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Germolec et al. (2022). "Consenso sulle caratteristiche chiave degli agenti immunotossici come base per l'identificazione dei pericoli". Prospettiva di salute ambientale. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Riassunto: Sfondo: Le caratteristiche chiave (KC), le proprietà degli agenti o delle esposizioni che conferiscono un potenziale pericolo, sono state sviluppate per agenti cancerogeni e altre classi di sostanze tossiche. I KC sono stati utilizzati nella valutazione sistematica dei pericoli e per identificare le lacune nei test e nei dati che limitano lo screening e la valutazione del rischio. Molti dei meccanismi attraverso i quali i prodotti farmaceutici e gli agenti occupazionali o ambientali modulano la funzione immunitaria sono ben noti. Pertanto, i KC potrebbero essere identificati per le sostanze immunoattive e applicati per migliorare la valutazione del rischio degli agenti immunomodulatori. Obiettivi: L'obiettivo era generare una sintesi basata sul consenso di prove scientifiche che descrivessero i KC di agenti noti per causare immunotossicità e potenziali applicazioni, come i test per misurare i KC. Metodi: Un comitato di 18 esperti con diverse specialità ha identificato 10 KC di agenti immunotossici, vale a dire, 1) si lega covalentemente alle proteine ​​per formare nuovi antigeni, 2) influenza l'elaborazione e la presentazione dell'antigene, 3) altera la segnalazione delle cellule immunitarie, 4) altera la proliferazione delle cellule immunitarie, 5) modifica la differenziazione cellulare, 6) altera la comunicazione cellula-cellula immunitaria, 7) altera la funzione effettrice di tipi cellulari specifici, 8) altera il traffico di cellule immunitarie, 9) altera i processi di morte cellulare e 10) abbatte la tolleranza immunitaria. Il gruppo ha considerato come questi KC potrebbero influenzare i processi immunitari e contribuire all'ipersensibilità, al potenziamento inappropriato, all'immunosoppressione o all'autoimmunità. Discussione: I KC possono essere utilizzati per migliorare gli sforzi per identificare gli agenti che causano immunotossicità attraverso uno o più meccanismi, per sviluppare migliori approcci di test e biomarcatori per valutare l'immunotossicità e per consentire una comprensione più completa e meccanicistica degli effetti avversi delle esposizioni sul sistema immunitario. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt e Walker (2022). "Prospettiva invitata: caratteristiche chiave come punto di partenza per una migliore identificazione dei pericoli degli agenti immunotossici". Prospettiva di salute ambientale. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.

Abstract: Nessuno.
Compagno di: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Scholten et al. (2022). "Assemblea di rete automatizzata della letteratura meccanicistica per l'identificazione informata delle prove a sostegno della valutazione del rischio di cancro". Prospettiva della salute ambientale. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280. DOI: 10.1289/EHP9112

Astratto. Sfondo: I dati meccanicistici sono sempre più utilizzati nell'identificazione dei pericoli delle sostanze chimiche. Tuttavia, il volume dei dati è elevato, il che rende difficile l'identificazione e il raggruppamento efficienti dei dati rilevanti. Obiettivi: Abbiamo studiato se l'identificazione delle prove per la valutazione dei pericoli può diventare più efficiente e informata attraverso un approccio automatizzato che combina la lettura automatica delle pubblicazioni con gli strumenti di visualizzazione della rete. Metodi: Abbiamo scelto 13 sostanze chimiche che sono state valutate dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) Monografie programma che incorpora l'approccio delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Utilizzando termini di ricerca bibliografici consolidati per i KCC, abbiamo recuperato e analizzato la letteratura utilizzando l'Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combina l'elaborazione della letteratura su larga scala con database di percorsi ed estrae le relazioni tra biomolecole, bioprocessi e sostanze chimiche in affermazioni (ad esempio, "il benzene attiva il danno al DNA"). Queste affermazioni sono state successivamente assemblate in reti e confrontate con la valutazione KCC dell'IARC, per valutare l'informatività del nostro approccio. risultati: Abbiamo trovato, in generale, reti più grandi per quelle sostanze chimiche di cui l'IARC ha valutato come prove forti per l'induzione del KCC. Le reti più grandi non erano direttamente collegate al conteggio delle pubblicazioni, dato che abbiamo recuperato piccole reti per diverse sostanze chimiche con scarso supporto per l'attivazione di KCC secondo l'IARC, nonostante il volume significativo di letteratura per queste sostanze chimiche specifiche. Inoltre, le reti di interpretazione per la genotossicità e la riparazione del DNA hanno mostrato concordanza con la valutazione IARC KCC. Discussione: Il nostro metodo è un approccio automatizzato per condensare la letteratura meccanicistica in reti ricercabili e interpretabili basate su an a priori ontologia. L'approccio non sostituisce la valutazione di esperti, ma fornisce invece una struttura informata per consentire agli esperti di identificare rapidamente quali affermazioni vengono fatte in quali documenti e come queste potrebbero collegarsi. Ci siamo concentrati sui KCC perché questi sono supportati da termini di ricerca ben descritti. Il metodo deve essere testato anche in altri framework per dimostrarne la generalizzabilità. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeld et al. (2022). "kc-hits: uno strumento per aiutare nella valutazione e classificazione degli agenti cancerogeni chimici". Bioinformatica. btac189. Manoscritto accettato (28 marzo). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatica/btac189

Astratto. Motivazione: La valutazione delle sostanze chimiche per il loro rischio cancerogeno richiede l'analisi di un'ampia gamma di dati e la caratterizzazione di questi risultati in relazione alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. Il flusso di lavoro utilizzato storicamente richiede molti passaggi manuali che richiedono molto lavoro e possono introdurre errori, distorsioni e incoerenze. risultati: L'automazione di parti del flusso di lavoro di valutazione mediante il software kc-hits ha portato a miglioramenti significativi nell'efficienza del processo, nonché a risultati più coerenti e completi. Disponibilità e implementazione: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Informazione supplementare: Ulteriori informazioni sono disponibili dal repository del progetto all'indirizzo https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

Messaggio et al. (2021). "Valutazione della genotossicità di 2,4-D, dicamba e glifosato da soli o in combinazione con saggi reporter cellulari per danni al DNA, stress ossidativo e risposta alle proteine ​​non ripiegate". Tossicologia alimentare e chimica. 157: 112601. Novembre. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Astratto. L'attuale generazione di cancerogenicità i test sono spesso insufficienti per prevedere gli esiti del cancro da pesticida esposizioni. Al fine di facilitare la valutazione del rischio per la salute, l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro ha identificato 10 caratteristiche chiave che sono comunemente esibite dall'essere umano cancerogeni. Il pannello ToxTracker di sei linee cellulari reporter staminali embrionali di topo convalidate basate su GFP è progettato per misurare una serie di queste proprietà cancerogene, vale a dire il danno al DNA, lo stress ossidativo e la risposta proteica spiegata. Qui presentiamo una valutazione del potenziale cancerogeno degli erbicidi glifosato, 2,4-D e dicamba da solo o in combinazione, utilizzando il sistema di analisi ToxTracker. Si è scoperto che il pesticida 2,4-D è un forte induttore dello stress ossidativo e una risposta proteica non ripiegata. Dicamba ha indotto una lieve risposta allo stress ossidativo, mentre il glifosato non ha prodotto un esito positivo in nessuno dei test. I risultati di una miscela dei tre erbicidi erano principalmente una risposta allo stress ossidativo, molto probabilmente dovuta al 2,4-D con dicamba o glifosato che giocavano solo un ruolo minore. Questi risultati forniscono informazioni iniziali sulla valutazione del rischio di effetti cancerogeni derivanti dall'esposizione a una miscela di questi erbicidi.

