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Rusyn e Wright (2024). Dieci anni di utilizzo delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo per organizzare e valutare le prove meccanicistiche nelle monografie IARC sull'identificazione dei pericoli cancerogeni per l'uomo: modelli e associazioni. Toxicol Sci 2024 28 febbraio;198(1):141-154. PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134

Astratto. La revisione sistematica e la valutazione delle prove meccanicistiche utilizzando l'approccio delle caratteristiche chiave è stata proposta dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) nel 2012 e utilizzata dai gruppi di lavoro sulle monografie della IARC dal 2015. Le caratteristiche chiave sono dieci caratteristiche di agenti noti per causare il cancro in umani. Dal 2015 al 2022 un totale di 19 monografie (73 agenti combinati) hanno utilizzato le caratteristiche chiave per la classificazione del rischio di cancro. Abbiamo ipotizzato che un'analisi retrospettiva delle applicazioni dell'approccio delle caratteristiche chiave alla classificazione del rischio di cancro utilizzando dati meccanicistici eterogenei su diversi agenti sarebbe informativa per le revisioni sistematiche nel processo decisionale. Da ciascuna monografia abbiamo estratto informazioni sulle conclusioni, sui tipi di dati e sul ruolo svolto dai dati meccanicistici nella classificazione del rischio di cancro. Le analisi statistiche hanno identificato modelli nell'uso delle caratteristiche chiave, nonché tendenze e correlazioni tra caratteristiche chiave, tipi di dati e decisioni finali. Nonostante le lacune nei dati per molti agenti e caratteristiche chiave, sono emersi numerosi risultati significativi. I dati meccanicistici provenienti da studi in vivo su animali, in vitro e su esseri umani sono stati quelli più efficaci per concludere che un agente potrebbe causare il cancro attraverso una caratteristica chiave. Per escludere il coinvolgimento di una caratteristica chiave, i dati provenienti da programmi di test in vitro sistematici su larga scala come ToxCast sono stati più informativi. Nel complesso, una maggiore disponibilità di flussi di dati sistematici, come i dati umani in vitro, fornirebbe la base per conclusioni sicure sulle associazioni sia positive che negative e costituirebbe contributi relativi di varie fonti di peso nei giudizi degli esperti.

Ricker et al., (2024). Applicazione delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni al bisfenolo A. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161

Astratto. Le dieci caratteristiche chiave (KC) degli agenti cancerogeni si basano sulle caratteristiche dei noti agenti cancerogeni per l'uomo e comprendono molti tipi di endpoint. Proponiamo che una revisione obiettiva della grande quantità di prove sui meccanismi del cancro per la sostanza chimica bisfenolo A (BPA) possa essere ottenuta attraverso l'uso di questi KC. È stata condotta una ricerca sui dati metabolici e meccanicistici rilevanti per la cancerogenicità del BPA e sono stati utilizzati strumenti software basati sul web per selezionare e organizzare i risultati. Abbiamo applicato le KC per identificare, organizzare e riassumere sistematicamente le informazioni sui meccanismi del BPA e per mettere a fuoco i meccanismi cancerogeni rilevanti. Per alcuni KC con set di dati molto grandi, abbiamo utilizzato revisioni focalizzate su endpoint specifici. Oltre 3000 studi sul BPA provenienti da vari flussi di dati (esseri umani, animali, in vitro e sistemi privi di cellule) sono stati identificati. Sono stati identificati dati meccanicistici rilevanti per ciascuna delle dieci KC, con effetti mediati dai recettori, alterazioni epigenetiche, stress ossidativo e proliferazione cellulare particolarmente ricchi di dati. Anche i metaboliti reattivi e bioattivi sono associati a un numero di KC. Questa revisione dimostra come le KC possano essere applicate per valutare i dati meccanicistici, in particolare per le sostanze chimiche ricche di dati. Sebbene le singole entità possano avere approcci diversi per l’incorporazione dei dati meccanicistici nell’identificazione del rischio di cancro, le KC forniscono un quadro pratico per condurre un esame obiettivo dei dati meccanicistici disponibili senza a priori ipotesi sul modo di agire. Questa analisi dei dati meccanicistici disponibili per il BPA suggerisce meccanismi multipli e interconnessi attraverso i quali questa sostanza chimica può agire.

Kay et al., (2024). Applicazione del quadro delle caratteristiche chiave per identificare potenziali agenti cancerogeni al seno utilizzando informazioni disponibili al pubblico in vivo, in vitroe in Silicio Dati. Prospetto della salute ambientale 2024 Jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024, 10 gennaio. PMCID: PMC10777819. DOI: 10.1289/EHP13233

Astratto. Sfondo: Le sostanze chimiche che inducono tumori mammari nei roditori o attivano la segnalazione di estrogeni o progesterone possono aumentare il rischio di cancro al seno. L’identificazione delle sostanze chimiche con queste attività può stimolare misure per proteggere la salute umana. Obiettivi: Abbiamo raccolto dati su tumori dei roditori, attività endocrina e genotossicità per valutare le caratteristiche chiave (KC) degli agenti cancerogeni mammari dei roditori (MC) e per identificare altre sostanze chimiche che presentano questi effetti e possono quindi aumentare il rischio di BC. Metodi: Utilizzando database autorevoli, tra cui le monografie dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) e il ToxCast dell'EPA (Environmental Protection) degli Stati Uniti, abbiamo selezionato sostanze chimiche che inducono tumori mammari nei roditori, stimolano la sintesi di estradiolo o progesterone o attivano il recettore degli estrogeni (ER) in vitro. Abbiamo classificato queste sostanze chimiche in base alla loro genotossicità e alla forza dell'attività endocrina e abbiamo calcolato la sovrarappresentazione (arricchimento) di queste KC tra le MC. Infine, abbiamo valutato se queste KC predicono se una sostanza chimica può indurre tumori mammari. risultati: Abbiamo identificato 279 MC e altre 642 sostanze chimiche che stimolano la segnalazione di estrogeni o progesterone. Gli MC sono stati significativamente arricchiti per steroidogenicità, agonismo ER e genotossicità, supportando l'uso di questi KC per prevedere se una sostanza chimica può indurre tumori mammari nei roditori e, per deduzione, aumentare il rischio di BC. La maggior parte degli MC erano steroidogeni rispetto agli agonisti degli ER e molti aumentavano sia l'estradiolo che il progesterone. L'arricchimento tra gli MC è stato maggiore per la forte attività endocrina rispetto a quella debole o inattiva, con una tendenza significativa. Discussione: Abbiamo identificato centinaia di composti che hanno attività biologiche che potrebbero aumentare il rischio di BC e abbiamo dimostrato che queste attività sono arricchite tra gli MC. Noi sosteniamo che molti di questi non dovrebbero essere considerati a basso rischio senza indagare la loro capacità di influenzare il seno, e che le sostanze chimiche con le prove più evidenti possono essere prese di mira per la riduzione dell’esposizione. Descriviamo i modi per rafforzare l'identificazione dei pericoli, comprese valutazioni migliorate per gli effetti mammari, lo sviluppo di test per più KC e test chimici più completi.

Keller et al. (2023). In silicone approcci nella valutazione del rischio di cancerogenicità: caso di studio del pregabalin, un agente cancerogeno non genotossico per i topi. Frontier Toxicol 2023 novembre 13:5:1234498. ID PMCI: PMC10679394. DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498

Astratto. In silicone I protocolli tossicologici hanno lo scopo di supportare valutazioni basate su calcoli utilizzando principi che garantiscono che i risultati possano essere generati, registrati, comunicati, archiviati e quindi valutati in modo uniforme, coerente e riproducibile. Abbiamo indagato sulla disponibilità di in silico modelli per prevedere il potenziale cancerogeno del pregabalin utilizzando le dieci caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni come quadro per l'organizzazione di studi meccanicistici. Il pregabalin è un cancerogeno monospecie che produce nei topi un solo tipo di tumore, gli emangiosarcomi, attraverso un meccanismo non genotossico. L'obiettivo generale di questo esercizio è testare la capacità di in silico modelli per prevedere la cancerogenicità non genotossica con pregabalin come caso di studio. La modalità d’azione stabilita (MOA) del pregabalin è innescata dall’ipossia tissutale, che porta a stress ossidativo (KC5), infiammazione cronica (KC6) e aumento della proliferazione cellulare (KC10) delle cellule endoteliali. Di questi KC, in silico i modelli sono disponibili solo per endpoint selezionati in KC5, limitando l’utilità degli strumenti computazionali nella previsione della cancerogenicità del pregabalin. KC1 (elettrofilicità), KC2 (genotossicità) e KC8 (effetti mediati dai recettori), per i quali predittivo in silico esistono modelli, non giocano un ruolo in questa modalità di azione. La fiducia nelle valutazioni complessive è considerata da media ad alta per le KC 1, 2, 5, 6, 7 (effetti sul sistema immunitario), 8 e 10 (proliferazione cellulare), in gran parte a causa dei dati sperimentali di alta qualità. Per allontanarsi dalla dipendenza dai dati sugli animali, è necessario sviluppare dati affidabili in silico i modelli per la previsione dello stress ossidativo, dell’infiammazione cronica, dell’immunosoppressione e della proliferazione cellulare saranno fondamentali per la capacità di prevedere la cancerogenicità dei composti non genotossici.

Zahm et al., (2023). Cancerogenicità dell'acido perfluoroottanoico e dell'acido perfluoroottansolfonico. Lancet Oncol 2024 Jan;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Astratto. Nessuno disponibile.

Berridge et al., (2023). Abilitazione di nuovi paradigmi: un approccio basato su domande biologiche alla valutazione del rischio chimico umano e della sicurezza dei farmaci. Toxicol Sci 2023 22 dicembre:kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124

Astratto. Le esigenze di produttività, i costi in termini di tempo e risorse e le preoccupazioni sull’uso degli animali negli studi di valutazione dei rischi e della sicurezza stanno alimentando un crescente interesse nell’adozione di nuove metodologie di approccio da utilizzare nello sviluppo del prodotto e nella valutazione del rischio. Tuttavia, gli sforzi attuali per definire la “valutazione del rischio di prossima generazione” variano considerevolmente tra i settori commerciali e normativi, e generalmente manca una definizione a priori della portata biologica dei dati necessari per valutare il pericolo. Proponiamo che l’assenza di domande chiaramente definite a cui è possibile rispondere durante la valutazione dei pericoli sia la barriera principale alla generazione di un paradigma sufficientemente flessibile da essere utilizzato in diversi contesti decisionali di sviluppo e approvazione del prodotto. Qui, proponiamo un approccio basato su domande biologiche (BQBA) per la valutazione dei rischi e della sicurezza per facilitare la selezione del metodo adatto allo scopo e un processo decisionale più efficiente basato sull'evidenza. I pilastri chiave di questo nuovo approccio sono la biodisponibilità, la bioattività, le avversità e la suscettibilità. Questo BQBA viene confrontato con gli attuali approcci ai rischi e viene applicato in scenari con diversa comprensione patobiologica e/o requisiti di test normativi. Per definire ulteriormente il paradigma e le domande chiave che consentono una migliore previsione e caratterizzazione del rischio per la salute umana, dovrebbe essere avviata una collaborazione multidisciplinare tra i gruppi di parti interessate.

