Pubblicazioni recenti su KC Framework
* Nasce dal lavoro guidato da UC Berkeley
Nadal et al. (2026). Microplastiche, nanoplastiche e sostanze chimiche plastiche: l'applicazione delle caratteristiche chiave degli agenti che alterano il metabolismo evidenzia motivi di preoccupazione. Environmental Endocrinology. Volume 2, Numero 1, Gennaio 2026, wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.
Rivera et al. (2025). Valutazione sistematica delle prove sull'etil tert -butil etere e sull'alcol tert -butilico per il potenziale cancerogeno nell'uomo; assenza di preoccupazioni sulla base di studi sul cancro negli animali e dati meccanicistici. Curr Res Toxicol. 10 novembre 2025;10:100270. doi: 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID: PMC12723127.
*Lein et al. (2025). Caratteristiche chiave proposte per le sostanze chimiche neurotossiche. Neurotoxicology. 2026 gennaio:112:103370. doi: 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID: 41443553.
Marchitti et al. (2025). Assenza di potenziale genotossico e cancerogeno per i dolcificanti non zuccherini: una revisione delle evidenze animali e meccanicistiche. Adv Nutr. 2025 dic;16(12):100552. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID: PMC12686615.
De Conti et al. (2025). Cancerogenicità di alcuni metalli valutata dalle Monografie IARC: una sintesi delle valutazioni di arsenico, cadmio, cobalto e antimonio. Toxicol Appl Pharmacol, 2025 Nov:504:117506. doi: 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID: 40780533
Karmaus e Charlton (2025). Caratterizzazione degli effetti della clorotriazina in test di screening ad alto rendimento rilevanti per il cancro. Front Toxicol, 3 ottobre 2025:7:1682439. doi: 10.3389/ftox.2025.1682439. Pubblicazione online 2025. PMCID: PMC12531184
Li et al. (2025). Cancerogenicità dell'acetato di vinile: evidenze da molteplici flussi di dati. Environ Health, 24 ottobre 2025;24(1):81. doi: 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID: PMC12551282
DeMarini DM (2025). Origin Story of IARC's 10 Key Characteristics of Carcinogens. Environ Mol Mutagen, 16 agosto 2025. doi: 10.1002/em.70028. Pubblicato online prima della stampa. PMID: 40817717
Simko et al. (2025). Esposizione a campi elettromagnetici a radiofrequenza e valutazione cancerogena dell'IARC: rischio di bias, valutazione preliminare della letteratura per 10 caratteristiche chiave dei cancerogeni umani. Review in Mutat Res Rev Mutat Res, 27 maggio:796:108545. PMID: 40435570.
Becker et al. (2025). Oltre le caratteristiche chiave dei cancerogeni: un sistema di evidenze archetipico basato sul meccanismo d'azione per la verifica delle ipotesi al fine di migliorare la valutazione del rischio cancerogeno. J. Toxicol and Reg Pharmacol. 1 maggio 2025. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI: 10.69982/JTRP-24-0011
Ichihara (2025). Tossicità neuro-riproduttiva e cancerogenicità del 1-bromopropano: studi per una medicina preventiva basata sull'evidenza. J Occup Health, 27 gennaio 2025;67(1):uiaf004. doi: 10.1093/joccuh/uiaf004 . PMID: 39869365
*Rigutto et al. (2025) Mappatura dei test sulle caratteristiche chiave dei cancerogeni a supporto del processo decisionale. Database. PMCID: PMC12013474. DOI: 10.1093/database/baaf026
Riassunto. Le caratteristiche chiave (CK) dei cancerogeni sono le proprietà comuni ai cancerogeni umani noti che possono essere utilizzate per ricercare, organizzare e valutare i dati meccanicistici a supporto dell'identificazione del pericolo. Un fattore limitante in questo approccio è che i test in vitro e in vivo pertinenti, così come i corrispondenti biomarcatori e endpoint, sono stati documentati solo parzialmente per ciascuna delle 10 CK (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). Per ovviare a questa limitazione, viene descritto un database completo che cataloga i metodi e gli endpoint/biomarcatori precedentemente descritti, pertinenti ai 10 KC (Key Criteria, Criteria, Criteria) dei cancerogeni, nonché quelli citati come prove a supporto di ciascun KC nei volumi 112-131 della Monografia dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC). La nostra mappatura completa dei KC rispetto ai test e agli endpoint può essere utilizzata per facilitare le ricerche di dati meccanicistici, rappresenta uno strumento utile per la ricerca di test e endpoint rilevanti per i 10 KC e può essere utilizzata per creare una tabella di marcia per l'utilizzo dei dati al fine di valutare la solidità delle prove per ciascun KC. Il database KC-Assay è disponibile al pubblico sul web all'indirizzo https://kcad.cchem.berkeley.edu e funge da "documento dinamico", con la possibilità di essere aggiornato e perfezionato. URL del database: https://kcad.cchem.berkeley.edu
Tsai et al. (2025). Un flusso di lavoro per la valutazione del rischio per la salute umana utilizzando dati trascrittomici e set di geni basati su caratteristiche chiave. Toxicol Sci. 2025 Mar 20:kfaf036. PMID: 40116072 . DOI: 10.1093/toxsci/kfaf036