Tice et al. (2021). “Approcci in silico nella valutazione del rischio di cancerogenicità: stato attuale e bisogni futuri”. Tossicologia computazionale. 20:100191. In linea il 23 settembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Astratto. Storicamente, l'identificazione degli agenti cancerogeni si è basata principalmente sugli studi sui tumori nei roditori, che richiedono enormi risorse sia in termini di denaro che di tempo. In silicone sono stati sviluppati modelli per prevedere gli agenti cancerogeni dei roditori ma non hanno ancora trovato un'accettazione normativa generale, in parte a causa della mancanza di un protocollo generalmente accettato per eseguire tale valutazione, nonché delle limitazioni nelle prestazioni e nell'ambito di previsione. Rimane la necessità di ulteriori, migliorati in silico modelli di cancerogenicità, in particolare quelli più rilevanti per l'uomo, da utilizzare nella ricerca e nel processo decisionale normativo. Come parte di uno sforzo internazionale per sviluppare in silico protocolli tossicologici, un consorzio di tossicologi, scienziati computazionali e scienziati regolatori in diversi settori e agenzie governative hanno valutato la misura in cui in silico esistono modelli per ciascuna delle 10 caratteristiche chiave (KC) recentemente definite degli agenti cancerogeni. Questo documento di sintesi riassume lo stato attuale di in silico strumenti per la valutazione di ogni KC e identifica le lacune nei dati che devono essere affrontate prima di un'analisi completa in silico il protocollo di cancerogenicità può essere sviluppato per uso normativo.

Baan e Straif (2021). “Il Programma di Monografie dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro. Una breve storia del suo Preambolo”. ALTEX. Epub il 16 giugno. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081

Abstract: Dall'inizio degli anni '1970, le monografie pubblicate dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) applicano procedure rigorose per la revisione scientifica e la valutazione dei rischi cancerogeni. Il Preambolo delle Monografie IARC descrive l'obiettivo e la portata del Programma, i principi scientifici e le procedure utilizzate nello sviluppo di una Monografia, i tipi di prove considerate e i criteri scientifici che guidano le valutazioni. Questo articolo presenta una panoramica dello sviluppo storico del Preambolo dal momento in cui ha iniziato a prendere forma alla fine degli anni '1970 fino all'aggiornamento più recente nel 2019. Nel corso degli anni, il Programma di monografie IARC ha tenuto conto delle conoscenze scientifiche e procedurali progressi nell'identificazione, revisione, valutazione e integrazione delle prove per definire le cause del cancro umano. Dalla precedente edizione del Preambolo nel 2006, i nuovi sviluppi includono una maggiore enfasi sull'evidenza meccanicistica basata sulle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni; maggiore considerazione dei metodi di valutazione dell'esposizione negli studi epidemiologici; e l'integrazione dei flussi di prove sul cancro nell'uomo, sul cancro negli animali da esperimento e sui meccanismi per raggiungere le valutazioni complessive. Pertanto, il preambolo consente ora un processo di valutazione in assenza di dati da studi sugli animali e l'evidenza sulle caratteristiche chiave del cancro può essere fornita da nuove metodologie di approccio, riducendo o evitando potenzialmente l'uso di animali da esperimento.

Alì et al. (2021). "Applicazione dell'estrazione di testo nella valutazione del rischio di miscele chimiche: un caso di studio di idrocarburi policiclici aromatici (IPA)". Prospettive di salute ambientale. 129(6): 067008. Online 24 giugno. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702

Riassunto: Sfondo: La valutazione del rischio di cancro di esposizioni complesse, come l'esposizione a miscele di idrocarburi policiclici aromatici (IPA), è impegnativa a causa delle diverse attività biologiche di questi composti. Con l'aiuto del text mining (TM), abbiamo sviluppato strumenti di TM—l'ultima iterazione del Cancer Risk Assessment utilizzando lo strumento di letteratura biomedica (CRAB3) e un Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT)—che potrebbe essere utile per l'analisi automatica della letteratura in valutazione e ricerca del rischio di cancro. Sebbene le analisi CRAB3 si basino su modalità d'azione cancerogene (MOA) e coprano quasi tutte le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni, CHAT valuta la letteratura in base alle caratteristiche del cancro riferite alle alterazioni del comportamento cellulare che caratterizzano la cellula cancerosa. Obiettivi: L'obiettivo era valutare l'utilità di questi strumenti per supportare la valutazione del rischio di cancro eseguendo un caso di studio di 22 PAH prioritari dell'Unione europea e dell'Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti e gas di scarico diesel e un caso di studio delle interazioni degli IPA con la silice. Metodi: Abbiamo analizzato la letteratura PubMed, che comprende 57,498 riferimenti riguardanti IPA prioritari e miscele complesse di IPA, utilizzando CRAB3 e CHAT. risultati: L'analisi CRAB3 ha identificato correttamente somiglianze e differenze nei MOA genotossici e non genotossici dei 22 IPA prioritari e li ha raggruppati in base al loro potenziale cancerogeno noto. CHAT aveva la stessa capacità e completava l'output CRAB quando si confrontava, ad esempio, benzo[a]pirene e dibenzo[al]pirene. Entrambe le analisi CRAB3 e CHAT hanno evidenziato meccanismi potenzialmente interagenti all'interno e attraverso miscele complesse di PAH e meccanismi di possibile importanza per le interazioni con la silice. Conclusione:

Questi dati suggeriscono che il nostro approccio TM può essere utile nell'identificazione dei pericoli di IPA e miscele, inclusi gli IPA. Gli strumenti possono aiutare a raggruppare sostanze chimiche e identificare somiglianze e differenze nei MOA cancerogeni e nelle loro interazioni. https://doi.org/10.1289/EHP6702 

* Lind et al. (2021). "Commento: caratteristiche chiave dei tossici cardiovascolari". Prospettive di salute ambientale. 129(9): 095001. Epub 24 settembre. PMID: 34558968 doi: 10.1289/EHP9321

Abstract: Sfondo: Il concetto di agenti chimici aventi proprietà che conferiscono un potenziale rischio chiamato caratteristiche chiave (KC) è stato inizialmente sviluppato per identificare i pericoli cancerogeni. L'identificazione dei KC delle sostanze tossiche cardiovascolari (CV) potrebbe facilitare la valutazione sistematica dei rischi CV e la comprensione dei dosaggi e delle lacune nei dati associati agli approcci attuali. Obiettivi: Abbiamo cercato di sviluppare una sintesi basata sul consenso di prove scientifiche sui KC di agenti chimici e non chimici noti per causare tossicità CV insieme a metodi per misurarli. Metodi: È stato convocato un gruppo di lavoro di esperti per discutere i meccanismi associati alla tossicità CV. risultati: Il gruppo ha identificato 12 KC di sostanze tossiche CV, definite come agenti esogeni che interferiscono negativamente con la funzione del sistema CV. I KC sono stati organizzati in quelli che interessano principalmente il tessuto cardiaco (numeri 1-4 sotto), il sistema vascolare (5-7) o entrambi (8-12), come segue: 1) altera la regolazione dell'eccitabilità cardiaca, 2) altera il cuore contrattilità e rilassamento, 3) induce lesione e morte dei cardiomiociti, 4) induce la proliferazione dello stroma valvolare, 5) influisce sulla funzione endoteliale e vascolare, 6) altera l'emostasi, 7) provoca dislipidemia, 8) compromette la funzione mitocondriale, 9) modifica il sistema nervoso autonomo attività, 10) induce stress ossidativo, 11) provoca infiammazione e 12) altera la segnalazione ormonale. Discussione: Questi 12 KC possono essere utilizzati per aiutare a identificare i prodotti farmaceutici e gli inquinanti ambientali come sostanze tossiche CV, nonché per comprendere meglio le basi meccanicistiche della loro tossicità. Ad esempio, esistono prove che il particolato fine [PM ≤2.5μm≤2.5μm di diametro aerodinamico (PM2.5PM2.5)] inquinamento atmosferico, arsenico, antracicline e altre sostanze chimiche esogene possiedono uno o più dei KC descritti. In conclusione, i KC potrebbero essere utilizzati per identificare potenziali sostanze tossiche per CV e per definire una serie di metodi di prova per valutare la tossicità per CV in modo più completo e standardizzato rispetto agli approcci attuali. 

Guyton e Schubauer-Berigan (2021). "Prospettiva invitata: dare priorità ai test e alla valutazione delle sostanze chimiche utilizzando Validated in vitro Saggi rilevanti per le caratteristiche chiave”. Prospettive di salute ambientale. 129(7): 71303. Epub 21 luglio. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507. 

            Abstract: Nessuno disponibile.

