KCフレームワークに関する最近の出版物
*カリフォルニア大学バークレー校が主導する仕事から生まれた
ルシンとライト (2024)。 ヒト発がん性物質の重要な特性を利用して、ヒトに対する発がん性ハザードの特定に関する IARC モノグラフの機構的証拠を整理および評価する 2024 年間: パターンと関連性。 Toxicol Sci 28 198 月 1;141(154):XNUMX-XNUMX。 PMID: 38141214。 DOI： 10.1093/toxsci/kfad134
抽象。 Key Characteristics アプローチを使用した機構的証拠の系統的レビューと評価は、2012 年に国際がん研究機関 (IARC) によって提案され、2015 年から IARC Monographs Working Groups によって使用されています。Key Characteristics は、がんを引き起こすことが知られている物質の 2015 の特徴です。人間。 2022 年から 19 年まで、合計 73 のモノグラフ (XNUMX の薬剤を合わせた) で、がんの危険性分類に重要な特性が使用されました。我々は、多様な薬剤に関する不均質なメカニズムデータを使用した、がんハザード分類への主要特性アプローチの適用の遡及的分析が、意思決定における体系的なレビューに有益であると仮説を立てました。各モノグラフから、結論、データの種類、およびがんのハザード分類において役割機構データが果たす役割に関する情報を抽出しました。統計分析により、主要な特性の使用パターン、および主要な特性、データ タイプ、および最終的な決定の間の傾向と相関関係が特定されました。多くのエージェントと主要な特性のデータにギャップがあるにもかかわらず、いくつかの重要な結果が明らかになりました。 in vivo 動物、in vitro 動物、および in vitro ヒト研究から得られた機構データは、ある物質が重要な特性を介して癌を引き起こす可能性があると結論付けるのに最も影響力がありました。重要な特性の関与を除外するには、ToxCast などの大規模で系統的な in vitro 試験プログラムからのデータが最も有益です。全体として、ヒトの体外データなどの体系化されたデータストリームの利用可能性が高まると、正の関連性と負の関連性の両方について自信を持って結論を下すための基礎が提供され、専門家の判断における重みのさまざまな情報源が相対的に寄与することになるでしょう。
リッカーら、(2024)。発がん物質の主要な特性のビスフェノール A への適用。Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161。土井：10.1177/10915818231225161。 PMID: 38204208。 DOI： 10.1177/10915818231225161
抽象。 発がん物質の 3000 の重要な特性 (KC) は、既知のヒト発がん物質の特性に基づいており、多くの種類のエンドポイントが含まれています。私たちは、化学物質ビスフェノール A (BPA) に関する大量の癌メカニズムの証拠の客観的なレビューが、これらの KC の使用によって達成できることを提案します。 BPA の発がん性に関連する代謝データと機構データの検索が実施され、Web ベースのソフトウェア ツールを使用して結果をスクリーニングし、整理しました。私たちは KC を適用して、BPA のメカニズム情報を体系的に特定、整理、要約し、関連する発がんメカニズムに焦点を当てました。非常に大規模なデータセットを持つ一部の KC については、特定のエンドポイントに焦点を当てたレビューを利用しました。さまざまなデータストリーム（暴露されたヒト、動物、 ビトロ および無細胞システム）が特定されました。 10 個の KC のそれぞれに関連する機構データが特定され、特に受容体媒介効果、エピジェネティックな変化、酸化ストレス、細胞増殖に関するデータが豊富でした。反応性および生物活性代謝産物も多くの KC と関連しています。このレビューでは、特にデータが豊富な化学物質の機構データを評価するために KC をどのように適用できるかを示します。個々の事業体は、がんの危険性の特定にメカニズムデータを組み込むための異なるアプローチを持っている可能性がありますが、KC は、利用可能なメカニズムデータの客観的な検査を行うための実用的なフレームワークを提供します。 アプリオリ 行動様式に関する仮定。 BPA に関して入手可能な機構データのこの分析は、この化学物質が作用する複数の相互に関連した機構を示唆しています。
ケイら、(2024)。 主要特性フレームワークを応用して、公的に入手可能なものを使用して潜在的な乳房発がん物質を特定する インビボ, 試験管内で, インシリコ データ。 Environ Health Perspect 2024 Jan;132(1):17002。土井：10.1289/EHP13233。 Epub 2024 10 月 XNUMX 日。PMCID: PMC10777819。 DOI： 10.1289 / EHP13233
概要。 バックグラウンド： 齧歯動物に乳腺腫瘍を誘発したり、エストロゲンやプロゲステロンのシグナル伝達を活性化する化学物質は、乳がん（BC）のリスクを高める可能性があります。これらの活動を伴う化学物質を特定することで、人間の健康を保護するための措置を促進することができます。 目的： 私たちは、げっ歯類の乳発がん物質 (MC) の重要な特性 (KC) を評価し、これらの影響を示し、したがって BC リスクを高める可能性がある他の化学物質を特定するために、げっ歯類の腫瘍、内分泌活性、および遺伝毒性に関するデータをまとめました。 メソッド： 国際がん研究機関 (IARC) のモノグラフや米国環境保護庁 (EPA) の ToxCast などの信頼できるデータベースを使用して、げっ歯類の乳腺腫瘍を誘発する、エストラジオールまたはプロゲステロンの合成を刺激する、またはエストロゲン受容体 (ER) を活性化する化学物質を選択しました。 ビトロ。我々はこれらの化学物質を遺伝毒性と内分泌活性の強さによって分類し、MC 間でのこれらの KC の過剰発現 (濃縮) を計算しました。最後に、これらの KC が化学物質が乳腺腫瘍を誘発する可能性があるかどうかを予測するかどうかを評価しました。 結果について 私たちは、エストロゲンまたはプロゲステロンのシグナル伝達を刺激する 279 の MC と追加の 642 の化学物質を特定しました。 MC はステロイド生成性、ER アゴニズム、および遺伝毒性が顕著に豊富であり、化学物質がげっ歯類の乳腺腫瘍を誘発し、推定により BC リスクを増加させる可能性があるかどうかを予測するためにこれらの KC を使用することを裏付けています。 MCの多くはERアゴニストよりもステロイドゲンであり、多くはエストラジオールとプロゲステロンの両方を増加させた。 MC 間の濃縮は、内分泌活性が弱いか不活性である場合と比較して、内分泌活性が強い場合に大きく、有意な傾向が見られました。 ディスカッション： 私たちは、BC リスクを高める可能性のある生物学的活性を持つ数百の化合物を特定し、MC 間でこれらの活性が豊富であることを実証しました。私たちは、これらの多くは乳房に影響を与える能力を調査せずに危険性が低いとみなすべきではなく、最も強力な証拠を持つ化学物質は暴露削減の対象となり得ると主張します。私たちは、乳房への影響に関する評価の改善、より多くのKCsに対するアッセイの開発、より包括的な化学試験など、危険性の特定を強化する方法について説明します。
ケラーら。 （2023年）。 インシリコ 発がん性ハザード評価におけるアプローチ: 非遺伝毒性マウス発がん物質であるプレガバリンのケーススタディ。フロンティア・トキシコール 2023 13 5:1234498:XNUMX。 PMCID: PMC10679394。 DOI： 10.3389/ftox.2023.1234498
抽象。 インシリコ 毒物学プロトコルは、均一、一貫性、再現可能な方法で結果を生成、記録、伝達、アーカイブし、評価できることを保証する原理を使用して、コンピューターベースの評価をサポートすることを目的としています。の入手可能性を調査しました。 <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 機構研究を組織化するための枠組みとして発がん物質の 10 の重要な特性を使用して、プレガバリンの発がん性の可能性を予測するモデル。プレガバリンは、非遺伝毒性機構を介してマウスに血管肉腫という 1 種類の腫瘍のみを生成する単一種の発がん物質です。この演習の全体的な目標は、次の能力をテストすることです。 <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> ケーススタディとしてプレガバリンを使用した非遺伝毒性発がん性を予測するモデル。プレガバリンの確立された作用機序（MOA）は組織の低酸素状態によって引き起こされ、酸化ストレス（KC5）、慢性炎症（KC6）、および内皮細胞の細胞増殖の増加（KC10）を引き起こします。このKCのうち、 <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> モデルは KC5 の選択されたエンドポイントでのみ利用可能であり、プレガバリンの発がん性の予測における計算ツールの有用性が制限されています。 KC1 (求電子性)、KC2 (遺伝毒性)、および KC8 (受容体媒介効果)。 <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> モデルは存在しますが、この動作モードでは役割を果たしません。 KC 1、2、5、6、7 (免疫系への影響)、8、および 10 (細胞増殖) については、主に質の高い実験データにより、全体的な評価の信頼度は中程度から高程度であると考えられます。動物データへの依存から脱却するために、信頼できるデータの開発 <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 酸化ストレス、慢性炎症、免疫抑制、細胞増殖の予測モデルは、非遺伝毒性化合物の発がん性を予測する能力にとって重要です。
Zahm et al.、(2023)。 パーフルオロオクタン酸およびパーフルオロオクタンスルホン酸の発がん性。ランセット オンコル 2024 年 25 月;1(16):17-XNUMX。 PMID: 38043561。 DOI： 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
抽象。 利用できません。
Berridge et al.、(2023)。 新しいパラダイムの実現: 人体への化学的危険性と医薬品の安全性評価に対する生物学的質問に基づくアプローチ。毒性科学 2023 22 124:kfadXNUMX。 PMID: 38134427。 DOI： 10.1093/toxsci/kfad124
