Recente publicaties over het KC Framework
* Opkomst van werk onder leiding van UC Berkeley
Nadal et al. (2026). Microplastics, nanoplastics en plastic chemicaliën: het toepassen van de belangrijkste kenmerken van stofwisselingsverstorende stoffen geeft reden tot bezorgdheid. Environmental Endocrinology. Volume 2, nummer 1, januari 2026, wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.
Rivera et al. (2025). Systematische evaluatie van de bewijsbasis over ethyl- tert -butylether en tert -butylalcohol voor carcinogeen potentieel bij mensen; geen bezorgdheid op basis van dierstudies naar kanker en mechanistische gegevens. Curr Res Toxicol. 2025 Nov 10;10:100270. doi: 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID: PMC12723127.
*Lein et al. (2025). Voorgestelde kernkenmerken van neurotoxische chemicaliën. Neurotoxicology. 2026 jan:112:103370. doi: 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID: 41443553.
Marchitti et al. (2025). Geen genotoxisch en carcinogeen potentieel voor niet-suikerzoetstoffen: een overzicht van dierproeven en mechanistisch bewijs. Adv Nutr. 2025 dec;16(12):100552. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID: PMC12686615.
De Conti et al. (2025). Carcinogeniteit van enkele metalen geëvalueerd door de IARC-monografieën: een samenvatting van de evaluaties van arseen, cadmium, kobalt en antimoon. Toxicol Appl Pharmacol, nov. 2025:504:117506. doi: 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID: 40780533
Karmaus en Charlton (2025). Karakterisering van de effecten van chloortriazine in kankerrelevante high-throughput screening-assays. Front Toxicol, 3 oktober 2025:7:1682439. doi: 10.3389/ftox.2025.1682439. eCollection 2025. PMCID: PMC12531184
Li et al. (2025). Carcinogeniteit van vinylacetaat: bewijs uit meerdere datastromen. Environ Health, 24 okt. 2025;24(1):81. doi: 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID: PMC12551282
DeMarini DM (2025). Oorsprongsverhaal van de 10 belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen van het IARC. Environ Mol Mutagen, 16 augustus 2025. doi: 10.1002/em.70028. Online vóór publicatie. PMID: 40817717
Simko et al. (2025). Blootstelling aan radiofrequente elektromagnetische velden en IARC-carcinogenenbeoordeling: Risico op vertekening, voorlopige literatuurbeoordeling voor 10 belangrijke kenmerken van menselijke carcinogenen. Review in Mutat Res Rev Mutat Res, 27 mei:796:108545. PMID: 40435570.
Becker et al. (2025). Naast de belangrijkste kenmerken van carcinogenen: een archetypisch MOA-gebaseerd bewijssysteem voor hypothesetoetsing ter bevordering van de risicobeoordeling van carcinogenen. J. Toxicol and Reg Pharmacol. 1 mei 2025. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI: 10.69982/JTRP-24-0011
Ichihara (2025). Neuroreproductieve toxiciteit en carcinogeniciteit van 1-broompropaan: studies voor evidence-based preventieve geneeskunde. J Occup Health, 27 januari 2025;67(1):uiaf004. doi: 10.1093/joccuh/uiaf004 . PMID: 39869365
*Rigutto et al. (2025) Het in kaart brengen van testen aan de hand van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen ter ondersteuning van besluitvorming. Database. PMCID: PMC12013474. DOI: 10.1093/database/baaf026
Abstract. De belangrijkste kenmerken (KC's) van carcinogenen zijn de eigenschappen die gemeenschappelijk zijn aan bekende menselijke carcinogenen en die gebruikt kunnen worden om mechanistische gegevens te zoeken, te ordenen en te evalueren ter ondersteuning van de identificatie van gevaren. Een beperkende factor in deze aanpak is dat relevante in vitro en in vivo testen, evenals corresponderende biomarkers en eindpunten, slechts gedeeltelijk gedocumenteerd zijn voor elk van de 10 KC's (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). Om deze beperking aan te pakken, wordt een uitgebreide database beschreven die de eerder beschreven methoden en eindpunten/biomarkers catalogiseert die relevant zijn voor de 10 KC's van carcinogenen, evenals de methoden en eindpunten waarnaar wordt verwezen als ondersteunend bewijs voor elke KC in de monografieën 112-131 van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek. Onze uitgebreide koppeling van KC's aan assays en eindpunten kan worden gebruikt om mechanistische dataonderzoeken te vergemakkelijken, biedt een nuttig hulpmiddel voor het zoeken naar assays en eindpunten die relevant zijn voor de 10 KC's, en kan worden gebruikt om een routekaart te creëren voor het gebruik van data om de bewijskracht voor elke KC te evalueren. De KC-Assay-database is openbaar beschikbaar op het web via https://kcad.cchem.berkeley.edu en fungeert als een 'levend document' dat kan worden bijgewerkt en verfijnd. URL van de database: https://kcad.cchem.berkeley.edu
Tsai et al. (2025). Een workflow voor de evaluatie van risico's voor de menselijke gezondheid met behulp van transcriptomische data en op sleutelkenmerken gebaseerde genensets. Toxicol Sci. 2025 20 maart: kfaf036. PMID: 40116072. DOI: 10.1093/toxsci/kfaf036
Abstract. Kernkenmerken (KC's) zijn eigenschappen van chemicaliën die geassocieerd worden met verschillende soorten gevaren voor de menselijke gezondheid. KC's worden gebruikt voor systematische reviews ter ondersteuning van gevarenidentificatie. Transcriptomische data vormen een rijke bron van mechanistische data en worden vaak geïnterpreteerd aan de hand van "verrijkte" pathways/genensets. Dergelijke analyses kunnen lastig te interpreteren zijn in de regelgevende wetenschap vanwege redundantie tussen pathways, complexe data-analyses en onduidelijke relevantie voor gevarenidentificatie. We veronderstelden dat door het koppelen van pathways/genensets en KC's de interpreteerbaarheid van transcriptomische data kan worden verbeterd. We hebben 72 gepubliceerde KC's voor 7 gevarenkenmerken samengevat in 34 overkoepelende KC-termen. Genensets van Reactome en Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) werden hieraan gekoppeld, wat resulteerde in "KC-genensets". Deze sets vertonen minimale overlap en variëren in het aantal genen. Vergelijkingen van dezelfde KC-genensets, gekoppeld vanuit Reactome en KEGG, lieten een lage gelijkenis zien, wat duidt op complementariteit. De prestaties van deze KC-genensets werden getest met behulp van openbaar beschikbare transcriptomische datasets van chemicaliën met bekende orgaanspecifieke toxiciteit: benzeen en 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine getest in muizenlever, en de geneesmiddelen sunitinib en amoxicilline getest in van menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen afgeleide cardiomyocyten. We ontdekten dat KC-termen gerelateerd aan de mechanismen die door de geteste verbindingen worden beïnvloed, sterk verrijkt waren, terwijl de negatieve controle (amoxicilline) een beperkte verrijking met marginale significantie vertoonde. De impact van deze studie ligt in het presenteren van een computationele benadering gebaseerd op KC's voor de analyse van toxicogenomische data en het faciliteren van een transparante interpretatie van deze data in het proces van chemische gevarenidentificatie.
De Marini et al. (2025). IARC Workshop over de belangrijkste kenmerken van carcinogenen: Beoordeling van eindpunten voor het evalueren van mechanistisch bewijs van carcinogene gevaren. Environ Health Perspect. 2025 feb;133(2):25001. PMCID: PMC11790013 . DOI: 10.1289/EHP15389.
Abstract. Achtergrond: De 10 belangrijkste kenmerken (KC's) van carcinogenen vormen de basis van een raamwerk om mechanistisch bewijs te identificeren, organiseren en evalueren dat relevant is voor de identificatie van carcinogene gevaren. De 10 KC's zijn gerelateerd aan mechanismen waarmee carcinogenen kanker veroorzaken. De Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) Monografieën programma heeft het KCs-raamwerk succesvol toegepast voor de mechanistische evaluatie van verschillende soorten blootstellingen, waaronder chemicaliën, metalen en complexe blootstellingen, zoals blootstellingen in het milieu, op het werk of via de voeding. Het gebruik van dit raamwerk heeft de identificatie en organisatie van relevante mechanistische gegevens aanzienlijk verbeterd, vooringenomenheid in evaluaties geminimaliseerd en de kennisbasis met betrekking tot de mechanismen van bekende en vermoedelijke carcinogenen verrijkt. doelstellingen: We wilden de belangrijkste resultaten rapporteren van een wetenschappelijke workshop van het IARC, die door het IARC werd georganiseerd om een passende, transparante en uniforme toepassing van de KC's in de toekomst te bewerkstelligen. IARC-monografieën evaluaties. Methoden: Een groep deskundigen uit verschillende disciplines heeft de IARC-monografieën ervaring met de KC's van carcinogenen, waarbij drie hoofdthema's worden besproken: a) de interpretatie van eindpunten die de bewijsbasis vormen voor de KC's, b) de opname van gegevens uit nieuwe testen op de KC's, en c) de integratie van het mechanistische bewijs als onderdeel van de identificatie van kankergevaren. De deelnemers aan de workshop beoordeelden de relevantie en de informatiefheid van meerdere KCs-geassocieerde eindpunten voor de evaluatie van mechanistisch bewijs in studies van blootgestelde mensen en experimentele systemen. Discussie: Er werd consensus bereikt over de manier waarop het gebruik van in silicium, moleculaire en cellulaire high-output en high-throughput data. Daarnaast werden benaderingen onderzocht om bewijs te integreren in de KC's en mogelijkheden om methodologieën van mechanistische evaluatie van kankergevaren te verbeteren. De bevindingen die hierin en in een aanstaand technisch rapport van het IARC worden beschreven, zullen toekomstige werkgroepen van experts ondersteunen bij het rapporteren en interpreteren van resultaten onder het KC-kader binnen de IARC-monografieën of in andere contexten. https://doi.org/10.1289/EHP15389.
Cogliano et al. 2025. Carcinogeniteit van hydrochloorothiazide, voriconazol en tacrolimus. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID: 39622256. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00685-5
Samenvatting. Geen beschikbaar.
Sulentic et al. (2025). Het Key Characteristics Framework gebruiken om de mysteries van arylhydrocarbonreceptor-gemedieerde effecten op het immuunsysteem te ontrafelen. Ann Rev Immunol. Vol. 43. Review in Advance, voor het eerst online gepubliceerd op 15 januari 2025. DOI: 10.1146/annurev-immunol-083122-040107 . Review
Abstract. De arylhydrocarbonreceptor (AHR), die aanvankelijk werd ontdekt vanwege zijn rol in het bemiddelen van de schadelijke effecten van milieuverontreinigende stoffen, blijkt nu een cruciale regulator van het immuunsysteem te zijn. De groeiende lijst van AHR-liganden omvat synthetische en natuurlijk voorkomende moleculen, variërend van verontreinigende stoffen, fytochemicaliën, farmaceutische producten tot stoffen afkomstig van aminozuren en micro-organismen. De gevolgen van activering van AHR variëren, afhankelijk van factoren zoals het AHR-ligand, het celtype, de immuunuitdaging, de ontwikkelingsfase, de dosis en het tijdstip van blootstelling ten opzichte van de immuunstimulus. Deze review schetst deze complexiteit aan de hand van de recent geïdentificeerde sleutelkenmerken van stoffen die de functie van het immuunsysteem beïnvloeden (veranderde celsignalering, proliferatie, differentiatie, effectorfunctie, communicatie, transport, celdood, antigeenpresentatie en -verwerking, en tolerantie). Het gebruik van deze sleutelkenmerken biedt een kader voor verder onderzoek naar hoe AHR en zijn talloze liganden het immuunsysteem beïnvloeden, wat zal helpen om de kracht van deze raadselachtige receptor te benutten voor de preventie of behandeling van ziekten.
*Martyn T. Smith. (2025). Het concept van de belangrijkste kenmerken. Current Opinion in Toxicology. Maart 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Abstract. Bij de beoordeling of een chemische stof kanker of een andere nadelige uitkomst kan veroorzaken, worden doorgaans drie soorten bewijsmateriaal in overweging genomen: epidemiologie, dierproeven en mechanistisch bewijs. De belangrijkste kenmerken (KC's) vormen de basis voor een uniforme aanpak voor het zoeken, organiseren en evalueren van mechanistisch bewijs ter ondersteuning van de identificatie van gevaren. KC's zijn de vastgestelde eigenschappen van de toxische stoffen zelf en worden gegenereerd op basis van ons begrip van toxiciteitsmechanismen. KC's zijn gepubliceerd voor carcinogenen, hormoonontregelende stoffen en reproductieve, lever-, immuun- en cardiovasculaire toxische stoffen. We constateerden dat verschillende KC's gemeenschappelijk waren voor verschillende soorten toxische stoffen, terwijl andere zeer specifiek waren. Er kunnen dus overlappende overkoepelende KC's bestaan voor potentieel gevaarlijke bioactieve chemicaliën die gebruikt kunnen worden in voorspellende toxicologie. Er zijn echter ook duidelijk unieke KC's voor chemicaliën die zich primair richten op een specifiek orgaan, en deze unieke KC's zouden bijzonder belangrijk kunnen zijn voor het voorspellen van toxiciteit voor het doelorgaan. Het is mogelijk dat in silico -benaderingen, in vitro -testen en in vivo -biomarkers ontwikkeld kunnen worden die de algemene en unieke risicofactoren van gevaarlijke chemicaliën voorspellen. Gezien het belang van bewijs uit onderzoek bij mensen is de ontwikkeling van een reeks biomarkers die gebruikt kunnen worden om de risicofactoren te meten in moleculair-epidemiologische studies echter ook van belang.
Chartres et al. (2024 ). Effecten van blootstelling aan microplastics op de spijsvertering, voortplanting en ademhalingsgezondheid van de mens: een snelle systematische review. Environ Sci Technol. 2024 18 dec;58(52):22843–22864. doi: 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID: PMC11697325.
Gualtieri et al. (2024). De kloof overbruggen tussen toxiciteit en carcinogeniciteit van minerale vezels door de vezelparameters te koppelen aan de belangrijkste kenmerken van carcinogenen: een uitgebreid model dat inspiratie biedt voor strategieën ter preventie van door asbest veroorzaakte kanker. Curr Res Toxicol Nov 17:7:100202. PMCID: 11621793. DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Abstract. Achtergrond . Tegenwoordig worstelen veel onderzoeksgroepen wereldwijd met het volledig begrijpen van de mechanismen die leiden tot de carcinogenese van gevaarlijke minerale vezels, zoals asbest, met het oog op het ontwikkelen van effectieve strategieën en therapieën ter preventie van kanker. In het kader van dit onderzoek tracht ons werk een model te voltooien dat evalueert hoe en in welke mate fysisch-kristallijn-chemische en morfologische parameters van minerale vezels in vivo schadelijke effecten veroorzaken die leiden tot carcinogenese. Methoden . In vitro toxicologische testen die informatie verschaffen over de 10 belangrijkste kenmerken van carcinogenen zoals vastgesteld door de International Association for Research on Cancer (IARC) zijn systematisch uitgevoerd voor een commerciële chrysotiel, standaard UICC crocidoliet en wollastoniet. De analyse van de in vitro gegevens stelde ons in staat om de belangrijkste vezelparameters te bepalen die verantwoordelijk zijn voor veranderingen in de belangrijkste kenmerken van carcinogenen voor elke onderzochte vezel en de intensiteit van hun effect. Resultaten . De kristalvorm en dichtheid van de vezels beïnvloeden de blootstelling, maar zijn geen belangrijke parameters die bijdragen aan de carcinogene effecten. Voor chrysotiel vonden we, naast de lengte, dat vezelparameters die sterk bijdragen aan de KCs het oppervlaktegebied en de oplossnelheid zijn, met de bijbehorende snelheid van vrijgave van metalen (met name ijzer). Voor crocidoliet zijn dit de vezellengte, het ijzergehalte en gerelateerde parameters zoals het gehalte aan tweewaardig ijzer, de kerngetallen van ijzer, het gehalte aan overgangsmetalen en de zeta-potentiaal. Conclusies : De resultaten van ons onderzoek kunnen een uitgangspunt vormen voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde kankerscreening- en preventiestrategieën, mits de aard van de vezels van de blootgestelde patiënt bekend is. We kunnen speculeren over een toekomstige gepersonaliseerde preventietherapie gericht op de vezels met oppervlaktegemodificeerde nanodragers met actieve complexen die selectief zijn voor de oppervlaktelading van de vezels. Voor chrysotiel wordt een complex voorgesteld met deferasirox, dat Fe2+ kan cheleren, en deferoxamine, dat bij voorkeur Fe3+ cheleert, waarbij de verankering aan het silica-chrysotieloppervlak wordt aangedreven door asparaginezuur. Voor crocidoliet wordt voorgesteld dat deferiprone, dat zowel Fe3+ als Fe2+ cheleert, in combinatie met lysine het silica-oppervlak van crocidoliet aantrekt.