Abstract. Le Caratteristiche Chiave (KC) sono proprietà delle sostanze chimiche associate a diversi tipi di rischio per la salute umana. Le KC vengono utilizzate nelle revisioni sistematiche a supporto dell'identificazione del rischio. I dati trascrittomici rappresentano una ricca fonte di dati meccanicistici e vengono spesso interpretati attraverso percorsi/set di geni "arricchiti". Tali analisi possono risultare complesse da interpretare in ambito normativo a causa della ridondanza tra i percorsi, della complessità delle analisi dei dati e della scarsa chiarezza sulla loro rilevanza per l'identificazione del rischio. Abbiamo ipotizzato che, tramite la mappatura incrociata di percorsi/set di geni e KC, sia possibile migliorare l'interpretabilità dei dati trascrittomici. Abbiamo riassunto 72 KC pubblicate, relative a 7 caratteristiche di rischio, in 34 termini KC generici. I set di geni di Reactome e Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) sono stati mappati su questi, ottenendo così i "set di geni KC". Questi set mostrano una sovrapposizione minima e variano nel numero di geni. Il confronto degli stessi set di geni KC mappati da Reactome e KEGG ha rivelato una bassa similarità, indicando complementarità. Le prestazioni di questi set di geni KC sono state testate utilizzando set di dati trascrittomici pubblicamente disponibili di sostanze chimiche con tossicità organo-specifica nota: benzene e 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina testati nel fegato di topo, e i farmaci sunitinib e amoxicillina testati in cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane. Abbiamo scoperto che i termini KC relativi ai meccanismi influenzati dai composti testati erano altamente arricchiti, mentre il controllo negativo (amoxicillina) ha mostrato un arricchimento limitato con significatività marginale. L'impatto di questo studio consiste nel presentare un approccio computazionale basato sui KC per l'analisi dei dati tossicogenomici e nel facilitare un'interpretazione trasparente di questi dati nel processo di identificazione del rischio chimico.
De Marini et al. (2025). Workshop IARC sulle caratteristiche chiave dei cancerogeni: valutazione dei punti finali per la valutazione delle prove meccanicistiche dei rischi cancerogeni. Environ Health Perspect. 2025 febbraio;133(2):25001. PMCID: PMC11790013 . DOI: 10.1289/EHP15389.
Astratto. Sfondo: Le 10 caratteristiche chiave (KC) degli agenti cancerogeni costituiscono la base di un framework per identificare, organizzare e valutare le prove meccanicistiche rilevanti per l'identificazione del rischio cancerogeno. Le 10 KC sono correlate ai meccanismi attraverso i quali gli agenti cancerogeni causano il cancro. Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) Monografie programma ha applicato con successo il framework KCs per la valutazione meccanicistica di diversi tipi di esposizioni, tra cui sostanze chimiche, metalli ed esposizioni complesse, come esposizioni ambientali, occupazionali o alimentari. L'uso di questo framework ha migliorato significativamente l'identificazione e l'organizzazione di dati meccanicistici rilevanti, ridotto al minimo i bias nelle valutazioni e arricchito la base di conoscenze sui meccanismi di cancerogeni noti e sospetti. Obiettivi: Abbiamo cercato di riferire i principali risultati di un workshop scientifico dell'IARC convocato dall'IARC per stabilire un'applicazione appropriata, trasparente e uniforme dei KC in futuro Monografie IARC valutazioni. Metodi: Un gruppo di esperti di diverse discipline ha esaminato il Monografie IARC esperienza con i KC degli agenti cancerogeni, discutendo tre temi principali: a) l'interpretazione dei punti finali che costituiscono la base di evidenza per i KC, b) l'incorporazione di dati da nuovi test sui KC, e c) l'integrazione delle prove meccanicistiche come parte dell'identificazione del rischio di cancro. I partecipanti al workshop hanno valutato la pertinenza e l'informatività di più endpoint associati a KC per la valutazione delle prove meccanicistiche negli studi su esseri umani esposti e sistemi sperimentali. Discussione: È stato raggiunto un consenso su come migliorare l'uso di in silico, molecolari e cellulari ad alto output e ad alto throughput. Inoltre, sono stati esplorati approcci per integrare le prove tra i KC e opportunità per migliorare le metodologie di valutazione meccanicistica dei rischi di cancro. I risultati descritti nel presente documento e in un imminente rapporto tecnico IARC supporteranno i futuri gruppi di lavoro di esperti nella segnalazione e nell'interpretazione dei risultati nell'ambito del quadro dei KC all'interno del Monografie IARC o in altri contesti. https://doi.org/10.1289/EHP15389.
Cogliano et al. 2025. Cancerogenicità di idroclorotiazide, voriconazolo e tacrolimus. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID: 39622256. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00685-5
Abstract. Non disponibile.
Sulentic et al. (2025). Utilizzo del quadro delle caratteristiche chiave per svelare i misteri degli effetti mediati dal recettore degli idrocarburi arilici sul sistema immunitario. Ann Rev Immunol. Vol. 43. Recensione in anteprima pubblicata online per la prima volta il 15 gennaio 2025. DOI: 10.1146/annurev-immunol-083122-040107 . Recensione
Abstract. Inizialmente scoperto per il suo ruolo di mediatore degli effetti deleteri dei contaminanti ambientali, il recettore degli idrocarburi arilici (AHR) è ora noto per essere un regolatore cruciale del sistema immunitario. L'elenco in continua espansione dei ligandi dell'AHR comprende molecole sintetiche e di origine naturale, tra cui inquinanti, fitochimici, farmaci e sostanze derivate da amminoacidi e microrganismi. Le conseguenze dell'attivazione dell'AHR variano a seconda di fattori quali il ligando dell'AHR, il tipo di cellula, lo stimolo immunitario, lo stadio di sviluppo, la dose e la tempistica dell'esposizione rispetto allo stimolo immunitario. Questa rassegna inquadra tale complessità utilizzando le caratteristiche chiave recentemente identificate degli agenti che influenzano la funzione del sistema immunitario (alterazione della segnalazione cellulare, proliferazione, differenziazione, funzione effettore, comunicazione, traffico, morte cellulare, presentazione ed elaborazione dell'antigene e tolleranza). L'utilizzo di queste caratteristiche chiave fornisce una struttura per la continua scoperta di come l'AHR e la sua miriade di ligandi influenzino il sistema immunitario, il che contribuirà a sfruttare il potenziale di questo enigmatico recettore per prevenire o trattare le malattie.