抽象。 スループットのニーズ、時間とリソースのコスト、危険性と安全性の評価研究における動物の使用に関する懸念により、製品開発とリスク評価で使用する新しいアプローチ方法論の採用への関心が高まっています。しかし、「次世代リスク評価」を定義するための現在の取り組みは、商業部門と規制部門によって大きく異なり、危険性を評価するために必要なデータの生物学的範囲のアプリオリな定義は一般に不足しています。私たちは、危険性評価中に回答できる明確に定義された質問が存在しないことが、さまざまな製品開発や承認の意思決定の状況全体で使用できる十分な柔軟性を備えたパラダイムの生成に対する主な障壁であると提案します。ここでは、目的に合った方法の選択とより効率的な証拠に基づく意思決定を促進するために、危険性と安全性を評価するための生物学的質問ベースのアプローチ (BQBA) を提案します。この新しいアプローチの重要な柱は、生物学的利用能、生物活性、逆境、感受性です。この BQBA は、現在の危険性アプローチと比較され、さまざまな病理生物学的理解や規制検査要件のシナリオに適用されます。人間の健康被害のより適切な予測と特徴付けを可能にするパラダイムと主要な質問をさらに定義するには、利害関係者グループ間の学際的な協力を開始する必要があります。
ボーガート CJ (2023) 問題分析: 内分泌かく乱物質を特定するための主要な特性アプローチ。アーチトキシコール 97(10):2819-2822。
PMCID： PMC10474976。 DOI： 10.1007/s00204-023-03568-3
要約： XNUMX 年以上にわたり、証拠の重み付け (WoE) 評価は、化学物質が内分泌かく乱化学物質 (EDC) の定義を満たしているかどうかを判断するための標準的な方法でした。 WoE 手法では、EDC 定義を満たすことに関連するすべてのデータが考慮され、確立された内分泌生理学および薬理学との関連性、信頼性、強度、および一貫性に関してそれらのデータが評価されます。 EDC の危険性を特定するための新しいアプローチが提案されています。これは、XNUMX 個のいわゆる「EDC の主要特性 (KC)」に従ってデータを整理し、評価するものです。このアプローチは、EDC の危険性を特定するための広く受け入れられている体系的なアプローチの欠如に対処すると主張していますが、EDC に関する WoE 文献を完全に無視しています。 WoE 法とは対照的に、KC アプローチは EDC のコンセンサス定義を適用できず、経験的試験や検証に適さず、代替可能で一貫性がなく信頼性の低い結果が保証され、ホルモン作用の原則と内分泌薬理学における用量反応の特性を無視しています。内分泌媒介メカニズムと非内分泌媒介メカニズムを区別する手段がなく、化学物質の EDC 特性について否定的な結論に達する手段も、EDC と非 EDC を区別する手段も欠如しており、また、EDC と非 EDC の間で有効なコンセンサスを構築する手段も提供していない。専門家も、データの矛盾した解釈を解決する手段も提供しません。 EDC の特定は、偏見、誤り、恣意的な結論が生じやすい KC アプローチのような近道ではなく、EDC に提案されている KC に欠けている重要な要素と科学的厳密性を提供する WoE 評価に依存する必要があります。
MEB ミークおよび D ウィコフ (2023)。 危険とリスクの評価における機械的構造の適用における優れた実践の必要性。 Toxicol Sci 194(1):13-22。
PMID： 37074944。 DOI： 10.1093/toxsci/kfad039
要約： 最近提案された一連のワークショップでは、共通点と相補的応用の可能性を特定するために、主要な特性とメカニズムの経路記述 (有害事象経路と作用機序) の間のインターフェースに取り組んでいます。さまざまなコミュニティから情報を得たこれらの概念は、危険性評価におけるメカニズムデータの適用をサポートする信頼性を高める集合的な潜在力を持っています。このフォーラムの記事では、概念を要約し、進化する理解を紹介し、危険性評価における機構データの使用におけるより良い共通理解とグッドプラクティスの開発に貢献する将来の協力を呼びかけます。
Muncke J 他、(2023)。 より安全な食品接触材料のビジョン: 検査改善の原動力としての公衆衛生上の懸念。 Environ Int 180:108161。
PMID： 37758599。 DOI： 10.1016 / j.envint.2023.108161
要約： 食品接触材料 (FCM) および食品接触物品は、今日のグローバル化した食品システムのいたるところに存在します。化学物質は FCM から食品に移行し、いわゆる食品接触化学物質 (FCC) と呼ばれますが、現在の規制要件では、FCM の製造に使用される個々の物質のみが検査され、主に遺伝毒性と内分泌かく乱およびその他の危険性についてのみ検査されるため、有害な FCC から公衆衛生を十分に保護できません。プロパティは無視されます。実際、FCM は広範囲にわたる危険な化学物質の発生源として知られており、非常に蔓延している非伝染性疾患の一因となっている可能性があります。 FCM には非意図的添加物質 (NIAS) が含まれる場合もありますが、これらの物質は多くの場合未知であるため、リスク評価の対象になりません。これらの重要な欠点に対処するために、(1) 完成した食品接触物品の (未知の) NIAS を含む全体的な移行を試験する、(2) 遺伝毒性を超えて関連する複数のエンドポイントに毒性学的試験を拡大する、によって FCM の安全性がどのように改善されるかを概説します。人間の健康に関連する非伝染性疾患を伴う。試験のメカニズムのエンドポイントを特定するために、化学物質への曝露に関連する慢性的な健康への影響を XNUMX つの疾患クラスター (SCOD) に分類し、完成した食品接触物品がこれらの SCOD に及ぼす影響を試験する必要があると提案します。研究は、有害結果経路（AOP）や有毒物質の主要な特性など、SCODに関連する機構情報に基づいた、堅牢で適切かつ高感度のインビトロアッセイの開発に焦点を当てる必要があります。このビジョンを実現することで、FCM などの有害化学物質への曝露に関連する慢性疾患の予防が改善されます。
ラナ、I 他、(2023)。 グリホサートとその製剤の発がん物質の主要な特性のマッピング: 体系的なレビュー。ケモスフィア 339:139572。
PMID： 37474029。 DOI： 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
要約： グリホサートは、2 年に強力な機構的証拠を部分的に理由として、国際がん研究機関 (IARC) によってヒト発がん物質の可能性がある物質 (グループ 2015A) に分類されました。それ以来、グリホサートとその製剤 (GBF) に関する数多くの研究が発表されています。これらの研究は、新たに記載された発がん物質アプローチの 202180045 の重要な特性 (KC) を使用して発がんハザードを特定するために評価できます。私たちの目的は、2021 種類の KC の証拠について、グリホサート / GBF への曝露を低曝露または曝露なしの対応物と比較した、ヒトおよび実験動物 (哺乳動物) のすべての in vivo、ex vivo、および in vitro 機構研究を評価することでした。 PRISMA ガイドラインに準拠した当社のメソッドを使用したプロトコルが事前に登録されました (INPLASY2537)。 175人の盲検査読者が、50,000年2月までにPubMedで入手可能なKC関連転帰を報告する、ヒト/哺乳類におけるグリホサート/GBF曝露に関するすべてのin vivo、ex vivo、およびin vitro研究をスクリーニングした。包含基準を満たした研究は、それぞれについて二重に実施されたデータ抽出を受けた。 KC の結果は、内部/外部の妥当性、結果、参考情報の主要な側面とともに報告されます。これらのデータはマトリックスを構築するために使用され、その後プログラム R で分析され、証拠の強度と品質評価が行われました。スクリーニングされた 4 件の論文のうち、5 件の記事が包含基準を満たし、そこから KC の結果に関連する 6 件以上のデータ ポイントを抽出しました。データ分析により、KC8、KC1、KC3、KC7、KC9 については強力な証拠が、KC10 および KC2 については限定的な証拠が、KC8、KC2、および KC1 については不十分な証拠が明らかになりました。特に、遺伝毒性 (KC2) と内分泌かく乱 (KC3) に関する当社の詳細な品質分析により、強力で一貫した肯定的な結果が明らかになりました。 KC8 について、我々は次のことを発見しました: XNUMX) ヒトおよびヒト細胞で行われた研究は、対応する動物モデルよりも強力な肯定的な証拠を提供しました。 XNUMX) GBF は、グリホサート単独と比較した場合、ヒトと動物の両方の系でより強力な効果を引き出しました。 XNUMX) ヒトおよびヒト細胞を対象とした最高品質の研究により、遺伝毒性の強力な証拠が一貫して明らかになりました。 KCXNUMX の分析では、ホルモンレベルとエストロゲン受容体の活性を調節するグリホサートの能力が、曝露濃度と製剤の両方に敏感であることが示されました。観察された調節は、グリホサートが受容体と相互作用し、受容体の活性化を変化させ、内因性リガンド（ホルモンを含む）のレベルと効果を調節するという明確な証拠を提供します。私たちの発見は、グリホサートがヒトの発がん物質である可能性があるというメカニズムの証拠を強化し、これまでに報告されている非ホジキンリンパ腫などのヒトのがんとの関連性の生物学的妥当性を提供します。私たちは、リンパ腫形成への可能性のある経路を生成するために使用される潜在的な分子相互作用とその後の重要なイベントを特定しました。
Rusyn、I と Wright、A (2023)。 ヒト発がん性物質の重要な特性を利用して、ヒトに対する発がん性ハザードの特定に関する IARC モノグラフの機構的証拠を整理および評価する 2023.07.11.548354 年間: パターンと関連性。 bioRxiv XNUMX。
PMCID： PMC10369858。 DOI： 10.1101/2023.07.11.548354