*La Merrill et al. (2024). Consensus over de belangrijkste kenmerken van stofwisselingsverstoorders. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI : 10.1038/s41574-024-01059-8
Abstract. Stoffen die het metabolisme verstoren (MDA's) zijn chemische, infectieuze of fysische stoffen die het risico op stofwisselingsstoornissen verhogen. Voorbeelden hiervan zijn geneesmiddelen, zoals antidepressiva, en milieuverontreinigende stoffen, zoals bisfenol A. Verschillende soorten studies kunnen bewijs leveren voor de identificatie van MDA's, maar een systematische methode is nodig om deze gegevens te integreren en zo dergelijke risico's beter te kunnen identificeren. Geïnspireerd door onderzoek naar het verbeteren van de risico-identificatie van carcinogenen met behulp van sleutelkenmerken (KC's), hebben we 12 KC's van MDA's ontwikkeld op basis van onze kennis van de processen die ten grondslag liggen aan stofwisselingsziekten en de effecten van de veroorzakende stoffen: (1) verandert de functie van de endocriene pancreas; (2) verstoort de functie van vetweefsel; (3) verandert de controle van het zenuwstelsel op de stofwisseling; (4) bevordert insulineresistentie; (5) verstoort metabole signaalroutes; (6) verandert de ontwikkeling en het lot van metabole celtypen; (7) verandert de energiehomeostase; (8) veroorzaakt onjuiste nutriëntenverwerking en -verdeling; (9) bevordert chronische ontsteking en immuundysregulatie in metabolische weefsels; (10) verstoort de functie van het maag-darmkanaal; (11) induceert cellulaire stressroutes; en (12) verstoort circadiane ritmes. In deze consensusverklaring presenteren we de logica die de KCs van MDAs heeft onthuld en belichten we bewijsmateriaal dat de identificatie van KCs ondersteunt. We gebruiken chemische, infectieuze en fysische agentia als voorbeelden om te illustreren hoe de KCs kunnen worden gebruikt om mechanistische gegevens te ordenen en te gebruiken om MDAs te helpen identificeren.
Parkinson et al. (2024). Potentiële kankerverwekkende stoffen voor de borstklieren in levensmiddelen: implicaties voor beleid, handhaving en preventie. 24 sep. 2024;6:1440331. PMCID: 11458522. DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Abstract. Veel landen hebben wetgeving met betrekking tot materialen die in contact komen met levensmiddelen (Food Contact Materials, FCM) die burgers moet beschermen tegen gevaarlijke chemicaliën, vaak specifiek door genotoxische carcinogenen te reguleren. Ondanks dergelijke regelgeving komen kankers die verband houden met blootstelling aan schadelijke chemicaliën veel voor, met name borstkanker. Met behulp van het nieuwe Key Characteristics of Toxicants-raamwerk vonden Kay et al. 921 stoffen die potentieel kankerverwekkend zijn voor de borst. Door de lijst van Kay et al. te vergelijken met onze eigen database over migrerende en extraheerbare chemicaliën die in contact komen met levensmiddelen (FCCmigex), vonden we dat 189 (21%) van de potentiële kankerverwekkende stoffen voor de borst zijn gemeten in FCM's. Wanneer we deze resultaten beperken tot migratiestudies die zijn gepubliceerd in 2020-2022, zijn 76 potentiële kankerverwekkende stoffen voor de borst gedetecteerd die migreren vanuit FCM's die wereldwijd op de markt worden gebracht, onder realistische gebruiksomstandigheden. Dit impliceert dat chronische blootstelling van de gehele bevolking aan potentiële borstkankerverwekkende stoffen uit levensmiddelencontactmaterialen de norm is en benadrukt een belangrijke, maar momenteel onderschatte kans voor preventie. Het verminderen van de blootstelling van de gehele bevolking aan potentiële borstkankerverwekkende stoffen kan worden bereikt door wetenschappelijk onderbouwde beleidsaanpassingen die zich richten op de beoordeling en het beheer van levensmiddelencontactchemicaliën.
Drury et al. (2024). Commentaar: Inzicht in de carcinogeniciteitsbeoordelingen van PFOA en PFOS door IARC. Regul Toxicol Pharmacol 2024 dec:154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Abstract. In november 2023 classificeerde het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) PFOA als “kankerverwekkend voor de mens” (Groep 1) en PFOS als “mogelijk kankerverwekkend voor de mens” (Groep 2B). We hebben deze classificaties geëvalueerd, rekening houdend met epidemiologisch, dierproefonderzoek en mechanistisch bewijs. Naar onze mening heeft de IARC-werkgroep het beschikbare bewijs voor de kankerverwekkendheid van PFOA en PFOS overschat. Epidemiologische studies hebben zwakke en inconsistente verbanden aangetoond. Studies die een verhoogde incidentie van tumoren rapporteerden bij proefdieren die waren blootgesteld aan PFOA of PFOS, lieten statistisch significante resultaten zien die werden veroorzaakt door de aanwezigheid van goedaardige adenomen. De IARC-werkgroep gebruikte de benadering van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen (KCC's, die 10 chemische en/of biologische eigenschappen van bekende kankerverwekkende stoffen voor de mens omvatten) om de kankerverwekkendheidsclassificaties voor PFOA en PFOS te verhogen van aanvankelijk lagere classificaties, die gebaseerd waren op de sterkte van het epidemiologisch en dierproefonderzoek. Dit is echter geen robuuste beoordeling van mechanistisch bewijs, omdat de kwaliteit, externe validiteit en relevantie van het bewijs niet in overweging worden genomen. In plaats van de KCC's te gebruiken als een checklist van potentiële carcinogene mechanismen, zou IARC een rigoureuze methode moeten hanteren om de plausibiliteit en menselijke relevantie van mechanistisch bewijs te evalueren.
Senga et al. (2024). Belangrijkste kenmerken van carcinogenen voldoen aan de criteria voor preventie - het ontwarren van de Gordiaanse knoop. Front Oncol. 10 sep: 14:1420687. PMCID: PMC11491790 . DOI: 10.3389/fonc.2024.1420687.
Abstract. De complexiteit van kanker vereist een alomvattende aanpak om de diverse manifestaties en onderliggende mechanismen ervan te begrijpen. De kenmerken van kanker, die oorspronkelijk in 2000 door Hanahan en Weinberg werden beschreven en in 2010 werden bijgewerkt, bieden een conceptuele basis voor het begrijpen van de inherente variabiliteit in de kankerbiologie. Recente uitbreidingen hebben aanvullende kenmerken verder verduidelijkt, waaronder fenotypische plasticiteit en senescente cellen. Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) heeft de belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's) geïdentificeerd om hun carcinogene potentieel te beoordelen. We analyseerden chemicaliën die zorgwekkend zijn vanwege blootstelling aan het milieu en die interageren met specifieke receptoren om genomische instabiliteit, epigenetische veranderingen, immuunsuppressie en receptor-gemedieerde effecten te induceren, en zo bijdragen aan chronische ontsteking. Ondanks hun verschillende mate van carcinogeniciteit hebben deze chemicaliën vergelijkbare KCC-profielen. Onze analyse benadrukt de cruciale rol van receptorbinding bij de activering van de meeste andere KCC's, wat hun belang bij het ontstaan van kanker onderstreept. Hoewel KCC's geassocieerd worden met vroege moleculaire of cellulaire gebeurtenissen, omvatten ze niet de processen die direct verband houden met volledige cellulaire maligniteit. Daarom is het nodig om duidelijke eindpunten te integreren in chemische testen die KCC's koppelen aan het verwerven van een volledig maligne fenotype. Vanuit het perspectief van toxicologie en kankeronderzoek is een allesomvattende strategie die zowel bestaande als nieuwe KCC's en kankerkenmerken omvat essentieel om de gerichte identificatie van veelvoorkomende carcinogenen mogelijk te maken en zonespecifieke preventiestrategieën te faciliteren. Om dit doel te bereiken is samenwerking tussen de KCC- en kankerkenmerkengemeenschappen van cruciaal belang.
Wolf et al. (2024). Systematische review van mechanistisch bewijs voor door TiO2 - nanodeeltjes geïnduceerde longcarcinogeniteit. Nanotoxicology.18(5):437-463. 5 augustus. PMID: 39101876. DOI: 10.1080/17435390.2024.2384408.
Abstract. Nanogrote titaandioxide-deeltjes (TiO₂ NPs ) zijn een op grote schaal geproduceerd nanomateriaal dat veelvuldig wordt gebruikt in de verf-, cosmetica-, voedingsmiddelen- en fotovoltaïsche industrie. De potentiële carcinogene effecten van TiO₂ NPs op de longen zijn echter nog steeds onduidelijk, ondanks het grote aantal in vitro en in vivo studies naar TiO₂ NPs . In dit onderzoek hebben we systematisch het bestaande mechanistische bewijs voor de longcarcinogeniteit van TiO₂ NPs in vitro en in vivo beoordeeld aan de hand van de tien belangrijkste kenmerken van carcinogenen voor het identificeren en classificeren ervan. In totaal voldeden 346 studies aan de kwaliteits- en betrouwbaarheidsbeoordeling, waarvan 206 als van goede kwaliteit werden beschouwd. Op basis van een 'weight-of-evidence'-benadering boden deze studies overwegend een matige tot hoge mate van zekerheid voor de biologische eindpunten met betrekking tot genotoxiciteit, oxidatieve stress en chronische ontsteking. Een beperkt aantal studies onderzocht andere eindpunten die belangrijk zijn voor carcinogenese, zoals proliferatie en transformatie, epigenetische veranderingen en receptor-gemedieerde effecten. Samenvattend kunnen TiO₂ - nanodeeltjes chronische ontsteking en oxidatieve stress veroorzaken, maar het was lastig om de bevindingen in de verschillende studies te vergelijken vanwege de grote verscheidenheid aan TiO₂ - nanodeeltjes met uiteenlopende fysisch-chemische eigenschappen, samenstelling, blootstellingsscenario's/testsystemen en experimentele protocollen. Gezien het beperkte aantal kwalitatief hoogwaardige en betrouwbare studies dat in dit overzicht is geïdentificeerd, ontbreekt er voldoende mechanistisch bewijs voor de longcarcinogeniteit van TiO₂- nanodeeltjes . Toekomstig toxicologisch/carcinogeniteitsonderzoek moet rekening houden met positieve controles, endotoxinebepaling (indien nodig), statistische poweranalyse en relevante biologische eindpunten om de kwaliteit van de studies te verbeteren en betrouwbare gegevens te verkrijgen voor de evaluatie van door TiO₂ - nanodeeltjes geïnduceerde longcarcinogeniteit.
Tsai et al. (2024). Informatie over gevarenidentificatie en risicokarakterisering van milieuchemicaliën door het combineren van transcriptomische en functionele gegevens van uit menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen afgeleide cardiomyocyten. Chem Res Toxicol. 2024 24 juli;37(8):1428–1444. PMID: 39046974. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Abstract: Milieuchemicaliën kunnen bijdragen aan de wereldwijde ziektelast van hart- en vaatziekten, maar er ontbreken experimentele gegevens om te bepalen welke stoffen het grootste risico vormen. Van menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) afgeleide cardiomyocyten vormen een high-throughput cardiotoxiciteitsmodel dat veelvuldig wordt gebruikt om geneesmiddelen en chemicaliën te testen; de meeste studies richten zich echter op het onderzoeken van elektrofysiologische meetwaarden. Genexpressiegegevens kunnen aanvullende moleculaire inzichten verschaffen die gebruikt kunnen worden voor zowel mechanistische interpretatie als dosis-responsanalyses. Daarom veronderstelden we dat zowel transcriptomische als functionele gegevens in van menselijke iPSC's afgeleide cardiomyocyten gebruikt kunnen worden als een uitgebreid screeningsinstrument om potentiële cardiotoxiciteitsrisico's van chemicaliën te identificeren. Om deze hypothese te testen, voerden we een concentratie-responsanalyse uit van 464 chemicaliën uit 12 klassen, waaronder zowel farmaceutische als niet-farmaceutische stoffen. Functionele effecten (hartslagfrequentie, QT-verlenging en asystolie), cytotoxiciteit en de respons van het gehele transcriptoom werden geëvalueerd. Uitgangspunten werden afgeleid van fenotypische en transcriptomische gegevens en er werd een risicokarakterisering uitgevoerd. In totaal waren 244 (53%) stoffen actief in ten minste één fenotype; zoals verwacht waren geneesmiddelen met bekende cardiale risico's het meest actief. Positieve chronotropie was het functionele fenotype dat door het grootste aantal geteste chemicaliën werd geactiveerd. Geen enkele chemische klasse bleek bijzonder vatbaar voor potentiële risico's voor cardiomyocyten; een wisselend percentage (10-44%) van de stoffen in elke klasse had effecten op cardiomyocyten. Transcriptomische gegevens toonden aan dat 69 (15%) stoffen significante veranderingen in genexpressie teweegbrachten; de meeste verstoorde pathways waren zeer relevant voor bekende sleutelkenmerken van humane cardiotoxische stoffen. De verhouding tussen bioactiviteit en blootstelling toonde aan dat op fenotype en transcriptomische gegevens gebaseerde uitgangspunten tot vergelijkbare resultaten leidden voor risicokarakterisering. Over het geheel genomen tonen onze bevindingen aan hoe het geïntegreerde gebruik van in vitro transcriptomische en fenotypische gegevens van iPSC-afgeleide cardiomyocyten niet alleen een complementaire aanpak biedt voor het prioriteren van gevaren en risico's, maar ook een mechanistische interpretatie van de in vitro testresultaten mogelijk maakt om het vertrouwen in de besluitvorming te vergroten.
England et al. (2024). De belangrijkste kenmerken van cardiotoxiciteit voor de alomtegenwoordige verontreinigende stof fenanthreen. Journal of Hazardous Materials. Volume 469, 5 mei 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Abstract. Het Key Characteristics (KCs)-raamwerk is eerder gebruikt om de carcinogeniciteit en cardiotoxiciteit van verschillende chemische en farmacologische stoffen te beoordelen. Hier worden de 12 KCs van cardiotoxiciteit gebruikt om de eerder gerapporteerde cardiotoxiciteit van fenanthreen (Phe) te evalueren. Phe is een tricyclische polycyclische aromatische koolwaterstof (PAK) en een belangrijk bestanddeel van luchtvervuiling door fossiele brandstoffen. Phe is een semi-vluchtige verontreinigende stof die zowel in de gasfase als in de deeltjesfase voorkomt door adsorptie aan of in fijnstof (PM). Phe kan via de luchtwegen en het maag-darmkanaal in de systemische circulatie terechtkomen, wat gevolgen kan hebben voor het hele lichaam. Onze evaluatie, gebaseerd op een uitgebreid literatuuronderzoek, wijst uit dat Phe 11 van de 12 KCs voor cardiotoxiciteit vertoont. Deze omvatten nadelige effecten op de elektromechanische prestaties van het hart, de bloedvaten en het endotheel, immunomodulatie en oxidatieve stress, en neuronale en endocriene controle. Milieuverontreinigende stoffen met vergelijkbare schadelijke effecten op het cardiovasculaire systeem worden streng gereguleerd en gemonitord, maar wereldwijd bestaat er geen specifieke luchtkwaliteitsregelgeving voor PAK's zoals fenylalanine (Phe). Milieumonitoring van Phe is niet de internationale standaard; benzo[a]pyreen wordt vaak als proxy gebruikt, ondanks de aanzienlijke verschillen tussen de twee PAK-soorten wat betreft bronnen, concentratievariaties en toxische effecten. Het bewijsmateriaal dat in deze evaluatie wordt samengevat, benadrukt de noodzaak om af te stappen van proxymetingen van PAK's en een monitoringnetwerk te ontwikkelen dat de Phe-concentratie kan meten. Het onderstreept ook de noodzaak om de medische gemeenschap bewust te maken van de potentiële cardiovasculaire gevolgen van blootstelling aan PAK's. Dit zal de ontwikkeling van mitigatiestrategieën en mogelijk nieuw beleid mogelijk maken ter bescherming van de maatschappelijke groepen die het meest kwetsbaar zijn voor hart- en vaatziekten.