*Martyn T. Smith. (2025). Il concetto di caratteristiche chiave. Current Opinion in Toxicology. Marzo 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Abstract. Nella valutazione della capacità di una sostanza chimica di causare il cancro o altri effetti avversi, si considerano in genere tre tipi di evidenze: epidemiologia, bioassay su animali ed evidenze meccanicistiche. Le caratteristiche chiave (CK) costituiscono la base di un approccio uniforme per la ricerca, l'organizzazione e la valutazione delle evidenze meccanicistiche a supporto dell'identificazione del pericolo. Le CK sono le proprietà consolidate delle sostanze tossiche stesse e derivano dalla nostra comprensione dei meccanismi di tossicità. Sono state pubblicate CK per cancerogeni, interferenti endocrini e sostanze tossiche per l'apparato riproduttivo, epatico, immunitario e cardiovascolare. Abbiamo osservato che diverse CK erano comuni a diverse tipologie di sostanze tossiche, mentre altre erano altamente specifiche. Pertanto, potrebbero esserci CK "ombrello" sovrapposte per sostanze chimiche bioattive potenzialmente pericolose, utilizzabili nella tossicologia predittiva. Esistono, tuttavia, anche CK chiaramente uniche per le sostanze chimiche che colpiscono principalmente un organo specifico, e queste CK uniche potrebbero essere particolarmente importanti per prevedere la tossicità a carico dell'organo bersaglio. È possibile che si possano sviluppare approcci in silico , test in vitro e biomarcatori in vivo in grado di prevedere i KC "ombrello" e "unici" delle sostanze chimiche pericolose. Tuttavia, data l'importanza delle evidenze umane, è altrettanto importante lo sviluppo di un insieme di biomarcatori utilizzabili per misurare i KC negli studi di epidemiologia molecolare.
Chartres et al. (2024 ). Effetti dell'esposizione alle microplastiche sulla salute digestiva, riproduttiva e respiratoria umana: una revisione sistematica rapida. Environ Sci Technol. 18 dicembre 2024;58(52):22843–22864. doi: 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID: PMC11697325.
Gualtieri et al. (2024). Colmare il divario tra tossicità e cancerogenicità delle fibre minerali collegando i parametri delle fibre alle caratteristiche chiave dei cancerogeni: un modello completo che ispira strategie di prevenzione del cancro indotto dall'amianto. Curr Res Toxicol 17 novembre:7:100202. PMCID: 11621793 . DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Riassunto. Introduzione . Oggi, molti gruppi di ricerca in tutto il mondo si sforzano di comprendere appieno i meccanismi che portano alla cancerogenesi delle fibre minerali pericolose, come l'amianto, al fine di elaborare strategie e terapie efficaci per la prevenzione del cancro. In quest'ottica, il nostro lavoro si propone di completare un modello volto a valutare come e in che misura i parametri fisico-cristallo-chimici e morfologici delle fibre minerali inducano effetti avversi in vivo che portano alla cancerogenesi. Metodi . Sono stati raccolti sistematicamente test tossicologici in vitro che forniscono informazioni sulle 10 caratteristiche chiave dei cancerogeni adottate dall'Associazione Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) per un crisotilo commerciale, una crocidolite standard UICC e una wollastonite. L'analisi dei dati in vitro ci ha permesso di valutare i principali parametri delle fibre responsabili delle alterazioni nelle caratteristiche chiave dei cancerogeni per ciascuna fibra studiata e l'intensità del loro effetto. Risultati . L'abito cristallino e la densità delle fibre influenzano l'esposizione, ma non sono parametri principali che contribuiscono alle caratteristiche chiave dei cancerogeni. Per il crisotilo, oltre alla lunghezza, abbiamo scoperto che i parametri delle fibre che contribuiscono maggiormente ai KC sono l'area superficiale e la velocità di dissoluzione con la relativa velocità di rilascio dei metalli (in particolare il ferro). Per la crocidolite, sono la lunghezza delle fibre, il contenuto di ferro e parametri correlati come il contenuto di ferro ferroso, la nuclearità del ferro, il contenuto di metalli di transizione e il potenziale zeta. Conclusioni . I risultati del nostro studio possono essere un punto di partenza per lo sviluppo di strategie personalizzate di screening e prevenzione del cancro, a condizione che sia nota la natura della fibra del paziente esposto. Possiamo ipotizzare una futura terapia di prevenzione personalizzata mirata alle fibre con nanovettori con superficie ingegnerizzata e complessi attivi selettivi per la carica superficiale delle fibre. Per il crisotilo, viene proposto un complesso con deferasirox, in grado di chelare Fe2+, e deferoxamina, che chela preferenzialmente Fe3+, con ancoraggio alla superficie di silice del crisotilo guidato dall'acido aspartico. Per la crocidolite, si propone l'utilizzo di deferiprone chelante sia Fe3+ che Fe2+, combinato con lisina per attrarre la superficie della silice crocidolite.