要約： 機構的証拠の系統的レビューと評価は、意思決定のがんハザード特定ステップで導入されたのはごく最近のことです。メカニズムの証拠を整理および評価する一例は、国際がん研究機関 (IARC) のヒトに対する発がん性危険性の特定に関するモノグラフの主要特性アプローチです。ヒト発がん性物質の主要な特性はほぼ 10 年前に提案され、2015 年以来すべての IARC モノグラフで使用されています。私たちは、独立した専門家ワーキング グループによって主要な特性の使用におけるパターンと関連性を調査しました。私たちは、19 の薬剤を評価した 2015 冊のモノグラフ (2022 ～ 73 年) を調査しました。私たちは、薬剤と主要特性の組み合わせの証拠の強さ、決定に利用可能なデータの種類、および最終的ながんハザード分類においてメカニズムデータが果たした役割に関する各作業部会の結論に関する情報を抽出しました。データ型内およびデータ型間で記述分析と関連分析の両方を実施しました。私たちは、IARC 作業グループがメカニズムの証拠を評価する際に慎重であることを発見しました。エージェントのわずか約 13% について、主要な特性に割り当てられた強力な証拠がありました。遺伝毒性と細胞増殖は最もデータが豊富ですが、DNA 修復と不死化の主要な特性についてはほとんど証拠がありませんでした。主要な特性間の関連性の分析により、化学物質の代謝活性化のみが遺伝毒性および細胞増殖/死と有意に同時発生していることが明らかになりました。暴露された人間からの証拠は限られていたが、げっ歯類の研究からのメカニズムの証拠は限られていた インビボの 利用できることが多かったです。遺伝毒性と細胞増殖/死だけが、メカニズムのデータが最終的ながんハザード分類に影響を与えるかどうかの決定に強く関連していました。 Key Characteristics アプローチを使用する実践は現在、IARC Monographs やその他の政府機関で十分に確立されており、ここで紹介される分析は、規制上の意思決定におけるメカニズム的証拠の将来の使用に役立つでしょう。
Zhang、L.ら、(2023)。 パーフルオロアルキル物質およびポリフルオロアルキル物質 (PFAS) への曝露に関連する慢性炎症と免疫抑制の体系的な証拠マップ。 Environ Res 220:115188。
PMID： 36592815。 PMCID: PMC10044447 (2024-03-01 に利用可能)。土井： 10.1016 / j.envres.2022.115188
要約： 背景： 慢性炎症と免疫抑制を誘発する能力は、発がん物質の 2016 つの重要な特徴であり、免疫毒性の重要な形態です。国家毒性プログラム (NTP) は、XNUMX 年に XNUMX つのパーフルオロアルキル物質とポリフルオロアルキル物質 (PFAS)、PFOA (パーフルオロオクタン酸) と PFOS (パーフルオロオクタンスルホン酸塩) の免疫毒性を評価しました。ただし、他の PFAS の潜在的な炎症促進作用および免疫抑制作用は依然として残っています。ほとんど特徴がありません。
メソッド： 私たちは、国際がん研究機関 (IARC) および NTP の検索用語に基づいて、PFAS の慢性炎症および免疫抑制効果に関する拡張検索用語セットを開発しました。検索の有効性と範囲を確認するために、PFAS と他の XNUMX つの既知の発がん物質であるクロム (VI) とベンゼンについて、検索語の結果を IARC および NTP の結果と比較しました。 Tableau を使用して系統的証拠マップ (SEM) も作成され、PFAS 曝露によって誘発される免疫毒性効果および特定のバイオマーカーを報告する研究の番号と種類の分布を視覚化しました。 結果について 合計 1155 件の PFAS 研究が取得され、そのうち 321 件がデータセットに含める資格がありました。私たちの検索用語を使用すると、IARC や NTP の検索用語を使用して得られた研究よりも多くの関連研究が特定されました。 SEM所見から、サイトカイン産生の増加はPFAS曝露と慢性炎症との関連を強化し、B細胞活性化の減少とT細胞サブタイプおよび免疫グロブリンレベルの変化により、PFAS誘発性免疫抑制が確認された。 結論： 私たちのSEM所見は、あまり知られていないものも含め、両方の環境で一般的に見られるいくつかのPFASが、発がん物質のXNUMXつの重要な特徴である免疫抑制と慢性炎症を誘発する可能性があることを裏付けています。検索用語の開発、研究スクリーニングプロセス、データコーディング、証拠マッピングの視覚化を含むこのアプローチは、発がん性化学物質の他の重要な特性にも適用できます。
ゲルモレック等。 (2022)。 「ハザード識別の基礎としての免疫毒性物質の主要な特性に関するコンセンサス」。 環境の健康の視点。 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493。 DOI： 10.1289 / EHP10800
要約：背景： 重要な特性 (KC)、潜在的な危険性を与える薬剤または曝露の特性は、発がん物質およびその他の毒物クラスに対して開発されています。 KC は、ハザードの体系的な評価に使用され、スクリーニングとリスク評価を制限するアッセイとデータのギャップを特定するために使用されてきました。 医薬品や職業的要因または環境要因が免疫機能を調節するメカニズムの多くは、よく認識されています。 したがって、KCs は免疫活性物質を識別し、免疫調節剤の危険性評価を改善するために適用できます。 目的： 目標は、免疫毒性を引き起こすことが知られている薬剤の KC と、KC を測定するアッセイなどの潜在的なアプリケーションを説明する科学的証拠のコンセンサスベースの統合を生成することでした。 メソッド： 多様な専門分野を持つ 18 人の専門家からなる委員会が、免疫毒性物質の 10 の KC を特定しました。つまり、1) タンパク質に共有結合して新規抗原を形成する、2) 抗原の処理と提示に影響を与える、3) 免疫細胞のシグナル伝達を変化させる、4) 免疫細胞の増殖を変化させる、 5) 細胞分化を変更し、6) 免疫細胞間コミュニケーションを変更し、7) 特定の細胞タイプのエフェクター機能を変更し、8) 免疫細胞輸送を変更し、9) 細胞死プロセスを変更し、10) 免疫寛容を破壊します。 このグループは、これらの KC が免疫プロセスにどのように影響し、過敏症、不適切な増強、免疫抑制、または自己免疫にどのように寄与するかを検討しました。 ディスカッション： KC を使用して、XNUMX つまたは複数のメカニズムを介して免疫毒性を引き起こす因子を特定する取り組みを改善し、免疫毒性を評価するためのより優れた試験およびバイオマーカー アプローチを開発し、免疫系への曝露の悪影響をより包括的かつ機械的に理解できるようにすることができます。 https://doi.org/10.1289/EHP10800.
デウィットとウォーカー (2022)。 「招待された視点：免疫毒性物質のハザード識別を改善するための出発点としての重要な特徴」。 環境の健康の視点。 130(10:101301.DOI: 10.1289 / EHP11726.
要約： なし。
の仲間：Germolecら。 (2022) PMCID: PMC9536493。 DOI： 10.1289 / EHP10800
Scholtenetal。 （2022）。 「癌のリスク評価をサポートするための情報に基づいた証拠の特定のための機械的文献の自動ネットワークアセンブリ」。 エンバイロンヘルスパースペクト。 130（3）：37002。PMCID： PMC8893280。 DOI： 10.1289 / EHP9112
抽象。 背景： 化学物質の危険有害性の特定には、機械的データがますます使用されています。 ただし、データの量が多いため、関連データの効率的な識別とクラスタリングが困難です。 目的： 出版物の機械による読み取りとネットワーク視覚化ツールを組み合わせた自動化されたアプローチを通じて、ハザード評価のための証拠の特定がより効率的になり、情報が得られるかどうかを調査しました。 メソッド： 国際がん研究機関（IARC）によって評価された13の化学物質を選択しました モノグラフ 発がん性物質（KCC）アプローチの主要な特性を組み込んだプログラム。 KCCの確立された文献検索用語を使用して、Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler（INDRA）を使用して文献を取得および分析しました。 INDRAは、大規模な文献処理と経路データベースを組み合わせて、生体分子、バイオプロセス、および化学物質間の関係をステートメントに抽出します（たとえば、「ベンゼンはDNA損傷を活性化する」）。 その後、これらの声明はネットワークにまとめられ、IARCによるKCC評価と比較されて、私たちのアプローチの有益性が評価されました。 結果について 一般に、IARCがKCC誘導に強いという証拠を評価した化学物質については、より大きなネットワークが見つかりました。 これらの特定の化学物質に関する膨大な量の文献にもかかわらず、IARCによるとKCCの活性化をほとんどサポートせずに、いくつかの化学物質の小さなネットワークを取得したことを考えると、より大きなネットワークは出版物の数に直接リンクしていませんでした。 さらに、遺伝子毒性とDNA修復のネットワークの解釈は、IARCKCC評価との一致を示しました。 ディスカッション： 私たちの方法は、機械論的文献を検索可能で解釈可能なネットワークに凝縮するための自動化されたアプローチです。 アプリオリ オントロジー。 このアプローチは専門家の評価に代わるものではありませんが、代わりに、専門家がどの論文でどのステートメントが作成され、それらがどのように関連するかをすばやく特定するための情報に基づく構造を提供します。 KCCは、よく説明されている検索用語でサポートされているため、ここではKCCに焦点を当てました。 このメソッドは、その一般化可能性を実証するために、他のフレームワークでもテストする必要があります。 https://doi.org/10.1289/EHP9112。
Reisfeldetal。 （2022）。 「kc-hits：化学発がん物質の評価と分類を支援するツール」。 バイオインフォマティクス。 btac189。 原稿を受理しました（28月XNUMX日）。 PMID： 35348625。 DOI： 10.1093 / bioinformatics / btac189
概要。 動機： 化学物質の発がん性の危険性を評価するには、幅広いデータの分析と、発がん性物質の主要な特性に関連するこれらの結果の特性評価が必要です。 これまで使用されてきたワークフローには、多くの手作業が必要であり、エラー、バイアス、および不整合が発生する可能性があります。 結果について kc-hitsソフトウェアを使用した評価ワークフローの一部の自動化により、プロセス効率が大幅に向上し、より一貫性のある包括的な結果が得られました。 可用性と実装： https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. 補足情報： 補足情報は、https：//gitlab.com/i1650/kc-hits.gitのプロジェクトリポジトリから入手できます。
Mesnage etal。 （2021）。 「2,4-D、ジカンバ、およびグリホサートの遺伝子毒性評価を単独で、またはDNA損傷、酸化ストレス、および小胞体ストレス応答の細胞レポーターアッセイと組み合わせて」。 食品および化学毒性学。 157：112601。XNUMX月。 PMID： 34626751 DOI： 10.1016 / j.fct.2021.112601.