Rusy et al. (2021). "Caratteristiche chiave degli epatotossici umani come base per l'identificazione e la caratterizzazione delle cause di tossicità epatica". Epatologia. 2021 giu 9. Online prima della stampa. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/epp.31999

Abstract: L'identificazione dei pericoli relativi agli effetti avversi sul fegato è un passaggio fondamentale nelle valutazioni della sicurezza di farmaci e altre sostanze chimiche. Gli attuali paradigmi di test per l'epatotossicità si basano molto su studi preclinici su animali e dati sull'uomo (epidemiologia e studi clinici). La comprensione meccanicistica delle vie molecolari e cellulari che possono causare o esacerbare l'epatotossicità è ben avanzata e promette bene per l'identificazione di epatotossici. Una delle sfide nel tradurre le prove meccanicistiche in decisioni solide sulla potenziale epatotossicità è la mancanza di un approccio sistematico per integrare questi dati per aiutare a identificare i rischi di tossicità epatica. Di recente, sono stati ottenuti notevoli miglioramenti nella pratica dell'identificazione dei pericoli di agenti cancerogeni, sostanze tossiche per la riproduzione femminile e maschile e sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino utilizzando l'approccio delle caratteristiche chiave. Qui, descriviamo i metodi con cui sono state identificate le caratteristiche chiave degli epatotossici umani e forniamo esempi su come potrebbero essere utilizzati per identificare, organizzare e utilizzare sistematicamente i dati meccanicistici durante l'identificazione degli epatotossici.

Barupal et al., (2021). “Dare priorità alle valutazioni del rischio di cancro per IARC Monografie utilizzando un approccio integrato di fusione di database e text mining”. ambiente interno 156:106624. Online prima della stampa del 10 maggio. PMID: 33984576 doi: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Abstract: Sfondo: La valutazione sistematica dei dati della letteratura sui rischi di cancro delle esposizioni umane è un processo essenziale alla base delle strategie di prevenzione del cancro. La portata e il volume delle prove per sospetti cancerogeni possono variare da pochissime a migliaia di pubblicazioni, che richiedono una procedura complessa, pianificata sistematicamente e critica per nominare, dare priorità e valutare gli agenti cancerogeni. Per aiutare in questo processo, la fusione di database, la chemininformatica e le tecniche di text mining possono essere combinate in un approccio integrato per informare la priorità, la selezione e il raggruppamento degli agenti.

risultati: Abbiamo applicato queste tecniche agli agenti raccomandati per le valutazioni delle monografie IARC nel periodo 2020-2024. Un'integrazione di filtri PubMed per coprire l'epidemiologia del cancro, le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni, le liste chimiche di 34 database rilevanti per la ricerca sul cancro, il raggruppamento della struttura chimica e un clustering basato sui dati della letteratura è stata applicata in un approccio innovativo a 119 agenti raccomandati da un gruppo consultivo per future valutazioni delle Monografie IARC. L'approccio ha anche facilitato un raggruppamento razionale di questi agenti e aiuta a comprendere il volume e la complessità delle informazioni rilevanti, nonché importanti lacune nella copertura degli studi disponibili sull'eziologia del cancro e sulla carcinogenesi.

Conclusione: Un nuovo approccio di data science è stato applicato a diversi agenti raccomandati per la valutazione del rischio di cancro e sono state dimostrate le sue applicazioni per le monografie IARC. L'approccio di prioritizzazione è stato reso disponibile sul sito www.cancer.idsl.me per la classificazione degli agenti cancerogeni.

Madia et al., (2021). "Integrazione dei dati tra gli endpoint di tossicità per una migliore valutazione della sicurezza delle sostanze chimiche: l'esempio della valutazione della cancerogenicità". Arch tossico. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007 / s00204-021-03035-x. Online prima della stampa.

Abstract: In considerazione della necessità di migliorare la valutazione dei prodotti di consumo richiesta nella Strategia europea per la sostenibilità delle sostanze chimiche, abbiamo sviluppato una metodologia per la valutazione del pericolo combinando le informazioni attraverso diversi endpoint di tossicità sistemica e integrando le informazioni con nuove metodologie di approccio. Ciò integra le informazioni meccanicistiche al fine di evitare studi in vivo ridondanti, riducendo al minimo la dipendenza dai test degli endpoint apicali e, infine, mettendo a punto strategie di test efficienti. Qui presentiamo l'applicazione della nostra metodologia alla valutazione della cancerogenicità, mappando le informazioni disponibili dai metodi di test di tossicità attraverso gli endpoint alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. I metodi di prova sono decostruiti per consentire di organizzare le informazioni che forniscono in modo sistematico, consentendo la descrizione dei meccanismi di tossicità che portano all'esito negativo. Questo approccio integrato fornisce un mezzo flessibile ed efficiente sotto il profilo delle risorse per sfruttare appieno i metodi di prova per i quali sono disponibili linee guida di prova per soddisfare i requisiti normativi per la valutazione della tossicità sistemica e per identificare dove possono essere integrati nuovi metodi.

* Rider CV et al. (2021). "Utilizzo delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per sviluppare la ricerca su miscele chimiche e cancro". Prospettive di salute ambientale. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 marzo. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.

Sfondo: Le persone sono esposte a numerose sostanze chimiche nel corso della loro vita. Molte di queste sostanze chimiche mostrano una o più delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni o interagiscono con i processi descritti nei segni distintivi del cancro. Pertanto, la valutazione degli effetti delle miscele chimiche sullo sviluppo del cancro è un'attività importante. Le sfide coinvolte nella progettazione di studi di ricerca per valutare l'azione congiunta delle sostanze chimiche sul rischio di cancro includono il tempo impiegato per eseguire gli esperimenti a causa della lunga latenza e la scelta di un disegno sperimentale appropriato. Obiettivi: Gli obiettivi di questo lavoro sono presentare le ragioni per lo sviluppo di un programma di ricerca sulle miscele di sostanze chimiche ambientali e il rischio di cancro e descrivere gli approcci raccomandati. Metodi: Un gruppo di lavoro composto dai coautori ha focalizzato l'attenzione sulla progettazione di studi sulle miscele per informare la valutazione del rischio di cancro come parte di uno sforzo più ampio per affinare le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni ed esplorare la loro applicazione. I membri del gruppo di lavoro hanno esaminato le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni, i segni distintivi del cancro e la ricerca sulle miscele per altri end point della malattia. Il gruppo ha discusso le opzioni per lo sviluppo di progetti trattabili per valutare gli effetti congiunti delle sostanze chimiche ambientali sullo sviluppo del cancro. Risultati e discussione: Sono stati proposti tre approcci per lo sviluppo di un programma di ricerca per valutare gli effetti delle miscele sullo sviluppo del cancro: un approccio di screening chimico, un approccio basato su modello transgenico e un approccio centrato sulla malattia. Vengono discussi i vantaggi e gli svantaggi di ciascuno.

McKon et al. (2021). "Esposomica ambientale e valutazione del rischio di cancro ai polmoni nell'area metropolitana di Filadelfia utilizzando indici di pericolo a livello di codice postale". Scienze ambientali e ricerca sull'inquinamento. PMID: 33611735. doi: 10.1007 / s11356-021-12884-z. Online prima della stampa.

Abstract: Per illustrare i metodi per la valutazione delle esposizioni ambientali associate al rischio di cancro ai polmoni, abbiamo studiato i dati sugli inquinanti atmosferici di origine antropica in una grande area metropolitana utilizzando il Toxic Release Inventory (TRI) (1987-2017) della United States-Environmental Protection Agency (US-EPA) e PM_2.5 (1998-2016) e NO₂ (1996-2012) concentrazioni dai dati satellitari della NASA. Abbiamo studiato le sostanze chimiche riportate in base alle seguenti cinque caratteristiche dell'esposizione: (1) raggruppamento del cancro dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC); (2) idrocarburi policiclici aromatici (IPA) prioritari EPA; (3) componente dello scarico diesel; (4) stato di composto organico volatile (COV); e (5) evidenza di carcinogenesi polmonare. Gli articoli pubblicati da PubChem sono stati conteggiati per la presenza di 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni su tali sostanze chimiche. I codici del piano di miglioramento della zona (ZIP) con esposizioni più elevate sono stati identificati in due modi: (1) esposizione media combinata da tutte le caratteristiche e (2) indice di rischio derivato attraverso un processo di analisi decisionale multi-criterio (MMCDA) in più fasi. I COV, gli agenti cancerogeni del gruppo 1 IARC rappresentavano rispettivamente l'82.3% e l'11.5% delle emissioni di TRI riportate. I codici postali lungo le principali autostrade tendevano ad avere una maggiore esposizione. L'approccio MMCDA ha prodotto indici di rischio basati su tossicità, occorrenza e persistenza imputate per la valutazione del rischio. Nonostante molti studi che descrivono l'esposizione ambientale e il rischio di cancro ai polmoni, questo studio sviluppa un metodo per integrare queste esposizioni nelle stime di esposizione basate sulla popolazione che potrebbero essere incorporate nei futuri studi di screening del cancro del polmone e avvantaggiare la sorveglianza sanitaria pubblica dell'incidenza del cancro del polmone. La nostra metodologia può essere applicata per sondare altre esposizioni pericolose per altri tumori.