Rusyn en Wright (2024). Tien jaar gebruik van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen voor de mens om mechanisch bewijsmateriaal te organiseren en evalueren in IARC-monografieën over de identificatie van kankerverwekkende gevaren voor de mens: patronen en associaties. Toxicol Sci 2024 28 februari;198(1):141-154. PMID: 38141214 DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Abstract. Systematische review en evaluatie van mechanistisch bewijsmateriaal met behulp van de Key Characteristics-benadering werd in 2012 voorgesteld door het International Agency for Research on Cancer (IARC) en wordt sinds 2015 gebruikt door de IARC Monographs Working Groups. Key Characteristics zijn tien kenmerken van middelen waarvan bekend is dat ze kanker veroorzaken bij kanker. mensen. Van 2015 tot 2022 werden in totaal 19 monografieën (73 middelen samen) gebruikt voor de classificatie van de gevaren van kanker. Onze hypothese was dat een retrospectieve analyse van toepassingen van de Key Characteristics-benadering van de classificatie van kankerrisico's met behulp van heterogene mechanistische gegevens over diverse agentia informatief zou zijn voor systematische reviews in de besluitvorming. Uit elke monografie hebben we informatie gehaald over de conclusies, gegevenstypen en de rol die mechanistische gegevens speelden bij de classificatie van kankergevaren. Statistische analyses identificeerden patronen in het gebruik van sleutelkenmerken, evenals trends en correlaties tussen sleutelkenmerken, gegevenstypen en uiteindelijke beslissingen. Ondanks hiaten in de gegevens voor veel agentia en belangrijkste kenmerken, kwamen er verschillende significante resultaten naar voren. Mechanistische gegevens uit in vivo dierstudies, in vitro dierstudies en in vitro studies bij mensen waren het meest bepalend voor de conclusie dat een agens kanker zou kunnen veroorzaken via een sleutelkenmerk. Om de betrokkenheid van een sleutelkenmerk uit te sluiten, waren gegevens van grootschalige systematische in-vitrotestprogramma's zoals ToxCast het meest informatief. Over het geheel genomen zou een grotere beschikbaarheid van gesystematiseerde gegevensstromen, zoals menselijke in-vitrogegevens, de basis vormen voor zelfverzekerde conclusies over zowel positieve als negatieve associaties en relatieve bijdragen vormen van verschillende bronnen van gewicht in de oordelen van deskundigen.
Ricker et al., (2024) . Toepassing van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen op bisfenol A. Int J Toxicol 2024 10 jan:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161
Abstract. De tien belangrijkste kenmerken (KC's) van carcinogenen zijn gebaseerd op kenmerken van bekende menselijke carcinogenen en omvatten vele soorten eindpunten. Wij stellen voor dat een objectieve beoordeling van de grote hoeveelheid mechanistische bewijzen voor kanker door de chemische stof bisfenol A (BPA) kan worden bereikt door gebruik te maken van deze KC's. Er werd gezocht naar metabolische en mechanistische gegevens die relevant zijn voor de carcinogeniciteit van BPA en er werden webgebaseerde softwaretools gebruikt om de resultaten te screenen en te ordenen. We hebben de KC's toegepast om systematisch mechanistische informatie over BPA te identificeren, te ordenen en samen te vatten, en om relevante carcinogene mechanismen in beeld te brengen. Voor sommige KC's met zeer grote datasets hebben we gebruikgemaakt van overzichten die zich richten op specifieke eindpunten. Meer dan 3000 studies naar BPA uit verschillende datastromen (blootgestelde mensen, dieren, in vitro en celvrije systemen) werden geïdentificeerd. Er werden mechanistische gegevens geïdentificeerd die relevant zijn voor elk van de tien KC's, waarbij receptor-gemedieerde effecten, epigenetische veranderingen, oxidatieve stress en celproliferatie met name veel gegevens bevatten. Reactieve en bioactieve metabolieten worden ook geassocieerd met een aantal KC's. Deze review laat zien hoe de KC's kunnen worden toegepast om mechanistische gegevens te evalueren, met name voor chemicaliën waarover veel gegevens beschikbaar zijn. Hoewel individuele entiteiten verschillende benaderingen kunnen hanteren voor de integratie van mechanistische gegevens in de identificatie van kankerrisico's, bieden de KC's een praktisch kader voor een objectief onderzoek van de beschikbare mechanistische gegevens zonder voorafgaande aannames over de werkingswijze. Deze analyse van de beschikbare mechanistische gegevens voor BPA suggereert meerdere en onderling verbonden mechanismen waardoor deze chemische stof kan werken.
Kay et al., (2024). Toepassing van het Key Characteristics Framework om potentiële borstkankerverwekkers te identificeren met behulp van openbaar beschikbare in vivo- , in vitro- en in silico -gegevens. Environ Health Perspect 2024 jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 jan 10. PMCID: PMC10777819 . DOI: 10.1289/EHP13233
Abstract. Achtergrond: Chemische stoffen die borsttumoren bij knaagdieren induceren of de signalering van oestrogeen of progesteron activeren, verhogen waarschijnlijk het risico op borstkanker. Het identificeren van chemische stoffen met deze activiteiten kan aanleiding geven tot maatregelen ter bescherming van de menselijke gezondheid. Doelstellingen: We hebben gegevens verzameld over tumoren bij knaagdieren, endocriene activiteit en genotoxiciteit om de belangrijkste kenmerken (KC's) van borstkankerverwekkende stoffen bij knaagdieren te beoordelen en om andere chemische stoffen te identificeren die deze effecten vertonen en daardoor het risico op borstkanker kunnen verhogen. Methoden: Met behulp van gezaghebbende databases, waaronder de monografieën van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) en ToxCast van de Amerikaanse Environmental Protection Agency (EPA), hebben we chemische stoffen geselecteerd die borsttumoren bij knaagdieren induceren, de synthese van estradiol of progesteron stimuleren of de oestrogeenreceptor (ER) in vitro activeren . We hebben deze chemische stoffen geclassificeerd op basis van hun genotoxiciteit en de sterkte van hun endocriene activiteit en de oververtegenwoordiging (verrijking) van deze KC's onder de borstkankerverwekkende stoffen berekend. Ten slotte hebben we onderzocht of deze KCs voorspellen of een chemische stof waarschijnlijk borsttumoren zal veroorzaken. Resultaten: We identificeerden 279 MCs en nog eens 642 chemicaliën die de oestrogeen- of progesteronsignalering stimuleren. MCs waren significant verrijkt met steroïdogene eigenschappen, ER-agonisme en genotoxiciteit, wat het gebruik van deze KCs ondersteunt om te voorspellen of een chemische stof waarschijnlijk borsttumoren bij knaagdieren zal veroorzaken en, indirect, het risico op borstkanker zal verhogen. Meer MCs waren steroïdogenen dan ER-agonisten, en veel verhoogden zowel estradiol als progesteron. De verrijking onder MCs was groter voor sterke endocriene activiteit dan voor zwakke of inactieve activiteit, met een significante trend. Discussie: We hebben honderden verbindingen geïdentificeerd met biologische activiteiten die het risico op borstkanker zouden kunnen verhogen en hebben aangetoond dat deze activiteiten verrijkt zijn onder MCs. We stellen dat veel van deze stoffen niet als laag risico moeten worden beschouwd zonder hun vermogen om de borst te beïnvloeden te onderzoeken, en dat chemicaliën met het sterkste bewijs hiervoor kunnen worden aangepakt met het oog op blootstellingsvermindering. We beschrijven manieren om de identificatie van gevaren te verbeteren, waaronder betere beoordelingen van effecten op de melkklieren, het ontwikkelen van tests voor meer KC's en uitgebreidere chemische testen.
Stayner et al. (2024). Carcinogeniteit van talk en acrylonitril. Lancet Oncology. PMID: 38976996. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.
Samenvatting. Geen beschikbaar.
Keller et al. (2023). In silico -benaderingen bij de beoordeling van carcinogeniteitsrisico's: casestudie van pregabaline, een niet-genotoxisch carcinogeen bij muizen. Frontier Toxicol 2023 Nov 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394 . DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Abstract. In silico toxicologieprotocollen zijn bedoeld om computergestuurde beoordelingen te ondersteunen met behulp van principes die ervoor zorgen dat resultaten op een uniforme, consistente en reproduceerbare manier kunnen worden gegenereerd, vastgelegd, gecommuniceerd, gearchiveerd en vervolgens geëvalueerd. We onderzochten de beschikbaarheid van in silico modellen om het carcinogene potentieel van pregabaline te voorspellen, waarbij we de tien belangrijkste kenmerken van carcinogenen als raamwerk gebruikten voor het organiseren van mechanistische studies. Pregabaline is een carcinogeen dat slechts één type tumor veroorzaakt, namelijk hemangiosarcomen bij muizen, via een niet-genotoxisch mechanisme. Het algemene doel van dit onderzoek is om het vermogen van in silico modellen te testen om niet-genotoxische carcinogeniciteit te voorspellen, met pregabaline als casestudie. Het vastgestelde werkingsmechanisme (MOA) van pregabaline wordt geactiveerd door weefselhypoxie, wat leidt tot oxidatieve stress (KC5), chronische ontsteking (KC6) en verhoogde celproliferatie (KC10) van endotheelcellen. Van deze KC's zijn in silico -modellen alleen beschikbaar voor geselecteerde eindpunten in KC5, waardoor de bruikbaarheid van computationele tools bij de voorspelling van de carcinogeniciteit van pregabaline beperkt is. KC1 (elektrofiliteit), KC2 (genotoxiciteit) en KC8 (receptor-gemedieerde effecten), waarvoor voorspellende in silico- modellen bestaan, spelen geen rol in dit werkingsmechanisme. Het vertrouwen in de algehele beoordelingen wordt als gemiddeld tot hoog beschouwd voor KC's 1, 2, 5, 6, 7 (effecten op het immuunsysteem), 8 en 10 (celproliferatie), grotendeels dankzij de hoogwaardige experimentele gegevens. Om de afhankelijkheid van diergegevens te verminderen, is de ontwikkeling van betrouwbare in silico- modellen voor de voorspelling van oxidatieve stress, chronische ontsteking, immunosuppressie en celproliferatie cruciaal voor de mogelijkheid om de carcinogeniciteit van niet-genotoxische verbindingen te voorspellen.
Zahm et al., (2023). Carcinogeniteit van perfluoroctaanzuur en perfluoroctaansulfonzuur. Lancet Oncol 2024 jan;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Samenvatting. Geen beschikbaar.
Berridge et al., (2023). Nieuwe paradigma's mogelijk maken: een op biologische vragen gebaseerde benadering voor de beoordeling van chemische gevaren en geneesmiddelenveiligheid voor de mens. Toxicol Sci 2023 Dec 22:kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Abstract. De behoefte aan doorvoer, de kosten van tijd en middelen, en de bezorgdheid over het gebruik van dieren in risico- en veiligheidsonderzoeken leiden tot een groeiende interesse in het toepassen van nieuwe methodologieën voor productontwikkeling en risicobeoordeling. De huidige pogingen om "risicobeoordeling van de volgende generatie" te definiëren, variëren echter aanzienlijk tussen commerciële en regelgevende sectoren, en een a priori definitie van de biologische reikwijdte van de gegevens die nodig zijn om risico's te beoordelen, ontbreekt over het algemeen. Wij stellen dat het ontbreken van duidelijk gedefinieerde vragen die tijdens de risicobeoordeling beantwoord kunnen worden, de belangrijkste belemmering vormt voor het creëren van een paradigma dat flexibel genoeg is om te worden gebruikt in verschillende contexten van productontwikkeling en goedkeuringsbeslissingen. In dit artikel stellen we een op biologische vragen gebaseerde benadering (BQBA) voor risico- en veiligheidsbeoordeling voor om de selectie van geschikte methoden en efficiëntere, op bewijs gebaseerde besluitvorming te vergemakkelijken. De belangrijkste pijlers van deze nieuwe benadering zijn biologische beschikbaarheid, bioactiviteit, nadelige effecten en vatbaarheid. Deze BQBA wordt vergeleken met huidige risicobenaderingen en toegepast in scenario's met verschillende pathobiologische inzichten en/of wettelijke testvereisten. Om het paradigma en de kernvragen die een betere voorspelling en karakterisering van gezondheidsrisico's voor de mens mogelijk maken verder te definiëren, moet een multidisciplinaire samenwerking tussen belangengroepen worden geïnitieerd.
Borgert CJ (2023). Probleemanalyse: een benadering op basis van sleutelkenmerken voor het identificeren van hormoonontregelende stoffen. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976 . DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Abstract: Al meer dan tien jaar is de 'weight of evidence'-methode (WoE) de standaardmethode om te bepalen of een chemische stof voldoet aan de definitie van een hormoonontregelende stof (EDC). WoE-methoden houden rekening met alle gegevens die relevant zijn voor het voldoen aan de EDC-definitie en evalueren deze gegevens op relevantie, betrouwbaarheid, sterkte en samenhang met de gevestigde endocriene fysiologie en farmacologie. Er is een nieuwe benadering voorgesteld voor het identificeren van EDC-risico's, die gegevens organiseert en evalueert aan de hand van tien zogenaamde 'sleutelkenmerken' van EDC's. Deze benadering claimt een oplossing te bieden voor het gebrek aan een breed geaccepteerde, systematische methode voor het identificeren van EDC-risico's, maar negeert volledig de WoE-literatuur voor EDC's. In tegenstelling tot WoE-methoden past de KC-benadering de consensusdefinitie van EDC niet toe en is deze niet geschikt voor empirische toetsing of validatie. Bovendien is de methode inwisselbaar en leidt deze tot inconsistente en onbetrouwbare resultaten. De methode negeert de principes van hormoonwerking en de kenmerken van dosis-responsrelaties in de endocriene farmacologie en toxicologie, biedt geen onderscheid tussen hormoongemedieerde en niet-hormoongemedieerde mechanismen, kan geen negatieve conclusie trekken over de EDC-eigenschappen van een chemische stof of onderscheid maken tussen EDC's en niet-EDC's, en biedt geen mogelijkheid om een geldige consensus onder experts te bereiken of tegenstrijdige interpretaties van gegevens op te lossen. In plaats van snelle oplossingen zoals de KC-benadering, die gevoelig zijn voor vertekening, fouten en willekeurige conclusies, zou de identificatie van EDC's moeten steunen op WoE-evaluaties die de cruciale componenten en wetenschappelijke nauwkeurigheid leveren die ontbreken in de voorgestelde KC's voor EDC's.
Meek, MEB en Wikoff, D (2023). De noodzaak van goede praktijken bij de toepassing van mechanistische constructen in gevaren- en risicobeoordeling. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Abstract: Een reeks recente en geplande workshops behandelt de wisselwerking tussen belangrijke kenmerken en mechanistische beschrijvingen van processen (paden naar ongewenste uitkomsten en werkingsmechanismen) om overeenkomsten en mogelijkheden voor complementaire toepassing te identificeren. Deze concepten, die zijn ontwikkeld vanuit verschillende gemeenschappen, hebben gezamenlijk het potentieel om het vertrouwen in de toepassing van mechanistische gegevens bij risicobeoordeling te vergroten. Dit forumartikel vat de concepten samen, introduceert de zich ontwikkelende inzichten en nodigt uit tot toekomstige samenwerking om bij te dragen aan een beter gemeenschappelijk begrip en de ontwikkeling van goede praktijken in het gebruik van mechanistische gegevens bij risicobeoordeling.
Muncke J et al., (2023). Een visie op veiligere materialen voor contact met voedsel: zorgen over de volksgezondheid als drijfveren voor verbeterde tests. Environ Int 180:108161.
PMID: 37758599 . DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161
Abstract: Materialen en artikelen die in contact komen met levensmiddelen (FCM's) zijn alomtegenwoordig in het huidige geglobaliseerde voedselsysteem. Chemicaliën migreren vanuit FCM's naar levensmiddelen, de zogenaamde levensmiddelencontactchemicaliën (FCC's), maar de huidige regelgeving biedt onvoldoende bescherming aan de volksgezondheid tegen gevaarlijke FCC's. Dit komt doordat alleen de afzonderlijke stoffen die gebruikt worden om FCM's te maken, getest worden, en meestal alleen op genotoxiciteit, terwijl hormoonontregeling en andere gevaarlijke eigenschappen buiten beschouwing worden gelaten. FCM's zijn immers een bekende bron van een breed scala aan gevaarlijke chemicaliën en dragen waarschijnlijk bij aan veel voorkomende niet-overdraagbare ziekten. FCM's kunnen ook niet-opzettelijk toegevoegde stoffen (NIAS) bevatten, die vaak onbekend zijn en daarom niet onderworpen worden aan risicobeoordeling. Om deze belangrijke tekortkomingen aan te pakken, schetsen we hoe de veiligheid van FCM's kan worden verbeterd door (1) het testen van de totale migratie, inclusief (onbekende) NIAS, van afgewerkte levensmiddelencontactartikelen, en (2) het uitbreiden van toxicologisch onderzoek van genotoxiciteit naar meerdere eindpunten die verband houden met niet-overdraagbare ziekten die relevant zijn voor de menselijke gezondheid. Om mechanistische eindpunten voor testen te identificeren, groeperen we chronische gezondheidsuitkomsten die verband houden met blootstelling aan chemicaliën in zes ziekteclusters (SCOD). We stellen voor dat afgewerkte levensmiddelencontactproducten worden getest op hun impact op deze SCOD. Onderzoek moet zich richten op de ontwikkeling van robuuste, relevante en gevoelige in-vitrotesten op basis van mechanistische informatie die gekoppeld is aan de SCOD, bijvoorbeeld via Adverse Outcome Pathways (AOP's) of belangrijke kenmerken van toxische stoffen. De implementatie van deze visie zal de preventie van chronische ziekten die verband houden met blootstelling aan gevaarlijke chemicaliën, waaronder levensmiddelencontactproducten, verbeteren.