Borgert CJ (2023). Analisi del problema: approccio alle caratteristiche chiave per identificare gli interferenti endocrini. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID: PMC10474976. DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3

Abstract: Per più di un decennio, le valutazioni del peso dell’evidenza (WoE) sono state il metodo standard per determinare se una sostanza chimica soddisfa la definizione di interferente endocrino (EDC). I metodi WoE considerano tutti i dati pertinenti per soddisfare la definizione di EDC e valutare tali dati rispetto a pertinenza, affidabilità, forza e coerenza con la fisiologia e la farmacologia endocrina consolidate. È stato proposto un nuovo approccio per identificare i pericoli degli IE che organizza e valuta i dati secondo le dieci cosiddette “caratteristiche chiave (KC) degli IE”. L’approccio pretende di affrontare la mancanza di un approccio sistematico ampiamente accettato per identificare i rischi degli IE, ma ignora completamente la letteratura WoE per gli IE. A differenza dei metodi WoE, l’approccio KC non riesce ad applicare la definizione consensuale di EDC e non è suscettibile di test o validazione empirici, è fungibile e garantisce risultati incoerenti e inaffidabili, ignora i principi dell’azione ormonale e le caratteristiche della dose-risposta nella farmacologia endocrina. e tossicologia, non dispone di mezzi per distinguere i meccanismi mediati dal sistema endocrino da quelli non endocrini, non dispone di mezzi per raggiungere una conclusione negativa sulle proprietà EDC di una sostanza chimica o per distinguere gli IE da quelli non-EDC, e non fornisce mezzi per sviluppare un consenso valido tra esperti né fornisce un mezzo per risolvere interpretazioni contrastanti dei dati. Invece di scorciatoie come l’approccio KC, che è soggetto a pregiudizi, errori e conclusioni arbitrarie, l’identificazione degli IE dovrebbe fare affidamento su valutazioni WoE che forniscano le componenti critiche e il rigore scientifico carenti nelle KC proposte per gli IE.

 Meek, MEB e Wikoff, D (2023). La necessità di buone pratiche nell'applicazione di costrutti meccanicistici nella valutazione dei pericoli e dei rischi. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID: 37074944. DOI: 10.1093/toxsci/kfad039

Abstract: Una serie di workshop recenti e proposti affrontano l'interfaccia tra le caratteristiche chiave e le descrizioni meccanicistiche dei percorsi (percorsi di esiti avversi e modalità di azione) per identificare punti comuni e potenzialità di applicazioni complementari. Informati da diverse comunità, questi costrutti hanno il potenziale collettivo di aumentare la fiducia necessaria a supportare l’applicazione dei dati meccanicistici nella valutazione dei rischi. Questo articolo del forum riassume i concetti, introduce una comprensione in evoluzione e invita alla collaborazione futura per contribuire a una migliore comprensione comune e allo sviluppo di buone pratiche nell'uso dei dati meccanicistici nella valutazione dei pericoli.

 Muncke J et al., (2023). Una visione per materiali a contatto con gli alimenti più sicuri: preoccupazioni per la salute pubblica come fattori trainanti per il miglioramento dei test. Ambiente Int 180:108161.

PMID: 37758599. DOI: 10.1016 / j.envint.2023.108161

Abstract: I materiali a contatto con gli alimenti (MCA) e gli articoli a contatto con gli alimenti sono onnipresenti nell’odierno sistema alimentare globalizzato. Le sostanze chimiche migrano dagli MCA ai prodotti alimentari, i cosiddetti prodotti chimici a contatto con gli alimenti (FCC), ma gli attuali requisiti normativi non proteggono sufficientemente la salute pubblica da FCC pericolosi perché vengono testate solo le singole sostanze utilizzate per produrre MCA e per lo più solo per la genotossicità mentre per l'alterazione del sistema endocrino e altri pericoli le proprietà non vengono prese in considerazione. In effetti, gli MCA sono una fonte nota di un’ampia gamma di sostanze chimiche pericolose e probabilmente contribuiscono a malattie non trasmissibili ad alta prevalenza. Gli MCA possono includere anche sostanze aggiunte non intenzionalmente (NIAS), che spesso sono sconosciute e quindi non soggette a valutazione del rischio. Per affrontare queste importanti carenze, descriviamo come la sicurezza degli MCA possa essere migliorata (1) testando la migrazione complessiva, incluso (sconosciuto) NIAS, degli articoli finiti a contatto con gli alimenti e (2) espandendo i test tossicologici oltre la genotossicità a più endpoint associati con malattie non trasmissibili rilevanti per la salute umana. Per identificare gli endpoint meccanicistici per i test, raggruppiamo gli esiti sanitari cronici associati all’esposizione chimica in sei cluster di malattie (SCOD) e proponiamo che gli articoli finiti a contatto con gli alimenti siano testati per il loro impatto su questi SCOD. La ricerca dovrebbe concentrarsi sullo sviluppo di test in vitro robusti, pertinenti e sensibili basati su informazioni meccanicistiche collegate allo SCOD, ad esempio attraverso gli Adverse Outcome Pathways (AOP) o le caratteristiche chiave delle sostanze tossiche. L’attuazione di questa visione migliorerà la prevenzione delle malattie croniche associate a esposizioni chimiche pericolose, compresi gli MCA.

Rana, I et al., (2023). Mappatura delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per il glifosato e le sue formulazioni: una revisione sistematica. Chemosfera 339:139572.

PMID: 37474029. DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572

Abstract: Il glifosato è stato classificato come probabile cancerogeno per l'uomo (Gruppo 2A) dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC), in parte a causa di forti prove meccanicistiche nel 2015. Da allora sono emersi numerosi studi sul glifosato e sulle sue formulazioni (GBF). Questi studi possono essere valutati per l'identificazione del rischio di cancro con l'approccio delle dieci caratteristiche chiave (KC) recentemente descritto degli agenti cancerogeni. Il nostro obiettivo era valutare tutti gli studi meccanicistici in vivo, ex vivo e in vitro su animali umani e da esperimento (mammiferi) che confrontassero l'esposizione al glifosato/GBF con controparti con esposizione bassa/nessuna per l'evidenza dei dieci KC. È stato registrato a priori un protocollo con le nostre metodiche aderenti alle linee guida PRISMA (INPLASY202180045). Due revisori in cieco hanno esaminato tutti gli studi in vivo, ex vivo e in vitro sull'esposizione al glifosato/GBF negli esseri umani/mammiferi riportando qualsiasi risultato correlato al KC disponibile in PubMed prima dell'agosto 2021. Gli studi che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati sottoposti a estrazione dei dati condotta in duplicato per ciascuno L'esito del KC è stato riportato insieme agli aspetti chiave della validità interna/esterna, dei risultati e delle informazioni di riferimento. Questi dati sono stati utilizzati per costruire una matrice che è stata successivamente analizzata nel programma R per condurre valutazioni della forza delle prove e della qualità. Dei 2537 articoli selezionati, 175 articoli soddisfacevano i criteri di inclusione, dai quali abbiamo estratto> 50,000 punti dati relativi ai risultati KC. L'analisi dei dati ha rivelato prove forti per KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, prove limitate per KC1 e KC3 e prove inadeguate per KC7, KC9 e KC10. In particolare, le nostre analisi approfondite sulla qualità della genotossicità (KC2) e dell’alterazione endocrina (KC8) hanno rivelato risultati positivi forti e coerenti. Per KC2, abbiamo trovato: 1) studi condotti su esseri umani e cellule umane hanno fornito prove positive più forti rispetto ai modelli animali controparti; 2) Il GBF ha suscitato un effetto più forte sia nei sistemi umani che in quelli animali rispetto al solo glifosato; e 3) studi di altissima qualità sugli esseri umani e sulle cellule umane hanno costantemente rivelato forti prove di genotossicità. La nostra analisi di KC8 ha indicato che la capacità del glifosato di modulare i livelli ormonali e l’attività dei recettori degli estrogeni è sensibile sia alla concentrazione di esposizione che alla formulazione. Le modulazioni osservate forniscono una chiara prova che il glifosato interagisce con i recettori, altera l’attivazione dei recettori e modula i livelli e gli effetti dei ligandi endogeni (compresi gli ormoni). I nostri risultati rafforzano l’evidenza meccanicistica che il glifosato è un probabile cancerogeno per l’uomo e forniscono plausibilità biologica per associazioni di cancro precedentemente segnalate negli esseri umani, come il linfoma non Hodgkin. Abbiamo identificato potenziali interazioni molecolari e successivi eventi chiave che sono stati utilizzati per generare un probabile percorso verso la linfomagenesi.

 Rusyn, io e Wright, A (2023). Dieci anni di utilizzo delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo per organizzare e valutare le prove meccanicistiche nelle monografie IARC sull'identificazione dei pericoli cancerogeni per l'uomo: modelli e associazioni. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID: PMC10369858. DOI: 10.1101/2023.07.11.548354

Abstract: La revisione sistematica e la valutazione delle prove meccanicistiche sono state istituite solo di recente nella fase decisionale di identificazione del rischio di cancro. Un esempio di organizzazione e valutazione delle prove meccanicistiche è l’approccio delle caratteristiche chiave delle monografie sull’identificazione dei rischi cancerogeni per gli esseri umani dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC). Le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo sono state proposte quasi 10 anni fa e sono state utilizzate in ogni monografia IARC dal 2015. Abbiamo studiato i modelli e le associazioni nell'uso delle caratteristiche chiave da parte dei gruppi di lavoro di esperti indipendenti. Abbiamo esaminato 19 monografie (2015-2022) che hanno valutato 73 agenti. Abbiamo estratto informazioni sulle conclusioni di ciascun gruppo di lavoro sulla forza delle evidenze per le combinazioni agente-caratteristica chiave, sui tipi di dati disponibili per le decisioni e sul ruolo svolto dai dati meccanicistici nella classificazione finale del rischio di cancro. Abbiamo condotto analisi sia descrittive che di associazione all'interno e tra tipi di dati. Abbiamo scoperto che i gruppi di lavoro IARC erano cauti nel valutare le prove meccanicistiche: solo per circa il 13% degli agenti era stata assegnata una prova forte per qualsiasi caratteristica chiave. La genotossicità e la proliferazione cellulare erano quelle più ricche di dati, mentre erano disponibili poche prove per la riparazione e l'immortalizzazione del DNA. Caratteristiche chiave. L’analisi delle associazioni tra le caratteristiche chiave ha rivelato che solo l’attivazione metabolica della sostanza chimica era significativamente concomitante con la genotossicità e la proliferazione/morte cellulare. Le prove sugli esseri umani esposti erano limitate, mentre le prove meccanicistiche provenienti da studi sui roditori in vivo era spesso disponibile. Solo la genotossicità e la proliferazione/morte cellulare erano fortemente associate alle decisioni sull’impatto dei dati meccanicistici sulla classificazione finale del rischio di cancro. La pratica di utilizzare l’approccio delle caratteristiche chiave è ormai ben consolidata presso le monografie IARC e altre agenzie governative e le analisi qui presentate informeranno il futuro utilizzo di prove meccanicistiche nel processo decisionale normativo.

Zhang, L. et al., (2023). Una mappa sistematica delle prove dell'infiammazione cronica e dell'immunosoppressione correlata all'esposizione a sostanze per- e polifluoroalchiliche (PFAS). Ambiente Res 220:115188.