抽象。 の現世代 発がん性 多くの場合、検査はがんの転帰を予測するには不十分です。 農薬 露出。 健康リスク評価を容易にするために、国際がん研究機関は、人間が一般的に示す10の重要な特徴を特定しました 発がん性物質。 XNUMXつの検証済みGFPベースのマウス胚性幹レポーター細胞株のToxTrackerパネルは、これらの発がん性の多く、すなわちDNA損傷を測定するように設計されています。 酸化的ストレス そして、折りたたまれていないタンパク質応答。 ここでは、除草剤の発がん性の評価を提示します グリホサート、2,4-Dおよび ジカンバ ToxTrackerアッセイシステムを使用して、単独または組み合わせて。 農薬2,4-Dは、酸化ストレスと小胞体ストレス応答の強力な誘導物質であることがわかりました。 ディカンバは軽度の酸化ストレス反応を誘発しましたが、グリホサートはどのアッセイでも陽性の結果を誘発しませんでした。 2,4つの除草剤の混合物からの結果は、主に酸化ストレス応答でした。これは、XNUMX-Dとジカンバまたはグリホサートがわずかな役割しか果たしていないことが原因である可能性が最も高いです。 これらの調査結果は、これらの除草剤の混合物への曝露から生じる発がん性影響のリスク評価に関する初期情報を提供します。
Tice etal。 （2021）。 「発がん性ハザード評価におけるインシリコアプローチ：現状と将来のニーズ」。 計算毒性学。 20：100191。 オンライン23月XNUMX日。 https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
抽象。 歴史的に、発がん性物質の特定は、主にげっ歯類の腫瘍研究に依存しており、費用と時間の両方で莫大なリソースを必要とします。 インシリコ 齧歯類の発がん性物質を予測するためのモデルが開発されましたが、そのような評価を実行するための一般的に受け入れられているプロトコルの欠如、および予測のパフォーマンスと範囲の制限のために、まだ一般的な規制の受け入れは見出されていません。 追加の、改善された必要性が残っています <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 発がん性モデル、特に研究や規制上の意思決定に使用するための、より人間に関連性の高いモデル。 開発するための国際的な取り組みの一環として <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 毒物学プロトコル、毒物学者、計算科学者、およびいくつかの業界や政府機関の規制科学者のコンソーシアムが、その程度を評価しました <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 発がん性物質の最近定義された10の主要な特性（KC）ごとにモデルが存在します。 このポジションペーパーは、 <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 各KCを評価するためのツールであり、包括的な前に対処する必要のあるデータギャップを特定します。 <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 発がん性プロトコルは、規制用途向けに開発できます。
バーンと海峡（2021年）。 「国際がん研究機関のモノグラフプログラム。 その前文の簡単な歴史」。 ALTEX。 16月XNUMX日のEpub。PMID： 34164695 土井： 10.14573 / altex.2004081
要約： 1970年代初頭以来、国際がん研究機関（IARC）が発行したモノグラフは、発がん性の危険性の科学的レビューと評価に厳格な手順を適用しています。 IARCモノグラフの前文では、プログラムの目的と範囲、モノグラフの作成に使用される科学的原則と手順、検討される証拠の種類、および評価を導く科学的基準について説明しています。 この記事では、前文が1970年代後半に形になり始めてから、2019年の最新の更新までの歴史的発展の概要を示します。長年にわたり、IARCモノグラフプログラムは科学的および手続き的なものを考慮してきました。人間の癌の原因を定義するための証拠の特定、レビュー、評価、統合の進歩。 2006年の前文の前回の版以来、新しい開発には、発がん性物質の主要な特性に基づく機械的証拠にさらに重点が置かれています。 疫学研究における暴露評価方法のより大きな考察; 人間の癌、実験動物の癌、および全体的な評価に到達するメカニズムに関する一連の証拠の統合。 したがって、前文は現在、動物研究からのデータがない場合の評価プロセスを可能にし、癌の主要な特徴に関する証拠は、新しいアプローチ方法論によって提供される可能性があり、したがって、実験動物の使用を削減または回避する可能性があります。
Ali etal。 （2021）。 「化学混合物のリスク評価におけるテキストマイニングの適用：多環芳香族炭化水素（PAH）の事例研究」。 環境衛生の展望。 129（6）：067008。オンライン24月XNUMX日。PMID： 34165340 土井： 10.1289 / EHP6702
要約：背景： 多環芳香族炭化水素（PAH）の混合物への暴露など、複雑な暴露のがんリスク評価は、これらの化合物の多様な生物活性のために困難です。 テキストマイニング（TM）の助けを借りて、TMツール（生物医学文献ツール（CRAB3）とCancer Hallmarks Analyticsツール（CHAT）を使用した癌リスク評価の最新版）を開発しました。がんのリスク評価と研究。 CRAB3分析は発がん性作用モード（MOA）に基づいており、発がん性物質のほとんどすべての主要な特性をカバーしていますが、CHATは、がん細胞を特徴付ける細胞挙動の変化を参照して、がんの特徴に従って文献を評価します。 目的： 目的は、22の欧州連合および米国環境保護庁の優先PAHとディーゼル排気ガスのケーススタディ、およびPAHとシリカの相互作用のケーススタディを実行することにより、癌リスク評価をサポートするこれらのツールの有用性を評価することでした。 メソッド： CRAB57,498とCHATを使用して、優先PAHと複雑なPAH混合物に関する3件の参考文献を含むPubMedの文献を分析しました。 結果について CRAB3分析では、22の優先PAHの遺伝子毒性および非遺伝子毒性MOAの類似点と相違点を正しく特定し、既知の発がん性に応じてグループ化しました。 CHATは同じ容量を持ち、たとえばベンゾ[を比較すると、CRAB出力を補完しました。a]ピレンとジベンゾ[a、l]ピレン。 CRAB3分析とCHAT分析の両方で、複雑なPAH混合物内および混合物間で相互作用する可能性のあるメカニズムと、シリカとの相互作用に重要となる可能性のあるメカニズムが明らかになりました。 結論：
これらのデータは、私たちのTMアプローチがPAHおよびPAHを含む混合物の危険有害性の特定に役立つ可能性があることを示唆しています。 これらのツールは、化学物質をグループ化し、発がん性MOAとそれらの相互作用の類似点と相違点を特定するのに役立ちます。 https://doi.org/10.1289/EHP6702
* Lind etal。 （2021）。 「解説：心血管系毒物の主な特徴」。 環境衛生の展望。 129（9）：095001。Epub24月XNUMX日。 PMID：34558968 doi：10.1289 / EHP9321
要約： 背景： キー特性（KC）と呼ばれる潜在的な危険性を与える特性を持つ化学薬品の概念は、発がん性の危険性を特定するために最初に開発されました。 心血管（CV）毒物のKCの特定は、CVの危険性の体系的な評価と、現在のアプローチに関連するアッセイおよびデータギャップの理解を容易にする可能性があります。 目的： 我々は、CV毒性を引き起こすことが知られている化学的および非化学的薬剤のKCに関する科学的証拠のコンセンサスベースの統合と、それらを測定する方法を開発しようとしました。 メソッド： CV毒性に関連するメカニズムを議論するために専門家ワーキンググループが召集されました。 結果について このグループは、CVシステムの機能に悪影響を与える外因性物質として定義される12KCのCV毒物を特定しました。 KCは、主に心臓組織（以下の番号1〜4）、血管系（5〜7）、またはその両方（8〜12）に影響を与えるものに編成されました。1）心臓の興奮性の調節を損なう、2）心臓を損なう収縮性と弛緩、3）心筋細胞の損傷と死を誘発する、4）弁間質の増殖を誘発する、5）内皮および血管機能に影響を与える、6）止血を変化させる、7）脂質異常症を引き起こす、8）ミトコンドリア機能を損なう、9）自律神経系を改変する活動、10）酸化ストレスを誘発し、11）炎症を引き起こし、12）ホルモンシグナル伝達を変化させます。 ディスカッション： これらの12個のKCは、医薬品および環境汚染物質をCV毒物として特定するのに役立つだけでなく、それらの毒性のメカニズムの基盤をよりよく理解するためにも使用できます。 たとえば、微粒子状物質[空気力学的直径（PM2.5PM2.5）でPM≤2.5μm≤2.5μm]の大気汚染、ヒ素、アントラサイクリン薬、およびその他の外因性化学物質は、記載されているKCをXNUMXつ以上持っているという証拠があります。 結論として、KCを使用して、潜在的なCV毒物を特定し、現在のアプローチよりも包括的で標準化された方法でCV毒性を評価するための一連の試験方法を定義することができます。
ガイトンとシュバウアー-ベリガン（2021年）。 「招待された視点：検証済みを使用した化学試験と評価の優先順位付け 試験管内で 重要な特性に関連するアッセイ」。 環境衛生の展望。 129（7）：71303。Epub21月XNUMX日。 PMID：34287027. PMCID：PMC8312475. 土井：10.1289 / EHP9507.
要約： 利用できません。
Rusyn etal。 （2021）。 「肝臓毒性の原因の特定と特性評価の基礎としてのヒト肝毒性物質の重要な特徴」。 肝臓学。 2021年9月XNUMX日。印刷前にオンライン。 PMID：34105804 DOI：10.1002 / hep.31999
要約： 肝臓への悪影響に関する危険有害性の特定は、薬物やその他の化学物質の安全性評価における重要なステップです。 肝毒性の現在の試験パラダイムは、動物およびヒトのデータにおける前臨床試験（疫学および臨床試験）に大きく依存しています。 肝毒性を引き起こしたり悪化させたりする可能性のある分子および細胞経路の機構的理解は非常に進んでおり、肝毒性物質の同定に有望です。 メカニズムの証拠を潜在的な肝毒性に関する確固たる決定に変換する際の課題のXNUMXつは、これらのデータを統合して肝毒性の危険性を特定するのに役立つ体系的なアプローチがないことです。 最近、発がん性物質、女性と男性の生殖毒性物質、および主要な特性アプローチを使用した内分泌かく乱化学物質のハザード特定の実践において、著しい改善が達成されました。 ここでは、人間の肝毒性物質の主要な特性を特定する方法を説明し、肝毒性物質を特定する際にメカニズムデータを体系的に特定、整理、利用するためにそれらを使用する方法の例を示します。
Barupal et al。、（2021） 「IARCのがんハザード評価の優先順位付け モノグラフ データベース融合とテキストマイニングの統合アプローチを使用する」。 EnvironInt。 156：106624。 10月XNUMX日印刷前にオンライン。 PMID：33984576 土井： 10.1016 / j.envint.2021.106624.
要約： 背景： 人間の被ばくによるがんの危険性に関する文献データの体系的な評価は、がん予防戦略の根底にある重要なプロセスです。 発がん性の疑いのある証拠の範囲と量は、非常に少数から数千の出版物に及ぶ可能性があり、発がん性物質を指名、優先順位付け、評価するための複雑で体系的に計画された重要な手順が必要です。 このプロセスを支援するために、データベースフュージョン、ケモインフォマティクス、およびテキストマイニング技術を統合アプローチに組み合わせて、エージェントの優先順位付け、選択、およびグループ化を通知できます。
結果について これらの手法を、2020年から2024年の間にIARCモノグラフの評価に推奨されるエージェントに適用しました。 癌の疫学、発癌物質の主要な特徴、癌研究に関連する34のデータベースからの化学リスト、化学構造のグループ化、および文献データベースのクラスタリングをカバーするためのPubMedフィルターの統合が、諮問グループによって推奨された119のエージェントに革新的なアプローチで適用されました。将来のIARCモノグラフの評価。 このアプローチはまた、これらの薬剤の合理的なグループ化を促進し、関連情報の量と複雑さ、および癌の病因と発癌に関する利用可能な研究の範囲における重要なギャップを理解するのに役立ちます。
結論： 新しいデータサイエンスアプローチが、がんの危険性評価に推奨されるさまざまな薬剤に適用され、IARCモノグラフへの適用が実証されています。 優先順位付けのアプローチは、癌剤をランク付けするためにwww.cancer.idsl.meサイトで利用可能になっています。
マディアら、（2021）。 「化学物質の安全性評価を改善するための毒性エンドポイント全体のデータの統合：発がん性評価の例」。 アーチトックス。 95（6）：1971-1993 PMID：33830278。 土井： 10.1007 / s00204-021-03035-x。 印刷前にオンライン。
要約： EUの持続可能性のための化学物質戦略で求められている消費者製品の評価を強化する必要性を考慮して、さまざまな全身毒性エンドポイントにわたる情報を組み合わせ、その情報を新しいアプローチ方法論と統合することにより、ハザードを評価する方法論を開発しました。 これは、冗長なin vivo研究を回避し、頂端エンドポイントテストへの依存を最小限に抑え、最終的に効率的なテスト戦略を考案する目的で、メカニズム情報を統合します。 ここでは、発がん性評価への私たちの方法論の適用を提示し、エンドポイント全体の毒性試験方法から入手可能な情報を発がん性物質の主要な特性にマッピングします。 試験方法は、それらが提供する情報を体系的な方法で整理できるように分解され、有害な結果につながる毒性メカニズムの説明を可能にします。 この統合されたアプローチは、全身毒性評価の規制要件を満たすためにテストガイドラインが利用可能なテスト方法を完全に活用し、新しい方法を統合できる場所を特定するための柔軟でリソース効率の高い手段を提供します。
*ライダーCV他（2021）。 「発がん性物質の主要な特性を使用して、化学混合物とがんに関する研究を開発する」。 環境衛生の展望。 129（3）：35003。 Epub 2021月30日。 PMID：33784186. 土井：10.1289 / EHP8525.