Rana, I et al., (2023). Het in kaart brengen van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen voor glyfosaat en zijn formuleringen: een systematische review. Chemosphere 339:139572.
PMID: 37474029 . DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
Abstract: Glyfosaat werd in 2015 door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) geclassificeerd als een waarschijnlijk kankerverwekkende stof voor de mens (Groep 2A), mede op basis van sterk mechanistisch bewijs. Sindsdien zijn er talloze studies naar glyfosaat en de formuleringen ervan (GBF) verschenen. Deze studies kunnen worden geëvalueerd op hun kankerrisico met behulp van de recent beschreven tien belangrijkste kenmerken (KC) van kankerverwekkende stoffen. Ons doel was om alle in vivo, ex vivo en in vitro mechanistische studies bij mensen en proefdieren (zoogdieren) te beoordelen die blootstelling aan glyfosaat/GBF vergeleken met lage/geen blootstelling, om bewijs te vinden voor de tien KC's. Een protocol met onze methoden, conform de PRISMA-richtlijnen, werd vooraf geregistreerd (INPLASY202180045). Twee onafhankelijke beoordelaars hebben alle in vivo, ex vivo en in vitro studies naar blootstelling aan glyfosaat/GBF bij mensen/zoogdieren die vóór augustus 2021 in PubMed verschenen en een KC-gerelateerde uitkomst rapporteerden, gescreend. Studies die aan de inclusiecriteria voldeden, werden dubbel geanalyseerd voor elke gerapporteerde KC-uitkomst, inclusief belangrijke aspecten van interne/externe validiteit, resultaten en referentie-informatie. Deze gegevens werden gebruikt om een matrix te construeren die vervolgens in het programma R werd geanalyseerd om de bewijskracht en kwaliteit te beoordelen. Van de 2537 gescreende artikelen voldeden 175 artikelen aan de inclusiecriteria, waaruit we meer dan 50,000 datapunten met betrekking tot KC-uitkomsten hebben geëxtraheerd. De data-analyse toonde sterk bewijs voor KC2, KC4, KC5, KC6 en KC8, beperkt bewijs voor KC1 en KC3, en onvoldoende bewijs voor KC7, KC9 en KC10. Opvallend is dat onze diepgaande kwaliteitsanalyses van genotoxiciteit (KC2) en endocriene verstoring (KC8) sterke en consistente positieve bevindingen aan het licht brachten. Voor KC2 vonden we: 1) studies uitgevoerd bij mensen en menselijke cellen leverden sterker positief bewijs dan overeenkomstige diermodellen; 2) GBF had een sterker effect in zowel menselijke als dierlijke systemen in vergelijking met glyfosaat alleen; en 3) de studies van de hoogste kwaliteit bij mensen en menselijke cellen lieten consistent sterk bewijs van genotoxiciteit zien. Onze analyse van KC8 gaf aan dat het vermogen van glyfosaat om hormoonspiegels en oestrogeenreceptoractiviteit te moduleren gevoelig is voor zowel de blootstellingsconcentratie als de formulering. De waargenomen modulaties leveren duidelijk bewijs dat glyfosaat interactie heeft met receptoren, receptoractivering verandert en de niveaus en effecten van endogene liganden (waaronder hormonen) moduleert. Onze bevindingen versterken het mechanistische bewijs dat glyfosaat een waarschijnlijk carcinogeen voor de mens is en bieden biologische plausibiliteit voor eerder gerapporteerde verbanden met kanker bij mensen, zoals non-Hodgkinlymfoom. We hebben potentiële moleculaire interacties en daaropvolgende sleutelgebeurtenissen geïdentificeerd die werden gebruikt om een waarschijnlijk pad naar lymfomagenese te genereren.
Rusyn, I en Wright, A (2023). Tien jaar gebruik van sleutelkenmerken van menselijke carcinogenen om mechanistisch bewijs in IARC-monografieën over de identificatie van carcinogene gevaren voor de mens te ordenen en te evalueren: patronen en verbanden. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858 . DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Abstract: Systematische beoordeling en evaluatie van mechanistisch bewijs is pas recentelijk ingevoerd in de fase van besluitvorming rond de identificatie van kankerrisico's. Een voorbeeld van het organiseren en evalueren van mechanistisch bewijs is de Key Characteristics-benadering van de monografieën van het Internationaal Agentschap voor Onderzoek naar Kanker (IARC) over de identificatie van kankerverwekkende stoffen voor de mens. De Key Characteristics of Human Carcinogens werden bijna tien jaar geleden voorgesteld en zijn sinds 2015 in elke IARC-monografie gebruikt. We onderzochten de patronen en verbanden in het gebruik van Key Characteristics door de onafhankelijke expertwerkgroepen. We analyseerden 19 monografieën (2015-2022) waarin 73 stoffen werden geëvalueerd. We verzamelden informatie over de conclusies van elke werkgroep met betrekking tot de bewijskracht voor combinaties van stoffen en Key Characteristics, de beschikbare gegevenstypen voor besluitvorming en de rol die mechanistische gegevens speelden in de uiteindelijke classificatie van kankerrisico's. We voerden zowel beschrijvende analyses als associatieanalyses uit binnen en tussen de gegevenstypen. We ontdekten dat de IARC-werkgroepen voorzichtig te werk gingen bij de evaluatie van mechanistisch bewijs: slechts voor circa 13% van de stoffen werd sterk bewijs toegewezen voor een van de belangrijkste kenmerken. Genotoxiciteit en celproliferatie waren het meest data-rijk, terwijl er weinig bewijs beschikbaar was voor de kenmerken DNA-reparatie en immortaliteit. Analyse van de verbanden tussen de belangrijkste kenmerken bracht aan het licht dat alleen de metabolische activering van de chemische stof significant samenging met genotoxiciteit en celproliferatie/celdood. Bewijs van blootgestelde mensen was beperkt, terwijl mechanistisch bewijs uit in vivo- onderzoeken met knaagdieren vaak beschikbaar was. Alleen genotoxiciteit en celproliferatie/celdood waren sterk geassocieerd met beslissingen over de vraag of mechanistische gegevens van invloed waren op de uiteindelijke classificatie van het kankerrisico. De praktijk van het gebruik van de benadering op basis van de belangrijkste kenmerken is nu goed ingeburgerd bij IARC-monografieën en andere overheidsinstanties, en de hier gepresenteerde analyses zullen de toekomstige toepassing van mechanistisch bewijs in regelgevende besluitvorming informeren.
Zhang, L. et al., (2023). Een systematische bewijskaart van chronische ontsteking en immunosuppressie gerelateerd aan blootstelling aan per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS). Environ Res 220:115188.
PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (beschikbaar op 1 maart 2024). DOI: 10.1016/j.envres.2022.115188
Abstract: Achtergrond: Het vermogen om chronische ontsteking en immunosuppressie te veroorzaken zijn twee belangrijke kenmerken van carcinogenen en belangrijke vormen van immunotoxiciteit. Het National Toxicology Program (NTP) heeft in 2016 de immunotoxiciteit van twee per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS'en), PFOA (perfluoroctaanzuur) en PFOS (perfluoroctaansulfonaat), geëvalueerd. De potentiële pro-inflammatoire en immunosuppressieve effecten van andere PFAS'en zijn echter nog grotendeels onbekend.
Methoden: We ontwikkelden een uitgebreidere set zoektermen met betrekking tot de chronische ontstekings- en immunosuppressieve effecten van PFAS'en, gebaseerd op die van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) en het Nationaal Testprogramma voor Farmacologie (NTP). Om de effectiviteit en reikwijdte van de zoekopdrachten te bevestigen, vergeleken we onze zoekresultaten met die van IARC en NTP voor zowel PFAS'en als twee andere bekende kankerverwekkende stoffen, chroom(VI) en benzeen. We maakten ook systematische bewijskaarten (SEM's) met behulp van Tableau om de verdeling van het aantal en de typen studies te visualiseren die immunotoxische effecten en specifieke biomarkers rapporteren die worden opgewekt door blootstelling aan PFAS'en. Resultaten: In totaal werden 1155 PFAS-studies gevonden, waarvan 321 in aanmerking kwamen voor opname in onze dataset. Met behulp van onze zoektermen identificeerden we een groter aantal relevante studies dan met de zoektermen van IARC en NTP. Uit de SEM-bevindingen bleek dat een verhoogde cytokineproductie het verband tussen blootstelling aan PFAS en chronische ontsteking versterkte, terwijl een verminderde B-celactivatie en veranderde niveaus van T-celsubtypen en immunoglobulinen de door PFAS geïnduceerde immunosuppressie bevestigden. Conclusie: Onze SEM-bevindingen bevestigen dat verschillende PFAS'en die veelvuldig in het milieu voorkomen, waaronder minder bekende, immunosuppressie en chronische ontsteking kunnen veroorzaken, twee belangrijke kenmerken van carcinogenen. Deze aanpak, inclusief het ontwikkelen van zoektermen, het selectieproces van studies, het coderen van gegevens en het visualiseren van bewijsmateriaal, kan worden toegepast op andere belangrijke kenmerken van chemische carcinogenen.
Germolec et al. (2022). “Consensus over de belangrijkste kenmerken van immunotoxische stoffen als basis voor gevarenidentificatie”. Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493 . DOI: 10.1289/EHP10800
Abstract: Achtergrond: Sleutelkenmerken (KC's), eigenschappen van stoffen of blootstellingen die een potentieel gevaar opleveren, zijn ontwikkeld voor carcinogenen en andere klassen van toxische stoffen. KC's worden gebruikt bij de systematische risicobeoordeling en om lacunes in analyses en gegevens te identificeren die screening en risicobeoordeling beperken. Veel van de mechanismen waarmee farmaceutische stoffen en beroepsmatige of omgevingsfactoren de immuunfunctie moduleren, zijn goed bekend. KC's zouden dus kunnen worden geïdentificeerd voor immunoactieve stoffen en toegepast om de risicobeoordeling van immunomodulerende stoffen te verbeteren. Doelstellingen: Het doel was om een op consensus gebaseerde synthese te genereren van wetenschappelijk bewijs dat de KC's beschrijft van stoffen waarvan bekend is dat ze immunotoxiciteit veroorzaken, en potentiële toepassingen, zoals analyses om de KC's te meten. Methoden: Een commissie van 18 experts met diverse specialismen identificeerde 10 sleutelcomplicaties (KC's) van immunotoxische stoffen, namelijk: 1) covalente binding aan eiwitten om nieuwe antigenen te vormen, 2) beïnvloeding van antigeenverwerking en -presentatie, 3) verandering van immuuncelsignalering, 4) verandering van immuuncelproliferatie, 5) modificatie van cellulaire differentiatie, 6) verandering van immuuncel-celcommunicatie, 7) verandering van de effectorfunctie van specifieke celtypen, 8) verandering van immuuncelmigratie, 9) verandering van celdoodprocessen en 10) afbraak van immuuntolerantie. De groep onderzocht hoe deze KC's immuunprocessen kunnen beïnvloeden en kunnen bijdragen aan overgevoeligheid, ongepaste versterking, immunosuppressie of auto-immuniteit. Discussie: KC's kunnen worden gebruikt om de identificatie van stoffen die immunotoxiciteit veroorzaken via een of meer mechanismen te verbeteren, om betere test- en biomarkerbenaderingen te ontwikkelen voor de evaluatie van immunotoxiciteit en om een meer alomvattend en mechanistisch inzicht te verkrijgen in de nadelige effecten van blootstelling op het immuunsysteem. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt en Walker (2022). “Uitnodigingsperspectief: Kernkenmerken als uitgangspunt voor een betere risico-identificatie van immunotoxische stoffen”. Environ Health Perspect. 130(10): 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.
Abstract: Geen.
Metgezel van: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493 DOI: 10.1289/EHP10800
Scholten et al. (2022). “Automatische netwerkassemblage van mechanistische literatuur voor geïnformeerde bewijsidentificatie ter ondersteuning van kankerrisicobeoordeling”. Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280 . DOI: 10.1289/EHP9112
Abstract. Achtergrond: Mechanistische gegevens worden steeds vaker gebruikt bij de risico-identificatie van chemicaliën. De hoeveelheid gegevens is echter groot, wat de efficiënte identificatie en clustering van relevante gegevens bemoeilijkt. Doelstellingen: We onderzochten of de identificatie van bewijsmateriaal voor risicobeoordeling efficiënter en beter onderbouwd kan worden door een geautomatiseerde aanpak die machinaal lezen van publicaties combineert met netwerkvisualisatietools. Methoden: We selecteerden 13 chemicaliën die zijn geëvalueerd door het International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs- programma, waarbij de belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's) werden toegepast. Met behulp van gangbare zoektermen voor KCC's hebben we literatuur opgehaald en geanalyseerd met behulp van Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combineert grootschalige literatuurverwerking met pathway-databases en extraheert relaties tussen biomoleculen, bioprocessen en chemicaliën in beweringen (bijvoorbeeld: "benzeen activeert DNA-schade"). Deze beweringen werden vervolgens samengevoegd tot netwerken en vergeleken met de KCC-evaluatie door het IARC om de informatieve waarde van onze aanpak te beoordelen. Resultaten: We vonden over het algemeen grotere netwerken voor chemicaliën waarvan het IARC het bewijs voor KCC-inductie als sterk heeft beoordeeld. Grotere netwerken waren niet direct gekoppeld aan het aantal publicaties, aangezien we kleine netwerken vonden voor verschillende chemicaliën met weinig ondersteuning voor KCC-activering volgens het IARC, ondanks de aanzienlijke hoeveelheid literatuur over deze specifieke chemicaliën. Bovendien vertoonde de interpretatie van netwerken voor genotoxiciteit en DNA-reparatie overeenstemming met de IARC KCC-evaluatie. Discussie: Onze methode is een geautomatiseerde aanpak om mechanistische literatuur samen te vatten in doorzoekbare en interpreteerbare netwerken op basis van een a priori ontologie. De aanpak is geen vervanging voor deskundige evaluatie, maar biedt experts een gestructureerde aanpak om snel te identificeren welke beweringen in welke publicaties worden gedaan en hoe deze met elkaar in verband kunnen staan. We hebben ons gericht op de KCC's omdat deze worden ondersteund door goed beschreven zoektermen. De methode moet ook in andere kaders worden getest om de generaliseerbaarheid ervan aan te tonen. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). “kc-hits: Een hulpmiddel voor de evaluatie en classificatie van chemische carcinogenen”. Bioinformatics. btac189. Geaccepteerd manuscript (28 maart). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189
Abstract. Motivatie: De evaluatie van chemicaliën op hun kankerverwekkende risico vereist de analyse van een breed scala aan gegevens en de karakterisering van deze resultaten ten opzichte van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen. De historisch gebruikte workflow vereist veel handmatige stappen die arbeidsintensief zijn en fouten, vertekeningen en inconsistenties kunnen introduceren. Resultaten: De automatisering van delen van de evaluatieworkflow met behulp van de kc-hits-software heeft geleid tot aanzienlijke verbeteringen in de procesefficiëntie, evenals consistentere en uitgebreidere resultaten. Beschikbaarheid en implementatie: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Aanvullende informatie: Aanvullende informatie is beschikbaar in de projectrepository op https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Singh en Hsieh (2021). Onderzoek naar de potentiële carcinogene activiteit van per- en polygefluoreerde alkylverbindingen met behulp van data uit high-throughput toxiciteitsscreening. Int J Toxicol. 2021 jul-aug;40(4):355-366. PMID: 33944624. DOI: 10.1177/10915818211010490
Abstract. Per- en polygefluoreerde alkylstoffen (PFAS) zijn alomtegenwoordige, persistente en giftige chemicaliën die een risico vormen voor de volksgezondheid. Recent zijn er zorgen ontstaan over hun carcinogeniciteit op basis van epidemiologische studies, bevindingen bij dierproeven met tumoren en mechanistische gegevens. Er bestaan duizenden PFAS; de huidige kennis over hun toxiciteit is echter gebaseerd op studies van een select aantal, namelijk perfluoroctaanzuur en perfluoroctaansulfonzuur. Daarom werd de computationele, high-throughput screeningtool ToxCast van het US EPA CompTox Chemical Dashboard gebruikt om het carcinogeniciteitspotentieel van PFAS te onderzoeken. Drieëntwintig belangrijke PFAS waarvoor voldoende in vitro ToxCast-gegevens beschikbaar waren en die een reeks structurele subklassen bestreken, werden geanalyseerd met de visuele analysesoftware ToxPi. Dit leverde een kwalitatieve en kwantitatieve beoordeling op van de PFAS-activiteit op gebieden die nauw verband houden met carcinogeniciteit. Er werd tevens een uitgebreid literatuuronderzoek uitgevoerd om de consistentie van de analyses met andere mechanistische gegevensstromen te controleren. Er werd vastgesteld dat PFAS een breed scala aan biologische verstoringen veroorzaken, in lijn met verschillende belangrijke carcinogene kenmerken die door het Internationale Agentschap voor Onderzoek naar Kanker (IARC) zijn gedefinieerd. De waargenomen patronen varieerden afhankelijk van de lengte van de fluorgebonden ketens en/of de functionele groep binnen en tussen elk van deze belangrijke kenmerken, wat wijst op een zekere structuurafhankelijke variabiliteit in activiteit. Over het algemeen werden de belangrijkste conclusies van de analyse, namelijk dat de meest opvallende activiteiten de modulatie van receptor-gemedieerde effecten en de inductie van oxidatieve stress waren, ondersteund door bevindingen uit de literatuur. De studie draagt bij aan een beter begrip van de mechanistische routes die ten grondslag liggen aan de potentiële carcinogeniciteit van verschillende PFAS en kan daarom helpen bij de identificatie van gevaren en de risicobeoordeling voor deze opkomende en relevante klasse van milieutoxische stoffen.