PMID: 36592815. ID PMC: PMC10044447 (disponibile il 2024-03-01). DOI: 10.1016 / j.envres.2022.115188

Abstract: Sfondo: La capacità di indurre infiammazione cronica e immunosoppressione sono due caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni e importanti forme di immunotossicità. Il Programma Nazionale di Tossicologia (NTP) ha valutato l'immunotossicità di due sostanze per- e polifluoroalchiliche (PFAS), PFOA (acido perfluoroottanoico) e PFOS (perfluorottano sulfonato), nel 2016. Tuttavia, i potenziali effetti proinfiammatori e immunosoppressori di altri PFAS rimangono in gran parte non caratterizzato.

Metodi: Abbiamo sviluppato una serie ampliata di termini di ricerca relativi agli effetti infiammatori cronici e immunosoppressori dei PFAS basati su quelli dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) e dell'NTP. Per confermare l’efficacia e la portata della ricerca, abbiamo confrontato i risultati dei nostri termini di ricerca con quelli di IARC e NTP sia per i PFAS che per altri due noti agenti cancerogeni, il cromo (VI) e il benzene. Sono state inoltre prodotte mappe di evidenza sistematica (SEM) utilizzando Tableau per visualizzare la distribuzione dei numeri e dei tipi di studio che riportavano effetti immunotossici e biomarcatori specifici provocati dalle esposizioni al PFAS. risultati: In totale, sono stati recuperati 1155 studi PFAS, di cui 321 qualificati per essere inclusi nel nostro set di dati. Utilizzando i nostri termini di ricerca, abbiamo identificato un numero maggiore di studi rilevanti rispetto a quelli ottenuti utilizzando i termini di ricerca di IARC e NTP. Dai risultati del SEM, l’aumento della produzione di citochine ha rafforzato un’associazione tra esposizione a PFAS e infiammazione cronica, mentre la diminuzione dell’attivazione delle cellule B e i livelli alterati di sottotipi di cellule T e immunoglobuline hanno confermato l’immunosoppressione indotta da PFAS. Conclusione: I nostri risultati al SEM confermano che diversi PFAS comunemente presenti nell’ambiente, compresi quelli meno conosciuti, possono indurre immunosoppressione e infiammazione cronica, due caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. Questo approccio, compreso lo sviluppo di termini di ricerca, il processo di screening degli studi, la codifica dei dati e la visualizzazione della mappatura delle prove, può essere applicato ad altre caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni chimici.

Germolec et al. (2022). "Consenso sulle caratteristiche chiave degli agenti immunotossici come base per l'identificazione dei pericoli". Prospettiva di salute ambientale. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Riassunto: Sfondo: Le caratteristiche chiave (KC), le proprietà degli agenti o delle esposizioni che conferiscono un potenziale pericolo, sono state sviluppate per agenti cancerogeni e altre classi di sostanze tossiche. I KC sono stati utilizzati nella valutazione sistematica dei pericoli e per identificare le lacune nei test e nei dati che limitano lo screening e la valutazione del rischio. Molti dei meccanismi attraverso i quali i prodotti farmaceutici e gli agenti occupazionali o ambientali modulano la funzione immunitaria sono ben noti. Pertanto, i KC potrebbero essere identificati per le sostanze immunoattive e applicati per migliorare la valutazione del rischio degli agenti immunomodulatori. Obiettivi: L'obiettivo era generare una sintesi basata sul consenso di prove scientifiche che descrivessero i KC di agenti noti per causare immunotossicità e potenziali applicazioni, come i test per misurare i KC. Metodi: Un comitato di 18 esperti con diverse specialità ha identificato 10 KC di agenti immunotossici, vale a dire, 1) si lega covalentemente alle proteine ​​per formare nuovi antigeni, 2) influenza l'elaborazione e la presentazione dell'antigene, 3) altera la segnalazione delle cellule immunitarie, 4) altera la proliferazione delle cellule immunitarie, 5) modifica la differenziazione cellulare, 6) altera la comunicazione cellula-cellula immunitaria, 7) altera la funzione effettrice di tipi cellulari specifici, 8) altera il traffico di cellule immunitarie, 9) altera i processi di morte cellulare e 10) abbatte la tolleranza immunitaria. Il gruppo ha considerato come questi KC potrebbero influenzare i processi immunitari e contribuire all'ipersensibilità, al potenziamento inappropriato, all'immunosoppressione o all'autoimmunità. Discussione: I KC possono essere utilizzati per migliorare gli sforzi per identificare gli agenti che causano immunotossicità attraverso uno o più meccanismi, per sviluppare migliori approcci di test e biomarcatori per valutare l'immunotossicità e per consentire una comprensione più completa e meccanicistica degli effetti avversi delle esposizioni sul sistema immunitario. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt e Walker (2022). "Prospettiva invitata: caratteristiche chiave come punto di partenza per una migliore identificazione dei pericoli degli agenti immunotossici". Prospettiva di salute ambientale. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.

Abstract: Nessuno.
Compagno di: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Scholten et al. (2022). "Assemblea di rete automatizzata della letteratura meccanicistica per l'identificazione informata delle prove a sostegno della valutazione del rischio di cancro". Prospettiva della salute ambientale. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280. DOI: 10.1289/EHP9112

Astratto. Sfondo: I dati meccanicistici sono sempre più utilizzati nell'identificazione dei pericoli delle sostanze chimiche. Tuttavia, il volume dei dati è elevato, il che rende difficile l'identificazione e il raggruppamento efficienti dei dati rilevanti. Obiettivi: Abbiamo studiato se l'identificazione delle prove per la valutazione dei pericoli può diventare più efficiente e informata attraverso un approccio automatizzato che combina la lettura automatica delle pubblicazioni con gli strumenti di visualizzazione della rete. Metodi: Abbiamo scelto 13 sostanze chimiche che sono state valutate dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) Monografie programma che incorpora l'approccio delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Utilizzando termini di ricerca bibliografici consolidati per i KCC, abbiamo recuperato e analizzato la letteratura utilizzando l'Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combina l'elaborazione della letteratura su larga scala con database di percorsi ed estrae le relazioni tra biomolecole, bioprocessi e sostanze chimiche in affermazioni (ad esempio, "il benzene attiva il danno al DNA"). Queste affermazioni sono state successivamente assemblate in reti e confrontate con la valutazione KCC dell'IARC, per valutare l'informatività del nostro approccio. risultati: Abbiamo trovato, in generale, reti più grandi per quelle sostanze chimiche di cui l'IARC ha valutato come prove forti per l'induzione del KCC. Le reti più grandi non erano direttamente collegate al conteggio delle pubblicazioni, dato che abbiamo recuperato piccole reti per diverse sostanze chimiche con scarso supporto per l'attivazione di KCC secondo l'IARC, nonostante il volume significativo di letteratura per queste sostanze chimiche specifiche. Inoltre, le reti di interpretazione per la genotossicità e la riparazione del DNA hanno mostrato concordanza con la valutazione IARC KCC. Discussione: Il nostro metodo è un approccio automatizzato per condensare la letteratura meccanicistica in reti ricercabili e interpretabili basate su an a priori ontologia. L'approccio non sostituisce la valutazione di esperti, ma fornisce invece una struttura informata per consentire agli esperti di identificare rapidamente quali affermazioni vengono fatte in quali documenti e come queste potrebbero collegarsi. Ci siamo concentrati sui KCC perché questi sono supportati da termini di ricerca ben descritti. Il metodo deve essere testato anche in altri framework per dimostrarne la generalizzabilità. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeld et al. (2022). "kc-hits: uno strumento per aiutare nella valutazione e classificazione degli agenti cancerogeni chimici". Bioinformatica. btac189. Manoscritto accettato (28 marzo). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatica/btac189

Astratto. Motivazione: La valutazione delle sostanze chimiche per il loro rischio cancerogeno richiede l'analisi di un'ampia gamma di dati e la caratterizzazione di questi risultati in relazione alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. Il flusso di lavoro utilizzato storicamente richiede molti passaggi manuali che richiedono molto lavoro e possono introdurre errori, distorsioni e incoerenze. risultati: L'automazione di parti del flusso di lavoro di valutazione mediante il software kc-hits ha portato a miglioramenti significativi nell'efficienza del processo, nonché a risultati più coerenti e completi. Disponibilità e implementazione: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Informazione supplementare: Ulteriori informazioni sono disponibili dal repository del progetto all'indirizzo https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

Messaggio et al. (2021). "Valutazione della genotossicità di 2,4-D, dicamba e glifosato da soli o in combinazione con saggi reporter cellulari per danni al DNA, stress ossidativo e risposta alle proteine ​​non ripiegate". Tossicologia alimentare e chimica. 157: 112601. Novembre. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Astratto. L'attuale generazione di cancerogenicità i test sono spesso insufficienti per prevedere gli esiti del cancro da pesticida esposizioni. Al fine di facilitare la valutazione del rischio per la salute, l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro ha identificato 10 caratteristiche chiave che sono comunemente esibite dall'essere umano cancerogeni. Il pannello ToxTracker di sei linee cellulari reporter staminali embrionali di topo convalidate basate su GFP è progettato per misurare una serie di queste proprietà cancerogene, vale a dire il danno al DNA, lo stress ossidativo e la risposta proteica spiegata. Qui presentiamo una valutazione del potenziale cancerogeno degli erbicidi glifosato, 2,4-D e dicamba da solo o in combinazione, utilizzando il sistema di analisi ToxTracker. Si è scoperto che il pesticida 2,4-D è un forte induttore dello stress ossidativo e una risposta proteica non ripiegata. Dicamba ha indotto una lieve risposta allo stress ossidativo, mentre il glifosato non ha prodotto un esito positivo in nessuno dei test. I risultati di una miscela dei tre erbicidi erano principalmente una risposta allo stress ossidativo, molto probabilmente dovuta al 2,4-D con dicamba o glifosato che giocavano solo un ruolo minore. Questi risultati forniscono informazioni iniziali sulla valutazione del rischio di effetti cancerogeni derivanti dall'esposizione a una miscela di questi erbicidi.

Tice et al. (2021). “Approcci in silico nella valutazione del rischio di cancerogenicità: stato attuale e bisogni futuri”. Tossicologia computazionale. 20:100191. In linea il 23 settembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Astratto. Storicamente, l'identificazione degli agenti cancerogeni si è basata principalmente sugli studi sui tumori nei roditori, che richiedono enormi risorse sia in termini di denaro che di tempo. In silicone sono stati sviluppati modelli per prevedere gli agenti cancerogeni dei roditori ma non hanno ancora trovato un'accettazione normativa generale, in parte a causa della mancanza di un protocollo generalmente accettato per eseguire tale valutazione, nonché delle limitazioni nelle prestazioni e nell'ambito di previsione. Rimane la necessità di ulteriori, migliorati in silico modelli di cancerogenicità, in particolare quelli più rilevanti per l'uomo, da utilizzare nella ricerca e nel processo decisionale normativo. Come parte di uno sforzo internazionale per sviluppare in silico protocolli tossicologici, un consorzio di tossicologi, scienziati computazionali e scienziati regolatori in diversi settori e agenzie governative hanno valutato la misura in cui in silico esistono modelli per ciascuna delle 10 caratteristiche chiave (KC) recentemente definite degli agenti cancerogeni. Questo documento di sintesi riassume lo stato attuale di in silico strumenti per la valutazione di ogni KC e identifica le lacune nei dati che devono essere affrontate prima di un'analisi completa in silico il protocollo di cancerogenicità può essere sviluppato per uso normativo.