Gualtieri AF (2021). "Colmare il divario tra tossicità e cancerogenicità delle fibre minerali collegando i parametri chimico-cristallini e fisici della fibra alle caratteristiche chiave del cancro". Ricerca attuale in tossicologia. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Le fibre aerodisperse e in particolare l'amianto rappresentano pericoli di grande preoccupazione per la salute umana perché l'esposizione a questi particolati particolari può causare tumori maligni come il cancro ai polmoni e il mesotelioma. Attualmente, molti ricercatori in tutto il mondo sono concentrati sulla piena comprensione dei meccanismi patobiologici che portano alla cancerogenesi indotta dalle fibre patogene. Lungo questa linea, il presente lavoro introduce un nuovo approccio per correlare come e in che misura i parametri fisico / chimico-cristallini e morfologici (tra cui lunghezza, chimica, biodurabilità e proprietà superficiali) delle fibre minerali causano importanti effetti negativi con un'enfasi su amianto. Il modello descritto di seguito tenta concettualmente di colmare il divario tra tossicità e cancerogenicità delle fibre minerali e ha diverse implicazioni: 1) fornisce uno strumento per misurare la tossicità e il potenziale patogeno dei minerali di amianto, consentendo una classificazione quantitativa delle diverse tipologieper esempio. crisotilo vs. crocidolite); 2) è in grado di prevedere la tossicità e la patogenicità di fibre “non regolamentate” o non classificate; 3) rivela i parametri di una fibra minerale che sono attivi nello stimolare le caratteristiche chiave del cancro, offrendo così una strategia per lo sviluppo di strategie e terapie di prevenzione del cancro specifiche.

Chappel et al. (2021). "Mancanza di potenziale cancerogenicità per i glicosidi steviolici - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove." Food Chem Toxicol. 2021 febbraio 12; 112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

I glicosidi steviolici sono presenti nelle foglie della pianta Stevia rebaudiana, hanno un sapore dolce e sono stati usati come dolcificante per secoli. Per basarsi su precedenti valutazioni autorevoli della sicurezza dei glicosidi steviolici, è stata condotta una valutazione sistematica dei dati meccanicistici relativi alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Sono stati identificati oltre 900 endpoint rilevanti per KCC dalla letteratura peer-reviewed e da dati di screening ad alto rendimento (ToxCast / Tox21) tra i singoli glicosidi e derivati ​​dello steviolo, metaboliti ed estratti di foglie intere. La maggior parte dei dati (sia in vivo che in vitro, comprese le cellule umane), ha mostrato inattività. Gli studi sono stati ponderati in base alla qualità e alla pertinenza. Sebbene i dati fossero disponibili per otto dei dieci KCC, genotossicità, stress ossidativo, infiammazione e proliferazione cellulare / morte cellulare rappresentano i KCC con il maggior numero di dati. I dati per questi KCC mostrano principalmente un'attività benefica (antinfiammatoria, antiossidante e antiproliferativa). Dopo l'integrazione di tutti i dati e tenendo conto della qualità e della pertinenza dello studio, la totalità delle prove ha dimostrato una mancanza generale di attività genotossica e cancerogena per i glicosidi steviolici. Ciò è in accordo con le precedenti decisioni normative ed è coerente con la mancanza di risposta al tumore nei test biologici biennali sul cancro dei roditori. I risultati supportano le conclusioni precedenti secondo cui è improbabile che i glicosidi dello steviolo siano cancerogeni nell'uomo.

Chappel et al. (2021). Valutazione dei dati meccanicistici per il cancro intestinale dei roditori indotto dal cromo esavalente utilizzando le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. Toxicol Sci. 6 gennaio; kfaa187.  PMID: 33404626. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

L'esposizione orale al cromo esavalente (Cr (VI)) induce tumori intestinali nei topi. Le modalità d'azione mutagene e non mutagene (MOA) sono state accettate da diversi organismi di regolamentazione a livello globale, quest'ultima coinvolge la proliferazione cellulare rigenerativa indotta dalla citotossicità. Tuttavia, persistono preoccupazioni che tutti i possibili MOA non siano stati pienamente considerati. Per affrontare il potenziale di MOA alternativi, sono stati valutati i dati meccanicistici non rappresentati nei due MOA esistenti. I dati rilevanti sono stati identificati e organizzati in base alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC); la letteratura relativa all'epigenetica, all'immunosoppressione, agli effetti mediati dai recettori e all'immortalizzazione è stata rivista per identificare potenziali eventi chiave associati a un MOA alternativo. Sono stati selezionati oltre 200 riferimenti per questi quattro KCC e ulteriormente classificati in base alla rilevanza per l'obiettivo della ricerca (ad esempio, in vivo, esposizione orale, tessuto gastrointestinale). Erano disponibili dati minimi specifici per l'intestino per questi KCC e non c'erano prove di meccanismi sottostanti o eventi chiave che non fossero già rappresentati nei due MOA proposti. Ad esempio, mentre è stata dimostrata la disregolazione epigenetica dei geni di riparazione del DNA, gli effetti epigenetici non sono stati misurati nel tessuto intestinale ed è stato dimostrato che Cr (VI) non causa danni al DNA nel tessuto intestinale. Sono stati valutati anche i dati di screening ad alto rendimento (HTS) relativi ai KCC, con attività generalmente limitata ai due MOA riconosciuti. Collettivamente, non sono stati identificati MOA alternativi plausibili (o eventi chiave) oltre a quelli proposti in precedenza per i tumori SI Cr (VI).

Vandenberg e Bugos (2021). "Valutare le implicazioni per la salute pubblica del conservante alimentare Propylparaben: questo prodotto chimico è stato utilizzato in modo sicuro per decenni?" Rappresentante sanitario Curr Environ doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Scopo: I parabeni sono sostanze chimiche contenenti esteri alchilici dell'acido p-idrossibenzoico, che conferiscono loro proprietà antimicrobiche, antimicotiche e conservanti. Il propilparabene (PP) è un parabene ampiamente utilizzato nei prodotti per la cura personale, nei cosmetici, nei prodotti farmaceutici e negli alimenti. In questa recensione, affrontiamo la controversia in corso sulla sicurezza dei parabeni e in particolare del PP. Queste sostanze chimiche hanno ricevuto una notevole attenzione da parte del pubblico dopo che gli studi pubblicati quasi 20 anni fa hanno suggerito associazioni plausibili tra l'esposizione al PP e il cancro al seno.

Risultati recenti: Qui, utilizziamo le caratteristiche chiave, un approccio sistematico per valutare le proprietà di interferenza endocrina del PP sulla base di caratteristiche di interferenti endocrini "noti", e consideriamo se la sua classificazione come estrogeno "debole" debba alleviare i problemi di salute pubblica per l'esposizione umana. Esaminiamo anche le prove disponibili da studi su roditori e umani per illustrare come le grandi lacune di dati che esistono nelle valutazioni dei pericoli sollevano preoccupazioni sulle valutazioni attuali da parte delle agenzie di regolamentazione che l'uso di PP è sicuro. Infine, affrontiamo la logica circolare utilizzata per suggerire che, poiché il PP è stato utilizzato per diversi decenni, deve essere sicuro. Concludiamo che sono state fornite prove inadeguate per l'uso sicuro del PP in alimenti, cosmetici e prodotti di consumo.