*La Merrill et al. (2024). Consenso sulle caratteristiche chiave dei perturbatori del metabolismo. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954 . DOI: 10.1038/s41574-024-01059-8
Abstract. Gli agenti che alterano il metabolismo (MDA) sono agenti chimici, infettivi o fisici che aumentano il rischio di disturbi metabolici. Esempi includono farmaci, come gli antidepressivi, e agenti ambientali, come il bisfenolo A. Diversi tipi di studi possono fornire prove per identificare gli MDA, tuttavia è necessario un metodo sistematico per integrare questi dati al fine di identificare tali pericoli. Ispirati dal lavoro volto a migliorare l'identificazione del pericolo dei cancerogeni utilizzando le caratteristiche chiave (KC), abbiamo sviluppato 12 KC di MDA basate sulla nostra conoscenza dei processi alla base delle malattie metaboliche e degli effetti dei loro agenti causali: (1) altera la funzione del pancreas endocrino; (2) compromette la funzione del tessuto adiposo; (3) altera il controllo del sistema nervoso sulla funzione metabolica; (4) promuove l'insulino-resistenza; (5) interrompe le vie di segnalazione metabolica; (6) altera lo sviluppo e il destino dei tipi di cellule metaboliche; (7) altera l'omeostasi energetica; (8) causa una gestione e una ripartizione inappropriate dei nutrienti; (9) promuove l'infiammazione cronica e la disregolazione immunitaria nei tessuti metabolici; (10) altera la funzione del tratto gastrointestinale; (11) induce percorsi di stress cellulare; e (12) altera i ritmi circadiani. In questa Dichiarazione di Consenso, presentiamo la logica che ha rivelato i KC degli MDA e mettiamo in evidenza le prove che supportano l'identificazione dei KC. Utilizziamo agenti chimici, infettivi e fisici come esempi per illustrare come i KC possono essere utilizzati per organizzare e utilizzare i dati meccanicistici per aiutare a identificare gli MDA.
Parkinson et al. (2024). Potenziali cancerogeni mammari utilizzati in articoli a contatto con gli alimenti: implicazioni per le politiche, l'applicazione delle norme e la prevenzione. 24 settembre 2024;6:1440331. PMCID: 11458522 . DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Abstract. Molte nazioni hanno una legislazione sui materiali a contatto con gli alimenti (FCM) che si propone di proteggere i cittadini dalle sostanze chimiche pericolose, spesso regolamentando specificamente i cancerogeni genotossici. Nonostante tali normative, i tumori associati all'esposizione a sostanze chimiche nocive sono molto diffusi, in particolare il cancro al seno. Utilizzando il nuovo framework Key Characteristics of Toxicants (CCT), Kay et al. hanno individuato 921 sostanze potenzialmente cancerogene per la mammella. Confrontando l'elenco di sostanze chimiche di Kay et al. con il nostro database sulle sostanze chimiche migranti ed estraibili a contatto con gli alimenti (FCCmigex), abbiamo scoperto che 189 (21%) dei potenziali cancerogeni per la mammella sono stati rilevati negli FCM. Limitando questi risultati agli studi sulla migrazione pubblicati tra il 2020 e il 2022, è stato rilevato che 76 potenziali cancerogeni per la mammella migrano dagli FCM venduti nei mercati di tutto il mondo, in condizioni di utilizzo realistiche. Ciò implica che l'esposizione cronica dell'intera popolazione a potenziali cancerogeni mammari presenti nei prodotti a contatto con gli alimenti sia la norma e mette in luce un'importante opportunità di prevenzione, attualmente sottovalutata. La riduzione dell'esposizione a livello di popolazione a potenziali cancerogeni mammari può essere ottenuta attraverso modifiche alle politiche basate su evidenze scientifiche, che affrontino la valutazione e la gestione delle sostanze chimiche a contatto con gli alimenti.
Drury et al. (2024). Commento: Comprendere le valutazioni di cancerogenicità di PFOA e PFOS dell'IARC. Regul Toxicol Pharmacol 2024 Dec:154:105726. PMID: 39433235 . DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Riassunto. Nel novembre 2023, l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha classificato il PFOA come "cancerogeno per l'uomo" (Gruppo 1) e il PFOS come "possibilmente cancerogeno per l'uomo" (Gruppo 2B). Abbiamo valutato queste classificazioni, considerando le evidenze epidemiologiche, gli studi sugli animali da esperimento e le prove meccanicistiche. A nostro avviso, il Gruppo di Lavoro dell'IARC ha sovrastimato le evidenze disponibili sulla cancerogenicità del PFOA e del PFOS. Gli studi epidemiologici hanno mostrato associazioni deboli e incoerenti tra i vari studi. Gli studi che riportavano un aumento dell'incidenza di tumori negli animali da esperimento esposti a PFOA o PFOS presentavano risultati statisticamente significativi, determinati dalla presenza di adenomi benigni. Il Gruppo di Lavoro dell'IARC ha utilizzato l'approccio delle caratteristiche chiave dei cancerogeni (KCC, che comprendono 10 proprietà chimiche e/o biologiche di cancerogeni umani noti) per elevare le classificazioni di cancerogenicità del PFOA e del PFOS rispetto alle classificazioni iniziali inferiori, basate sulla solidità delle evidenze epidemiologiche e sugli studi sugli animali da esperimento. Tuttavia, questa non è una valutazione rigorosa delle prove meccanicistiche, poiché non tiene conto della qualità, della validità esterna e della rilevanza delle prove stesse. Piuttosto che utilizzare i KCC come una lista di controllo dei potenziali meccanismi cancerogeni, l'IARC dovrebbe utilizzare un metodo rigoroso per valutare la plausibilità e la rilevanza per l'uomo delle prove meccanicistiche.