Baan e Straif (2021). “Il Programma di Monografie dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro. Una breve storia del suo Preambolo”. ALTEX. Epub il 16 giugno. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081

Abstract: Dall'inizio degli anni '1970, le monografie pubblicate dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) applicano procedure rigorose per la revisione scientifica e la valutazione dei rischi cancerogeni. Il Preambolo delle Monografie IARC descrive l'obiettivo e la portata del Programma, i principi scientifici e le procedure utilizzate nello sviluppo di una Monografia, i tipi di prove considerate e i criteri scientifici che guidano le valutazioni. Questo articolo presenta una panoramica dello sviluppo storico del Preambolo dal momento in cui ha iniziato a prendere forma alla fine degli anni '1970 fino all'aggiornamento più recente nel 2019. Nel corso degli anni, il Programma di monografie IARC ha tenuto conto delle conoscenze scientifiche e procedurali progressi nell'identificazione, revisione, valutazione e integrazione delle prove per definire le cause del cancro umano. Dalla precedente edizione del Preambolo nel 2006, i nuovi sviluppi includono una maggiore enfasi sull'evidenza meccanicistica basata sulle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni; maggiore considerazione dei metodi di valutazione dell'esposizione negli studi epidemiologici; e l'integrazione dei flussi di prove sul cancro nell'uomo, sul cancro negli animali da esperimento e sui meccanismi per raggiungere le valutazioni complessive. Pertanto, il preambolo consente ora un processo di valutazione in assenza di dati da studi sugli animali e l'evidenza sulle caratteristiche chiave del cancro può essere fornita da nuove metodologie di approccio, riducendo o evitando potenzialmente l'uso di animali da esperimento.

Alì et al. (2021). "Applicazione dell'estrazione di testo nella valutazione del rischio di miscele chimiche: un caso di studio di idrocarburi policiclici aromatici (IPA)". Prospettive di salute ambientale. 129(6): 067008. Online 24 giugno. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702

Riassunto: Sfondo: La valutazione del rischio di cancro di esposizioni complesse, come l'esposizione a miscele di idrocarburi policiclici aromatici (IPA), è impegnativa a causa delle diverse attività biologiche di questi composti. Con l'aiuto del text mining (TM), abbiamo sviluppato strumenti di TM—l'ultima iterazione del Cancer Risk Assessment utilizzando lo strumento di letteratura biomedica (CRAB3) e un Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT)—che potrebbe essere utile per l'analisi automatica della letteratura in valutazione e ricerca del rischio di cancro. Sebbene le analisi CRAB3 si basino su modalità d'azione cancerogene (MOA) e coprano quasi tutte le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni, CHAT valuta la letteratura in base alle caratteristiche del cancro riferite alle alterazioni del comportamento cellulare che caratterizzano la cellula cancerosa. Obiettivi: L'obiettivo era valutare l'utilità di questi strumenti per supportare la valutazione del rischio di cancro eseguendo un caso di studio di 22 PAH prioritari dell'Unione europea e dell'Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti e gas di scarico diesel e un caso di studio delle interazioni degli IPA con la silice. Metodi: Abbiamo analizzato la letteratura PubMed, che comprende 57,498 riferimenti riguardanti IPA prioritari e miscele complesse di IPA, utilizzando CRAB3 e CHAT. risultati: L'analisi CRAB3 ha identificato correttamente somiglianze e differenze nei MOA genotossici e non genotossici dei 22 IPA prioritari e li ha raggruppati in base al loro potenziale cancerogeno noto. CHAT aveva la stessa capacità e completava l'output CRAB quando si confrontava, ad esempio, benzo[a]pirene e dibenzo[al]pirene. Entrambe le analisi CRAB3 e CHAT hanno evidenziato meccanismi potenzialmente interagenti all'interno e attraverso miscele complesse di PAH e meccanismi di possibile importanza per le interazioni con la silice. Conclusione:

Questi dati suggeriscono che il nostro approccio TM può essere utile nell'identificazione dei pericoli di IPA e miscele, inclusi gli IPA. Gli strumenti possono aiutare a raggruppare sostanze chimiche e identificare somiglianze e differenze nei MOA cancerogeni e nelle loro interazioni. https://doi.org/10.1289/EHP6702 

* Lind et al. (2021). "Commento: caratteristiche chiave dei tossici cardiovascolari". Prospettive di salute ambientale. 129(9): 095001. Epub 24 settembre. PMID: 34558968 doi: 10.1289/EHP9321

Abstract: Sfondo: Il concetto di agenti chimici aventi proprietà che conferiscono un potenziale rischio chiamato caratteristiche chiave (KC) è stato inizialmente sviluppato per identificare i pericoli cancerogeni. L'identificazione dei KC delle sostanze tossiche cardiovascolari (CV) potrebbe facilitare la valutazione sistematica dei rischi CV e la comprensione dei dosaggi e delle lacune nei dati associati agli approcci attuali. Obiettivi: Abbiamo cercato di sviluppare una sintesi basata sul consenso di prove scientifiche sui KC di agenti chimici e non chimici noti per causare tossicità CV insieme a metodi per misurarli. Metodi: È stato convocato un gruppo di lavoro di esperti per discutere i meccanismi associati alla tossicità CV. risultati: Il gruppo ha identificato 12 KC di sostanze tossiche CV, definite come agenti esogeni che interferiscono negativamente con la funzione del sistema CV. I KC sono stati organizzati in quelli che interessano principalmente il tessuto cardiaco (numeri 1-4 sotto), il sistema vascolare (5-7) o entrambi (8-12), come segue: 1) altera la regolazione dell'eccitabilità cardiaca, 2) altera il cuore contrattilità e rilassamento, 3) induce lesione e morte dei cardiomiociti, 4) induce la proliferazione dello stroma valvolare, 5) influisce sulla funzione endoteliale e vascolare, 6) altera l'emostasi, 7) provoca dislipidemia, 8) compromette la funzione mitocondriale, 9) modifica il sistema nervoso autonomo attività, 10) induce stress ossidativo, 11) provoca infiammazione e 12) altera la segnalazione ormonale. Discussione: Questi 12 KC possono essere utilizzati per aiutare a identificare i prodotti farmaceutici e gli inquinanti ambientali come sostanze tossiche CV, nonché per comprendere meglio le basi meccanicistiche della loro tossicità. Ad esempio, esistono prove che il particolato fine [PM ≤2.5μm≤2.5μm di diametro aerodinamico (PM2.5PM2.5)] inquinamento atmosferico, arsenico, antracicline e altre sostanze chimiche esogene possiedono uno o più dei KC descritti. In conclusione, i KC potrebbero essere utilizzati per identificare potenziali sostanze tossiche per CV e per definire una serie di metodi di prova per valutare la tossicità per CV in modo più completo e standardizzato rispetto agli approcci attuali. 

Guyton e Schubauer-Berigan (2021). "Prospettiva invitata: dare priorità ai test e alla valutazione delle sostanze chimiche utilizzando Validated in vitro Saggi rilevanti per le caratteristiche chiave”. Prospettive di salute ambientale. 129(7): 71303. Epub 21 luglio. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507. 

            Abstract: Nessuno disponibile.

Rusy et al. (2021). "Caratteristiche chiave degli epatotossici umani come base per l'identificazione e la caratterizzazione delle cause di tossicità epatica". Epatologia. 2021 giu 9. Online prima della stampa. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/epp.31999

Abstract: L'identificazione dei pericoli relativi agli effetti avversi sul fegato è un passaggio fondamentale nelle valutazioni della sicurezza di farmaci e altre sostanze chimiche. Gli attuali paradigmi di test per l'epatotossicità si basano molto su studi preclinici su animali e dati sull'uomo (epidemiologia e studi clinici). La comprensione meccanicistica delle vie molecolari e cellulari che possono causare o esacerbare l'epatotossicità è ben avanzata e promette bene per l'identificazione di epatotossici. Una delle sfide nel tradurre le prove meccanicistiche in decisioni solide sulla potenziale epatotossicità è la mancanza di un approccio sistematico per integrare questi dati per aiutare a identificare i rischi di tossicità epatica. Di recente, sono stati ottenuti notevoli miglioramenti nella pratica dell'identificazione dei pericoli di agenti cancerogeni, sostanze tossiche per la riproduzione femminile e maschile e sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino utilizzando l'approccio delle caratteristiche chiave. Qui, descriviamo i metodi con cui sono state identificate le caratteristiche chiave degli epatotossici umani e forniamo esempi su come potrebbero essere utilizzati per identificare, organizzare e utilizzare sistematicamente i dati meccanicistici durante l'identificazione degli epatotossici.

Barupal et al., (2021). “Dare priorità alle valutazioni del rischio di cancro per IARC Monografie utilizzando un approccio integrato di fusione di database e text mining”. ambiente interno 156:106624. Online prima della stampa del 10 maggio. PMID: 33984576 doi: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Abstract: Sfondo: La valutazione sistematica dei dati della letteratura sui rischi di cancro delle esposizioni umane è un processo essenziale alla base delle strategie di prevenzione del cancro. La portata e il volume delle prove per sospetti cancerogeni possono variare da pochissime a migliaia di pubblicazioni, che richiedono una procedura complessa, pianificata sistematicamente e critica per nominare, dare priorità e valutare gli agenti cancerogeni. Per aiutare in questo processo, la fusione di database, la chemininformatica e le tecniche di text mining possono essere combinate in un approccio integrato per informare la priorità, la selezione e il raggruppamento degli agenti.

risultati: Abbiamo applicato queste tecniche agli agenti raccomandati per le valutazioni delle monografie IARC nel periodo 2020-2024. Un'integrazione di filtri PubMed per coprire l'epidemiologia del cancro, le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni, le liste chimiche di 34 database rilevanti per la ricerca sul cancro, il raggruppamento della struttura chimica e un clustering basato sui dati della letteratura è stata applicata in un approccio innovativo a 119 agenti raccomandati da un gruppo consultivo per future valutazioni delle Monografie IARC. L'approccio ha anche facilitato un raggruppamento razionale di questi agenti e aiuta a comprendere il volume e la complessità delle informazioni rilevanti, nonché importanti lacune nella copertura degli studi disponibili sull'eziologia del cancro e sulla carcinogenesi.

Conclusione: Un nuovo approccio di data science è stato applicato a diversi agenti raccomandati per la valutazione del rischio di cancro e sono state dimostrate le sue applicazioni per le monografie IARC. L'approccio di prioritizzazione è stato reso disponibile sul sito www.cancer.idsl.me per la classificazione degli agenti cancerogeni.

Madia et al., (2021). "Integrazione dei dati tra gli endpoint di tossicità per una migliore valutazione della sicurezza delle sostanze chimiche: l'esempio della valutazione della cancerogenicità". Arch tossico. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007 / s00204-021-03035-x. Online prima della stampa.

Abstract: In considerazione della necessità di migliorare la valutazione dei prodotti di consumo richiesta nella Strategia europea per la sostenibilità delle sostanze chimiche, abbiamo sviluppato una metodologia per la valutazione del pericolo combinando le informazioni attraverso diversi endpoint di tossicità sistemica e integrando le informazioni con nuove metodologie di approccio. Ciò integra le informazioni meccanicistiche al fine di evitare studi in vivo ridondanti, riducendo al minimo la dipendenza dai test degli endpoint apicali e, infine, mettendo a punto strategie di test efficienti. Qui presentiamo l'applicazione della nostra metodologia alla valutazione della cancerogenicità, mappando le informazioni disponibili dai metodi di test di tossicità attraverso gli endpoint alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. I metodi di prova sono decostruiti per consentire di organizzare le informazioni che forniscono in modo sistematico, consentendo la descrizione dei meccanismi di tossicità che portano all'esito negativo. Questo approccio integrato fornisce un mezzo flessibile ed efficiente sotto il profilo delle risorse per sfruttare appieno i metodi di prova per i quali sono disponibili linee guida di prova per soddisfare i requisiti normativi per la valutazione della tossicità sistemica e per identificare dove possono essere integrati nuovi metodi.