背景： 人々は生涯を通じて多くの化学物質にさらされています。 これらの化学物質の多くは、発がん性物質のXNUMXつまたは複数の重要な特性を示したり、がんの特徴で説明されているプロセスと相互作用したりします。 したがって、癌の発生に対する化学物質の混合物の影響を評価することは重要な追求です。 がんリスクに対する化学物質の共同作用を評価するための研究研究の設計に伴う課題には、待ち時間が長いために実験を実行するのにかかる時間と、適切な実験計画の選択が含まれます。 目的： この作業の目的は、環境化学物質とがんリスクの混合物に関する研究プログラムを開発するための事例を提示し、推奨されるアプローチを説明することです。 メソッド： 共著者で構成されるワーキンググループは、発がん性物質の主要な特性を改善し、それらの応用を探求するためのより大きな取り組みの一環として、がんリスク評価に情報を提供する混合物研究の設計に注目しました。 ワーキンググループのメンバーは、発がん性物質の主要な特徴、がんの特徴、および他の疾患のエンドポイントに関する混合物の研究をレビューしました。 このグループは、癌の発生に対する環境化学物質の共同効果を評価するための扱いやすいプロジェクトを開発するためのオプションについて話し合った。 結果と考察： 癌の発生に対する混合物の影響を評価するための研究プログラムを開発するためのXNUMXつのアプローチが提案されました：化学スクリーニングアプローチ、トランスジェニックモデルベースのアプローチ、および疾患中心のアプローチ。 それぞれの長所と短所について説明します。
マッケオン等。 （2021）。 「郵便番号レベルのハザードインデックスを使用した、フィラデルフィア大都市圏における環境エクスポソミクスと肺がんリスク評価」。 環境科学と汚染研究。 PMID：33611735。 土井： 10.1007 / s11356-021-12884-z。 印刷前にオンライン。
要約： 肺がんリスクに関連する環境曝露を評価する方法を説明するために、米国環境保護庁（US-EPA）の有害物質排出目録（TRI）（1987-2017）を使用して、主要大都市圏における人為起源に基づく大気汚染物質データを調査しました。 PM2.5 （1998-2016）およびNO2 （1996-2012）NASA衛星データからの濃度。 以下の1つのエクスポソームの特徴に従って報告された化学物質を研究しました。（2）国際がん研究機関（IARC）のがんグループ。 （3）優先EPA多環芳香族炭化水素（PAH）。 （4）ディーゼル排気ガスの成分。 （5）揮発性有機化合物（VOC）としてのステータス。 （10）肺発がんの証拠。 PubChemから公開された記事は、これらの化学物質に対する発がん性物質の1の主要な特徴の発生について集計されました。 より高い曝露を伴うゾーン改善計画（ZIP）コードは、2つの方法で識別されました：（1）すべての機能からの平均曝露の組み合わせ、および（82.3）多段階多基準意思決定分析（MMCDA）プロセスを通じて導出されたハザードインデックス。 VOC、IARCグループ11.5発がん物質は、報告されたTRI排出量のそれぞれXNUMX％とXNUMX％を占めていました。 主要高速道路沿いの郵便番号は、より多くの露出を持つ傾向がありました。 MMCDAアプローチは、リスク評価のための帰属毒性、発生、および持続性に基づいたハザード指標をもたらしました。 環境曝露と肺がんリスクを説明する多くの研究にもかかわらず、この研究は、これらの曝露を人口ベースの曝露推定値に統合する方法を開発し、将来の肺がんスクリーニング試験に組み込んで、肺がん発生率の公衆衛生監視に役立てることができます。 私たちの方法論は、他の癌に対する他の危険な曝露を調査するために適用される可能性があります。
グアルティエリAF（2021）。 「繊維の結晶化学的および物理的パラメーターを癌の主要な特性に結び付けることにより、鉱物繊維の毒性と発癌性の間のギャップを埋める」。 毒物学の現在の研究。 2：42-52。 https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
空中繊維、特にアスベストは、これらの特有の粒子への曝露が肺がんや中皮腫などの悪性腫瘍を引き起こす可能性があるため、人の健康に大きな懸念をもたらす危険性を表しています。 現在、世界中の多くの研究者が、病原性繊維によって引き起こされる発がんにつながる病理生物学的メカニズムを完全に理解することに焦点を当てています。 この線に沿って、本研究は、鉱物繊維の物理的/結晶化学的および形態学的パラメーター（長さ、化学、生体耐久性、および表面特性を含む）がどのようにそしてどの程度まで主要な悪影響を引き起こすかを相関させるための新しいアプローチを紹介します。アスベスト。 以下に説明するモデルは、鉱物繊維の毒性と発がん性の間のギャップを概念的に埋めようとし、いくつかの意味があります。1）アスベスト鉱物の毒性と発がん性を測定するツールを提供し、さまざまなタイプの定量的ランク付けを可能にします（例えば。 クリソタイル対クロシドライト）; 2）「規制されていない」または分類されていない繊維の毒性と病原性を予測することができます。 3）それは、癌の重要な特徴を刺激するのに活発なミネラル繊維のパラメーターを明らかにし、したがって、特定の癌予防戦略と治療法を開発するための戦略を提供します。
Chappell etal。 （2021）。 「ステビオール配糖体の潜在的な発がん性の欠如–体系的な評価と証拠全体へのメカニズムデータの統合。」 食品化学トキシコール。 2021月12日; 112045。 PMID：33587976。 DOI： 10.1016 / j.fct.2021.112045
ステビオール配糖体はステビアレバウディアナ植物の葉に存在し、甘い味があり、何世紀にもわたって甘味料として使用されてきました。 ステビオール配糖体の以前の信頼できる安全性評価に基づいて、発がん性物質（KCC）の主要な特性に関連するメカニズムデータの体系的な評価が実施されました。 ピアレビューされた文献とハイスループットスクリーニングデータ（ToxCast / Tox900）からの21以上のKCC関連エンドポイントが、個々のステビオール配糖体と誘導体、代謝物、および全葉抽出物にわたって同定されました。 ほとんどのデータ（ヒト細胞を含むinvivoとinvitroの両方）は、不活性を示しました。 研究は、質と関連性に従って加重されました。 XNUMX個のKCCのうちXNUMX個のデータが利用可能でしたが、遺伝毒性、酸化ストレス、炎症、および細胞増殖/細胞死が最も多くのデータを持つKCCを表しています。 これらのKCCのデータは、主に有益な活性（抗炎症、抗酸化、および抗増殖）を示しています。 すべてのデータを統合し、研究の質と関連性を考慮した後、証拠の全体が、ステビオール配糖体の遺伝毒性および発がん性活性の全体的な欠如を示しました。 これは以前の規制決定と一致しており、XNUMX年間のげっ歯類がんバイオアッセイにおける腫瘍反応の欠如と一致しています。 調査結果は、ステビオール配糖体がヒトで発がん性である可能性が低いという以前の結論を裏付けています。
Chappell etal。 （2021）。 発がん性物質の主要な特性を使用した、六価クロム誘発げっ歯類腸がんの機構データの評価。 トキシコルサイエンス6月187日; kfaaXNUMX。 PMID：33404626。 DOI： 10.1093 / toxsci / kfaa187
六価クロム（Cr（VI））への経口曝露は、マウスの腸腫瘍を誘発します。 変異原性および非変異原性の作用機序（MOA）は、世界中のさまざまな規制機関によって受け入れられており、後者は細胞毒性によって誘発される再生細胞の増殖を伴います。 ただし、考えられるすべてのMOAが十分に考慮されていないという懸念が残っています。 代替MOAの可能性に対処するために、既存の200つのMOAに表されていないメカニズムデータが評価されました。 関連するデータは、発がん性物質（KCC）の主要な特性によって特定および整理されました。 エピジェネティクス、免疫抑制、受容体を介した効果、および不死化に関連する文献をレビューして、代替MOAに関連する潜在的な重要なイベントを特定しました。 これらXNUMXつのKCCについてXNUMX以上の参照がスクリーニングされ、研究目的（すなわち、in vivo、経口曝露、胃腸組織）との関連性に基づいてさらに優先順位が付けられました。 これらのKCCの腸に固有の最小限のデータが利用可能であり、XNUMXつの提案されたMOAにまだ表されていない根本的なメカニズムまたは主要なイベントの証拠はありませんでした。 たとえば、DNA修復遺伝子のエピジェネティックな調節不全が実証されている一方で、エピジェネティックな影響は腸組織では測定されておらず、Cr（VI）は腸組織でDNA損傷を引き起こさないことが示されています。 KCCに関連するハイスループットスクリーニング（HTS）データも評価され、活動は一般にXNUMXつの認識されたMOAに限定されていました。 まとめると、Cr（VI）SI腫瘍に対して以前に提案されたものに加えて、もっともらしい代替MOA（または重要なイベント）は特定されませんでした。
ヴァンデンベルクとブゴス（2021）。 「食品防腐剤プロピルパラベンの公衆衛生への影響の評価：この化学物質は何十年もの間安全に使用されてきましたか？」 Curr Environ HealthRep。doi：10.1007 / s40572-020-00300-6。 PMID：33415721。 DOI： 10.1007/s40572-020-00300-6
目的： パラベンは、p-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルを含む化学物質であり、抗菌性、抗真菌性、および防腐性を提供します。 プロピルパラベン（PP）は、パーソナルケア製品、化粧品、医薬品、および食品で広く使用されているパラベンの20つです。 このレビューでは、パラベン、特にPPの安全性をめぐって進行中の論争に取り組んでいます。 これらの化学物質は、ほぼXNUMX年前に発表された研究が、PP曝露と乳がんとのもっともらしい関連を示唆した後、大きな注目を集めました。
最近の発見 ここでは、重要な特性である体系的なアプローチを使用して、「既知の」内分泌かく乱物質の特徴に基づいてPPの内分泌かく乱特性を評価し、「弱い」エストロゲンとしての分類が人間の曝露に対する公衆衛生上の懸念を軽減するかどうかを検討します。 また、げっ歯類と人間の研究から得られた証拠をレビューして、ハザード評価に存在する大きなデータギャップが、PPの使用が安全であるという規制当局による現在の評価に関する懸念をどのように引き起こすかを示します。 最後に、PPは数十年にわたって使用されてきたため、安全でなければならないことを示唆するために使用される循環論理について説明します。 食品、化粧品、および消費者製品におけるPPの安全な使用については不十分な証拠が提供されていると結論付けます。
Vandenberg etal。 （2020）。 「「エストロゲン様内分泌かく乱特性を持つ農薬：学んだ教訓？」 モルセルエンドクリノール。 1月518日; 110860：10.1016。 土井：2020.110860 /j.mce.XNUMX。 PMID：32407980. DOI： 10.1016 / j.mce.2020.110860
多くの農薬には内分泌かく乱作用があります。 これらの化学物質のサブセットは、「エストロゲン」として特徴付けられます。 このレビューでは、作物生産に使用される化学物質がエストロゲンシグナル伝達に影響を与える可能性があるいくつかの異なる方法について説明します。 1つの農薬（DDT、エンドスルファン、アトラジン）を例として使用して、USEPAのEDSPTier XNUMXアッセイなどのスクリーニングテストを、農薬の内分泌活性を評価するためのファーストパスアプローチとして使用する方法を示します。 次に、「主要な特性」アプローチを適用して、DDTなどの化学物質を、世界保健機関による内分泌かく乱物質の定義とともに評価して、データのギャップを特定する方法を説明します。 最後に、混合物の影響、脊椎動物の使用を減らす取り組み、化学物質の優先順位付け、危険性、曝露、リスク評価の改善など、ホルモン活性農薬の評価と規制で対処しなければならない重要な問題について説明します。
ガイトンとスミス（2020）。 「10の主要な特徴から発がん性物質を特定する：メカニズムに基づく新しいアプローチ」。 In：World Cancer Report：Cancer Research for Cancer Prevention、Chapter 3.11、pp.177-183、Wild CP、Weiderpass E、Stewart BW、editors、International Agency for Research on Cancer、Lyon、Franceが発行。 から入手可能： http://publications.iarc.fr/586.