Mesnage et al. (2021). “Genotoxiciteitsevaluatie van 2,4-D, dicamba en glyfosaat afzonderlijk of in combinatie met celreporterassays voor DNA-schade, oxidatieve stress en ongevouwen eiwitrespons”. Food and Chemical Toxicology. 157: 112601. November. PMID: 34626751 DOI: 10.1016/j.fct.2021.112601.
Abstract. De huidige generatie carcinogeniteitstesten is vaak onvoldoende om kankeruitkomsten als gevolg van blootstelling aan pesticiden te voorspellen . Om de risicobeoordeling voor de gezondheid te vergemakkelijken, heeft het Internationale Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) tien belangrijke kenmerken geïdentificeerd die vaak voorkomen bij menselijke carcinogenen . Het ToxTracker-panel, bestaande uit zes gevalideerde GFP-gebaseerde reportercellijnen van muizenembryonale stamcellen, is ontworpen om een aantal van deze carcinogene eigenschappen te meten, namelijk DNA-schade, oxidatieve stress en de ongevouwen eiwitrespons. In dit artikel presenteren we een evaluatie van het carcinogene potentieel van de herbiciden glyfosaat , 2,4-D en dicamba , afzonderlijk of in combinatie, met behulp van het ToxTracker-testsysteem. Het pesticide 2,4-D bleek een sterke inductor te zijn van oxidatieve stress en een ongevouwen eiwitrespons. Dicamba induceerde een milde oxidatieve stressrespons, terwijl glyfosaat in geen van de testen een positief resultaat opleverde. De resultaten van een mengsel van de drie herbiciden lieten voornamelijk een reactie van oxidatieve stress zien, die hoogstwaarschijnlijk te wijten was aan 2,4-D, waarbij dicamba of glyfosaat slechts een ondergeschikte rol speelden. Deze bevindingen verschaffen eerste informatie over de risicobeoordeling van kankerverwekkende effecten die kunnen ontstaan door blootstelling aan een mengsel van deze herbiciden.
Tice et al. (2021). “In silico-benaderingen bij de beoordeling van carcinogeniteitsrisico's: huidige status en toekomstige behoeften”. Computational Toxicology. 20:100191. Online 23 september. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Abstract. Historisch gezien is de identificatie van carcinogenen voornamelijk gebaseerd op tumoronderzoek bij knaagdieren, wat enorme middelen vergt, zowel in geld als in tijd. Er zijn in silico- modellen ontwikkeld voor het voorspellen van carcinogenen bij knaagdieren, maar deze hebben nog geen algemene acceptatie in de regelgeving gekregen. Dit komt deels door het ontbreken van een algemeen aanvaard protocol voor het uitvoeren van een dergelijke beoordeling, evenals door beperkingen in de voorspellende prestaties en reikwijdte. Er blijft behoefte aan aanvullende, verbeterde in silico- carcinogeniteitsmodellen, met name modellen die relevanter zijn voor de mens, voor gebruik in onderzoek en besluitvorming door regelgevende instanties. Als onderdeel van een internationale inspanning om in silico- toxicologische protocollen te ontwikkelen, heeft een consortium van toxicologen, computerwetenschappers en regelgevende wetenschappers uit verschillende sectoren en overheidsinstanties de mate waarin in silico- modellen bestaan voor elk van de recent gedefinieerde 10 belangrijkste kenmerken (KC's) van carcinogenen geëvalueerd. Dit position paper vat de huidige stand van zaken samen met betrekking tot in silico- tools voor de beoordeling van elk type kanker en identificeert de lacunes in de gegevens die moeten worden aangepakt voordat een alomvattend in silico -carcinogeniteitsprotocol voor regulatoire doeleinden kan worden ontwikkeld.
Baan en Straif (2021). “Het Monografieënprogramma van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek. Een korte geschiedenis van de preambule”. ALTEX. Epub op 16 juni. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081
Abstract: Sinds de vroege jaren zeventig hanteren de monografieën van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) strenge procedures voor de wetenschappelijke beoordeling en evaluatie van kankerverwekkende stoffen. De inleiding van de IARC-monografieën beschrijft het doel en de reikwijdte van het programma, de wetenschappelijke principes en procedures die worden gebruikt bij het ontwikkelen van een monografie, de soorten bewijsmateriaal die in aanmerking worden genomen en de wetenschappelijke criteria die de evaluaties sturen. Dit artikel geeft een overzicht van de historische ontwikkeling van de inleiding, vanaf het moment dat deze eind jaren zeventig vorm begon te krijgen tot en met de meest recente update in 2019. In de loop der jaren heeft het IARC-monografieprogramma rekening gehouden met wetenschappelijke en procedurele vooruitgang in het identificeren, beoordelen, evalueren en integreren van bewijsmateriaal om de oorzaken van menselijke kanker te definiëren. Sinds de vorige editie van de inleiding in 2006 omvatten de nieuwe ontwikkelingen een sterkere nadruk op mechanistisch bewijsmateriaal gebaseerd op belangrijke kenmerken van kankerverwekkende stoffen; meer aandacht voor methoden voor blootstellingsbeoordeling in epidemiologische studies; en de integratie van de verschillende bewijsstromen over kanker bij mensen, kanker bij proefdieren en mechanismen bij het bereiken van de algehele evaluaties. De preambule maakt het nu dus mogelijk om een evaluatieproces uit te voeren zonder gegevens uit dierstudies, en het bewijs over belangrijke kenmerken van kanker kan worden geleverd door nieuwe methodologieën, waardoor het gebruik van proefdieren mogelijk wordt verminderd of vermeden.
Ali et al. (2021). “Toepassing van tekstmining in risicobeoordeling van chemische mengsels: een casestudie van polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's)”. Environmental Health Perspectives. 129(6): 067008. Online 24 juni. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702
Abstract: Achtergrond: Het beoordelen van het kankerrisico bij complexe blootstellingen, zoals blootstelling aan mengsels van polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's), is een uitdaging vanwege de diverse biologische activiteiten van deze verbindingen. Met behulp van tekstmining (TM) hebben we TM-tools ontwikkeld – de nieuwste versie van de Cancer Risk Assessment using Biomedical literature tool (CRAB3) en een Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT) – die nuttig kunnen zijn voor automatische literatuuranalyses in kankerrisicobeoordeling en -onderzoek. Hoewel CRAB3-analyses gebaseerd zijn op carcinogene werkingsmechanismen (MOA's) en bijna alle belangrijke kenmerken van carcinogenen omvatten, evalueert CHAT literatuur op basis van de kenmerken van kanker, verwijzend naar de veranderingen in cellulair gedrag die de kankercel kenmerken. Doelstellingen: Het doel was om de bruikbaarheid van deze tools te evalueren ter ondersteuning van kankerrisicobeoordeling door middel van een casestudie van 22 prioritaire PAK's van de Europese Unie en het Amerikaanse Environmental Protection Agency (EPA) en dieseluitlaatgassen, en een casestudie van PAK-interacties met silica. Methoden: We analyseerden literatuur uit PubMed, bestaande uit 57,498 referenties over prioritaire PAK's en complexe PAK-mengsels, met behulp van CRAB3 en CHAT. Resultaten: CRAB3-analyses identificeerden correct overeenkomsten en verschillen in genotoxische en niet-genotoxische werkingsmechanismen van de 22 prioritaire PAK's en groepeerden ze op basis van hun bekende carcinogene potentieel. CHAT had dezelfde capaciteit en vulde de CRAB-output aan bij de vergelijking van bijvoorbeeld benzo[ a ]pyreen en dibenzo[ a,l ]pyreen. Zowel CRAB3- als CHAT-analyses brachten potentieel interagerende mechanismen binnen en tussen complexe PAK-mengsels aan het licht, evenals mechanismen die mogelijk van belang zijn voor interacties met silica. Conclusie:
Deze gegevens suggereren dat onze TM-aanpak nuttig kan zijn bij de risico-identificatie van PAK's en mengsels die PAK's bevatten. De tools kunnen helpen bij het groeperen van chemicaliën en het identificeren van overeenkomsten en verschillen in carcinogene werkingsmechanismen en hun interacties. https://doi.org/10.1289/EHP6702
*Lind et al. (2021). “Commentaar: Belangrijkste kenmerken van cardiovasculaire toxische stoffen”. Environmental Health Perspectives. 129(9): 095001. Epub 24 sep. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321
Abstract: Achtergrond: Het concept van chemische stoffen met eigenschappen die een potentieel gevaar opleveren, de zogenaamde sleutelkenmerken (KC's), werd oorspronkelijk ontwikkeld om kankerverwekkende risico's te identificeren. De identificatie van KC's van cardiovasculaire (CV) toxische stoffen zou de systematische beoordeling van CV-risico's en het inzicht in lacunes in analyses en gegevens met betrekking tot de huidige benaderingen kunnen vergemakkelijken. Doelstellingen: We wilden een op consensus gebaseerde synthese ontwikkelen van wetenschappelijk bewijs over de KC's van chemische en niet-chemische stoffen waarvan bekend is dat ze CV-toxiciteit veroorzaken, samen met methoden om deze te meten. Methoden: Een expertwerkgroep werd bijeengeroepen om mechanismen te bespreken die verband houden met CV-toxiciteit. Resultaten: De groep identificeerde 12 KC's van CV-toxische stoffen, gedefinieerd als exogene stoffen die de functie van het CV-systeem nadelig beïnvloeden. De KCs werden ingedeeld in factoren die primair het hartweefsel beïnvloeden (nummers 1-4 hieronder), het vaatstelsel (5-7) of beide (8-12), als volgt: 1) verstoort de regulatie van de prikkelbaarheid van het hart, 2) verstoort de contractiliteit en relaxatie van het hart, 3) veroorzaakt schade aan en dood van hartspiercellen, 4) induceert proliferatie van het klepstroma, 5) beïnvloedt de endotheel- en vaatfunctie, 6) verandert de hemostase, 7) veroorzaakt dyslipidemie, 8) verstoort de mitochondriale functie, 9) verandert de activiteit van het autonome zenuwstelsel, 10) induceert oxidatieve stress, 11) veroorzaakt ontsteking en 12) verandert de hormoonsignalering. Discussie: Deze 12 KCs kunnen worden gebruikt om geneesmiddelen en milieuverontreinigende stoffen te identificeren als cardiovasculaire toxisch, en om de mechanistische basis van hun toxiciteit beter te begrijpen. Er bestaat bijvoorbeeld bewijs dat fijnstof (PM ≤2.5 μm in aerodynamische diameter (PM2.5)), arseen, anthracyclinegeneesmiddelen en andere exogene chemicaliën een of meer van de beschreven KCs bezitten. Kortom, de KCs kunnen worden gebruikt om potentiële CV-toxische stoffen te identificeren en om een reeks testmethoden te definiëren voor een meer uitgebreide en gestandaardiseerde evaluatie van CV-toxiciteit dan de huidige methoden.
Guyton en Schubauer-Berigan (2021). “Uitnodigingsperspectief: Prioriteren van chemische testen en evaluatie met behulp van gevalideerde in vitro -testen relevant voor belangrijke kenmerken”. Environmental Health Perspectives. 129(7): 71303. Epub 21 juli. PMID : 34287027. PMCID: PMC8312475 . doi: 10.1289/EHP9507.
Samenvatting: Geen beschikbaar.
Rusyn et al. (2021). “Belangrijkste kenmerken van menselijke hepatotoxische stoffen als basis voor de identificatie en karakterisering van de oorzaken van levertoxiciteit”. Hepatology. 9 juni 2021. Online gepubliceerd vóór de gedrukte versie. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999
Abstract: Het identificeren van risico's met betrekking tot nadelige effecten op de lever is een cruciale stap in de veiligheidsbeoordeling van geneesmiddelen en andere chemicaliën. De huidige testmethoden voor hepatotoxiciteit zijn sterk gebaseerd op preklinische studies bij dieren en gegevens van mensen (epidemiologie en klinische studies). Het mechanistisch inzicht in de moleculaire en cellulaire routes die hepatotoxiciteit kunnen veroorzaken of verergeren, is vergevorderd en biedt perspectief voor de identificatie van hepatotoxische stoffen. Een van de uitdagingen bij het vertalen van mechanistisch bewijs naar gefundeerde beslissingen over potentiële hepatotoxiciteit is het gebrek aan een systematische aanpak om deze gegevens te integreren en zo de risico's op levertoxiciteit te helpen identificeren. Recentelijk zijn er aanzienlijke verbeteringen bereikt in de praktijk van risico-identificatie van carcinogenen, reproductietoxische stoffen voor vrouwen en mannen, en hormoonverstorende stoffen met behulp van de sleutelkenmerkenbenadering. In dit artikel beschrijven we de methoden waarmee sleutelkenmerken van humane hepatotoxische stoffen zijn geïdentificeerd en geven we voorbeelden van hoe deze methoden kunnen worden gebruikt om mechanistische gegevens systematisch te identificeren, te ordenen en te benutten bij de identificatie van hepatotoxische stoffen.
Barupal et al., (2021). “Prioritizing cancer hazard assessments for IARC Monographs using an integrated approach of database fusion and text mining”. Environ Int. 156:106624. Online ahead of print May 10. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.
Abstract: Achtergrond: Systematische evaluatie van literatuurgegevens over de kankerrisico's van blootstelling aan menselijke stoffen is een essentieel proces dat ten grondslag ligt aan kankerpreventiestrategieën. De omvang en hoeveelheid bewijsmateriaal voor vermoedelijke kankerverwekkende stoffen kan variëren van zeer weinig tot duizenden publicaties, waardoor een complexe, systematisch geplande en kritische procedure nodig is om kankerverwekkende stoffen te identificeren, prioriteren en evalueren. Om dit proces te ondersteunen, kunnen technieken voor het samenvoegen van databases, cheminformatica en tekstmining worden gecombineerd tot een geïntegreerde aanpak voor het prioriteren, selecteren en groeperen van stoffen.
Resultaten: We hebben deze technieken toegepast op middelen die zijn aanbevolen voor de IARC-monografie-evaluaties in de periode 2020-2024. Een integratie van PubMed-filters voor kankerepidemiologie, belangrijke kenmerken van carcinogenen, chemische lijsten uit 34 databases relevant voor kankeronderzoek, groepering op basis van chemische structuur en clustering op basis van literatuurgegevens werd toegepast in een innovatieve aanpak voor 119 middelen die door een adviesgroep werden aanbevolen voor toekomstige IARC-monografie-evaluaties. Deze aanpak maakte ook een rationele groepering van deze middelen mogelijk en helpt bij het begrijpen van de hoeveelheid en complexiteit van relevante informatie, evenals belangrijke lacunes in de dekking van de beschikbare studies over kankeretiologie en carcinogenese.
Conclusie: Een nieuwe datawetenschappelijke aanpak is toegepast op diverse middelen die worden aanbevolen voor risicobeoordelingen van kanker, en de toepassingen ervan voor de IARC-monografieën worden gedemonstreerd. De prioriteringsmethode is beschikbaar gesteld op de website www.cancer.idsl.me voor het rangschikken van kankerverwekkende middelen.
Madia et al., (2021). “Integratie van gegevens over toxiciteitseindpunten voor een verbeterde veiligheidsbeoordeling van chemicaliën: het voorbeeld van carcinogeniciteitsbeoordeling”. Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278 . doi: 10.1007/s00204-021-03035-x . Online voorafgaand aan publicatie.