Senga et al. (2024). Le caratteristiche chiave dei cancerogeni soddisfano i requisiti per la prevenzione: sciogliere il nodo gordiano. Front Oncol. 10 settembre:14:1420687. PMCID: PMC11491790 . DOI: 10.3389/fonc.2024.1420687.
Abstract. La complessità del cancro richiede un approccio globale per comprenderne le diverse manifestazioni e i meccanismi sottostanti. Inizialmente delineati da Hanahan e Weinberg nel 2000 e aggiornati nel 2010, i tratti distintivi del cancro forniscono una base concettuale per comprendere la variabilità intrinseca della biologia tumorale. Recenti ampliamenti hanno ulteriormente chiarito altri tratti distintivi, tra cui la plasticità fenotipica e le cellule senescenti. L'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha identificato le caratteristiche chiave dei cancerogeni (KCC) per valutarne il potenziale cancerogeno. Abbiamo analizzato sostanze chimiche di interesse per l'esposizione ambientale che interagiscono con recettori specifici per indurre instabilità genomica, alterazioni epigenetiche, immunosoppressione ed effetti mediati dai recettori, contribuendo così all'infiammazione cronica. Nonostante i diversi gradi di cancerogenicità, queste sostanze chimiche presentano profili KCC simili. La nostra analisi evidenzia il ruolo cruciale del legame con i recettori nell'attivazione della maggior parte degli altri KCC, sottolineandone l'importanza nell'insorgenza del cancro. Sebbene i KCC (Knowledge-Centered Cancer) siano associati a eventi molecolari o cellulari precoci, non comprendono processi direttamente collegati alla malignità cellulare completa. Pertanto, è necessario integrare nei test chimici endpoint chiari che colleghino i KCC all'acquisizione di un fenotipo maligno completo. Dal punto di vista della tossicologia e della ricerca sul cancro, una strategia onnicomprensiva che includa sia i KCC esistenti che quelli nuovi, nonché i marcatori tumorali, è essenziale per consentire l'identificazione mirata dei cancerogeni prevalenti e facilitare strategie di prevenzione specifiche per zona. Per raggiungere questo obiettivo, la collaborazione tra le comunità che si occupano di KCC e di marcatori tumorali diventa fondamentale.
Wolf et al. (2024). Revisione sistematica delle prove meccanicistiche della cancerogenicità polmonare indotta da nanoparticelle di TiO2. Nanotoxicology.18(5):437-463. 5 agosto. PMID: 39101876. DOI : 10.1080/17435390.2024.2384408.
Abstract. Le nanoparticelle di biossido di titanio (TiO₂ NP ) sono un nanomateriale prodotto in grandi volumi e ampiamente utilizzato nell'industria delle vernici, dei cosmetici, degli alimenti e del fotovoltaico. Tuttavia, i potenziali effetti cancerogeni delle TiO₂ NP a livello polmonare non sono ancora chiari, nonostante il vasto numero di studi in vitro e in vivo condotti su queste nanoparticelle . In questo studio, abbiamo esaminato sistematicamente le evidenze meccanicistiche in vitro e in vivo esistenti sulla cancerogenicità polmonare delle TiO₂ NP, utilizzando le dieci caratteristiche chiave dei cancerogeni per l'identificazione e la classificazione degli stessi. Un totale di 346 studi sono stati ritenuti idonei per la valutazione della qualità e dell'affidabilità, di cui 206 sono stati considerati di buona qualità. Utilizzando un approccio basato sulla ponderazione delle evidenze, questi studi hanno fornito principalmente un livello di confidenza da moderato ad alto per gli endpoint biologici relativi a genotossicità, stress ossidativo e infiammazione cronica. Un numero limitato di studi ha indagato altri endpoint importanti per la cancerogenesi, relativi a proliferazione e trasformazione cellulare, alterazioni epigenetiche ed effetti mediati dai recettori. In sintesi, le nanoparticelle di TiO₂ potrebbero essere in grado di indurre infiammazione cronica e stress ossidativo, ma il confronto dei risultati degli studi si è rivelato complesso a causa dell'ampia varietà di nanoparticelle di TiO₂ che differiscono per caratteristiche fisico-chimiche, formulazione, scenari di esposizione/sistemi di test e protocolli sperimentali. Dato il numero limitato di studi di alta qualità e affidabilità individuati in questa revisione, mancano prove meccanicistiche sufficientemente solide sulla cancerogenicità polmonare delle nanoparticelle di TiO₂ . La futura ricerca tossicologica/cancerogenica dovrà prendere in considerazione l'inclusione di controlli positivi, test per le endotossine (ove necessario), analisi della potenza statistica e endpoint biologici rilevanti, al fine di migliorare la qualità degli studi e fornire dati affidabili per la valutazione della cancerogenicità polmonare indotta dalle nanoparticelle di TiO₂ .