* Guo etal。 （2020）。 「ヒトにおけるベンゼン関連の免疫抑制と慢性炎症：系統的レビュー。」 Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.
目的：最近の証拠は、免疫系が癌の発生と密接に絡み合っているというものです。 免疫系が中心的な役割を果たす発がん物質の42019138611つの重要な特徴は、慢性炎症と免疫抑制です。 この系統的レビューでは、慢性的な炎症および免疫抑制の結果と、広く使用されている工業用化学物質であるベンゼンとの関連を調査しました。 ベンゼンは急性骨髄性白血病を引き起こすことが確認されており、免疫細胞に影響を与える造血系のXNUMXつの癌である非ホジキンリンパ腫を引き起こすことが疑われています。 方法：Medical Subject Headings（MeSH）と選択したキーワードの組み合わせを使用して、関連するすべての研究についてPubMedとEmbaseを体系的に検索しました。 検索戦略を含む詳細なレビュープロトコルは、システマティックレビューの国際的な将来の登録であるPROSPEROに登録されました（＃CRDXNUMX）。 結果：最終レビューで選択されたすべての人間の研究に基づいて、ベンゼン誘発性の免疫抑制効果の新しい証拠を報告します 適応 免疫システムとの活性化 生来の 炎症を引き起こす免疫システム。 特に、ベンゼンは白血球、特にCD4などのリンパ球の数を大幅に減らします。+ T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞であり、低レベルの曝露で炎症誘発性バイオマーカーを増加させます。
結論：私たちの知る限り、これはヒトにおけるベンゼンの免疫毒性の最初の包括的なレビューです。 このレビューから得られた結果に基づいて、ベンゼンが白血病/リンパ腫を誘発する方法の1つの潜在的な免疫毒性メカニズムを提案します：（2）炎症性サイトカイン産生によって引き起こされる癌浸潤、および（XNUMX）免疫監視障害による癌促進。 ベンゼン曝露とその免疫系への影響との関係を確認するには、さらなる研究が必要です。
曽根ほか （2020）。 「主要特性アプローチを使用した大気汚染のハザード評価」 IOP会議 Ser .:地球環境。 サイエンス。 496 012004。
メカニズムの証拠に基づく新しいアプローチとしての主要な特性（KC）は、IARCモノグラフプログラムワーキンググループによって示されています。 人間の発がん物質のようなものは、それらがどのように癌を引き起こすかに関連する105つ以上の重要な特徴を示し、異なる発癌物質は、これらの重要な特徴の異なるスペクトルを示します。 大気汚染は重金属、揮発性化合物を含む多くの異なる人間の発癌物質を含んでいるため、大気汚染はアジアに住む人々の人間の健康の主要な懸念の2つです。 求電子化合物および多環芳香族炭化水素化合物。 この研究では、メカニズムベースのアプローチにより、ディーゼルおよびガソリンエンジンの排気ガスに由来する大気汚染混合物を調査しました。 最初に、PubChemデータベースの生物学的試験結果のデータを使用して、IARCモノグラフ2でディーゼル排気の有機化合物のKC分析を行いました。 その結果、これらの化合物の一部のPAHは、アリール炭化水素受容体、核因子赤血球1のような2、NR3I1 / 2核受容体サブファミリー3グループIメンバーXNUMX/XNUMXに非常に反応することがわかりました。 さらに、ディーゼル排気粒子（DEP-WM）からの水抽出混合物のKCを、DEP-WMへの曝露によって誘発されたマウスの肺の遺伝子発現値を使用して分析しました。 DEP-WMのKCは、脂質関連の核内受容体シグナル伝達とアポトーシス経路を示し、DEP-WMが肺組織の脂質代謝に影響を与えることを示唆しています。 したがって、KC法は、大気汚染の混合物の高精度評価に役立ちます。
Calaf et al。 （2020）。 「乳がんに影響を与える環境からの内分泌かく乱物質（レビュー）。」 腫瘍学レター20：19-32.
環境からの発がん性物質の評価は、科学者にとっての課題です。 最近、国際がん研究機関（IARC）によって分類されたヒト発がん物質の10の主要な特性に基づく新しいアプローチが登場しました。 発がんは、遺伝的、感染性（細菌、ウイルス）、環境（化学）の要因など、さまざまなメカニズムと要因に依存します。 内分泌かく乱物質は、エストロゲン受容体またはエストロゲンシグナル伝達経路との相互作用により内分泌系の機能を妨害および損なう可能性のある外因性化学物質であり、正常な乳腺の発達に悪影響を及ぼし、癌を引き起こします。 それらは不均一な化学物質であり、農業、産業、消費者製品で世界中で使用されている多数の合成物質が含まれています。 最も一般的なのは、ビスフェノールA（BPA）などの可塑剤、ジクロロジフェニルトリクロロエタンなどの農薬、およびポリ塩化ビフェニル（PCB）です。 異種エストロゲンは、米国および他の多くの国で乳がんの発生率の増加に重要な役割を果たしているようです。 いくつかの研究は、乳がんにおける有機塩素系異種エストロゲンの役割を示しています。 したがって、エストロゲンへの女性の全体的な累積曝露は、このタイプの癌のリスクを増加させます。 ライフスタイルや食事などの要因も、この病気の発生率の増加に関与しています。 本研究の目的は、IARCによって与えられた主要な特性に基づいてこれらの化合物を分析し、特に乳がんに焦点を当て、これらの化合物が発がん性物質であるかどうかを確認し、他の内分泌かく乱物質の将来の分析のためのモデルを作成することでした。 。 土井： 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA et al。 （2020）。 アセスルファムカリウムの潜在的発がん性の欠如–系統的評価および証拠の全体への機構的データの統合。 食品および化学毒性学141：111375
低カロリーおよび無カロリーの甘味料の安全性は、引き続き一般的に関心の高いトピックです。 カロリーのない甘味料であるアセスルファムカリウム（Ace K）の発がん性の欠如を示す実質的な証拠が存在します。 この評価の目的は、発がん性物質（KCC）の提案された主要な特性を証拠の全体に定量的に統合するフレームワークを使用して、利用可能な機構データの体系的な評価を行うことでした。 さまざまなKCC関連の800以上のエンドポイント ビトロ & インビボの アッセイは、品質、関連性、および活動について評価され、エースKがKCCを介して作用する妥当性の証拠の全体的な強さを決定するために統合されました。 全体として、データが特定されたKCC全体で活動が不足していた（全体的な統合スコア<0であり、活動の証拠に対する「強力な」分類はなかった）。 げっ歯類のバイオアッセイに治療に関連する腫瘍の影響がないことと合わせて、これらの結果は、エースKが発がん性反応を誘発する可能性が低いという結論を裏付けています。 この評価では、信頼性、モデルシステムの強度、アクティビティ、複雑で異種のデータセット内の線量などの要因の考慮、および癌ハザード評価における複数のデータストリームの最終的な統合を含む証拠分析の重みを採用しました。
* La Merrill、MA、他 （2020）。 「ハザード特定の基礎としての内分泌かく乱化学物質の主要な特性に関するコンセンサス。」 Nat Rev Endocrinol 16（1）：45-57.
