1) als elektrofiel te werken, hetzij direct, hetzij na metabolische activering; 2) genotoxisch zijn; 3) DNA-herstel veranderen of genomische instabiliteit veroorzaken; 4) induceren van epigenetische veranderingen; 5) oxidatieve stress opwekken; 6) chronische ontstekingen veroorzaken; 7) immunosuppressief zijn; 8) receptor-gemedieerde effecten moduleren; 9) onsterfelijkheid veroorzaken; en 10) celproliferatie, celdood of toevoer van voedingsstoffen veranderen. Conclusie: We beschrijven het gebruik van de 10 belangrijkste kenmerken om een ​​systematisch literatuuronderzoek uit te voeren, gericht op relevante eindpunten, en construeren een grafische weergave van de geïdentificeerde mechanistische informatie. Vervolgens gebruiken we benzeen en polychloorbifenylen als voorbeelden om te illustreren hoe deze benadering in de praktijk kan werken. De beschreven benadering is in veel opzichten vergelijkbaar met die welke momenteel worden geïmplementeerd door het Integrated Risk Information System Program van de Amerikaanse EPA en het Amerikaanse National Toxicology Program.