Vandenberg et al. (2020). "Agrochimici con proprietà di alterazione endocrina estrogenica: lezioni apprese? " Mol Cell Endocrinol. 1 dicembre; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Molti prodotti agrochimici hanno proprietà di interferenza endocrina. Un sottoinsieme di queste sostanze chimiche è caratterizzato come "estrogenico". In questa recensione, descriviamo diversi modi distinti in cui le sostanze chimiche utilizzate nella produzione di colture possono influenzare la segnalazione degli estrogeni. Utilizzando tre prodotti agrochimici come esempi (DDT, endosulfan e atrazina), illustriamo come i test di screening come i saggi EDSP Tier 1 dell'EPA statunitense possono essere utilizzati come approccio di primo passaggio per valutare i prodotti chimici per l'agricoltura per l'attività endocrina. Quindi applichiamo l'approccio "Caratteristiche chiave" per illustrare come le sostanze chimiche come il DDT possono essere valutate, insieme alla definizione dell'Organizzazione mondiale della sanità di un interferente endocrino, per identificare le lacune nei dati. Concludiamo descrivendo questioni importanti che devono essere affrontate nella valutazione e regolazione dei prodotti chimici per l'agricoltura ormonalmente attivi, inclusi gli effetti delle miscele, gli sforzi per ridurre l'uso di animali vertebrati, la definizione delle priorità chimiche e miglioramenti nella valutazione dei pericoli, dell'esposizione e del rischio.

Guyton e Smith (2020). “Identificare gli agenti cancerogeni da 10 caratteristiche chiave: un nuovo approccio basato sui meccanismi”. In: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention, Capitolo 3.11, pp.177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editori, pubblicato dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro, Lione, Francia. Disponibile da: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et al. (2020). "Immunosoppressione associata al benzene e infiammazione cronica negli esseri umani: una revisione sistematica". Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Obiettivo: si sono accumulate prove recenti che il sistema immunitario è intimamente intrecciato con lo sviluppo del cancro. Due caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni in cui il sistema immunitario gioca un ruolo centrale sono l'infiammazione cronica e l'immunosoppressione. In questa revisione sistematica, abbiamo studiato l'associazione degli esiti infiammatori cronici e immunosoppressivi con il benzene, una sostanza chimica industriale ampiamente utilizzata. È stato confermato che il benzene causa leucemia mieloide acuta e si sospetta che causi il linfoma non Hodgkin, due tumori del sistema di formazione del sangue che colpiscono le cellule immunitarie. Metodi: Abbiamo cercato sistematicamente PubMed ed Embase per tutti gli studi rilevanti utilizzando una combinazione di Medical Subject Headings (MeSH) e parole chiave selezionate. Il protocollo di revisione dettagliato, inclusa la strategia di ricerca, è stato registrato presso PROSPERO, il registro prospettico internazionale delle revisioni sistematiche (# CRD42019138611). Risultati: sulla base di tutti gli studi sull'uomo selezionati nella revisione finale, riportiamo nuove prove di un effetto immunosoppressivo indotto dal benzene sul adattabile sistema immunitario e attivazione del innato sistema immunitario per causare infiammazione. In particolare, il benzene riduce significativamente il numero di globuli bianchi, in particolare i linfociti come il CD4⁺ Cellule T, cellule B e cellule natural killer e aumenta i biomarcatori proinfiammatori a bassi livelli di esposizione.

Conclusione: al meglio delle nostre conoscenze, questa è la prima revisione completa dell'immunotossicità del benzene negli esseri umani. Sulla base dei risultati ottenuti da questa revisione, proponiamo due potenziali meccanismi immunotossici di come il benzene induce leucemia / linfoma: (1) invasione del cancro causata dalla produzione di citochine proinfiammatorie e (2) promozione del cancro tramite immunosorveglianza ridotta. Saranno necessari ulteriori studi per confermare la connessione tra l'esposizione al benzene e i suoi effetti sul sistema immunitario.

Son et al. (2020). "Valutazione dei rischi dell'inquinamento atmosferico utilizzando l'approccio delle caratteristiche chiave." IOP Conf. Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

La caratteristica chiave (KC) come nuovo approccio basato su prove meccanicistiche è stata dimostrata dal gruppo di lavoro del Programma monografico IARC. Gli agenti cancerogeni per l'uomo mostrano una o più caratteristiche chiave correlate al modo in cui causano il cancro e diversi agenti cancerogeni mostrano spettri diversi di queste caratteristiche chiave. L'inquinamento atmosferico è una delle principali preoccupazioni della salute umana per le persone che vivono in Asia perché l'inquinamento atmosferico contiene molti agenti cancerogeni per l'uomo diversi, inclusi metalli pesanti e composti volatili. composti elettrofili e composti idrocarburici poliaromatici. In questo studio, abbiamo esaminato le miscele di inquinamento atmosferico derivate dagli scarichi dei motori diesel e benzina con un approccio basato su meccanismi. Per prima cosa abbiamo condotto un'analisi KC dei composti organici dei gas di scarico diesel nella monografia 105 IARC utilizzando i dati dei risultati dei test biologici dal database PubChem. Di conseguenza, è stato scoperto che alcuni IPA tra questi composti sono altamente sensibili al recettore degli idrocarburi arilici, al fattore nucleare eritroide 2 come 2, al recettore nucleare NR1I2 / 3 sottofamiglia 1 gruppo I membro 2/3. Inoltre, abbiamo analizzato i KC di miscele di estratto di acqua da particelle di scarico diesel (DEP-WM) utilizzando valori di espressione genica nel polmone di topo con risposta indotta da esposizioni a DEP-WM. Il KC di DEP-WM ha mostrato la segnalazione del recettore nucleare correlato ai lipidi e la via apoptotica, suggerendo che DEP-WM influisce sul metabolismo dei lipidi nei tessuti polmonari. Pertanto, il metodo KC sarà utile per la valutazione di alta precisione di una miscela di inquinamento atmosferico.

Calaf et al. (2020). "Interferenti endocrini dall'ambiente che colpiscono il cancro al seno (Review)." Lettere di oncologia 20: 19-32.

La valutazione delle sostanze cancerogene dall'ambiente è una sfida per gli scienziati. Recentemente è emerso un nuovo approccio basato su 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo classificati dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC). La cancerogenesi dipende da diversi meccanismi e fattori, inclusi fattori genetici, infettivi (batteri, virus) e ambientali (chimici). Gli interferenti endocrini sono sostanze chimiche esogene che possono interferire e compromettere la funzione del sistema endocrino a causa della loro interazione con i recettori degli estrogeni o delle loro vie di segnalazione degli estrogeni che inducono effetti avversi nel normale sviluppo mammario, originando il cancro. Sono sostanze chimiche eterogenee e comprendono numerose sostanze sintetiche utilizzate in tutto il mondo nell'agricoltura, nell'industria e nei prodotti di consumo. I più comuni sono i plastificanti, come il bisfenolo A (BPA), i pesticidi, come il diclorodifeniltricloroetano e i policlorodifenili (PCB). Gli xenoestrogeni sembrano svolgere un ruolo importante nell'aumentata incidenza del cancro al seno negli Stati Uniti e in numerosi altri paesi. Diversi studi hanno dimostrato il ruolo degli xenoestrogeni organoclorurati nel cancro al seno. Pertanto, l'esposizione cumulativa complessiva delle donne agli estrogeni si traduce in un aumento del rischio per questo tipo di cancro. Fattori come lo stile di vita e la dieta svolgono anche un ruolo nell'aumentata incidenza di questa malattia. Lo scopo del presente studio era analizzare questi composti chimici sulla base delle caratteristiche chiave fornite dallo IARC, con particolare attenzione al cancro al seno, per stabilire se questi composti sono cancerogeni e per creare un modello per analisi future di altri interferenti endocrini . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Mancanza di potenziale cancerogenicità per acesulfame potassio - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove. Tossicologia alimentare e chimica 141: 111375

La sicurezza degli edulcoranti ipocalorici e nulli rimane un argomento di interesse generale. Esistono prove sostanziali che dimostrano una mancanza di cancerogenicità del dolcificante senza calorie acesulfame potassio (Ace K). L'obiettivo di questa valutazione era condurre una valutazione sistematica dei dati meccanicistici disponibili utilizzando un quadro che integra quantitativamente le caratteristiche chiave proposte degli agenti cancerogeni (KCC) nella totalità delle prove. Oltre 800 endpoint rilevanti per KCC da una varietà di in vitro e in vivo i test sono stati valutati per qualità, rilevanza e attività e integrati per determinare la forza complessiva delle prove di plausibilità che Ace K agisca attraverso il KCC. Nel complesso, c'era una mancanza di attività tra i KCC (punteggio integrato complessivo <0 e nessuna classificazione "forte" per l'evidenza dell'attività) in cui sono stati identificati i dati. Insieme all'assenza di effetti tumorali correlati al trattamento nei test biologici sui roditori, questi risultati supportano la conclusione che è improbabile che Ace K induca una risposta cancerogena. Questa valutazione ha utilizzato un peso dell'analisi delle prove che include la considerazione di fattori come l'affidabilità, la forza del sistema modello, l'attività e la dose in un set di dati complesso ed eterogeneo e l'integrazione definitiva di più flussi di dati nella valutazione del rischio di cancro.