* Rider CV et al. (2021). "Utilizzo delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per sviluppare la ricerca su miscele chimiche e cancro". Prospettive di salute ambientale. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 marzo. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.

Sfondo: Le persone sono esposte a numerose sostanze chimiche nel corso della loro vita. Molte di queste sostanze chimiche mostrano una o più delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni o interagiscono con i processi descritti nei segni distintivi del cancro. Pertanto, la valutazione degli effetti delle miscele chimiche sullo sviluppo del cancro è un'attività importante. Le sfide coinvolte nella progettazione di studi di ricerca per valutare l'azione congiunta delle sostanze chimiche sul rischio di cancro includono il tempo impiegato per eseguire gli esperimenti a causa della lunga latenza e la scelta di un disegno sperimentale appropriato. Obiettivi: Gli obiettivi di questo lavoro sono presentare le ragioni per lo sviluppo di un programma di ricerca sulle miscele di sostanze chimiche ambientali e il rischio di cancro e descrivere gli approcci raccomandati. Metodi: Un gruppo di lavoro composto dai coautori ha focalizzato l'attenzione sulla progettazione di studi sulle miscele per informare la valutazione del rischio di cancro come parte di uno sforzo più ampio per affinare le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni ed esplorare la loro applicazione. I membri del gruppo di lavoro hanno esaminato le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni, i segni distintivi del cancro e la ricerca sulle miscele per altri end point della malattia. Il gruppo ha discusso le opzioni per lo sviluppo di progetti trattabili per valutare gli effetti congiunti delle sostanze chimiche ambientali sullo sviluppo del cancro. Risultati e discussione: Sono stati proposti tre approcci per lo sviluppo di un programma di ricerca per valutare gli effetti delle miscele sullo sviluppo del cancro: un approccio di screening chimico, un approccio basato su modello transgenico e un approccio centrato sulla malattia. Vengono discussi i vantaggi e gli svantaggi di ciascuno.

McKon et al. (2021). "Esposomica ambientale e valutazione del rischio di cancro ai polmoni nell'area metropolitana di Filadelfia utilizzando indici di pericolo a livello di codice postale". Scienze ambientali e ricerca sull'inquinamento. PMID: 33611735. doi: 10.1007 / s11356-021-12884-z. Online prima della stampa.

Abstract: Per illustrare i metodi per la valutazione delle esposizioni ambientali associate al rischio di cancro ai polmoni, abbiamo studiato i dati sugli inquinanti atmosferici di origine antropica in una grande area metropolitana utilizzando il Toxic Release Inventory (TRI) (1987-2017) della United States-Environmental Protection Agency (US-EPA) e PM_2.5 (1998-2016) e NO₂ (1996-2012) concentrazioni dai dati satellitari della NASA. Abbiamo studiato le sostanze chimiche riportate in base alle seguenti cinque caratteristiche dell'esposizione: (1) raggruppamento del cancro dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC); (2) idrocarburi policiclici aromatici (IPA) prioritari EPA; (3) componente dello scarico diesel; (4) stato di composto organico volatile (COV); e (5) evidenza di carcinogenesi polmonare. Gli articoli pubblicati da PubChem sono stati conteggiati per la presenza di 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni su tali sostanze chimiche. I codici del piano di miglioramento della zona (ZIP) con esposizioni più elevate sono stati identificati in due modi: (1) esposizione media combinata da tutte le caratteristiche e (2) indice di rischio derivato attraverso un processo di analisi decisionale multi-criterio (MMCDA) in più fasi. I COV, gli agenti cancerogeni del gruppo 1 IARC rappresentavano rispettivamente l'82.3% e l'11.5% delle emissioni di TRI riportate. I codici postali lungo le principali autostrade tendevano ad avere una maggiore esposizione. L'approccio MMCDA ha prodotto indici di rischio basati su tossicità, occorrenza e persistenza imputate per la valutazione del rischio. Nonostante molti studi che descrivono l'esposizione ambientale e il rischio di cancro ai polmoni, questo studio sviluppa un metodo per integrare queste esposizioni nelle stime di esposizione basate sulla popolazione che potrebbero essere incorporate nei futuri studi di screening del cancro del polmone e avvantaggiare la sorveglianza sanitaria pubblica dell'incidenza del cancro del polmone. La nostra metodologia può essere applicata per sondare altre esposizioni pericolose per altri tumori.

Gualtieri AF (2021). "Colmare il divario tra tossicità e cancerogenicità delle fibre minerali collegando i parametri chimico-cristallini e fisici della fibra alle caratteristiche chiave del cancro". Ricerca attuale in tossicologia. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Le fibre aerodisperse e in particolare l'amianto rappresentano pericoli di grande preoccupazione per la salute umana perché l'esposizione a questi particolati particolari può causare tumori maligni come il cancro ai polmoni e il mesotelioma. Attualmente, molti ricercatori in tutto il mondo sono concentrati sulla piena comprensione dei meccanismi patobiologici che portano alla cancerogenesi indotta dalle fibre patogene. Lungo questa linea, il presente lavoro introduce un nuovo approccio per correlare come e in che misura i parametri fisico / chimico-cristallini e morfologici (tra cui lunghezza, chimica, biodurabilità e proprietà superficiali) delle fibre minerali causano importanti effetti negativi con un'enfasi su amianto. Il modello descritto di seguito tenta concettualmente di colmare il divario tra tossicità e cancerogenicità delle fibre minerali e ha diverse implicazioni: 1) fornisce uno strumento per misurare la tossicità e il potenziale patogeno dei minerali di amianto, consentendo una classificazione quantitativa delle diverse tipologieper esempio. crisotilo vs. crocidolite); 2) è in grado di prevedere la tossicità e la patogenicità di fibre “non regolamentate” o non classificate; 3) rivela i parametri di una fibra minerale che sono attivi nello stimolare le caratteristiche chiave del cancro, offrendo così una strategia per lo sviluppo di strategie e terapie di prevenzione del cancro specifiche.

Chappel et al. (2021). "Mancanza di potenziale cancerogenicità per i glicosidi steviolici - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove." Food Chem Toxicol. 2021 febbraio 12; 112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

I glicosidi steviolici sono presenti nelle foglie della pianta Stevia rebaudiana, hanno un sapore dolce e sono stati usati come dolcificante per secoli. Per basarsi su precedenti valutazioni autorevoli della sicurezza dei glicosidi steviolici, è stata condotta una valutazione sistematica dei dati meccanicistici relativi alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Sono stati identificati oltre 900 endpoint rilevanti per KCC dalla letteratura peer-reviewed e da dati di screening ad alto rendimento (ToxCast / Tox21) tra i singoli glicosidi e derivati ​​dello steviolo, metaboliti ed estratti di foglie intere. La maggior parte dei dati (sia in vivo che in vitro, comprese le cellule umane), ha mostrato inattività. Gli studi sono stati ponderati in base alla qualità e alla pertinenza. Sebbene i dati fossero disponibili per otto dei dieci KCC, genotossicità, stress ossidativo, infiammazione e proliferazione cellulare / morte cellulare rappresentano i KCC con il maggior numero di dati. I dati per questi KCC mostrano principalmente un'attività benefica (antinfiammatoria, antiossidante e antiproliferativa). Dopo l'integrazione di tutti i dati e tenendo conto della qualità e della pertinenza dello studio, la totalità delle prove ha dimostrato una mancanza generale di attività genotossica e cancerogena per i glicosidi steviolici. Ciò è in accordo con le precedenti decisioni normative ed è coerente con la mancanza di risposta al tumore nei test biologici biennali sul cancro dei roditori. I risultati supportano le conclusioni precedenti secondo cui è improbabile che i glicosidi dello steviolo siano cancerogeni nell'uomo.

Chappel et al. (2021). Valutazione dei dati meccanicistici per il cancro intestinale dei roditori indotto dal cromo esavalente utilizzando le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. Toxicol Sci. 6 gennaio; kfaa187.  PMID: 33404626. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

L'esposizione orale al cromo esavalente (Cr (VI)) induce tumori intestinali nei topi. Le modalità d'azione mutagene e non mutagene (MOA) sono state accettate da diversi organismi di regolamentazione a livello globale, quest'ultima coinvolge la proliferazione cellulare rigenerativa indotta dalla citotossicità. Tuttavia, persistono preoccupazioni che tutti i possibili MOA non siano stati pienamente considerati. Per affrontare il potenziale di MOA alternativi, sono stati valutati i dati meccanicistici non rappresentati nei due MOA esistenti. I dati rilevanti sono stati identificati e organizzati in base alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC); la letteratura relativa all'epigenetica, all'immunosoppressione, agli effetti mediati dai recettori e all'immortalizzazione è stata rivista per identificare potenziali eventi chiave associati a un MOA alternativo. Sono stati selezionati oltre 200 riferimenti per questi quattro KCC e ulteriormente classificati in base alla rilevanza per l'obiettivo della ricerca (ad esempio, in vivo, esposizione orale, tessuto gastrointestinale). Erano disponibili dati minimi specifici per l'intestino per questi KCC e non c'erano prove di meccanismi sottostanti o eventi chiave che non fossero già rappresentati nei due MOA proposti. Ad esempio, mentre è stata dimostrata la disregolazione epigenetica dei geni di riparazione del DNA, gli effetti epigenetici non sono stati misurati nel tessuto intestinale ed è stato dimostrato che Cr (VI) non causa danni al DNA nel tessuto intestinale. Sono stati valutati anche i dati di screening ad alto rendimento (HTS) relativi ai KCC, con attività generalmente limitata ai due MOA riconosciuti. Collettivamente, non sono stati identificati MOA alternativi plausibili (o eventi chiave) oltre a quelli proposti in precedenza per i tumori SI Cr (VI).

Vandenberg e Bugos (2021). "Valutare le implicazioni per la salute pubblica del conservante alimentare Propylparaben: questo prodotto chimico è stato utilizzato in modo sicuro per decenni?" Rappresentante sanitario Curr Environ doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Scopo: I parabeni sono sostanze chimiche contenenti esteri alchilici dell'acido p-idrossibenzoico, che conferiscono loro proprietà antimicrobiche, antimicotiche e conservanti. Il propilparabene (PP) è un parabene ampiamente utilizzato nei prodotti per la cura personale, nei cosmetici, nei prodotti farmaceutici e negli alimenti. In questa recensione, affrontiamo la controversia in corso sulla sicurezza dei parabeni e in particolare del PP. Queste sostanze chimiche hanno ricevuto una notevole attenzione da parte del pubblico dopo che gli studi pubblicati quasi 20 anni fa hanno suggerito associazioni plausibili tra l'esposizione al PP e il cancro al seno.

Risultati recenti: Qui, utilizziamo le caratteristiche chiave, un approccio sistematico per valutare le proprietà di interferenza endocrina del PP sulla base di caratteristiche di interferenti endocrini "noti", e consideriamo se la sua classificazione come estrogeno "debole" debba alleviare i problemi di salute pubblica per l'esposizione umana. Esaminiamo anche le prove disponibili da studi su roditori e umani per illustrare come le grandi lacune di dati che esistono nelle valutazioni dei pericoli sollevano preoccupazioni sulle valutazioni attuali da parte delle agenzie di regolamentazione che l'uso di PP è sicuro. Infine, affrontiamo la logica circolare utilizzata per suggerire che, poiché il PP è stato utilizzato per diversi decenni, deve essere sicuro. Concludiamo che sono state fornite prove inadeguate per l'uso sicuro del PP in alimenti, cosmetici e prodotti di consumo.