Tsai et al. (2024). Informare l'identificazione dei pericoli e la caratterizzazione del rischio delle sostanze chimiche ambientali combinando dati trascrittomici e funzionali da cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane. Chem Res Toxicol. 24 luglio 2024;37(8):1428–1444. PMID: 39046974 . DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Abstract: Le sostanze chimiche ambientali possono contribuire al carico globale di malattie cardiovascolari, ma mancano dati sperimentali per determinare quali sostanze possano rappresentare il rischio maggiore. I cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC) sono un modello di cardiotossicità ad alta produttività ampiamente utilizzato per testare farmaci e sostanze chimiche; tuttavia, la maggior parte degli studi si concentra sull'esplorazione dei parametri elettrofisiologici. I dati di espressione genica possono fornire ulteriori informazioni molecolari da utilizzare sia per l'interpretazione meccanicistica che per le analisi dose-risposta. Pertanto, abbiamo ipotizzato che i dati trascrittomici e funzionali nei cardiomiociti derivati da iPSC umane possano essere utilizzati come strumento di screening completo per identificare i potenziali pericoli e rischi di cardiotossicità delle sostanze chimiche. Per verificare questa ipotesi, abbiamo eseguito un'analisi dose-risposta di 464 sostanze chimiche appartenenti a 12 classi, incluse sostanze farmaceutiche e non farmaceutiche. Sono stati valutati gli effetti funzionali (frequenza cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT e asistolia), la citotossicità e la risposta dell'intero trascrittoma. I punti di partenza sono stati derivati da dati fenotipici e trascrittomici ed è stata effettuata la caratterizzazione del rischio. Complessivamente, 244 (53%) sostanze sono risultate attive in almeno un fenotipo; come previsto, i farmaci con noti effetti collaterali cardiaci sono risultati i più attivi. La cronotropia positiva è stata il fenotipo funzionale attivato dal maggior numero di sostanze chimiche testate. Nessuna classe di sostanze chimiche si è dimostrata particolarmente incline a rappresentare un potenziale pericolo per i cardiomiociti; una percentuale variabile (10-44%) di sostanze in ciascuna classe ha avuto effetti sui cardiomiociti. I dati trascrittomici hanno mostrato che 69 (15%) sostanze hanno indotto cambiamenti significativi nell'espressione genica; la maggior parte dei percorsi perturbati era altamente rilevante per le caratteristiche chiave note dei cardiotossici umani. I rapporti bioattività-esposizione hanno mostrato che i punti di partenza basati su dati fenotipici e trascrittomici hanno portato a risultati simili per la caratterizzazione del rischio. Nel complesso, i nostri risultati dimostrano come l'uso integrato di dati trascrittomici e fenotipici in vitro derivati da cardiomiociti iPSC non solo offra un approccio complementare per la prioritizzazione dei pericoli e dei rischi, ma consenta anche un'interpretazione meccanicistica dei risultati dei test in vitro per aumentare la fiducia nel processo decisionale.
England et al. (2024). Le caratteristiche chiave della cardiotossicità del fenantrene, un inquinante diffuso. Journal of Hazardous Materials. Volume 469, 5 maggio 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Abstract. Il framework delle caratteristiche chiave (KC) è stato precedentemente utilizzato per valutare la cancerogenicità e la cardiotossicità di vari agenti chimici e farmacologici. In questo studio, le 12 KC di cardiotossicità vengono utilizzate per valutare la cardiotossicità precedentemente riportata del fenantrene (Phe), un idrocarburo policiclico aromatico triciclico (IPA) e componente principale dell'inquinamento atmosferico derivante dai combustibili fossili. Il Phe è un inquinante semivolatile presente sia in fase gassosa che in fase particolata, tramite adsorbimento su o all'interno del particolato (PM). Il Phe può traslocare attraverso le vie aeree e il tratto gastrointestinale nella circolazione sistemica, determinando effetti su tutto l'organismo. La nostra valutazione, basata su una revisione completa della letteratura, indica che il Phe presenta 11 delle 12 KC per la cardiotossicità. Queste includono effetti avversi sulle prestazioni elettromeccaniche cardiache, sul sistema vascolare e sull'endotelio, sull'immunomodulazione e sullo stress ossidativo, nonché sul controllo neuronale ed endocrino. Gli agenti ambientali che hanno effetti dannosi analoghi sul sistema cardiovascolare sono soggetti a rigide normative e monitoraggi, eppure a livello globale non esiste una regolamentazione specifica sulla qualità dell'aria per gli IPA come il fenolo (Phe). Il monitoraggio ambientale del Phe non è lo standard internazionale, e il benzo[a]pirene viene spesso utilizzato come indicatore surrogato, nonostante le due specie di IPA presentino differenze significative in termini di fonti, variazioni di concentrazione ed effetti tossici. Le evidenze riassunte in questa valutazione evidenziano la necessità di abbandonare le misurazioni indirette degli IPA e di sviluppare una rete di monitoraggio in grado di misurare la concentrazione di Phe. Sottolineano inoltre la necessità di sensibilizzare la comunità medica sul potenziale impatto cardiovascolare dell'esposizione agli IPA. Ciò consentirà di elaborare strategie di mitigazione e, possibilmente, di sviluppare nuove politiche per la protezione dei gruppi sociali più vulnerabili alle malattie cardiovascolari.