* La Merrill, MA, et al. (2020). "Consenso sulle caratteristiche chiave delle sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino come base per l'identificazione dei pericoli". Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.

Le sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino (EDC) sono sostanze chimiche esogene che interferiscono con l'azione degli ormoni, aumentando così il rischio di esiti avversi per la salute, inclusi cancro, disturbi riproduttivi, deficit cognitivi e obesità. Una complessa letteratura di studi meccanicistici fornisce prove sui rischi dell'esposizione all'EDC, tuttavia non esiste un metodo sistematico ampiamente accettato per integrare questi dati per aiutare a identificare i pericoli dell'EDC. Ispirati dal lavoro per migliorare l'identificazione dei pericoli degli agenti cancerogeni utilizzando le caratteristiche chiave (KC), abbiamo sviluppato dieci KC di EDC basati sulla nostra conoscenza delle azioni ormonali e degli effetti dell'EDC. In questa dichiarazione di consenso degli esperti, descriviamo la logica con cui vengono identificati questi KC e i dosaggi che potrebbero essere utilizzati per valutare molti di questi KC. Riflettiamo su come questi dieci KC possono essere utilizzati per identificare, organizzare e utilizzare dati meccanicistici durante la valutazione delle sostanze chimiche come EDC, e usiamo dietilstilbestrolo, bisfenolo A e perclorato come esempi per illustrare questo approccio.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et al. (2020). "Le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni: relazione con i segni distintivi del cancro, biomarcatori rilevanti e saggi per misurarli." Biomarcatori dell'epidemiolo del cancro Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Background: le caratteristiche chiave (KC) degli agenti cancerogeni per l'uomo forniscono un approccio uniforme alla valutazione delle prove meccanicistiche nell'identificazione del rischio di cancro. Perfezionamenti all'approccio sono stati richiesti da organizzazioni e individui che applicano i KC. Metodi: abbiamo riunito un comitato di esperti con conoscenza della cancerogenesi ed esperienza nell'applicazione dei KC nell'identificazione del rischio di cancro. Abbiamo sfruttato questa esperienza e un esame della letteratura per descrivere più chiaramente ogni KC; identificare saggi attuali ed emergenti e biomarcatori in vivo che possono essere utilizzati per misurarli; e formulare raccomandazioni per lo sviluppo futuro del test. Risultati: abbiamo scoperto che i KC sono chiaramente distinti dagli Hallmarks of Cancer, che le interrelazioni tra i KC possono essere sfruttati per rafforzare l'approccio KC (e una comprensione della cancerogenesi ambientale) e che l'approccio KC è applicabile alla valutazione sistematica di un'ampia gamma di potenziali rischi di cancro in vivo e in vitro. Abbiamo identificato le lacune nella copertura dei KC dai saggi attuali. Conclusione: gli sforzi futuri dovrebbero espandere l'ampiezza, la specificità e la sensibilità dei saggi convalidati e dei biomarcatori in grado di misurare i 10 KC. Impatto: il perfezionamento dell'approccio KC migliorerà e accelererà l'identificazione degli agenti cancerogeni, un primo passo nella prevenzione del cancro.

Temkin, AM et al. (2020). "Applicazione delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni alle sostanze Per e Polyfluoroalkyl." Int Journal Env Res e sanità pubblica 17, 1668.

Le sostanze perfluoroalchiliche (PFAS) costituiscono un'ampia classe di sostanze chimiche persistenti per l'ambiente utilizzate nei prodotti industriali e di consumo. L'esposizione umana a PFAS è ampia e la contaminazione da PFAS è stata segnalata nell'acqua potabile e nelle scorte di cibo, nonché nel siero di quasi tutte le persone. Il membro più ben studiato della classe PFAS, l'acido perfluoroottanoico (PFOA), induce tumori nei saggi biologici sugli animali ed è stato associato a un elevato rischio di cancro nelle popolazioni umane. GenX, uno dei prodotti chimici sostitutivi del PFOA, induce tumori anche nei test biologici sugli animali. Utilizzando il quadro delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'identificazione del rischio di cancro, abbiamo considerato i dati epidemiologici, tossicologici e meccanicistici esistenti per 26 diversi PFAS. Abbiamo trovato una forte evidenza che più PFAS inducono stress ossidativo, sono immunosoppressivi e modulano gli effetti mediati dai recettori. Abbiamo anche trovato prove suggestive che indicano che alcuni PFAS possono indurre alterazioni epigenetiche e influenzare la proliferazione cellulare. I dati sperimentali indicano che i PFAS non sono genotossici e generalmente non subiscono attivazione metabolica. I dati sono attualmente insufficienti per valutare se qualsiasi PFAS promuove l'infiammazione cronica, l'immortalizzazione cellulare o altera la riparazione del DNA. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per affrontare le lacune nei dati, esistono prove che diversi PFAS mostrano una o più delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Mancanza di potenziale cancerogenicità per l'aspartame - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove. Tossicologia alimentare e chimica 135: 110866

Nonostante la ripetuta conferma della sicurezza dell'aspartame in una varietà di cibi e bevande, continua ad esserci interesse nella ricerca del potenziale rischio cancerogeno associato al suo consumo. L'obiettivo di questa valutazione era quello di condurre una valutazione sistematica dei dati meccanicistici disponibili utilizzando un quadro per integrare quantitativamente le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Per l'aspartame, 1332 endpoint sono stati valutati per qualità e rilevanza e integrati quantitativamente utilizzando un algoritmo per determinare il potenziale dell'attività KCC individuale sulla base di tutte le prove disponibili e successivamente valutati nel contesto dei flussi di prove umane e animali. È stata osservata una mancanza generale di attività (punteggi integrati <0 e nessuna categorizzazione "forte") per tutti i KCC eccetto il fattore di stress ossidativo (# 5), per il quale è stato determinato che l'attività era improbabile che fosse correlata a una risposta cancerogena. Nel complesso, l'analisi basata sul KCC, insieme alla mancanza di prove coerenti di cancerogenicità negli animali da esperimento, continua a sostenere la mancanza di cancerogenicità dal consumo di aspartame. Questa valutazione completa dei dati meccanicistici disponibili dimostra la necessità di un approccio sistematico per identificare e valutare tutti i dati disponibili come parte delle determinazioni del peso dell'evidenza relative all'uso di KCC nelle valutazioni della potenziale cancerogenicità umana.

* Arzuaga, X., et al. (2019). "Caratteristiche chiave proposte dei tossici per la riproduzione maschile come approccio per organizzare e valutare le prove meccanicistiche nelle valutazioni dei rischi per la salute umana". Prospettiva della salute dell'ambiente 127 (6): 65001.

SFONDO: La valutazione delle sostanze chimiche per il loro potenziale di causare tossicità riproduttiva maschile implica la valutazione delle prove ottenute da studi sperimentali, epidemiologici e meccanicistici. Sebbene le prove meccanicistiche svolgano un ruolo importante nell'identificazione dei rischi e nell'integrazione delle prove, il processo di identificazione, screening e analisi degli studi e dei risultati meccanicistici è un esercizio impegnativo a causa della diversità dei modelli e dei metodi di ricerca e della varietà di percorsi noti e proposti per tossicità indotta. Dieci caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni forniscono uno strumento prezioso per organizzare e valutare dati chimici specifici mediante potenziali meccanismi per agenti cancerogeni. Tuttavia, un tale approccio non è stato ancora sviluppato per gli esiti avversi non cancerosi. OBIETTIVI: L'obiettivo in questo studio era identificare una serie di caratteristiche chiave che sono frequentemente esibite da agenti esogeni che causano tossicità riproduttiva maschile e che potrebbero essere applicate per identificare, organizzare e riassumere le prove meccanicistiche relative a questo risultato. DISCUSSIONE: L'identificazione di otto caratteristiche chiave dei tossici riproduttivi maschili si è basata su un'indagine di noti agenti tossici riproduttivi maschili e sui meccanismi e le vie di tossicità stabiliti. Le otto caratteristiche chiave possono fornire una base per l'organizzazione sistematica, trasparente e oggettiva delle prove meccanicistiche rilevanti per gli effetti indotti da sostanze chimiche sul sistema riproduttivo maschile. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST, et al. (2019). "Nuove prospettive per la valutazione del rischio di cancro dal rapporto sugli agenti cancerogeni: un caso di studio che utilizza metodi di lettura trasversale nella valutazione degli acidi alacetici trovati come sottoprodotti della disinfezione dell'acqua". Prospettiva della salute dell'ambiente 127 (12): 125003.