Vandenberg et al. (2020). "Agrochimici con proprietà di alterazione endocrina estrogenica: lezioni apprese? " Mol Cell Endocrinol. 1 dicembre; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Molti prodotti agrochimici hanno proprietà di interferenza endocrina. Un sottoinsieme di queste sostanze chimiche è caratterizzato come "estrogenico". In questa recensione, descriviamo diversi modi distinti in cui le sostanze chimiche utilizzate nella produzione di colture possono influenzare la segnalazione degli estrogeni. Utilizzando tre prodotti agrochimici come esempi (DDT, endosulfan e atrazina), illustriamo come i test di screening come i saggi EDSP Tier 1 dell'EPA statunitense possono essere utilizzati come approccio di primo passaggio per valutare i prodotti chimici per l'agricoltura per l'attività endocrina. Quindi applichiamo l'approccio "Caratteristiche chiave" per illustrare come le sostanze chimiche come il DDT possono essere valutate, insieme alla definizione dell'Organizzazione mondiale della sanità di un interferente endocrino, per identificare le lacune nei dati. Concludiamo descrivendo questioni importanti che devono essere affrontate nella valutazione e regolazione dei prodotti chimici per l'agricoltura ormonalmente attivi, inclusi gli effetti delle miscele, gli sforzi per ridurre l'uso di animali vertebrati, la definizione delle priorità chimiche e miglioramenti nella valutazione dei pericoli, dell'esposizione e del rischio.

Guyton e Smith (2020). “Identificare gli agenti cancerogeni da 10 caratteristiche chiave: un nuovo approccio basato sui meccanismi”. In: World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention, Capitolo 3.11, pp.177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editori, pubblicato dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro, Lione, Francia. Disponibile da: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et al. (2020). "Immunosoppressione associata al benzene e infiammazione cronica negli esseri umani: una revisione sistematica". Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Obiettivo: si sono accumulate prove recenti che il sistema immunitario è intimamente intrecciato con lo sviluppo del cancro. Due caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni in cui il sistema immunitario gioca un ruolo centrale sono l'infiammazione cronica e l'immunosoppressione. In questa revisione sistematica, abbiamo studiato l'associazione degli esiti infiammatori cronici e immunosoppressivi con il benzene, una sostanza chimica industriale ampiamente utilizzata. È stato confermato che il benzene causa leucemia mieloide acuta e si sospetta che causi il linfoma non Hodgkin, due tumori del sistema di formazione del sangue che colpiscono le cellule immunitarie. Metodi: Abbiamo cercato sistematicamente PubMed ed Embase per tutti gli studi rilevanti utilizzando una combinazione di Medical Subject Headings (MeSH) e parole chiave selezionate. Il protocollo di revisione dettagliato, inclusa la strategia di ricerca, è stato registrato presso PROSPERO, il registro prospettico internazionale delle revisioni sistematiche (# CRD42019138611). Risultati: sulla base di tutti gli studi sull'uomo selezionati nella revisione finale, riportiamo nuove prove di un effetto immunosoppressivo indotto dal benzene sul adattabile sistema immunitario e attivazione del innato sistema immunitario per causare infiammazione. In particolare, il benzene riduce significativamente il numero di globuli bianchi, in particolare i linfociti come il CD4⁺ Cellule T, cellule B e cellule natural killer e aumenta i biomarcatori proinfiammatori a bassi livelli di esposizione.

Conclusione: al meglio delle nostre conoscenze, questa è la prima revisione completa dell'immunotossicità del benzene negli esseri umani. Sulla base dei risultati ottenuti da questa revisione, proponiamo due potenziali meccanismi immunotossici di come il benzene induce leucemia / linfoma: (1) invasione del cancro causata dalla produzione di citochine proinfiammatorie e (2) promozione del cancro tramite immunosorveglianza ridotta. Saranno necessari ulteriori studi per confermare la connessione tra l'esposizione al benzene e i suoi effetti sul sistema immunitario.

Son et al. (2020). "Valutazione dei rischi dell'inquinamento atmosferico utilizzando l'approccio delle caratteristiche chiave." IOP Conf. Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

La caratteristica chiave (KC) come nuovo approccio basato su prove meccanicistiche è stata dimostrata dal gruppo di lavoro del Programma monografico IARC. Gli agenti cancerogeni per l'uomo mostrano una o più caratteristiche chiave correlate al modo in cui causano il cancro e diversi agenti cancerogeni mostrano spettri diversi di queste caratteristiche chiave. L'inquinamento atmosferico è una delle principali preoccupazioni della salute umana per le persone che vivono in Asia perché l'inquinamento atmosferico contiene molti agenti cancerogeni per l'uomo diversi, inclusi metalli pesanti e composti volatili. composti elettrofili e composti idrocarburici poliaromatici. In questo studio, abbiamo esaminato le miscele di inquinamento atmosferico derivate dagli scarichi dei motori diesel e benzina con un approccio basato su meccanismi. Per prima cosa abbiamo condotto un'analisi KC dei composti organici dei gas di scarico diesel nella monografia 105 IARC utilizzando i dati dei risultati dei test biologici dal database PubChem. Di conseguenza, è stato scoperto che alcuni IPA tra questi composti sono altamente sensibili al recettore degli idrocarburi arilici, al fattore nucleare eritroide 2 come 2, al recettore nucleare NR1I2 / 3 sottofamiglia 1 gruppo I membro 2/3. Inoltre, abbiamo analizzato i KC di miscele di estratto di acqua da particelle di scarico diesel (DEP-WM) utilizzando valori di espressione genica nel polmone di topo con risposta indotta da esposizioni a DEP-WM. Il KC di DEP-WM ha mostrato la segnalazione del recettore nucleare correlato ai lipidi e la via apoptotica, suggerendo che DEP-WM influisce sul metabolismo dei lipidi nei tessuti polmonari. Pertanto, il metodo KC sarà utile per la valutazione di alta precisione di una miscela di inquinamento atmosferico.

Calaf et al. (2020). "Interferenti endocrini dall'ambiente che colpiscono il cancro al seno (Review)." Lettere di oncologia 20: 19-32.

La valutazione delle sostanze cancerogene dall'ambiente è una sfida per gli scienziati. Recentemente è emerso un nuovo approccio basato su 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo classificati dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC). La cancerogenesi dipende da diversi meccanismi e fattori, inclusi fattori genetici, infettivi (batteri, virus) e ambientali (chimici). Gli interferenti endocrini sono sostanze chimiche esogene che possono interferire e compromettere la funzione del sistema endocrino a causa della loro interazione con i recettori degli estrogeni o delle loro vie di segnalazione degli estrogeni che inducono effetti avversi nel normale sviluppo mammario, originando il cancro. Sono sostanze chimiche eterogenee e comprendono numerose sostanze sintetiche utilizzate in tutto il mondo nell'agricoltura, nell'industria e nei prodotti di consumo. I più comuni sono i plastificanti, come il bisfenolo A (BPA), i pesticidi, come il diclorodifeniltricloroetano e i policlorodifenili (PCB). Gli xenoestrogeni sembrano svolgere un ruolo importante nell'aumentata incidenza del cancro al seno negli Stati Uniti e in numerosi altri paesi. Diversi studi hanno dimostrato il ruolo degli xenoestrogeni organoclorurati nel cancro al seno. Pertanto, l'esposizione cumulativa complessiva delle donne agli estrogeni si traduce in un aumento del rischio per questo tipo di cancro. Fattori come lo stile di vita e la dieta svolgono anche un ruolo nell'aumentata incidenza di questa malattia. Lo scopo del presente studio era analizzare questi composti chimici sulla base delle caratteristiche chiave fornite dallo IARC, con particolare attenzione al cancro al seno, per stabilire se questi composti sono cancerogeni e per creare un modello per analisi future di altri interferenti endocrini . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Mancanza di potenziale cancerogenicità per acesulfame potassio - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove. Tossicologia alimentare e chimica 141: 111375

La sicurezza degli edulcoranti ipocalorici e nulli rimane un argomento di interesse generale. Esistono prove sostanziali che dimostrano una mancanza di cancerogenicità del dolcificante senza calorie acesulfame potassio (Ace K). L'obiettivo di questa valutazione era condurre una valutazione sistematica dei dati meccanicistici disponibili utilizzando un quadro che integra quantitativamente le caratteristiche chiave proposte degli agenti cancerogeni (KCC) nella totalità delle prove. Oltre 800 endpoint rilevanti per KCC da una varietà di in vitro ed in vivo i test sono stati valutati per qualità, rilevanza e attività e integrati per determinare la forza complessiva delle prove di plausibilità che Ace K agisca attraverso il KCC. Nel complesso, c'era una mancanza di attività tra i KCC (punteggio integrato complessivo <0 e nessuna classificazione "forte" per l'evidenza dell'attività) in cui sono stati identificati i dati. Insieme all'assenza di effetti tumorali correlati al trattamento nei test biologici sui roditori, questi risultati supportano la conclusione che è improbabile che Ace K induca una risposta cancerogena. Questa valutazione ha utilizzato un peso dell'analisi delle prove che include la considerazione di fattori come l'affidabilità, la forza del sistema modello, l'attività e la dose in un set di dati complesso ed eterogeneo e l'integrazione definitiva di più flussi di dati nella valutazione del rischio di cancro.

* La Merrill, MA, et al. (2020). "Consenso sulle caratteristiche chiave delle sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino come base per l'identificazione dei pericoli". Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.

Le sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino (EDC) sono sostanze chimiche esogene che interferiscono con l'azione degli ormoni, aumentando così il rischio di esiti avversi per la salute, inclusi cancro, disturbi riproduttivi, deficit cognitivi e obesità. Una complessa letteratura di studi meccanicistici fornisce prove sui rischi dell'esposizione all'EDC, tuttavia non esiste un metodo sistematico ampiamente accettato per integrare questi dati per aiutare a identificare i pericoli dell'EDC. Ispirati dal lavoro per migliorare l'identificazione dei pericoli degli agenti cancerogeni utilizzando le caratteristiche chiave (KC), abbiamo sviluppato dieci KC di EDC basati sulla nostra conoscenza delle azioni ormonali e degli effetti dell'EDC. In questa dichiarazione di consenso degli esperti, descriviamo la logica con cui vengono identificati questi KC e i dosaggi che potrebbero essere utilizzati per valutare molti di questi KC. Riflettiamo su come questi dieci KC possono essere utilizzati per identificare, organizzare e utilizzare dati meccanicistici durante la valutazione delle sostanze chimiche come EDC, e usiamo dietilstilbestrolo, bisfenolo A e perclorato come esempi per illustrare questo approccio.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et al. (2020). "Le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni: relazione con i segni distintivi del cancro, biomarcatori rilevanti e saggi per misurarli." Biomarcatori dell'epidemiolo del cancro Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Background: le caratteristiche chiave (KC) degli agenti cancerogeni per l'uomo forniscono un approccio uniforme alla valutazione delle prove meccanicistiche nell'identificazione del rischio di cancro. Perfezionamenti all'approccio sono stati richiesti da organizzazioni e individui che applicano i KC. Metodi: abbiamo riunito un comitato di esperti con conoscenza della cancerogenesi ed esperienza nell'applicazione dei KC nell'identificazione del rischio di cancro. Abbiamo sfruttato questa esperienza e un esame della letteratura per descrivere più chiaramente ogni KC; identificare saggi attuali ed emergenti e biomarcatori in vivo che possono essere utilizzati per misurarli; e formulare raccomandazioni per lo sviluppo futuro del test. Risultati: abbiamo scoperto che i KC sono chiaramente distinti dagli Hallmarks of Cancer, che le interrelazioni tra i KC possono essere sfruttati per rafforzare l'approccio KC (e una comprensione della cancerogenesi ambientale) e che l'approccio KC è applicabile alla valutazione sistematica di un'ampia gamma di potenziali rischi di cancro in vivo e in vitro. Abbiamo identificato le lacune nella copertura dei KC dai saggi attuali. Conclusione: gli sforzi futuri dovrebbero espandere l'ampiezza, la specificità e la sensibilità dei saggi convalidati e dei biomarcatori in grado di misurare i 10 KC. Impatto: il perfezionamento dell'approccio KC migliorerà e accelererà l'identificazione degli agenti cancerogeni, un primo passo nella prevenzione del cancro.