内分泌かく乱化学物質（EDC）は、ホルモン作用を妨害する外因性化学物質であり、それにより、癌、生殖機能障害、認知障害、肥満などの健康への悪影響のリスクが高まります。 機構研究の複雑な文献は、EDC暴露の危険性に関する証拠を提供していますが、EDCの危険性を特定するためにこれらのデータを統合するための広く受け入れられている体系的な方法はありません。 主要な特性（KC）を使用して発がん物質のハザード特定を改善するための作業に触発され、私たちはホルモン作用とEDC効果の知識に基づいてEDCのXNUMX KCを開発しました。 このエキスパートコンセンサスステートメントでは、これらのKCが識別されるロジックと、これらのKCのいくつかを評価するために使用できるアッセイについて説明します。 化学物質をEDCとして評価する際に、これらのXNUMX個のKCを使用して機械的データを特定、整理、利用する方法を考察し、このアプローチを説明する例として、ジエチルスチルベストロール、ビスフェノールA、過塩素酸塩を使用します。
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*スミス、MTら。 （2020）。 「発がん性物質の主要な特徴：癌の特徴、関連するバイオマーカー、およびそれらを測定するためのアッセイとの関係。」 がんエピデミオールバイオマーカー https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
背景：ヒト発がん物質の主要な特性（KC）は、がんの危険性の特定におけるメカニズムの証拠を評価するための統一されたアプローチを提供します。 このアプローチの改良は、KCを適用する組織や個人から要求されました。 方法：発がんの知識とがんの危険性の特定にKCを適用した経験を持つ専門家委員会を結成しました。 この専門知識と文献の調査を活用して、各KCをより明確に説明しました。 それらを測定するために使用できる現在および新たなアッセイおよびinvivoバイオマーカーを特定する。 そして、将来のアッセイ開発のための推奨事項を作成します。 結果：KCは癌の特徴とは明らかに異なり、KC間の相互関係を活用して、KCアプローチ（および環境発癌の理解）を強化できること、およびKCアプローチはの体系的な評価に適用可能であることがわかりました。 invivoおよびinvitroでの広範囲の潜在的な癌の危険性。 現在のアッセイにより、KCのカバレッジのギャップを特定しました。 結論：将来の取り組みは、10 KCを測定できる検証済みのアッセイとバイオマーカーの幅、特異性、感度を拡大する必要があります。 影響：KCアプローチの改良により、発がん性物質の特定が強化および加速されます。これは、がん予防の最初のステップです。
テムキン、AMら （2020）。 「発がん性物質の主要特性のパーおよびポリフルオロアルキル物質への適用。」 Int Journal Env Res and Public Health 17、1668.
パーフルオロおよびポリフルオロアルキル物質（PFAS）は、工業製品および消費者製品で使用される環境に優しい化学物質の大きなクラスを構成します。 PFASへの人間の曝露は広範囲であり、PFASの汚染は、飲料水や食品供給だけでなく、ほぼすべての人の血清にも報告されています。 PFASクラスの最もよく研究されているメンバーであるペルフルオロオクタン酸（PFOA）は、動物バイオアッセイで腫瘍を誘発し、ヒト集団における癌のリスク上昇と関連付けられています。 PFOA代替化学物質の26つであるGenXは、動物のバイオアッセイでも腫瘍を誘発します。 がんの危険性を特定するための発がん物質フレームワークの主要な特徴を使用して、XNUMXの異なるPFASの既存の疫学的、毒物学的および機構的データを検討しました。 複数のPFASが酸化ストレスを誘発し、免疫抑制的であり、受容体を介した効果を調節するという強力な証拠を発見しました。 また、一部のPFASがエピジェネティックな変化を誘発し、細胞増殖に影響を与える可能性があることを示す示唆的な証拠も見つかりました。 実験データは、PFASは遺伝毒性がなく、一般に代謝活性化を受けないことを示しています。 現在、PFASが慢性炎症、細胞不死化を促進するか、またはDNA修復を変更するかどうかを評価するには、データが不十分です。 データのギャップに対処するにはさらに調査が必要ですが、いくつかのPFASが発がん性物質の主要な特徴のXNUMXつ以上を示す証拠が存在します。 https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff、DSなど。 （2020）。 アスパルテームの潜在的発がん性の欠如–系統的評価および証拠の全体への機構的データの統合。 食品および化学毒性学135：110866
さまざまな食品や飲料でアスパルテームの安全性が繰り返し確認されているにもかかわらず、その消費に関連する潜在的な発がんリスクの研究に引き続き関心が寄せられています。 この評価の目的は、発がん性物質（KCC）の主要な特性を定量的に統合するためのフレームワークを使用して、利用可能なメカニズムデータの体系的な評価を実施することでした。 アスパルテームの場合、1332のエンドポイントの品質と関連性が評価され、アルゴリズムを使用して定量的に統合され、利用可能なすべてのエビデンスに基づいて個々のKCCアクティビティの可能性が判断され、その後、人間と動物のエビデンスストリームのコンテキストで評価されました。 活性が発がん性反応に関連している可能性が低いと判断された酸化ストレッサー（＃0）を除くすべてのKCCで、全体的な活性の欠如（統合スコア<5および「強い」分類なし）が観察されました。 全体として、KCCベースの分析は、実験動物における発がん性の一貫した証拠の欠如とともに、アスパルテーム消費による発がん性の欠如を引き続き支持しています。 利用可能なメカニズムデータのこの包括的な評価は、潜在的なヒト発がん性の評価におけるKCCの使用に関連する証拠の重みの決定の一部として、利用可能なすべてのデータを特定および評価する体系的なアプローチの必要性を示しています。
*アルズアガ、X。、他 （2019）。 「人間の健康被害評価における機構的証拠を整理および評価するためのアプローチとして提案された男性生殖毒性物質の主要な特徴。」 Environ Health Perspect 127（6）：65001.
背景：男性の生殖毒性を引き起こす可能性のある化学物質の評価には、実験的、疫学的、および機構的研究から得られた証拠の評価が含まれます。 メカニズムの証拠はハザードの特定と証拠の統合に重要な役割を果たしますが、メカニズムの研究と結果を特定、スクリーニング、分析するプロセスは、研究モデルと方法の多様性、および化学物質の既知の経路と提案された経路の多様性により、難しい課題です。誘発された毒性。 発がん性物質のXNUMXの主要な特性は、発がん性物質の潜在的なメカニズムによって化学物質固有のデータを整理および評価するための貴重なツールを提供します。 ただし、このようなアプローチはまだ癌以外の有害な結果のために開発されていません。 目的：この研究の目的は、男性の生殖毒性を引き起こす外因性の薬剤によって頻繁に示され、この結果に関連する機構的証拠の特定、整理、および要約に適用できる主要な特性のセットを識別することでした。 考察：男性の生殖毒性物質のXNUMXつの主要な特性の特定は、既知の男性の生殖毒性物質と確立されたメカニズムと毒性の経路の調査に基づいていました。 XNUMXつの主要な特性は、男性の生殖系に対する化学物質誘発性の影響に関連する機構的証拠の体系的で透明な客観的な組織の基盤を提供します。 https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood、ST、et al。 （2019）。 「発がん性物質に関する報告によるがんの危険性評価の新しい展望：水消毒副生成物として発見されたハロ酢酸の評価におけるリードアクロス法を使用した事例研究。」 Environ Health Perspect 127（12）：125003.
背景：発がん性についてまだ試験されていないが人々がさらされている化学物質の数が多いため、毎年行われる限られた数のヒトおよび動物のがん研究、およびタイムリーな対応の頻繁な必要性により、メカニズムのデータがますます重要になっています発がん性物質の特定における役割。 目的：ハロ酢酸（HAAs）の癌評価で関連するメカニズムデータを特定するためのターゲットを絞ったアプローチを提供するために、系統的レビュー、発がん物質（KCs）の10の主要な特性、およびリードアクロス法を含むいくつかのアプローチを使用しました。 この解説における私たちの目的は、がんの危険性評価におけるこれらのアプローチの長所、制限、および課題について議論することです。 方法：水消毒副産物として発見された13のHAAのがんの危険性評価が行われた。 文献では、KCと個々のHAAに焦点を当てたメカニズム研究を検索します。 研究は関連性についてスクリーニングされ、KCおよびその他の関連データ（KC以外の化学的特性、毒物動態学、および生物学的影響を含む）によって分類されました。 メカニズムデータはKCを使用して整理され、証拠の強さが評価されました。 この情報は、潜在的なアクションモード（MOA）と先読みのようなアプローチに基づいています。 XNUMXつの先読みオプションが検討されました。クラスとして、サブクラスとして、または個別のHAAとしてHAAを評価する（アナログアプローチ）。 ディスカッション：データの制限と不確実性のため、クラスまたはサブクラスとしてのリストは除外され、アナログアプローチが使用されました。 XNUMXつの臭素化HAAsは、代謝とソース（テスト済み）化学物質との類似性に基づいて、ターゲット（テストされていない）化学物質として識別されました。 さらに、動物のがんデータを含むXNUMXつのHAAは、発がん性物質に関するレポート（RoC）にリストされる可能性があるという十分な証拠がありました。 KCとその他の関連データを先読みの原則と組み合わせて使用して、動物のがんデータがなかったRoCの化学物質をリストする推奨事項をサポートするのはこれが初めてです。 https://doi.org/10.1289/EHP5672.
Chappell、GA、et al。 （2019）。 「スクラロースの潜在的な発がん性の欠如–体系的な評価と証拠全体へのメカニズムデータの統合。」 食品化学毒物：110898.
スクラロースは砂糖の代用品として広く使用されています。 多くの研究と権威あるレビューは、主に動物のがんバイオアッセイと遺伝毒性データに基づいて、スクラロースは非発がん性であると結論付けています。 スクラロースの潜在的な発がん性に関する知識体系に追加するために、機構データの体系的な評価が実施されました。 これには、発がん性物質（KCC）の提案された主要な特性に関連するデータの定量的統合のために開発されたフレームワークの使用が伴いました。 ピアレビューされた文献とToxCast / Tox21データベースからのデータは、品質と関連性についてデータに重みを付けるアルゴリズムを使用して評価されました。 結果として得られた統合は、KCC全体でスクラロースの活性が全体的に欠如していることを示しており、どのKCCでも「強い」活性は観察されませんでした。 収集されたほとんどすべてのデータは、人間のモデルで実施されたものを含め、非アクティブであることを示しました。 機構データにおける全体的な活動の欠如は、動物のがんバイオアッセイからの発見と一致しています。 KCC全体での活動のいくつかの事例は、一般に、エビデンスの全体を統合することで強調された、質および/または用量とモデルの関連性のいずれかの文脈での研究デザインの制限を伴っていた。 機構データのこの包括的かつ統合的な評価から得られた知見は、スクラロースがヒトで発がん性を示す可能性は低いという以前の結論を裏付けています。 https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer、S. et al。 （2019）。 「潜在的な毒性の懸念のある化学物質を特定し、特性評価するために公的に利用可能なリソースを使用する統合アプローチ：証拠
がんの経路に影響を与える化学物質のコンセプト。」 Toxicol Sci、169（1）、2019、14–24.