Rusyn e Wright (2024). Dieci anni di utilizzo delle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni per l'uomo per organizzare e valutare le prove meccanicistiche nelle monografie IARC sull'identificazione dei pericoli cancerogeni per l'uomo: modelli e associazioni. Toxicol Sci 2024 28 febbraio;198(1):141-154. PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Astratto. La revisione sistematica e la valutazione delle prove meccanicistiche utilizzando l'approccio delle caratteristiche chiave è stata proposta dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) nel 2012 e utilizzata dai gruppi di lavoro sulle monografie della IARC dal 2015. Le caratteristiche chiave sono dieci caratteristiche di agenti noti per causare il cancro in umani. Dal 2015 al 2022 un totale di 19 monografie (73 agenti combinati) hanno utilizzato le caratteristiche chiave per la classificazione del rischio di cancro. Abbiamo ipotizzato che un'analisi retrospettiva delle applicazioni dell'approccio delle caratteristiche chiave alla classificazione del rischio di cancro utilizzando dati meccanicistici eterogenei su diversi agenti sarebbe informativa per le revisioni sistematiche nel processo decisionale. Da ciascuna monografia abbiamo estratto informazioni sulle conclusioni, sui tipi di dati e sul ruolo svolto dai dati meccanicistici nella classificazione del rischio di cancro. Le analisi statistiche hanno identificato modelli nell'uso delle caratteristiche chiave, nonché tendenze e correlazioni tra caratteristiche chiave, tipi di dati e decisioni finali. Nonostante le lacune nei dati per molti agenti e caratteristiche chiave, sono emersi numerosi risultati significativi. I dati meccanicistici provenienti da studi in vivo su animali, in vitro e su esseri umani sono stati quelli più efficaci per concludere che un agente potrebbe causare il cancro attraverso una caratteristica chiave. Per escludere il coinvolgimento di una caratteristica chiave, i dati provenienti da programmi di test in vitro sistematici su larga scala come ToxCast sono stati più informativi. Nel complesso, una maggiore disponibilità di flussi di dati sistematici, come i dati umani in vitro, fornirebbe la base per conclusioni sicure sulle associazioni sia positive che negative e costituirebbe contributi relativi di varie fonti di peso nei giudizi degli esperti.
Ricker et al., (2024) . Applicazione delle caratteristiche chiave dei cancerogeni al bisfenolo A. Int J Toxicol 2024 10 gennaio:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208 . DOI: 10.1177/10915818231225161
Abstract. Le dieci caratteristiche chiave (CK) dei cancerogeni si basano sulle caratteristiche di cancerogeni umani noti e comprendono molti tipi di endpoint. Proponiamo che una revisione oggettiva della grande quantità di prove meccanicistiche sul cancro relative al bisfenolo A (BPA) possa essere realizzata attraverso l'uso di queste CK. È stata condotta una ricerca di dati metabolici e meccanicistici rilevanti per la cancerogenicità del BPA e sono stati utilizzati strumenti software basati sul web per vagliare e organizzare i risultati. Abbiamo applicato le CK per identificare, organizzare e riassumere sistematicamente le informazioni meccanicistiche sul BPA e per mettere a fuoco i meccanismi cancerogeni rilevanti. Per alcune CK con set di dati molto ampi, abbiamo utilizzato revisioni focalizzate su endpoint specifici. Sono stati identificati oltre 3000 studi sul BPA provenienti da vari flussi di dati (esseri umani esposti, animali, sistemi in vitro e acellulari). Sono stati identificati dati meccanicistici rilevanti per ciascuna delle dieci CK, con effetti mediati da recettori, alterazioni epigenetiche, stress ossidativo e proliferazione cellulare particolarmente ricchi di dati. Anche i metaboliti reattivi e bioattivi sono associati a diversi KC (Knowledge Centers, criteri di conoscenza). Questa revisione dimostra come i KC possano essere applicati per valutare i dati meccanicistici, soprattutto per le sostanze chimiche ricche di dati. Sebbene le singole entità possano adottare approcci diversi per l'integrazione dei dati meccanicistici nell'identificazione del rischio cancerogeno, i KC forniscono un quadro pratico per condurre un esame obiettivo dei dati meccanicistici disponibili senza ipotesi a priori sul meccanismo d'azione. Questa analisi dei dati meccanicistici disponibili per il BPA suggerisce molteplici meccanismi interconnessi attraverso i quali questa sostanza chimica può agire.