Temkin, AM et al. (2020). "Applicazione delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni alle sostanze Per e Polyfluoroalkyl." Int Journal Env Res e sanità pubblica 17, 1668.

Le sostanze perfluoroalchiliche (PFAS) costituiscono un'ampia classe di sostanze chimiche persistenti per l'ambiente utilizzate nei prodotti industriali e di consumo. L'esposizione umana a PFAS è ampia e la contaminazione da PFAS è stata segnalata nell'acqua potabile e nelle scorte di cibo, nonché nel siero di quasi tutte le persone. Il membro più ben studiato della classe PFAS, l'acido perfluoroottanoico (PFOA), induce tumori nei saggi biologici sugli animali ed è stato associato a un elevato rischio di cancro nelle popolazioni umane. GenX, uno dei prodotti chimici sostitutivi del PFOA, induce tumori anche nei test biologici sugli animali. Utilizzando il quadro delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'identificazione del rischio di cancro, abbiamo considerato i dati epidemiologici, tossicologici e meccanicistici esistenti per 26 diversi PFAS. Abbiamo trovato una forte evidenza che più PFAS inducono stress ossidativo, sono immunosoppressivi e modulano gli effetti mediati dai recettori. Abbiamo anche trovato prove suggestive che indicano che alcuni PFAS possono indurre alterazioni epigenetiche e influenzare la proliferazione cellulare. I dati sperimentali indicano che i PFAS non sono genotossici e generalmente non subiscono attivazione metabolica. I dati sono attualmente insufficienti per valutare se qualsiasi PFAS promuove l'infiammazione cronica, l'immortalizzazione cellulare o altera la riparazione del DNA. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per affrontare le lacune nei dati, esistono prove che diversi PFAS mostrano una o più delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Mancanza di potenziale cancerogenicità per l'aspartame - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove. Tossicologia alimentare e chimica 135: 110866

Nonostante la ripetuta conferma della sicurezza dell'aspartame in una varietà di cibi e bevande, continua ad esserci interesse nella ricerca del potenziale rischio cancerogeno associato al suo consumo. L'obiettivo di questa valutazione era quello di condurre una valutazione sistematica dei dati meccanicistici disponibili utilizzando un quadro per integrare quantitativamente le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Per l'aspartame, 1332 endpoint sono stati valutati per qualità e rilevanza e integrati quantitativamente utilizzando un algoritmo per determinare il potenziale dell'attività KCC individuale sulla base di tutte le prove disponibili e successivamente valutati nel contesto dei flussi di prove umane e animali. È stata osservata una mancanza generale di attività (punteggi integrati <0 e nessuna categorizzazione "forte") per tutti i KCC eccetto il fattore di stress ossidativo (# 5), per il quale è stato determinato che l'attività era improbabile che fosse correlata a una risposta cancerogena. Nel complesso, l'analisi basata sul KCC, insieme alla mancanza di prove coerenti di cancerogenicità negli animali da esperimento, continua a sostenere la mancanza di cancerogenicità dal consumo di aspartame. Questa valutazione completa dei dati meccanicistici disponibili dimostra la necessità di un approccio sistematico per identificare e valutare tutti i dati disponibili come parte delle determinazioni del peso dell'evidenza relative all'uso di KCC nelle valutazioni della potenziale cancerogenicità umana.

* Arzuaga, X., et al. (2019). "Caratteristiche chiave proposte dei tossici per la riproduzione maschile come approccio per organizzare e valutare le prove meccanicistiche nelle valutazioni dei rischi per la salute umana". Prospettiva della salute dell'ambiente 127 (6): 65001.

SFONDO: La valutazione delle sostanze chimiche per il loro potenziale di causare tossicità riproduttiva maschile implica la valutazione delle prove ottenute da studi sperimentali, epidemiologici e meccanicistici. Sebbene le prove meccanicistiche svolgano un ruolo importante nell'identificazione dei rischi e nell'integrazione delle prove, il processo di identificazione, screening e analisi degli studi e dei risultati meccanicistici è un esercizio impegnativo a causa della diversità dei modelli e dei metodi di ricerca e della varietà di percorsi noti e proposti per tossicità indotta. Dieci caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni forniscono uno strumento prezioso per organizzare e valutare dati chimici specifici mediante potenziali meccanismi per agenti cancerogeni. Tuttavia, un tale approccio non è stato ancora sviluppato per gli esiti avversi non cancerosi. OBIETTIVI: L'obiettivo in questo studio era identificare una serie di caratteristiche chiave che sono frequentemente esibite da agenti esogeni che causano tossicità riproduttiva maschile e che potrebbero essere applicate per identificare, organizzare e riassumere le prove meccanicistiche relative a questo risultato. DISCUSSIONE: L'identificazione di otto caratteristiche chiave dei tossici riproduttivi maschili si è basata su un'indagine di noti agenti tossici riproduttivi maschili e sui meccanismi e le vie di tossicità stabiliti. Le otto caratteristiche chiave possono fornire una base per l'organizzazione sistematica, trasparente e oggettiva delle prove meccanicistiche rilevanti per gli effetti indotti da sostanze chimiche sul sistema riproduttivo maschile. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST, et al. (2019). "Nuove prospettive per la valutazione del rischio di cancro dal rapporto sugli agenti cancerogeni: un caso di studio che utilizza metodi di lettura trasversale nella valutazione degli acidi alacetici trovati come sottoprodotti della disinfezione dell'acqua". Prospettiva della salute dell'ambiente 127 (12): 125003.

SFONDO: A causa dell'elevato numero di sostanze chimiche non ancora testate per la cancerogenicità ma a cui le persone sono esposte, del numero limitato di studi sul cancro umano e animale condotti ogni anno e della frequente necessità di una risposta tempestiva, i dati meccanicistici stanno giocando un ruolo sempre più importante ruolo nell'identificazione del rischio cancerogeno. OBIETTIVI: Per fornire un approccio mirato per identificare i dati meccanicistici rilevanti nella nostra valutazione del cancro degli acidi aloacetici (HAA), abbiamo utilizzato diversi approcci tra cui la revisione sistematica, le 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KC) e metodi di read-across. Il nostro obiettivo in questo commento è discutere i punti di forza, i limiti e le sfide di questi approcci in una valutazione del rischio di cancro. METODI: È stata condotta una valutazione del rischio di cancro per 13 HAA trovati come sottoprodotti della disinfezione dell'acqua. La letteratura ricerca studi meccanicistici incentrati sui KC e sui singoli HAA. Gli studi sono stati selezionati per rilevanza e classificati in base a KC e altri dati rilevanti, comprese proprietà chimiche, tossicocinetica ed effetti biologici diversi dai KC. I dati meccanicistici sono stati organizzati utilizzando i KC ed è stata valutata la forza delle prove; queste informazioni hanno informato le potenziali modalità di azione (MOA) e approcci simili al read-across. Sono state prese in considerazione tre opzioni di read-across: valutazione degli HAA come classe, come sottoclasse o come HAA individuali (approccio analogico). DISCUSSIONE: A causa delle limitazioni e delle incertezze dei dati, è stato escluso l'elenco come classe o sottoclasse ed è stato utilizzato un approccio analogico. Due HAA bromurati sono stati identificati come sostanze chimiche bersaglio (non testate) in base al loro metabolismo e alla somiglianza con le sostanze chimiche di origine (testate). Inoltre, quattro HAA con dati sul cancro degli animali avevano prove sufficienti per un potenziale elenco nel Report on Carcinogens (RoC). Questa è la prima volta che i KC e altri dati rilevanti, in combinazione con i principi del read-across, sono stati utilizzati per supportare una raccomandazione per elencare le sostanze chimiche nella RoC che non contenevano dati sul cancro degli animali. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA, et al. (2019). "Mancanza di potenziale cancerogenicità per il sucralosio - Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove." Tossico chimico alimentare: 110898.

Il sucralosio è ampiamente usato come sostituto dello zucchero. Molti studi e revisioni autorevoli hanno concluso che il sucralosio non è cancerogeno, basandosi principalmente su test biologici sul cancro animale e dati di genotossicità. Per aggiungere al corpo di conoscenze sulla potenziale cancerogenicità del sucralosio, è stata condotta una valutazione sistematica dei dati meccanicistici. Ciò ha comportato l'utilizzo di un framework sviluppato per l'integrazione quantitativa dei dati relativi alle caratteristiche chiave proposte degli agenti cancerogeni (KCC). I dati provenienti dalla letteratura peer-reviewed e dal database ToxCast / Tox21 sono stati valutati utilizzando un algoritmo che pesa i dati per qualità e rilevanza. L'integrazione risultante ha dimostrato una generale mancanza di attività per il sucralosio nei KCC, senza alcuna attività "forte" osservata per alcun KCC. Quasi tutti i dati raccolti hanno dimostrato inattività, compresi quelli condotti su modelli umani. La mancanza generale di attività nei dati meccanicistici è coerente con i risultati dei saggi biologici sul cancro degli animali. I pochi esempi di attività in tutto il KCC sono stati generalmente accompagnati da limitazioni nella progettazione dello studio nel contesto della qualità e / o della dose e della rilevanza del modello, evidenziate dopo l'integrazione della totalità delle prove. I risultati di questa valutazione completa e integrativa dei dati meccanicistici supportano le conclusioni precedenti secondo cui è improbabile che il sucralosio sia cancerogeno nell'uomo. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et al. (2019). "Un approccio integrato che utilizza risorse disponibili al pubblico per identificare e caratterizzare le sostanze chimiche potenzialmente pericolose per la tossicità: prova di

Concetto con sostanze chimiche che influenzano le vie del cancro. " Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14-24.