In vitroアッセイデータ、疾患ターゲットへの分子標的のリンク、および化学活性のランク付けと構造的特徴（ケモタイプ）を調べるためのソフトウェアに基づいて、化学毒性を予測する統合モジュール式アプローチを開発しました。 発がん性の懸念のある化学物質を特定して優先順位を付けるために、概念実証の演習でアプローチを評価します。 US EPAのToxCastプラットフォームのサブセットから137の癌経路関連アッセイを特定しました。 これらのアッセイを発がん性物質の主要な特徴にマッピングし、5の特徴のうち10つを集合的に評価することがわかりました。 ToxCastのフェーズIおよびIIでスクリーニングされたすべての1061化学物質を、Toxicological Prioritization Indexソフトウェアを使用して選択した癌経路関連アッセイでの活性によってランク付けしました。 生物学的活性剤として使用される化学物質（医薬品など）は、上位50％と下位50％にランク付けされました。 5の化学型は、化学物質の上位1％（n 4⁄54 XNUMX）で濃縮されています。 これらの機能は、がん経路関連アッセイでの活性にとって重要な場合があります。 癌経路に関連するToxCastアッセイの生物学的適用範囲は限られており、短期間のアッセイではいくつかの重要な特徴の生物学を捉えることができない場合があります。 アッセイでも代謝は最小限です。 がんの危険性がある化学物質を特定するアプローチの能力は現在の入力データでは制限されていますが、ToxCastやその他のデータの将来の反復でこのアプローチを適用して、化学物質の優先順位付けと特性評価を改善できると期待しています。 発がん性の懸念がある化学物質をランク付けするためにここで説明する新しいアプローチと概念実証の演習は、モジュール式で、適応性があり、進化するデータストリームに対応できます。 https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
* Luderer、U.、et al。 （2019）。 「ハザード評価における機構データを整理および評価するためのアプローチとして提案された女性生殖毒性物質の主要な特性。」 Environ Health Perspect 127（7）：75001.
背景：女性の生殖毒性物質の同定は、現在、主に統合された疫学およびin vivo毒性学データに基づいており、程度は低いものの、メカニズムデータに基づいています。 さまざまなデータタイプからの女性の生殖毒性の機構的証拠を体系的に検索、整理、統合、評価するための統一されたアプローチが欠けています。 目的：私たちは、女性の生殖毒性有害物質の同定に発がん物質の有害物質の同定の先駆者と同様の主要な特性アプローチを適用しようとしました。 方法：国際的な専門家のワーキンググループが招集され、化学物質による女性の生殖毒性に関連するメカニズムを議論し、女性の生殖毒性を引き起こす化学物質の10の主要な特性を特定しました。 生殖ホルモンの生産、分泌、または代謝を変化させます。 1）化学物質または代謝産物は遺伝毒性がある。 2）エピジェネティックな変化を誘発する; 3）ミトコンドリア機能障害を引き起こす; 4）酸化ストレスを誘発する。 5）免疫機能を変更します。 6）細胞シグナル伝達を変化させる; 7）直接的な細胞間相互作用を変える。 8）生存、増殖、細胞死、または代謝経路を変える。 および9）微小管および関連構造を変化させる。 原則の証明として、人間と動物の両方の研究で女性の生殖毒性が示されているシクロホスファミドとジエチルスチルベストロール（DES）は、それぞれ少なくとも10つと5つの主要な特性を示しています。 疫学的証拠が混在している3-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン（TCDD）は、2,3,7,8つの主要な特徴を示しています。 ディスカッション：今後の取り組みは、提案されている主要な特性を、追加の既知の疑われる女性生殖毒性物質に対して評価することに焦点を当てる必要があります。 主要な特性の5つ以上を示す化学物質は、追加の評価とテストのために優先順位を付けることができます。 主要な特性アプローチは、経路ベースの毒性試験と統合して、化学物質における女性の生殖毒性の予測を改善し、一部の毒物が一般的な使用に入るのを潜在的に防ぐ可能性があります。 https://doi.org/10.1289/EHP4971.
NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297、4年2019月XNUMX日
サメット、JM（2019）。 の IARCモノグラフ：がんの危険性の特定における最新の透明な証拠の統合のための更新された手順。 J国立がん研究所112（1）：30-37.
モノグラフ 国際がん研究機関（IARC）が作成したものは、独立した専門家による発がん性の危険性の科学的レビューと評価に厳密な手順を適用しています。 の前文 IARCモノグラフこれらの手順の概要を示すは、2019年の専門家諮問グループの推奨に従って、2018年に更新されました。 この記事では、更新されたプリアンブルの主要な機能を紹介します。これは、IARCが最後のプリアンブル修正から12年間に行われた最近の科学的および手続き上の進歩を利用できるようにする主要なマイルストーンです。 更新されたプリアンブルは、すでに開拓されている重要な開発を形式化します モノグラフsプログラム。 これらの開発は、人間の癌の原因を特定するための証拠を特定、レビュー、評価、統合するための明確で強化されたプロセスで進められました。 採用された進歩には、系統的レビュー手法の強化が含まれます。 発がん性物質の主要な特性に基づいて、メカニズムの証拠をより強調します。 ばく露評価法を含む疫学研究の批判的評価において、質と有益性をより考慮します。 さまざまな証拠ストリームの評価基準の調和の改善。 ヒトのがん、実験動物のがん、および全体的な評価に到達するためのメカニズムに関する証拠を統合する単一ステップのプロセス。 全体として、更新されたプリアンブルは、発がん性ハザードを特定するためのより強力で透明性の高い方法を支えています。これは、がん予防の重要な最初のステップです。 https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*スミス、モンタナ州（2019）。 「発がん性物質の主要な特徴。」 腫瘍部位の一致と発がんのメカニズムの第10章。 Robert A. Baan、Bernard W. Stewart、Kurt Straif、Eds。 IARC科学出版物第165号。 IARC、リヨン、フランス。
* Fielden、MR、他 （2018）。 "治療の現代のヒトがんリスク評価。」 Trends Pharmacol Sci 39（3）：232-247。
治療法のがんリスク評価は、発がんのげっ歯類モデルの翻訳能力の低さに悩まされています。 この基本的な制限を克服するために、人間と人間ベースの細胞モデルで直接癌リスクを評価できる新しいアプローチが必要です。 発がんのメカニズムとヒトのゲノム配列の変動ががんリスクに及ぼす影響についての理解が深まったことで、治療法の発がんリスクを評価する方法を再評価する動機が生まれました。 このレビューでは、この知識を一連のヒトベースのin vitroモデルと新規治療薬の癌リスクを評価するためのバイオマーカーの開発に適用するための新しい機会を強調します。 https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
ガイトン、KZ、他 （2018）。 「発がん性ハザードの特定に対する主要な特性アプローチ」。 Chem Res Toxicol 31（12）：1290-1292
メカニズムのデータは膨大で多様であるため、発がん性メカニズムの評価は、ハザード特定の挑戦的な部分です。 人間の発がん物質の10の主要な特性に基づく評価アプローチは、この課題に取り組むための全体的で偏りのない方法を提供します。 https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*ガイトン、KZ、他 （2018）。 「発がん性物質の主要な特性のがんハザードの特定への応用」。 発がん39（4）：614-622.
スミス等。 （Env。HealthPerspect。124：713、2016）は、10の主要な特性（KC）を特定し、そのうちの12つ以上が確立されたヒト発がん物質によって一般的に示されています。 KCは、「遺伝毒性がある」、「免疫抑制剤である」、「受容体を介した効果を調節する」などの癌の原因物質の特性を反映しており、腫瘍の特性である癌の特徴とは異なります。 KCを多様なエージェントに適用することの実現可能性と限界を評価するために、機械的データ評価の方法と結果が最近の16回のIARCモノグラフ会議からまとめられました。 体系的な検索、スクリーニング、および評価手順により、これらの会議で特定されたほとんど（1/2）のIARCグループ2または2A発がん物質の複数のKCを含む幅広い文献が特定されました。 3つの発がん物質は遺伝毒性があり、酸化ストレスを誘発します。そのうち、ペンタクロロフェノール、ヒドラジン、マラチオンも追加のKCを示しました。 溶接ヒュームを含む他の17つは免疫抑制性です。 テトラブロモビスフェノールAとテトラクロロアゾベンゼンの18つの薬剤のみのメカニズムデータに基づいて、全体的な評価がグループ1Aにアップグレードされました。 両方の発がん物質は、他のKCと組み合わせて受容体を介した効果を調節します。 グループ2BまたはグループXNUMXのエージェントで特定された研究は少なく、大多数（XNUMX/XNUMX）はKCがXNUMXつしかないかまったくないことを示しています。 したがって、がんに関連するメカニズム研究を特定および評価するための客観的アプローチにより、ほとんどのグループXNUMXまたはXNUMXA発がん物質の複数のKCの強力な証拠が明らかになりましたが、改善の機会も特定されました。 KCに関連する毒物学的およびバイオマーカーのエンドポイントと経路のさらなる開発とマッピングにより、発がん性物質の危険性の特定におけるメカニズムデータの体系的な検索と評価を進めることができます。 https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
スミス、MT等。 （2016）。 発がんのメカニズムに関するデータを整理するための基礎としての発がん性物質の主要な特徴。 環境衛生の展望124（6）：713-721.
背景： 国際がん研究機関（IARC）による最近のレビューでは、グループ100に分類される1を超える薬剤の評価が更新され、ヒトに対して発がん性があります（IARCモノグラフ第100巻、パートA〜F）。 この演習は、発がん性物質への暴露による人体への危険性に関する結論を裏付けるための機械的データを評価するための広く受け入れられた体系的な方法がないために複雑になりました。 試験 と方法： したがって、IARCは10つのワークショップを招集し、専門家の国際ワーキンググループがXNUMXの主要な特性を特定しました。 ディスカッション：
これらの特性は、関連する機械論的研究からの結果を特定および整理するための客観的なアプローチの基礎を提供します。 10の特性は、エージェントが1）直接または代謝活性化後に求電子試薬として機能する能力です。 2）遺伝毒性がある; 3）DNA修復を改変するか、ゲノムの不安定性を引き起こす。 4）後成的変化を誘発する。 5）酸化ストレスを誘発する。 6）慢性炎症を誘発する; 7）免疫抑制的であること。 8）受容体媒介効果を調節する。 9）不死化を引き起こす; および10）細胞増殖、細胞死、または栄養供給を変える。 結論： 10の主要な特性を使用して、関連するエンドポイントに焦点を当てた体系的な文献検索を行い、特定された機構情報のグラフィック表現を構築する方法について説明します。 次に、ベンゼンとポリ塩化ビフェニルを例として使用して、このアプローチが実際にどのように機能するかを示します。 説明されているアプローチは、多くの点で、現在米国EPAの統合リスク情報システムプログラムおよび米国国家毒性プログラムによって実装されているアプローチと似ています。