SFONDO: A causa dell'elevato numero di sostanze chimiche non ancora testate per la cancerogenicità ma a cui le persone sono esposte, del numero limitato di studi sul cancro umano e animale condotti ogni anno e della frequente necessità di una risposta tempestiva, i dati meccanicistici stanno giocando un ruolo sempre più importante ruolo nell'identificazione del rischio cancerogeno. OBIETTIVI: Per fornire un approccio mirato per identificare i dati meccanicistici rilevanti nella nostra valutazione del cancro degli acidi aloacetici (HAA), abbiamo utilizzato diversi approcci tra cui la revisione sistematica, le 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KC) e metodi di read-across. Il nostro obiettivo in questo commento è discutere i punti di forza, i limiti e le sfide di questi approcci in una valutazione del rischio di cancro. METODI: È stata condotta una valutazione del rischio di cancro per 13 HAA trovati come sottoprodotti della disinfezione dell'acqua. La letteratura ricerca studi meccanicistici incentrati sui KC e sui singoli HAA. Gli studi sono stati selezionati per rilevanza e classificati in base a KC e altri dati rilevanti, comprese proprietà chimiche, tossicocinetica ed effetti biologici diversi dai KC. I dati meccanicistici sono stati organizzati utilizzando i KC ed è stata valutata la forza delle prove; queste informazioni hanno informato le potenziali modalità di azione (MOA) e approcci simili al read-across. Sono state prese in considerazione tre opzioni di read-across: valutazione degli HAA come classe, come sottoclasse o come HAA individuali (approccio analogico). DISCUSSIONE: A causa delle limitazioni e delle incertezze dei dati, è stato escluso l'elenco come classe o sottoclasse ed è stato utilizzato un approccio analogico. Due HAA bromurati sono stati identificati come sostanze chimiche bersaglio (non testate) in base al loro metabolismo e alla somiglianza con le sostanze chimiche di origine (testate). Inoltre, quattro HAA con dati sul cancro degli animali avevano prove sufficienti per un potenziale elenco nel Report on Carcinogens (RoC). Questa è la prima volta che i KC e altri dati rilevanti, in combinazione con i principi del read-across, sono stati utilizzati per supportare una raccomandazione per elencare le sostanze chimiche nella RoC che non contenevano dati sul cancro degli animali. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA, et al. (2019). "Mancanza di potenziale cancerogenicità per il sucralosio - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove." Tossico chimico alimentare: 110898.

Il sucralosio è ampiamente usato come sostituto dello zucchero. Molti studi e revisioni autorevoli hanno concluso che il sucralosio non è cancerogeno, basandosi principalmente su test biologici sul cancro animale e dati di genotossicità. Per aggiungere al corpo di conoscenze sulla potenziale cancerogenicità del sucralosio, è stata condotta una valutazione sistematica dei dati meccanicistici. Ciò ha comportato l'utilizzo di un framework sviluppato per l'integrazione quantitativa dei dati relativi alle caratteristiche chiave proposte degli agenti cancerogeni (KCC). I dati provenienti dalla letteratura peer-reviewed e dal database ToxCast / Tox21 sono stati valutati utilizzando un algoritmo che pesa i dati per qualità e rilevanza. L'integrazione risultante ha dimostrato una generale mancanza di attività per il sucralosio nei KCC, senza alcuna attività "forte" osservata per alcun KCC. Quasi tutti i dati raccolti hanno dimostrato inattività, compresi quelli condotti su modelli umani. La mancanza generale di attività nei dati meccanicistici è coerente con i risultati dei saggi biologici sul cancro degli animali. I pochi esempi di attività in tutto il KCC sono stati generalmente accompagnati da limitazioni nella progettazione dello studio nel contesto della qualità e / o della dose e della rilevanza del modello, evidenziate dopo l'integrazione della totalità delle prove. I risultati di questa valutazione completa e integrativa dei dati meccanicistici supportano le conclusioni precedenti secondo cui è improbabile che il sucralosio sia cancerogeno nell'uomo. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et al. (2019). "Un approccio integrato che utilizza risorse disponibili al pubblico per identificare e caratterizzare le sostanze chimiche potenzialmente pericolose per la tossicità: prova di

Concetto con sostanze chimiche che influenzano le vie del cancro. " Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14-24.

Abbiamo sviluppato un approccio integrato e modulare per prevedere la tossicità chimica basandosi su dati di analisi in vitro, collegamento di bersagli molecolari a categorie di malattie e software per classificare l'attività chimica e esaminare le caratteristiche strutturali (chemiotipi). Valutiamo il nostro approccio in un esercizio di prova di concetto per identificare e dare la priorità alle sostanze chimiche potenzialmente cancerogene. Abbiamo identificato 137 analisi correlate alla via del cancro da un sottoinsieme delle piattaforme ToxCast dell'EPA statunitense. Abbiamo mappato questi test sulle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni e abbiamo scoperto che valutano collettivamente 5 delle 10 caratteristiche. Abbiamo classificato tutte le 1061 sostanze chimiche selezionate nelle fasi I e II di ToxCast in base alla loro attività nei test selezionati relativi alla via del cancro utilizzando il software Toxicological Prioritization Index. Più sostanze chimiche utilizzate come agenti biologicamente attivi (ad esempio, prodotti farmaceutici) si sono classificate nel 50% superiore rispetto al 50% inferiore. Ventitre chemiotipi sono arricchiti nel 5% superiore (n 1⁄4 54) delle sostanze chimiche; queste caratteristiche possono essere importanti per la loro attività nei test correlati alla via del cancro. La copertura biologica dei test ToxCast relativi alle vie del cancro è limitata e i test a breve termine potrebbero non catturare la biologia di alcune caratteristiche chiave. Anche il metabolismo è minimo nei test. La capacità del nostro approccio di identificare le sostanze chimiche con rischio di cancro è limitata con i dati di input attuali, ma ci aspettiamo che il nostro approccio possa essere applicato con future iterazioni di ToxCast e altri dati per una migliore assegnazione delle priorità e caratterizzazione chimica. Il nuovo approccio e l'esercizio di prova del concetto qui descritti per classificare le sostanze chimiche per potenziali problemi di cancerogenicità è modulare, adattabile e suscettibile di flussi di dati in evoluzione. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Luderer, U., et al. (2019). "Caratteristiche chiave proposte degli agenti tossici per la riproduzione femminile come approccio per organizzare e valutare i dati meccanicistici nella valutazione dei rischi." Prospettiva della salute dell'ambiente 127 (7): 75001.

SFONDO: L'identificazione di sostanze tossiche per la riproduzione femminile si basa attualmente in gran parte su dati epidemiologici e tossicologici in vivo integrati e, in misura minore, su dati meccanicistici. Manca un approccio uniforme per cercare, organizzare, integrare e valutare sistematicamente le prove meccanicistiche della tossicità riproduttiva femminile da vari tipi di dati. OBIETTIVO: Abbiamo cercato di applicare un approccio delle caratteristiche chiave simile a quello sperimentato per l'identificazione del rischio di cancerogeni all'identificazione del rischio di tossicità riproduttiva femminile. METODI: È stato convocato un gruppo di lavoro di esperti internazionali per discutere i meccanismi associati alla tossicità riproduttiva femminile indotta da sostanze chimiche e ha identificato 10 caratteristiche chiave delle sostanze chimiche che causano tossicità riproduttiva femminile: 1) altera la segnalazione del recettore ormonale; altera la produzione, la secrezione o il metabolismo degli ormoni riproduttivi; 2) la sostanza chimica o il metabolita è genotossico; 3) induce alterazioni epigenetiche; 4) provoca disfunzione mitocondriale; 5) induce stress ossidativo; 6) altera la funzione immunitaria; 7) altera la trasduzione del segnale cellulare; 8) altera le interazioni cellula-cellula dirette; 9) altera la sopravvivenza, la proliferazione, la morte cellulare o le vie metaboliche; e 10) altera i microtubuli e le strutture associate. A riprova del principio, la ciclofosfamide e il dietilstilbestrolo (DES), per i quali studi sull'uomo e sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva femminile, mostrano rispettivamente almeno 5 e 3 caratteristiche chiave. La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD), per la quale l'evidenza epidemiologica è mista, presenta 5 caratteristiche chiave. DISCUSSIONE: Gli sforzi futuri dovrebbero concentrarsi sulla valutazione delle caratteristiche chiave proposte rispetto a ulteriori tossici riproduttivi femminili noti e sospetti. Le sostanze chimiche che presentano una o più delle caratteristiche chiave potrebbero essere prioritarie per ulteriori valutazioni e test. Un approccio basato sulle caratteristiche chiave ha il potenziale per integrarsi con i test di tossicità basati sul percorso per migliorare la previsione della tossicità riproduttiva femminile nelle sostanze chimiche e potenzialmente impedire che alcuni agenti tossici entrino nell'uso comune. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 settembre 2019

Samet, JM (2019). Il Monografie IARC: Procedure aggiornate per la sintesi delle prove moderne e trasparenti nell'identificazione del rischio di cancro. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.