Abstract: Gezien de noodzaak om de risicobeoordeling van consumentenproducten te verbeteren, zoals vereist in de EU-strategie voor duurzame chemicaliën, hebben we een methodologie ontwikkeld voor het evalueren van gevaren door informatie over verschillende systemische toxiciteitseindpunten te combineren en te integreren met nieuwe benaderingsmethoden. Deze methode integreert mechanistische informatie om overbodige in vivo-onderzoeken te vermijden, de afhankelijkheid van tests met apicale eindpunten te minimaliseren en uiteindelijk efficiënte teststrategieën te ontwikkelen. In dit artikel presenteren we de toepassing van onze methodologie op de beoordeling van carcinogeniciteit, waarbij de beschikbare informatie uit toxiciteitstestmethoden over verschillende eindpunten wordt gekoppeld aan de belangrijkste kenmerken van carcinogenen. Testmethoden worden ontleed om de informatie die ze verschaffen systematisch te ordenen, waardoor de toxiciteitsmechanismen die tot de nadelige gevolgen leiden, kunnen worden beschreven. Deze geïntegreerde aanpak biedt een flexibele en efficiënte manier om testmethoden waarvoor testrichtlijnen beschikbaar zijn, volledig te benutten om te voldoen aan de wettelijke eisen voor systemische toxiciteitsbeoordeling en om te identificeren waar nieuwe methoden kunnen worden geïntegreerd.
*Rider CV et al. (2021). “Het gebruik van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen voor de ontwikkeling van onderzoek naar chemische mengsels en kanker”. Environmental Health Perspectives. 129(3):35003. Epub 2021 30 maart. PMID : 33784186. doi: 10.1289/EHP8525.
Achtergrond: Mensen worden gedurende hun leven blootgesteld aan talloze chemicaliën. Veel van deze chemicaliën vertonen een of meer van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen of interageren met processen die worden beschreven in de kenmerken van kanker. Het evalueren van de effecten van chemische mengsels op de ontwikkeling van kanker is daarom een belangrijke onderzoeksrichting. Uitdagingen bij het ontwerpen van onderzoekstudies om de gezamenlijke werking van chemicaliën op het kankerrisico te evalueren, zijn onder andere de benodigde tijd voor het uitvoeren van de experimenten vanwege de lange latentieperiode en de keuze van een geschikt experimenteel ontwerp. Doelstellingen: De doelstellingen van dit werk zijn om de noodzaak van een onderzoeksprogramma naar mengsels van milieuchemicaliën en het kankerrisico te beargumenteren en aanbevolen benaderingen te beschrijven. Methoden: Een werkgroep bestaande uit de co-auteurs richtte zich op het ontwerpen van mengselstudies om de kankerrisicobeoordeling te onderbouwen, als onderdeel van een grotere inspanning om de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen te verfijnen en hun toepassingen te onderzoeken. Leden van de werkgroep bespraken de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen, de kenmerken van kanker en mengselonderzoek voor andere ziekte-uitkomsten. De groep besprak opties voor het ontwikkelen van haalbare projecten om de gezamenlijke effecten van milieuchemicaliën op de ontwikkeling van kanker te evalueren. Resultaten en discussie: Er werden drie benaderingen voorgesteld voor het ontwikkelen van een onderzoeksprogramma om de effecten van mengsels op de ontwikkeling van kanker te evalueren: een chemische screeningsbenadering, een op transgene modellen gebaseerde benadering en een ziektegerichte benadering. De voor- en nadelen van elke benadering worden besproken.
McKeon et al. (2021). “Milieu-exposomica en risicobeoordeling van longkanker in het grootstedelijk gebied van Philadelphia met behulp van risico-indices op postcodeniveau”. Environmental Science and Pollution Research. PMID: 33611735. doi: 10.1007/s11356-021-12884-z . Online vóór publicatie.
Abstract: Om methoden te illustreren voor het beoordelen van blootstelling aan milieufactoren die verband houden met het risico op longkanker, hebben we antropogene luchtverontreinigingsgegevens in een grote metropool onderzocht met behulp van de Toxic Release Inventory (TRI) van het Amerikaanse Environmental Protection Agency (US-EPA) (1987-2017) en PM2.5- ( 1998-2016) en NO2- concentraties (1996-2012) uit NASA-satellietgegevens. We bestudeerden chemicaliën die gerapporteerd zijn op basis van de volgende vijf exposoomkenmerken: (1) kankerclassificatie door het International Agency for Research on Cancer (IARC); (2) prioritaire polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's) van de EPA; (3) bestanddeel van dieseluitlaatgassen; (4) status als vluchtige organische stof (VOC); en (5) bewijs van longcarcinogenese. Gepubliceerde artikelen uit PubChem werden geteld op het voorkomen van 10 belangrijke kenmerken van kankerverwekkende stoffen in deze chemicaliën. Postcodes met een hogere blootstelling werden op twee manieren geïdentificeerd: (1) door de gecombineerde gemiddelde blootstelling van alle kenmerken, en (2) door een risico-index afgeleid via een meerstaps multicriteria beslissingsanalyse (MMCDA). Vluchtige organische stoffen (VOC's), carcinogenen van IARC Groep 1, vormden respectievelijk 82.3% en 11.5% van de gerapporteerde TRI-emissies. Postcodes langs belangrijke snelwegen vertoonden over het algemeen een hogere blootstelling. De MMCDA-aanpak leverde risico-indices op basis van geschatte toxiciteit, voorkomen en persistentie voor risicobeoordeling. Ondanks vele studies die milieublootstelling en het risico op longkanker beschrijven, ontwikkelt deze studie een methode om deze blootstellingen te integreren in op de bevolking gebaseerde blootstellingsschattingen die kunnen worden opgenomen in toekomstige longkankerscreeningsonderzoeken en de volksgezondheidsmonitoring van de incidentie van longkanker ten goede kunnen komen. Onze methodologie kan worden toegepast om andere gevaarlijke blootstellingen voor andere vormen van kanker te onderzoeken.
Gualtieri AF (2021). “Het overbruggen van de kloof tussen toxiciteit en carcinogeniciteit van minerale vezels door de kristalchemische en fysische parameters van de vezels te koppelen aan de belangrijkste kenmerken van kanker”. Current Research in Toxicology. 2:42-52. PMCID: PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Vezels in de lucht, en met name asbest, vormen een groot gevaar voor de menselijke gezondheid, omdat blootstelling aan deze bijzondere deeltjes kwaadaardige tumoren zoals longkanker en mesothelioom kan veroorzaken. Wereldwijd richten veel onderzoekers zich momenteel op het volledig begrijpen van de pathobiologische mechanismen die leiden tot carcinogenese veroorzaakt door pathogene vezels. In lijn hiermee introduceert dit werk een nieuwe benadering om te correleren hoe en in welke mate de fysisch-kristalchemische en morfologische parameters (waaronder lengte, chemische samenstelling, biologische duurzaamheid en oppervlakte-eigenschappen) van minerale vezels ernstige nadelige effecten veroorzaken, met de nadruk op asbest. Het hieronder beschreven model probeert conceptueel de kloof tussen toxiciteit en carcinogeniciteit van minerale vezels te overbruggen en heeft verschillende implicaties: 1) het biedt een instrument om de toxiciteit en het pathogene potentieel van asbestmineralen te meten, waardoor een kwantitatieve rangschikking van de verschillende typen mogelijk is ( bijv . chrysotiel versus crocidoliet); 2) het kan de toxiciteit en pathogeniciteit van "ongereguleerde" of niet-geclassificeerde vezels voorspellen; 3) Het onthult de parameters van een minerale vezel die actief zijn in het stimuleren van belangrijke kenmerken van kanker, en biedt daarmee een strategie voor het ontwikkelen van specifieke strategieën en therapieën ter preventie van kanker.
Chappell et al. (2021) . “Gebrek aan potentiële carcinogeniciteit voor steviolglycosiden – Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van het bewijsmateriaal.” Food Chem Toxicol. 12 februari 2021;112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016/j.fct.2021.112045
Steviolglycosiden zijn aanwezig in de bladeren van de Stevia rebaudiana-plant, hebben een zoete smaak en worden al eeuwenlang als zoetstof gebruikt. Om voort te bouwen op eerdere gezaghebbende veiligheidsbeoordelingen van steviolglycosiden, werd een systematische beoordeling van mechanistische gegevens met betrekking tot de belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's) uitgevoerd. Meer dan 900 KCC-relevante eindpunten uit peer-reviewed literatuur en high-throughput screeningsgegevens (ToxCast / Tox21) werden geïdentificeerd in afzonderlijke steviolglycosiden en derivaten, metabolieten en extracten van hele bladeren. De meeste gegevens (zowel in vivo als in vitro, inclusief menselijke cellen) lieten inactiviteit zien. Studies werden gewogen op basis van kwaliteit en relevantie. Hoewel er gegevens beschikbaar waren voor acht van de tien KCC's, vertegenwoordigen genotoxiciteit, oxidatieve stress, ontsteking en celproliferatie / celdood de KCC's met de meeste gegevens. De gegevens voor deze KCC laten voornamelijk een gunstige activiteit zien (ontstekingsremmend, antioxidant en antiproliferatief). Na integratie van alle gegevens en rekening houdend met de kwaliteit en relevantie van het onderzoek, toonde al het bewijsmateriaal een algemeen gebrek aan genotoxische en carcinogene activiteit voor steviolglycosiden aan. Dit is in overeenstemming met eerdere regelgevingsbesluiten en is consistent met het gebrek aan tumorrespons bij tweejarige bioassays voor knaagdierkanker. De bevindingen ondersteunen eerdere conclusies dat het onwaarschijnlijk is dat steviolglycosiden kankerverwekkend zijn bij mensen.
Chappell et al. (2021) . Beoordeling van mechanistische gegevens voor door zeswaardig chroom geïnduceerde darmkanker bij knaagdieren aan de hand van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen. Toxicol Sci. 6 januari; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa187
Orale blootstelling aan zeswaardig chroom (Cr (VI)) induceert darmtumoren bij muizen. Mutagene en niet-mutagene werkingsmechanismen (MOA's) zijn wereldwijd door verschillende regelgevende instanties geaccepteerd, waarbij de laatste door cytotoxiciteit geïnduceerde regeneratieve celproliferatie omvat. Er blijft echter bezorgdheid bestaan dat niet alle mogelijke MOA's volledig in overweging zijn genomen. Om het potentieel voor alternatieve MOA's aan te pakken, werden mechanistische gegevens geëvalueerd die niet in de bestaande twee MOA's voorkomen. Relevante gegevens werden geïdentificeerd en georganiseerd op basis van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen (KCC's); literatuur met betrekking tot epigenetica, immunosuppressie, receptorgemedieerde effecten en immortalisatie werd beoordeeld om mogelijke belangrijke gebeurtenissen te identificeren die verband houden met een alternatieve MOA. Meer dan 200 referenties werden gescreend voor deze vier KCC's en verder geprioriteerd op basis van relevantie voor het onderzoeksdoel (dwz in vivo, orale blootstelling, gastro-intestinaal weefsel). Er waren minimale gegevens beschikbaar die specifiek zijn voor de darm voor deze KCC's, en er waren geen aanwijzingen voor onderliggende mechanismen of belangrijke gebeurtenissen die niet al in de twee voorgestelde MOA's zijn weergegeven. Terwijl bijvoorbeeld epigenetische ontregeling van DNA-herstelgenen is aangetoond, werden epigenetische effecten niet gemeten in darmweefsel, en is aangetoond dat Cr (VI) geen DNA-schade veroorzaakt in darmweefsel. High-throughput screening (HTS) -gegevens met betrekking tot de KCC's werden ook geëvalueerd, waarbij de activiteit over het algemeen beperkt was tot de twee erkende MOA's. Gezamenlijk werden geen plausibele alternatieve MOA's (of sleutelgebeurtenissen) geïdentificeerd naast die eerder waren voorgesteld voor Cr (VI) SI-tumoren.
Vandenberg en Bugos (2021) . “Het beoordelen van de gevolgen voor de volksgezondheid van het voedselconserveermiddel propylparabeen: wordt deze chemische stof al tientallen jaren veilig gebruikt?” Curr Environ Health Rep. doi: 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Doel: Parabenen zijn chemicaliën die alkylesters van p-hydroxybenzoëzuur bevatten, waardoor ze antimicrobiële, schimmelwerende en conserverende eigenschappen bezitten. Propylparabeen (PP) is een parabeen dat veelvuldig wordt gebruikt in producten voor persoonlijke verzorging, cosmetica, geneesmiddelen en voedingsmiddelen. In dit overzicht bespreken we de aanhoudende controverse over de veiligheid van parabenen, en PP in het bijzonder. Deze chemicaliën hebben veel publieke aandacht gekregen nadat bijna 20 jaar geleden studies werden gepubliceerd die mogelijke verbanden suggereerden tussen blootstelling aan PP en borstkanker.
Recente bevindingen: In dit artikel gebruiken we belangrijke kenmerken en een systematische aanpak om de hormoonverstorende eigenschappen van PP te evalueren op basis van kenmerken van "bekende" hormoonverstoorders. We onderzoeken of de classificatie ervan als een "zwak" oestrogeen de zorgen over de volksgezondheid met betrekking tot blootstelling van mensen zou moeten wegnemen. We bespreken ook het beschikbare bewijs uit studies met knaagdieren en mensen om te illustreren hoe de grote lacunes in de risicobeoordelingen twijfels oproepen over de huidige beoordelingen door regelgevende instanties of het gebruik van PP veilig is. Ten slotte gaan we in op de cirkelredenering die wordt gebruikt om te suggereren dat PP veilig moet zijn omdat het al tientallen jaren wordt gebruikt. We concluderen dat er onvoldoende bewijs is geleverd voor het veilige gebruik van PP in voedingsmiddelen, cosmetica en consumentenproducten.
Vandenberg et al. (2020). “ Landbouwchemicaliën met oestrogene, hormoonverstorende eigenschappen: geleerde lessen?” Mol Cell Endocrinol. 1 december;518:110860. doi: 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID : 32407980. DOI: 10.1016/j.mce.2020.110860
Veel landbouwchemicaliën hebben hormoonontregelende eigenschappen. Een subset van deze chemicaliën wordt gekenmerkt als "oestrogeen". In deze review beschrijven we verschillende verschillende manieren waarop chemicaliën die bij de productie van gewassen worden gebruikt, de oestrogeensignalering kunnen beïnvloeden. Aan de hand van drie landbouwchemicaliën als voorbeelden (DDT, endosulfan en atrazine), laten we zien hoe screeningstests zoals de EDSP Tier 1-assays van de Amerikaanse EPA kunnen worden gebruikt als een first-pass-benadering om landbouwchemicaliën te evalueren op endocriene activiteit. Vervolgens passen we de "Key Characteristics" -benadering toe om te illustreren hoe chemicaliën zoals DDT kunnen worden geëvalueerd, samen met de definitie van een hormoonontregelaar door de Wereldgezondheidsorganisatie, om gegevenshiaten te identificeren. We sluiten af met een beschrijving van belangrijke kwesties die moeten worden aangepakt bij de evaluatie en regulering van hormonaal actieve landbouwchemicaliën, waaronder mengseleffecten, inspanningen om het gebruik van gewervelde dieren te verminderen, prioriteitstelling van chemicaliën en verbeteringen in gevaren-, blootstellings- en risicobeoordelingen.
Guyton en Smith (2020). “Het identificeren van kankerverwekkende stoffen aan de hand van 10 belangrijke kenmerken: een nieuwe aanpak gebaseerd op mechanismen”. In: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention, hoofdstuk 3.11, pp. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, redacteuren, uitgegeven door het International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankrijk. Beschikbaar via: http://publications.iarc.fr/586.
*Guo et al. (2020). “Benzeen-geassocieerde immunosuppressie en chronische ontsteking bij mensen: een systematische review.” Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.
Doelstelling: Recent onderzoek heeft aangetoond dat het immuunsysteem nauw verbonden is met de ontwikkeling van kanker. Twee belangrijke kenmerken van carcinogenen waarbij het immuunsysteem een centrale rol speelt, zijn chronische ontsteking en immunosuppressie. In deze systematische review onderzochten we de associatie tussen chronische ontsteking en immunosuppressie en benzeen, een veelgebruikte industriële chemische stof. Van benzeen is bevestigd dat het acute myeloïde leukemie veroorzaakt en er bestaat een vermoeden dat het ook non-Hodgkin-lymfoom veroorzaakt, twee vormen van bloedkanker die immuuncellen aantasten. Methoden: We hebben systematisch gezocht in PubMed en Embase naar alle relevante studies met behulp van een combinatie van Medical Subject Headings (MeSH) en geselecteerde trefwoorden. Het gedetailleerde reviewprotocol, inclusief de zoekstrategie, is geregistreerd bij PROSPERO, het internationale prospectieve register voor systematische reviews (#CRD42019138611). Resultaten: Op basis van alle humane studies die in de uiteindelijke review zijn geselecteerd, rapporteren we nieuw bewijs voor een door benzeen geïnduceerd immunosuppressief effect op het adaptieve immuunsysteem en de activering van het aangeboren immuunsysteem, wat leidt tot ontsteking. Met name benzeen verlaagt het aantal witte bloedcellen aanzienlijk, vooral lymfocyten zoals CD4 + T-cellen, B-cellen en natural killer-cellen, en verhoogt de hoeveelheid pro-inflammatoire biomarkers bij lage blootstellingsniveaus.