Abbiamo sviluppato un approccio integrato e modulare per prevedere la tossicità chimica basandosi su dati di analisi in vitro, collegamento di bersagli molecolari a categorie di malattie e software per classificare l'attività chimica e esaminare le caratteristiche strutturali (chemiotipi). Valutiamo il nostro approccio in un esercizio di prova di concetto per identificare e dare la priorità alle sostanze chimiche potenzialmente cancerogene. Abbiamo identificato 137 analisi correlate alla via del cancro da un sottoinsieme delle piattaforme ToxCast dell'EPA statunitense. Abbiamo mappato questi test sulle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni e abbiamo scoperto che valutano collettivamente 5 delle 10 caratteristiche. Abbiamo classificato tutte le 1061 sostanze chimiche selezionate nelle fasi I e II di ToxCast in base alla loro attività nei test selezionati relativi alla via del cancro utilizzando il software Toxicological Prioritization Index. Più sostanze chimiche utilizzate come agenti biologicamente attivi (ad esempio, prodotti farmaceutici) si sono classificate nel 50% superiore rispetto al 50% inferiore. Ventitre chemiotipi sono arricchiti nel 5% superiore (n 1⁄4 54) delle sostanze chimiche; queste caratteristiche possono essere importanti per la loro attività nei test correlati alla via del cancro. La copertura biologica dei test ToxCast relativi alle vie del cancro è limitata e i test a breve termine potrebbero non catturare la biologia di alcune caratteristiche chiave. Anche il metabolismo è minimo nei test. La capacità del nostro approccio di identificare le sostanze chimiche con rischio di cancro è limitata con i dati di input attuali, ma ci aspettiamo che il nostro approccio possa essere applicato con future iterazioni di ToxCast e altri dati per una migliore assegnazione delle priorità e caratterizzazione chimica. Il nuovo approccio e l'esercizio di prova del concetto qui descritti per classificare le sostanze chimiche per potenziali problemi di cancerogenicità è modulare, adattabile e suscettibile di flussi di dati in evoluzione. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Luderer, U., et al. (2019). "Caratteristiche chiave proposte degli agenti tossici per la riproduzione femminile come approccio per organizzare e valutare i dati meccanicistici nella valutazione dei rischi." Prospettiva della salute dell'ambiente 127 (7): 75001.

SFONDO: L'identificazione di sostanze tossiche per la riproduzione femminile si basa attualmente in gran parte su dati epidemiologici e tossicologici in vivo integrati e, in misura minore, su dati meccanicistici. Manca un approccio uniforme per cercare, organizzare, integrare e valutare sistematicamente le prove meccanicistiche della tossicità riproduttiva femminile da vari tipi di dati. OBIETTIVO: Abbiamo cercato di applicare un approccio delle caratteristiche chiave simile a quello sperimentato per l'identificazione del rischio di cancerogeni all'identificazione del rischio di tossicità riproduttiva femminile. METODI: È stato convocato un gruppo di lavoro di esperti internazionali per discutere i meccanismi associati alla tossicità riproduttiva femminile indotta da sostanze chimiche e ha identificato 10 caratteristiche chiave delle sostanze chimiche che causano tossicità riproduttiva femminile: 1) altera la segnalazione del recettore ormonale; altera la produzione, la secrezione o il metabolismo degli ormoni riproduttivi; 2) la sostanza chimica o il metabolita è genotossico; 3) induce alterazioni epigenetiche; 4) provoca disfunzione mitocondriale; 5) induce stress ossidativo; 6) altera la funzione immunitaria; 7) altera la trasduzione del segnale cellulare; 8) altera le interazioni cellula-cellula dirette; 9) altera la sopravvivenza, la proliferazione, la morte cellulare o le vie metaboliche; e 10) altera i microtubuli e le strutture associate. A riprova del principio, la ciclofosfamide e il dietilstilbestrolo (DES), per i quali studi sull'uomo e sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva femminile, mostrano rispettivamente almeno 5 e 3 caratteristiche chiave. La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD), per la quale l'evidenza epidemiologica è mista, presenta 5 caratteristiche chiave. DISCUSSIONE: Gli sforzi futuri dovrebbero concentrarsi sulla valutazione delle caratteristiche chiave proposte rispetto a ulteriori tossici riproduttivi femminili noti e sospetti. Le sostanze chimiche che presentano una o più delle caratteristiche chiave potrebbero essere prioritarie per ulteriori valutazioni e test. Un approccio basato sulle caratteristiche chiave ha il potenziale per integrarsi con i test di tossicità basati sul percorso per migliorare la previsione della tossicità riproduttiva femminile nelle sostanze chimiche e potenzialmente impedire che alcuni agenti tossici entrino nell'uso comune. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 settembre 2019

Samet, JM (2019). Il Monografie IARC: Procedure aggiornate per la sintesi delle prove moderne e trasparenti nell'identificazione del rischio di cancro. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.

I Monografie prodotto dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) applica procedure rigorose per la revisione scientifica e la valutazione dei rischi cancerogeni da parte di esperti indipendenti. Il preambolo al Monografie IARC, che delinea tali procedure, è stato aggiornato nel 2019, a seguito delle raccomandazioni di un gruppo consultivo di esperti del 2018. Questo articolo presenta le caratteristiche chiave del Preambolo aggiornato, un'importante pietra miliare che consentirà all'IARC di trarre vantaggio dai recenti progressi scientifici e procedurali compiuti durante i 12 anni trascorsi dagli ultimi emendamenti del Preambolo. Il preambolo aggiornato formalizza importanti sviluppi già sperimentati in Monografiaprogramma di s. Questi sviluppi sono stati portati avanti in un processo chiarito e rafforzato per l'identificazione, la revisione, la valutazione e l'integrazione delle prove per identificare le cause del cancro umano. I progressi adottati includono il rafforzamento delle metodologie di revisione sistematica; maggiore enfasi sull'evidenza meccanicistica, basata sulle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni; maggiore considerazione della qualità e dell'informatività nella valutazione critica degli studi epidemiologici, compresi i metodi di valutazione dell'esposizione; migliore armonizzazione dei criteri di valutazione per i diversi flussi di prove; e un processo in un'unica fase di integrazione delle prove sul cancro negli esseri umani, sul cancro negli animali da esperimento e sui meccanismi per raggiungere valutazioni complessive. In generale, il preambolo aggiornato sostiene un metodo più forte e più trasparente per l'identificazione dei rischi cancerogeni, il primo passo essenziale nella prevenzione del cancro. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Smith, MT (2019). "Caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni." Capitolo 10 in Concordanza del sito tumorale e meccanismi di carcinogenesi. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart e Kurt Straif, Eds. Pubblicazione scientifica IARC n. 165. IARC, Lione, Francia.

* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernizzazione della valutazione del rischio di cancro umano delle terapie. " Trends Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.

La valutazione del rischio di cancro delle terapie è afflitta dalla scarsa traducibilità dei modelli di carcinogenesi dei roditori. Per superare questa limitazione fondamentale, sono necessari nuovi approcci che ci consentano di valutare il rischio di cancro direttamente negli esseri umani e nei modelli cellulari basati sull'uomo. La nostra migliore comprensione dei meccanismi di carcinogenesi e l'influenza della variazione della sequenza del genoma umano sul rischio di cancro ci spinge a rivalutare il modo in cui valutiamo il rischio cancerogeno delle terapie. Questa revisione metterà in evidenza nuove opportunità per applicare queste conoscenze allo sviluppo di una batteria di modelli in vitro e biomarcatori basati sull'uomo per valutare il rischio di cancro di nuove terapie. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018). "Approccio delle caratteristiche chiave all'identificazione dei pericoli cancerogeni." Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292

La valutazione dei meccanismi cancerogeni è una parte impegnativa dell'identificazione dei pericoli, poiché i dati meccanicistici sono sia voluminosi che diversi. Un approccio di valutazione basato su 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo fornisce un modo olistico e imparziale per affrontare questa sfida. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ, et al. (2018). "Applicazione delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni nell'identificazione del rischio di cancro." Cancerogenesi 39 (4): 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) ha identificato 10 caratteristiche chiave (KC), una o più delle quali sono comunemente esibite da cancerogeni umani accertati. I KC riflettono le proprietà di un agente cancerogeno, come "è genotossico", "è immunosoppressivo" o "modula gli effetti mediati dai recettori" e sono distinti dai segni distintivi del cancro, che sono le proprietà dei tumori. Per valutare la fattibilità e i limiti dell'applicazione dei KC a diversi agenti, sono stati compilati metodi e risultati delle valutazioni dei dati meccanicistici da otto recenti riunioni della monografia IARC. Una procedura sistematica di ricerca, screening e valutazione ha identificato un'ampia letteratura che comprende più KC per la maggior parte (12/16) degli agenti cancerogeni del gruppo IARC 1 o 2A identificati in questi incontri. Cinque agenti cancerogeni sono genotossici e inducono stress ossidativo, di cui anche pentaclorofenolo, idrazina e malathion hanno mostrato ulteriori KC. Altri quattro, compresi i fumi di saldatura, sono immunosoppressivi. La valutazione complessiva è stata aggiornata al Gruppo 2A sulla base di dati meccanicistici solo per due agenti, tetrabromobisfenolo A e tetracloroazobenzene. Entrambi gli agenti cancerogeni modulano gli effetti mediati dai recettori in combinazione con altri KC. Sono stati identificati meno studi per gli agenti del gruppo 2B o 3, con la stragrande maggioranza (17/18) che mostrava solo uno o nessun KC. Pertanto, un approccio oggettivo per identificare e valutare studi meccanicistici pertinenti al cancro ha rivelato una forte evidenza di più KC per la maggior parte degli agenti cancerogeni del gruppo 1 o 2A, ma ha anche identificato opportunità di miglioramento. L'ulteriore sviluppo e mappatura degli endpoint e dei percorsi tossicologici e dei biomarcatori rilevanti per i KC può far avanzare la ricerca sistematica e la valutazione dei dati meccanicistici nell'identificazione del rischio cancerogeno. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni come base per l'organizzazione dei dati sui meccanismi di carcinogenesi. Prospettive di salute ambientale 124 (6): 713-721.

Sfondo: Una recente revisione dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) ha aggiornato le valutazioni dei> 100 agenti classificati come Gruppo 1, cancerogeni per l'uomo (IARC Monographs Volume 100, parti A – F). Questo esercizio è stato complicato dall'assenza di un metodo sistematico ampiamente accettato per la valutazione dei dati meccanicistici a supporto delle conclusioni riguardanti il ​​rischio per l'uomo derivante dall'esposizione ad agenti cancerogeni. Obiettivi e metodi: Lo IARC ha quindi convocato due workshop in cui un gruppo di lavoro internazionale di esperti ha identificato 10 caratteristiche chiave, una o più delle quali sono comunemente esibite da cancerogeni umani affermati. Discussione:

Queste caratteristiche forniscono la base per un approccio oggettivo per identificare e organizzare i risultati di studi meccanicistici pertinenti. Le 10 caratteristiche sono le capacità di un agente di 1) agire come un elettrofilo direttamente o dopo l'attivazione metabolica; 2) essere genotossico; 3) alterare la riparazione del DNA o causare instabilità genomica; 4) indurre alterazioni epigenetiche; 5) indurre stress ossidativo; 6) indurre infiammazioni croniche; 7) essere immunosoppressivo; 8) modulare gli effetti mediati dai recettori; 9) causare l'immortalizzazione; e 10) alterare la proliferazione cellulare, la morte cellulare o l'apporto di nutrienti. Conclusione: Descriviamo l'uso delle 10 caratteristiche chiave per condurre una ricerca sistematica della letteratura focalizzata sugli end point rilevanti e costruire una rappresentazione grafica delle informazioni meccanicistiche identificate. Successivamente, utilizziamo benzene e bifenili policlorurati come esempi per illustrare come questo approccio può funzionare nella pratica. L'approccio descritto è simile per molti aspetti a quelli attualmente in fase di implementazione dal programma del sistema di informazione sui rischi integrato dell'EPA statunitense e dal programma nazionale di tossicologia degli Stati Uniti.