La rotta Monografie prodotto dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) applica procedure rigorose per la revisione scientifica e la valutazione dei rischi cancerogeni da parte di esperti indipendenti. Il preambolo al Monografie IARC, che delinea tali procedure, è stato aggiornato nel 2019, a seguito delle raccomandazioni di un gruppo consultivo di esperti del 2018. Questo articolo presenta le caratteristiche chiave del Preambolo aggiornato, un'importante pietra miliare che consentirà all'IARC di trarre vantaggio dai recenti progressi scientifici e procedurali compiuti durante i 12 anni trascorsi dagli ultimi emendamenti del Preambolo. Il preambolo aggiornato formalizza importanti sviluppi già sperimentati in Monografiaprogramma di s. Questi sviluppi sono stati portati avanti in un processo chiarito e rafforzato per l'identificazione, la revisione, la valutazione e l'integrazione delle prove per identificare le cause del cancro umano. I progressi adottati includono il rafforzamento delle metodologie di revisione sistematica; maggiore enfasi sull'evidenza meccanicistica, basata sulle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni; maggiore considerazione della qualità e dell'informatività nella valutazione critica degli studi epidemiologici, compresi i metodi di valutazione dell'esposizione; migliore armonizzazione dei criteri di valutazione per i diversi flussi di prove; e un processo in un'unica fase di integrazione delle prove sul cancro negli esseri umani, sul cancro negli animali da esperimento e sui meccanismi per raggiungere valutazioni complessive. In generale, il preambolo aggiornato sostiene un metodo più forte e più trasparente per l'identificazione dei rischi cancerogeni, il primo passo essenziale nella prevenzione del cancro. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Smith, MT (2019). "Caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni." Capitolo 10 in Concordanza del sito tumorale e meccanismi di carcinogenesi. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart e Kurt Straif, Eds. Pubblicazione scientifica IARC n. 165. IARC, Lione, Francia.

* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernizzazione della valutazione del rischio di cancro umano delle terapie. " Trends Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.

La valutazione del rischio di cancro delle terapie è afflitta dalla scarsa traducibilità dei modelli di carcinogenesi dei roditori. Per superare questa limitazione fondamentale, sono necessari nuovi approcci che ci consentano di valutare il rischio di cancro direttamente negli esseri umani e nei modelli cellulari basati sull'uomo. La nostra migliore comprensione dei meccanismi di carcinogenesi e l'influenza della variazione della sequenza del genoma umano sul rischio di cancro ci spinge a rivalutare il modo in cui valutiamo il rischio cancerogeno delle terapie. Questa revisione metterà in evidenza nuove opportunità per applicare queste conoscenze allo sviluppo di una batteria di modelli in vitro e biomarcatori basati sull'uomo per valutare il rischio di cancro di nuove terapie. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018). "Approccio delle caratteristiche chiave all'identificazione dei pericoli cancerogeni." Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292

La valutazione dei meccanismi cancerogeni è una parte impegnativa dell'identificazione dei pericoli, poiché i dati meccanicistici sono sia voluminosi che diversi. Un approccio di valutazione basato su 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo fornisce un modo olistico e imparziale per affrontare questa sfida. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ, et al. (2018). "Applicazione delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni nell'identificazione del rischio di cancro." Cancerogenesi 39 (4): 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) ha identificato 10 caratteristiche chiave (KC), una o più delle quali sono comunemente esibite da cancerogeni umani accertati. I KC riflettono le proprietà di un agente cancerogeno, come "è genotossico", "è immunosoppressivo" o "modula gli effetti mediati dai recettori" e sono distinti dai segni distintivi del cancro, che sono le proprietà dei tumori. Per valutare la fattibilità e i limiti dell'applicazione dei KC a diversi agenti, sono stati compilati metodi e risultati delle valutazioni dei dati meccanicistici da otto recenti riunioni della monografia IARC. Una procedura sistematica di ricerca, screening e valutazione ha identificato un'ampia letteratura che comprende più KC per la maggior parte (12/16) degli agenti cancerogeni del gruppo IARC 1 o 2A identificati in questi incontri. Cinque agenti cancerogeni sono genotossici e inducono stress ossidativo, di cui anche pentaclorofenolo, idrazina e malathion hanno mostrato ulteriori KC. Altri quattro, compresi i fumi di saldatura, sono immunosoppressivi. La valutazione complessiva è stata aggiornata al Gruppo 2A sulla base di dati meccanicistici solo per due agenti, tetrabromobisfenolo A e tetracloroazobenzene. Entrambi gli agenti cancerogeni modulano gli effetti mediati dai recettori in combinazione con altri KC. Sono stati identificati meno studi per gli agenti del gruppo 2B o 3, con la stragrande maggioranza (17/18) che mostrava solo uno o nessun KC. Pertanto, un approccio oggettivo per identificare e valutare studi meccanicistici pertinenti al cancro ha rivelato una forte evidenza di più KC per la maggior parte degli agenti cancerogeni del gruppo 1 o 2A, ma ha anche identificato opportunità di miglioramento. L'ulteriore sviluppo e mappatura degli endpoint e dei percorsi tossicologici e dei biomarcatori rilevanti per i KC può far avanzare la ricerca sistematica e la valutazione dei dati meccanicistici nell'identificazione del rischio cancerogeno. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni come base per l'organizzazione dei dati sui meccanismi di carcinogenesi. Prospettive di salute ambientale 124 (6): 713-721.

Sfondo: Una recente revisione dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) ha aggiornato le valutazioni dei> 100 agenti classificati come Gruppo 1, cancerogeni per l'uomo (IARC Monographs Volume 100, parti A – F). Questo esercizio è stato complicato dall'assenza di un metodo sistematico ampiamente accettato per la valutazione dei dati meccanicistici a supporto delle conclusioni riguardanti il ​​rischio per l'uomo derivante dall'esposizione ad agenti cancerogeni. Obiettivi e metodi: Lo IARC ha quindi convocato due workshop in cui un gruppo di lavoro internazionale di esperti ha identificato 10 caratteristiche chiave, una o più delle quali sono comunemente esibite da cancerogeni umani affermati. Discussione:

Queste caratteristiche forniscono la base per un approccio oggettivo per identificare e organizzare i risultati di studi meccanicistici pertinenti. Le 10 caratteristiche sono le capacità di un agente di 1) agire come un elettrofilo direttamente o dopo l'attivazione metabolica; 2) essere genotossico; 3) alterare la riparazione del DNA o causare instabilità genomica; 4) indurre alterazioni epigenetiche; 5) indurre stress ossidativo; 6) indurre infiammazioni croniche; 7) essere immunosoppressivo; 8) modulare gli effetti mediati dai recettori; 9) causare l'immortalizzazione; e 10) alterare la proliferazione cellulare, la morte cellulare o l'apporto di nutrienti. Conclusione: Descriviamo l'uso delle 10 caratteristiche chiave per condurre una ricerca sistematica della letteratura focalizzata sugli end point rilevanti e costruire una rappresentazione grafica delle informazioni meccanicistiche identificate. Successivamente, utilizziamo benzene e bifenili policlorurati come esempi per illustrare come questo approccio può funzionare nella pratica. L'approccio descritto è simile per molti aspetti a quelli attualmente in fase di implementazione dal programma del sistema di informazione sui rischi integrato dell'EPA statunitense e dal programma nazionale di tossicologia degli Stati Uniti.