Conclusie: Voor zover wij weten, is dit de eerste uitgebreide review van de immunotoxiciteit van benzeen bij mensen. Op basis van de resultaten die uit deze review zijn verkregen, stellen we twee mogelijke immunotoxische mechanismen voor van hoe benzeen leukemie / lymfoom induceert: (1) kankerinvasie veroorzaakt door pro-inflammatoire cytokineproductie en (2) kankerbevordering via verminderde immunosurveillance. Verdere studies zijn nodig om het verband tussen blootstelling aan benzeen en de effecten ervan op het immuunsysteem te bevestigen.
Sone et al. (2020). “Gevaarsbeoordeling van luchtvervuiling met behulp van de sleutelkenmerkenbenadering.” IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci. 496 012004.
Het belangrijkste kenmerk (KC) als een nieuwe benadering op basis van mechanistisch bewijs is aangetoond door de werkgroep van het IARC Monographs Program. Menselijke carcinogenen zoals vertonen een of meer hoofdkenmerken die verband houden met hoe ze kanker veroorzaken, en verschillende kankerverwekkende stoffen vertonen verschillende spectra van deze hoofdkenmerken. Luchtverontreiniging is een van de grootste zorgen van de menselijke gezondheid voor de mensen die in Azië wonen, omdat luchtverontreiniging veel verschillende kankerverwekkende stoffen voor de mens bevat, waaronder zware metalen en vluchtige verbindingen. elektrofiele verbindingen en polyaromatische koolwaterstofverbindingen. In deze studie hebben we luchtverontreinigingsmengsels onderzocht die zijn afgeleid van uitlaatgassen van diesel- en benzinemotoren door middel van een op mechanismen gebaseerde benadering. We hebben eerst een KC-analyse uitgevoerd van organische verbindingen van dieseluitlaatgassen in IARC-monografie 105 met behulp van gegevens van biologische testresultaten uit de PubChem-database. Als resultaat werd gevonden dat sommige PAK's onder die verbindingen in hoge mate reageren op arylkoolwaterstofreceptor, nucleaire factor erytroïde 2 zoals 2, NR1I2 / 3 nucleaire receptor subfamilie 1 groep I lid 2/3. Verder analyseerden we KC's van waterextractmengsels van dieseluitlaatdeeltjes (DEP-WM) met behulp van genexpressiewaarden in de muizenlong die werd geïnduceerd door blootstelling aan DEP-WM. De KC van DEP-WM toonde lipide-gerelateerde nucleaire receptorsignalering en apoptotische route, wat suggereert dat DEP-WM het lipidenmetabolisme in longweefsels beïnvloedt. De KC-methode zal dus nuttig zijn voor een zeer nauwkeurige beoordeling van een mengsel van luchtverontreiniging.
Calaf et al. (2020). “Endocriene disruptoren uit de omgeving die borstkanker beïnvloeden (Review).” Oncology Letters 20: 19-32.
Het evalueren van kankerverwekkende stoffen uit het milieu is een uitdaging voor wetenschappers. Recent is een nieuwe aanpak ontwikkeld, gebaseerd op tien belangrijke kenmerken van menselijke carcinogenen, zoals geclassificeerd door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC). Carcinogenese is afhankelijk van verschillende mechanismen en factoren, waaronder genetische, infectieuze (bacteriën, virussen) en omgevingsfactoren (chemicaliën). Hormoonontregelende stoffen zijn exogene chemicaliën die de werking van het endocriene systeem kunnen verstoren en belemmeren door interactie met oestrogeenreceptoren of de oestrogeensignaleringsroutes, wat nadelige effecten kan hebben op de normale ontwikkeling van de borstklieren en kanker kan veroorzaken. Het zijn heterogene chemicaliën en omvatten talloze synthetische stoffen die wereldwijd worden gebruikt in de landbouw, industrie en consumentenproducten. De meest voorkomende zijn weekmakers, zoals bisfenol A (BPA), pesticiden, zoals dichloordifenyltrichloorethaan, en polychloorbifenylen (PCB's). Xeno-oestrogenen lijken een belangrijke rol te spelen in de toegenomen incidentie van borstkanker in de Verenigde Staten en tal van andere landen. Verschillende studies hebben de rol van organochloor-xeno-oestrogenen bij borstkanker aangetoond. De totale cumulatieve blootstelling van vrouwen aan oestrogenen leidt dan ook tot een verhoogd risico op deze vorm van kanker. Factoren zoals leefstijl en voeding spelen eveneens een rol in de toegenomen incidentie van deze ziekte. Het doel van deze studie was om deze chemische verbindingen te analyseren op basis van de belangrijkste kenmerken zoals vastgesteld door het IARC, met speciale aandacht voor borstkanker, om vast te stellen of deze verbindingen kankerverwekkend zijn en om een model te ontwikkelen voor toekomstige analyses van andere hormoonontregelende stoffen. doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA et al. (2020). Geen potentieel carcinogeen vermogen voor acesulfame kalium – Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van het bewijsmateriaal. Food and Chemical Toxicology 141: 111375
De veiligheid van caloriearme en calorievrije zoetstoffen blijft een onderwerp van algemene belangstelling. Er bestaat aanzienlijk bewijs dat de calorievrije zoetstof acesulfame kalium (Ace K) niet carcinogeen is. Het doel van deze evaluatie was om een systematische beoordeling uit te voeren van de beschikbare mechanistische gegevens met behulp van een raamwerk dat de voorgestelde belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's) kwantitatief integreert in het geheel van het bewijsmateriaal. Meer dan 800 KCC-relevante eindpunten uit verschillende in vitro en in vivo testen werden beoordeeld op kwaliteit, relevantie en activiteit, en geïntegreerd om de algehele bewijskracht te bepalen voor de plausibiliteit dat Ace K via de KCC werkt. Over het algemeen was er geen activiteit voor de KCC's (algehele geïntegreerde score <0 en geen "sterke" categorisatie voor bewijs van activiteit) waarvoor gegevens beschikbaar waren. Samen met de afwezigheid van behandelingsgerelateerde tumoreffecten in knaagdierproeven ondersteunen deze resultaten de conclusie dat Ace K waarschijnlijk geen carcinogene respons zal veroorzaken. Bij deze beoordeling werd gebruikgemaakt van een analyse op basis van de beschikbare bewijsmaterialen, waarbij factoren zoals betrouwbaarheid, de sterkte van het modelsysteem, activiteit en dosis in een complexe en heterogene dataset in overweging werden genomen, en de uiteindelijke integratie van meerdere gegevensstromen in de evaluatie van het kankerrisico.
*La Merrill, MA, et al. (2020). “Consensus over de belangrijkste kenmerken van hormoonontregelende chemicaliën als basis voor gevarenidentificatie.” Nat Rev Endocrinol 16(1): 45-57.
Hormoonontregelende chemicaliën (EDC's) zijn exogene chemicaliën die de hormoonwerking verstoren, waardoor het risico op nadelige gezondheidsresultaten, waaronder kanker, reproductieve stoornissen, cognitieve gebreken en obesitas, toeneemt. Een complexe literatuur van mechanistische studies levert bewijs over de gevaren van EDC-blootstelling, maar er is geen algemeen aanvaarde systematische methode om deze gegevens te integreren om EDC-gevaren te helpen identificeren. Geïnspireerd door werk om de gevarenidentificatie van kankerverwekkende stoffen te verbeteren met behulp van sleutelkenmerken (KC's), hebben we tien KC's van EDC's ontwikkeld op basis van onze kennis van hormoonwerking en EDC-effecten. In deze consensusverklaring van deskundigen beschrijven we de logica waarmee deze KC's worden geïdentificeerd en de testen die kunnen worden gebruikt om verschillende van deze KC's te beoordelen. We denken na over hoe deze tien KC's kunnen worden gebruikt om mechanistische gegevens te identificeren, organiseren en gebruiken bij het evalueren van chemicaliën als EDC's, en we gebruiken diethylstilbestrol, bisfenol A en perchloraat als voorbeelden om deze benadering te illustreren.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*Smith, MT et al. (2020). “De belangrijkste kenmerken van carcinogenen: relatie tot de kenmerken van kanker, relevante biomarkers en tests om deze te meten.” Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Achtergrond: De belangrijkste kenmerken (KC's) van kankerverwekkende stoffen bij de mens bieden een uniforme benadering voor het evalueren van mechanistisch bewijs bij de identificatie van kankergevaren. Aanpassingen aan de aanpak zijn gevraagd door organisaties en individuen die de KC's toepassen. Methoden: We hebben een commissie van deskundigen samengesteld met kennis van carcinogenese en ervaring met het toepassen van de KC's bij de identificatie van kankergevaren. We hebben deze expertise en literatuuronderzoek gebruikt om elke KC duidelijker te beschrijven; identificeren van huidige en opkomende testen en in vivo biomarkers die kunnen worden gebruikt om ze te meten; en aanbevelingen doen voor toekomstige assayontwikkeling. Resultaten: We ontdekten dat de KC's duidelijk verschillen van de kenmerken van kanker, dat onderlinge relaties tussen de KC's kunnen worden gebruikt om de KC-benadering (en een goed begrip van carcinogenese in het milieu) te versterken, en dat de KC-benadering van toepassing is op de systematische evaluatie van een breed scala aan potentiële kankergevaren in vivo en in vitro. We identificeerden hiaten in de dekking van de KC's door de huidige testen. Conclusie: Toekomstige inspanningen zouden de breedte, specificiteit en gevoeligheid van gevalideerde assays en biomarkers die de 10 KC's kunnen meten, moeten vergroten. Impact: verfijning van de KC-benadering zal de identificatie van kankerverwekkende stoffen verbeteren en versnellen, een eerste stap in de preventie van kanker.
Temkin, AM et al. (2020). “Toepassing van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen op per- en polyfluoralkylstoffen.” Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.
Per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS) vormen een grote klasse van milieubestendige chemicaliën die worden gebruikt in industriële en consumentenproducten. De blootstelling van de mens aan PFAS is wijdverbreid en PFAS-verontreiniging is aangetroffen in drinkwater en voedingsmiddelen, evenals in het serum van vrijwel alle mensen. Het meest bestudeerde lid van de PFAS-klasse, perfluoroctaanzuur (PFOA), induceert tumoren in dierproeven en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op kanker bij mensen. GenX, een van de vervangende chemicaliën voor PFOA, induceert eveneens tumoren in dierproeven. Met behulp van het raamwerk van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen voor de identificatie van kankerrisico's hebben we de bestaande epidemiologische, toxicologische en mechanistische gegevens voor 26 verschillende PFAS geanalyseerd. We vonden sterk bewijs dat meerdere PFAS oxidatieve stress veroorzaken, immunosuppressief zijn en receptor-gemedieerde effecten moduleren. We vonden ook aanwijzingen dat sommige PFAS epigenetische veranderingen kunnen veroorzaken en de celproliferatie kunnen beïnvloeden. Experimentele gegevens wijzen erop dat PFAS niet genotoxisch zijn en over het algemeen geen metabole activering ondergaan. Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om te beoordelen of PFAS chronische ontsteking, cellulaire immortaliteit of DNA-reparatie bevorderen. Hoewel meer onderzoek nodig is om de lacunes in de gegevens op te vullen, bestaat er bewijs dat verschillende PFAS een of meer van de belangrijkste kenmerken van kankerverwekkende stoffen vertonen. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS et al. (2020). Geen potentieel carcinogeen effect van aspartaam – Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van het bewijsmateriaal. Food and Chemical Toxicology 135: 110866
Ondanks herhaalde bevestiging van de veiligheid van aspartaam in een verscheidenheid aan voedingsmiddelen en dranken, blijft er belangstelling bestaan voor onderzoek naar het potentiële carcinogene risico dat samenhangt met de consumptie ervan. Het doel van deze evaluatie was om een systematische beoordeling uit te voeren van beschikbare mechanistische gegevens met behulp van een raamwerk voor de kwantitatieve integratie van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's). Voor aspartaam werden 1332 eindpunten beoordeeld op kwaliteit en relevantie en kwantitatief geïntegreerd met behulp van een algoritme om het potentieel voor individuele KCC-activiteit te bepalen op basis van al het beschikbare bewijs, en vervolgens beoordeeld in de context van menselijke en dierlijke bewijsstromen. Een algemeen gebrek aan activiteit (geïntegreerde scores <0 en geen "sterke" categorisaties) werd waargenomen voor alle KCC's behalve oxidatieve stressor (# 5), waarvan werd vastgesteld dat het onwaarschijnlijk is dat activiteit verband houdt met een carcinogene respons. Over het algemeen blijft de op KCC gebaseerde analyse, samen met het gebrek aan consistent bewijs van carcinogeniteit bij proefdieren, een gebrek aan carcinogeniteit door aspartaamconsumptie ondersteunen. Deze uitgebreide evaluatie van beschikbare mechanistische gegevens toont de noodzaak aan van een systematische benadering om alle beschikbare gegevens te identificeren en te beoordelen als onderdeel van op bewijskracht gebaseerde bepalingen met betrekking tot het gebruik van KCC bij evaluaties van potentiële carcinogeniteit bij de mens.
*Arzuaga, X., et al. (2019) . “Voorgestelde sleutelkenmerken van mannelijke reproductietoxische stoffen als een benadering voor het organiseren en evalueren van mechanistisch bewijs in risicobeoordelingen voor de menselijke gezondheid.” Environ Health Perspect 127(6): 65001.
ACHTERGROND: Het beoordelen van chemicaliën op hun potentieel om toxiciteit voor de mannelijke voortplanting te veroorzaken, omvat de evaluatie van bewijsmateriaal verkregen uit experimentele, epidemiologische en mechanistische studies. Hoewel mechanistisch bewijsmateriaal een belangrijke rol speelt bij de identificatie van gevaren en de integratie van bewijsmateriaal, is het proces van het identificeren, screenen en analyseren van mechanistische studies en uitkomsten een uitdagende taak vanwege de diversiteit aan onderzoeksmodellen en -methoden en de verscheidenheid aan bekende en voorgestelde mechanismen voor chemisch geïnduceerde toxiciteit. Tien belangrijke kenmerken van carcinogenen bieden een waardevol instrument voor het ordenen en beoordelen van chemisch-specifieke gegevens op basis van potentiële mechanismen voor kankerverwekkende stoffen. Een dergelijke aanpak is echter nog niet ontwikkeld voor niet-kankergerelateerde bijwerkingen. DOELSTELLINGEN: Het doel van deze studie was het identificeren van een reeks belangrijke kenmerken die vaak voorkomen bij exogene stoffen die toxiciteit voor de mannelijke voortplanting veroorzaken en die kunnen worden toegepast voor het identificeren, ordenen en samenvatten van mechanistisch bewijsmateriaal met betrekking tot deze uitkomst. BESPREKING: De identificatie van acht belangrijke kenmerken van giftige stoffen voor het mannelijk voortplantingssysteem is gebaseerd op een onderzoek naar bekende giftige stoffen voor het mannelijk voortplantingssysteem en de vastgestelde mechanismen en routes van toxiciteit. De acht belangrijke kenmerken kunnen een basis vormen voor de systematische, transparante en objectieve ordening van mechanistisch bewijs met betrekking tot chemisch geïnduceerde effecten op het mannelijk voortplantingssysteem. https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood, ST, et al. (2019) . “Nieuwe perspectieven voor de evaluatie van kankergevaren door het rapport over kankerverwekkende stoffen: een casestudie met behulp van read-across-methoden bij de evaluatie van haloazijnzuren die als bijproducten van waterdesinfectie worden aangetroffen.” Environ Health Perspect 127(12): 125003.
ACHTERGROND: Vanwege het grote aantal chemicaliën dat nog niet op carcinogeniciteit is getest, maar waaraan mensen wel worden blootgesteld, het beperkte aantal jaarlijks uitgevoerde kankeronderzoeken bij mensen en dieren, en de frequente behoefte aan een snelle reactie, spelen mechanistische gegevens een steeds belangrijkere rol bij de identificatie van carcinogene risico's. DOELSTELLINGEN: Om een gerichte aanpak te bieden voor het identificeren van relevante mechanistische gegevens in onze kankerevaluatie van haloazijnzuren (HAA's), hebben we verschillende methoden gebruikt, waaronder systematische literatuuronderzoeken, de 10 belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KC's) en read-across-methoden. Ons doel in dit commentaar is om de sterke punten, beperkingen en uitdagingen van deze benaderingen in een kankerrisicobeoordeling te bespreken. METHODEN: Er werd een kankerrisicobeoordeling uitgevoerd voor 13 HAA's die als bijproducten van waterdesinfectie werden aangetroffen. Literatuuronderzoek naar mechanistische studies richtte zich op de KC's en individuele HAA's. Studies werden gescreend op relevantie en gecategoriseerd op basis van KC's en andere relevante gegevens, waaronder chemische eigenschappen, toxicokinetiek en biologische effecten anders dan KC's. Mechanistische gegevens werden georganiseerd met behulp van de KCs, en de bewijskracht werd geëvalueerd; deze informatie vormde de basis voor potentiële werkingsmechanismen (MOA's) en read-across-achtige benaderingen. Drie read-across-opties werden overwogen: het evalueren van HAA's als klasse, als subklasse(n) of als individuele HAA's (analoge benadering). BESPREKING: Vanwege beperkingen en onzekerheden in de gegevens werd opname als klasse of subklasse(n) uitgesloten en werd een analoge benadering gebruikt. Twee gebromeerde HAA's werden geïdentificeerd als doelchemicaliën (niet-getest) op basis van hun metabolisme en gelijkenis met bronchemicaliën (getest). Daarnaast hadden vier HAA's met gegevens over kanker bij dieren voldoende bewijs voor mogelijke opname in het Rapport over Carcinogenen (RoC). Dit is de eerste keer dat de KCs en andere relevante gegevens, in combinatie met read-across-principes, werden gebruikt om een aanbeveling te ondersteunen voor opname van chemicaliën in het RoC waarvoor geen gegevens over kanker bij dieren beschikbaar waren. https://doi.org/10.1289/EHP5672.
Chappell, GA, et al. (2019) . “Gebrek aan potentiële carcinogeniciteit voor sucralose – Systematische evaluatie en integratie van mechanistische gegevens in het geheel van het bewijsmateriaal.” Food Chem Toxicol: 110898.
Sucralose wordt veel gebruikt als suikervervanger. Talrijke studies en gezaghebbende overzichten hebben geconcludeerd dat sucralose niet-carcinogeen is, voornamelijk gebaseerd op dierproeven naar kanker en genotoxiciteitsgegevens. Om de kennis over de potentiële carcinogeniciteit van sucralose uit te breiden, werd een systematische beoordeling van mechanistische gegevens uitgevoerd. Hierbij werd gebruikgemaakt van een raamwerk dat is ontwikkeld voor de kwantitatieve integratie van gegevens met betrekking tot de voorgestelde belangrijkste kenmerken van carcinogenen (KCC's). Gegevens uit peer-reviewed literatuur en de ToxCast/Tox21-database werden geëvalueerd met behulp van een algoritme dat gegevens weegt op basis van kwaliteit en relevantie. De resulterende integratie toonde een algehele afwezigheid van activiteit voor sucralose over de KCC's, waarbij voor geen enkele KCC "sterke" activiteit werd waargenomen. Bijna alle verzamelde gegevens toonden inactiviteit aan, inclusief die welke werden uitgevoerd in humane modellen. De algehele afwezigheid van activiteit in de mechanistische gegevens is consistent met de bevindingen uit dierproeven naar kanker. De weinige gevallen van activiteit binnen de KCC gingen over het algemeen gepaard met beperkingen in het onderzoeksontwerp, zowel wat betreft kwaliteit als dosis en relevantie van het model, zoals bleek bij de integratie van al het bewijsmateriaal. De bevindingen van deze uitgebreide en integratieve evaluatie van mechanistische gegevens ondersteunen eerdere conclusies dat sucralose waarschijnlijk niet kankerverwekkend is voor de mens. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. et al. (2019). “Een geïntegreerde aanpak met behulp van openbaar beschikbare bronnen voor het identificeren en karakteriseren van chemicaliën met potentiële toxiciteitsrisico's: bewijs van-
Concept met chemicaliën die kankerpaden beïnvloeden.” Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.
We hebben een geïntegreerde, modulaire aanpak ontwikkeld voor het voorspellen van chemische toxiciteit, gebaseerd op in vitro testgegevens, de koppeling van moleculaire targets aan ziektecategorieën en software voor het rangschikken van chemische activiteit en het onderzoeken van structurele kenmerken (chemotypes). We evalueren onze aanpak in een proof-of-concept-oefening om chemicaliën met een potentieel carcinogeen karakter te identificeren en te prioriteren. We identificeerden 137 kankergerelateerde assays uit een subset van de ToxCast-platforms van de Amerikaanse EPA. We koppelden deze assays aan belangrijke kenmerken van carcinogenen en ontdekten dat ze gezamenlijk 5 van de 10 kenmerken beoordelen. We rangschikten alle 1061 chemicaliën die in fase I en II van ToxCast werden gescreend op basis van hun activiteit in de geselecteerde kankergerelateerde assays met behulp van de Toxicological Prioritization Index-software. Meer chemicaliën die als biologisch actieve stoffen worden gebruikt (bijv. farmaceutische producten) stonden in de bovenste 50% dan in de onderste 50%. Drieëntwintig chemotypes zijn verrijkt in de top 5% (n = 54) van de chemicaliën; Deze kenmerken kunnen belangrijk zijn voor hun activiteit in assays die verband houden met kankerprocessen. De biologische dekking van de ToxCast-assays met betrekking tot kankerprocessen is beperkt en kortetermijnassays leggen mogelijk niet de biologie van sommige belangrijke kenmerken vast. Ook het metabolisme is minimaal in de assays. Het vermogen van onze aanpak om chemicaliën met een kankergevaar te identificeren is beperkt met de huidige inputgegevens, maar we verwachten dat onze aanpak kan worden toegepast met toekomstige iteraties van ToxCast en andere gegevens voor een betere prioritering en karakterisering van chemicaliën. De nieuwe aanpak en de proof-of-concept-oefening die hier worden beschreven voor het rangschikken van chemicaliën op basis van hun potentiële kankerverwekkende eigenschappen, zijn modulair, aanpasbaar en geschikt voor evoluerende datastromen. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
*Luderer, U., et al. (2019) . “Voorgestelde sleutelkenmerken van vrouwelijke reproductietoxische stoffen als benadering voor het organiseren en evalueren van mechanistische gegevens in risicobeoordeling.” Environ Health Perspect 127(7): 75001.
ACHTERGROND: De identificatie van stoffen die schadelijk zijn voor het vrouwelijke voortplantingssysteem is momenteel grotendeels gebaseerd op geïntegreerde epidemiologische en in vivo toxicologische gegevens en, in mindere mate, op mechanistische gegevens. Er ontbreekt een uniforme aanpak om systematisch mechanistisch bewijs voor toxiciteit van het vrouwelijke voortplantingssysteem uit verschillende gegevenstypen te zoeken, te organiseren, te integreren en te evalueren. DOEL: We wilden een benadering met sleutelkenmerken, vergelijkbaar met die welke is ontwikkeld voor de identificatie van carcinogene gevaren, toepassen op de identificatie van schadelijke stoffen voor het vrouwelijke voortplantingssysteem. METHODEN: Een werkgroep van internationale experts werd bijeengeroepen om mechanismen te bespreken die verband houden met chemisch geïnduceerde toxiciteit van het vrouwelijke voortplantingssysteem. Zij identificeerden 10 sleutelkenmerken van chemicaliën die toxiciteit van het vrouwelijke voortplantingssysteem veroorzaken: 1) verandert de signalering van hormoonreceptoren; verandert de productie, secretie of het metabolisme van voortplantingshormonen; 2) de chemische stof of metaboliet is genotoxisch; 3) induceert epigenetische veranderingen; 4) veroorzaakt mitochondriale disfunctie; 5) induceert oxidatieve stress; 6) verandert de immuunfunctie; 7) verandert de signaaltransductie in cellen; 8) verandert directe cel-celinteracties; 9) verandert overleving, proliferatie, celdood of metabolische routes; en 10) verandert microtubuli en geassocieerde structuren. Als bewijs van het principe vertonen cyclofosfamide en diethylstilbestrol (DES), waarvoor zowel studies bij mensen als bij dieren reproductieve toxiciteit bij vrouwen hebben aangetoond, respectievelijk ten minste 5 en 3 belangrijke kenmerken. 2,3,7,8-Tetrachloordibenzo-p-dioxine (TCDD), waarvoor het epidemiologisch bewijs gemengd is, vertoont 5 belangrijke kenmerken. BESPREKING: Toekomstige inspanningen zouden zich moeten richten op het evalueren van de voorgestelde belangrijke kenmerken ten opzichte van andere bekende en vermoedde reproductieve toxische stoffen bij vrouwen. Chemicaliën die een of meer van de belangrijke kenmerken vertonen, zouden prioriteit kunnen krijgen voor verdere evaluatie en testen. Een benadering gebaseerd op belangrijke kenmerken kan worden geïntegreerd met op routes gebaseerde toxiciteitstesten om de voorspelling van reproductieve toxiciteit bij vrouwen in chemicaliën te verbeteren en mogelijk te voorkomen dat sommige toxische stoffen algemeen gebruikt worden. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 september 2019
Samet, JM (2019). De IARC-monografieën : Bijgewerkte procedures voor moderne en transparante bewijssynthese bij de identificatie van kankerrisico's. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.
De monografieën van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) hanteren strenge procedures voor de wetenschappelijke beoordeling en evaluatie van kankerverwekkende risico's door onafhankelijke deskundigen. De preambule van de IARC-monografieën , waarin deze procedures worden beschreven, werd in 2019 bijgewerkt naar aanleiding van aanbevelingen van een expertadviesgroep uit 2018. Dit artikel beschrijft de belangrijkste kenmerken van de bijgewerkte preambule, een belangrijke mijlpaal die IARC in staat stelt te profiteren van recente wetenschappelijke en procedurele vooruitgang die is geboekt in de twaalf jaar sinds de laatste wijzigingen in de preambule. De bijgewerkte preambule formaliseert belangrijke ontwikkelingen die al in het kader van het monografieprogramma werden doorgevoerd . Deze ontwikkelingen werden verder uitgewerkt in een verduidelijkt en versterkt proces voor het identificeren, beoordelen, evalueren en integreren van bewijsmateriaal om de oorzaken van menselijke kanker vast te stellen. De doorgevoerde verbeteringen omvatten de versterking van methodologieën voor systematische reviews; een grotere nadruk op mechanistisch bewijsmateriaal, gebaseerd op belangrijke kenmerken van kankerverwekkende stoffen; en een grotere aandacht voor kwaliteit en informatieve waarde bij de kritische evaluatie van epidemiologische studies, inclusief hun methoden voor blootstellingsbepaling. Verbeterde harmonisatie van evaluatiecriteria voor de verschillende bewijsstromen; en een eenstaps proces voor het integreren van bewijs over kanker bij mensen, kanker bij proefdieren en mechanismen voor het bereiken van algehele evaluaties. Al met al vormt de bijgewerkte preambule de basis voor een sterkere en transparantere methode voor de identificatie van kankerverwekkende risico's, de essentiële eerste stap in kankerpreventie. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*Smith, MT (2019). “Belangrijkste kenmerken van carcinogenen.” Hoofdstuk 10 in Tumorlocatieconcordantie en mechanismen van carcinogenese. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart en Kurt Straif, Eds. IARC Wetenschappelijke Publicatie nr. 165. IARC, Lyon, Frankrijk.
*Fielden, MR, et al. (2018) . “ Modernisering van de risicobeoordeling van kanker bij geneesmiddelen .” Trends Pharmacol Sci 39(3): 232-247.
De risicobeoordeling van kanker bij geneesmiddelen wordt belemmerd door de slechte vertaalbaarheid van knaagdiermodellen voor carcinogenese. Om deze fundamentele beperking te overkomen, zijn nieuwe benaderingen nodig die ons in staat stellen het kankerrisico rechtstreeks bij mensen en op de mens gebaseerde celmodellen te evalueren. Ons verbeterde begrip van de mechanismen van carcinogenese en de invloed van variaties in de menselijke genoomsequentie op het kankerrisico motiveert ons om onze beoordeling van het carcinogene risico van geneesmiddelen te herzien. Deze review belicht nieuwe mogelijkheden om deze kennis toe te passen op de ontwikkeling van een reeks op de mens gebaseerde in vitro-modellen en biomarkers voor het beoordelen van het kankerrisico van nieuwe geneesmiddelen. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ, et al. (2018) . “Belangrijkste kenmerkenbenadering voor de identificatie van kankerverwekkende gevaren.” Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292
Het evalueren van carcinogene mechanismen is een uitdagend onderdeel van risico-identificatie, aangezien mechanistische gegevens zowel omvangrijk als divers zijn. Een evaluatiebenadering gebaseerd op 10 belangrijke kenmerken van menselijke carcinogenen biedt een holistische en onbevooroordeelde manier om deze uitdaging aan te gaan. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*Guyton, KZ, et al. (2018) . “Toepassing van de belangrijkste kenmerken van carcinogenen bij de identificatie van kankerrisico’s.” Carcinogenesis 39(4): 614-622.
Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identificeerden 10 belangrijke kenmerken (KC's), waarvan er één of meer vaak voorkomen bij bekende menselijke carcinogenen. De KC's weerspiegelen de eigenschappen van een kankerverwekkende stof, zoals 'genotoxisch', 'immunosuppressief' of 'moduleert receptor-gemedieerde effecten', en verschillen van de kenmerken van kanker, die de eigenschappen van tumoren zijn. Om de haalbaarheid en beperkingen van het toepassen van de KC's op diverse stoffen te beoordelen, werden methoden en resultaten van mechanistische data-evaluaties verzameld uit acht recente IARC-monografiebijeenkomsten. Een systematische zoek-, screening- en evaluatieprocedure leverde een brede literatuur op met meerdere KC's voor de meeste (12/16) IARC Groep 1 of 2A carcinogenen die tijdens deze bijeenkomsten werden geïdentificeerd. Vijf carcinogenen zijn genotoxisch en induceren oxidatieve stress, waarvan pentachloorfenol, hydrazine en malathion ook aanvullende KC's vertoonden. Vier andere stoffen, waaronder lasrook, zijn immunosuppressief. De algehele beoordeling werd opgewaardeerd naar Groep 2A op basis van mechanistische gegevens voor slechts twee stoffen: tetrabromobisfenol A en tetrachloorazobenzeen. Beide carcinogenen moduleren receptor-gemedieerde effecten in combinatie met andere KCs. Er werden minder studies gevonden voor stoffen uit Groep 2B of 3, waarbij de overgrote meerderheid (17/18) slechts één of geen KCs vertoonde. Een objectieve benadering om mechanistische studies relevant voor kanker te identificeren en te evalueren, leverde dus sterk bewijs op voor meerdere KCs voor de meeste carcinogenen uit Groep 1 of 2A, maar bracht ook mogelijkheden voor verbetering aan het licht. Verdere ontwikkeling en kartering van toxicologische en biomarker-eindpunten en -routes relevant voor de KCs kunnen het systematische zoeken naar en de evaluatie van mechanistische gegevens bij de identificatie van carcinogene gevaren bevorderen. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT et al. (2016). Belangrijkste kenmerken van carcinogenen als basis voor het ordenen van gegevens over mechanismen van carcinogenese. Environmental Health Perspectives 124 (6): 713-721.
Achtergrond: Een recente herziening door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) heeft de beoordelingen van de meer dan 100 stoffen die geclassificeerd zijn als Groep 1, kankerverwekkend voor de mens, geactualiseerd (IARC Monographs Volume 100, delen A-F). Deze oefening werd bemoeilijkt door het ontbreken van een breed geaccepteerde, systematische methode voor het evalueren van mechanistische gegevens ter onderbouwing van conclusies over het risico voor de mens door blootstelling aan kankerverwekkende stoffen. Doelstellingen en methoden: IARC organiseerde daarom twee workshops waarin een internationale werkgroep van experts 10 belangrijke kenmerken identificeerde, waarvan er één of meer vaak voorkomen bij vastgestelde kankerverwekkende stoffen voor de mens. Discussie:
Deze kenmerken vormen de basis voor een objectieve benadering om resultaten uit relevante mechanistische studies te identificeren en te ordenen. De 10 kenmerken zijn de eigenschappen van een stof om: 1) als elektrofiel te fungeren, hetzij direct, hetzij na metabolische activering; 2) genotoxisch te zijn; 3) DNA-reparatie te veranderen of genomische instabiliteit te veroorzaken; 4) epigenetische veranderingen te induceren; 5) oxidatieve stress te induceren; 6) chronische ontsteking te induceren; 7) immunosuppressief te zijn; 8) receptor-gemedieerde effecten te moduleren; 9) immortalizatie te veroorzaken; en 10) celproliferatie, celdood of nutriëntentoevoer te veranderen. Conclusie: We beschrijven het gebruik van de 10 belangrijkste kenmerken om een systematisch literatuuronderzoek uit te voeren, gericht op relevante eindpunten, en een grafische weergave te maken van de geïdentificeerde mechanistische informatie. Vervolgens gebruiken we benzeen en polychloorbifenylen als voorbeelden om te illustreren hoe deze aanpak in de praktijk kan werken. De beschreven aanpak is in veel opzichten vergelijkbaar met de methoden die momenteel worden toegepast door het Integrated Risk Information System Program van de Amerikaanse EPA en het National Toxicology Program van de VS.