Kay et al., (2024). Applicazione del quadro delle caratteristiche chiave per identificare potenziali cancerogeni al seno utilizzando dati in vivo , in vitro e in silico disponibili pubblicamente . Environ Health Perspect 2024 gennaio;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 10 gennaio. PMCID: PMC10777819 . DOI: 10.1289/EHP13233
Riassunto. Premesse: Le sostanze chimiche che inducono tumori mammari nei roditori o attivano la segnalazione degli estrogeni o del progesterone possono aumentare il rischio di cancro al seno (BC). L'identificazione di sostanze chimiche con queste attività può spingere ad adottare misure per proteggere la salute umana. Obiettivi: Abbiamo raccolto dati sui tumori nei roditori, sull'attività endocrina e sulla genotossicità per valutare le caratteristiche chiave (KC) dei cancerogeni mammari nei roditori (MC) e per identificare altre sostanze chimiche che presentano questi effetti e che potrebbero quindi aumentare il rischio di cancro al seno. Metodi: Utilizzando database autorevoli, tra cui le monografie dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) e ToxCast dell'Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti (EPA), abbiamo selezionato sostanze chimiche che inducono tumori mammari nei roditori, stimolano la sintesi di estradiolo o progesterone o attivano il recettore degli estrogeni (ER) in vitro . Abbiamo classificato queste sostanze chimiche in base alla loro genotossicità e all'intensità dell'attività endocrina e abbiamo calcolato la sovrarappresentazione (arricchimento) di queste KC tra i MC. Infine, abbiamo valutato se questi KC predicono la probabilità che una sostanza chimica induca tumori mammari. Risultati: Abbiamo identificato 279 MC e ulteriori 642 sostanze chimiche che stimolano la segnalazione degli estrogeni o del progesterone. Gli MC erano significativamente arricchiti per steroidogenicità, agonismo dei recettori degli estrogeni (ER) e genotossicità, supportando l'uso di questi KC per predire se una sostanza chimica è in grado di indurre tumori mammari nei roditori e, per inferenza, aumentare il rischio di cancro al seno. Un numero maggiore di MC era steroidogeno rispetto agli agonisti dei recettori degli estrogeni e molti aumentavano sia l'estradiolo che il progesterone. L'arricchimento tra gli MC era maggiore per l'attività endocrina forte rispetto a quella debole o inattiva, con una tendenza significativa. Discussione: Abbiamo identificato centinaia di composti che hanno attività biologiche che potrebbero aumentare il rischio di cancro al seno e abbiamo dimostrato che queste attività sono arricchite tra gli MC. Sosteniamo che molti di questi non dovrebbero essere considerati a basso rischio senza indagare la loro capacità di influenzare il seno e che le sostanze chimiche con le prove più solide possono essere prese di mira per la riduzione dell'esposizione. Descriviamo le modalità per rafforzare l'identificazione dei rischi, tra cui valutazioni più accurate degli effetti sulle mammelle, lo sviluppo di test per un maggior numero di cheratocongiuntiviti e analisi chimiche più complete.
Stayner et al. (2024). Cancerogenicità del talco e dell'acrilonitrile. Lancet Oncology. PMID: 38976996. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.
Abstract. Non disponibile.
Keller et al. (2023). Approcci in silico nella valutazione del rischio di cancerogenicità: caso di studio del pregabalin, un cancerogeno non genotossico per i topi. Frontier Toxicol 2023 Nov 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394 . DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Abstract. I protocolli di tossicologia in silico sono concepiti per supportare valutazioni computazionali utilizzando principi che garantiscono che i risultati possano essere generati, registrati, comunicati, archiviati e quindi valutati in modo uniforme, coerente e riproducibile. Abbiamo studiato la disponibilità di modelli in silico per prevedere il potenziale cancerogeno del pregabalin utilizzando le dieci caratteristiche chiave dei cancerogeni come quadro di riferimento per organizzare studi meccanicistici. Il pregabalin è un cancerogeno monospecifico che produce un solo tipo di tumore, gli emangiosarcomi nei topi, attraverso un meccanismo non genotossico. L'obiettivo generale di questo studio è testare la capacità dei modelli in silico di prevedere la cancerogenicità non genotossica, prendendo il pregabalin come caso di studio. Il meccanismo d'azione (MOA) del pregabalin è innescato dall'ipossia tissutale, che porta a stress ossidativo (KC5), infiammazione cronica (KC6) e aumento della proliferazione cellulare (KC10) delle cellule endoteliali. Di questi KC, i modelli in silico sono disponibili solo per endpoint selezionati nel KC5, limitando l'utilità degli strumenti computazionali nella previsione della cancerogenicità del pregabalin. KC1 (elettrofilicità), KC2 (genotossicità) e KC8 (effetti mediati dai recettori), per i quali esistono modelli predittivi in silico , non svolgono un ruolo in questa modalità d'azione. La fiducia nelle valutazioni complessive è considerata da media ad alta per i KC 1, 2, 5, 6, 7 (effetti sul sistema immunitario), 8 e 10 (proliferazione cellulare), in gran parte grazie ai dati sperimentali di alta qualità. Al fine di superare la dipendenza dai dati animali, lo sviluppo di modelli in silico affidabili per la previsione dello stress ossidativo, dell'infiammazione cronica, dell'immunosoppressione e della proliferazione cellulare sarà fondamentale per la capacità di prevedere la cancerogenicità dei composti non genotossici.
Zahm et al., (2023). Cancerogenicità dell'acido perfluorottanoico e dell'acido perfluorottansolfonico. Lancet Oncol 2024 gennaio;25(1):16-17. PMID: 38043561 . DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Abstract. Non disponibile.
Berridge et al., (2023). Abilitare nuovi paradigmi: un approccio basato su domande biologiche per la valutazione del rischio chimico umano e della sicurezza dei farmaci. Toxicol Sci 2023 Dec 22:kfad124. PMID: 38134427 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Abstract. Le esigenze di produttività, i costi in termini di tempo e risorse e le preoccupazioni relative all'uso di animali negli studi di valutazione del rischio e della sicurezza stanno alimentando un crescente interesse nell'adozione di nuove metodologie di approccio per lo sviluppo di prodotti e la valutazione del rischio. Tuttavia, gli sforzi attuali per definire la "valutazione del rischio di nuova generazione" variano considerevolmente tra i settori commerciali e normativi, e in genere manca una definizione a priori della portata biologica dei dati necessari per valutare il rischio. Proponiamo che l'assenza di domande chiaramente definite a cui si possa rispondere durante la valutazione del rischio sia il principale ostacolo alla creazione di un paradigma sufficientemente flessibile da poter essere utilizzato in diversi contesti di sviluppo e approvazione dei prodotti. In questo articolo, proponiamo un approccio basato su domande biologiche (BQBA) per la valutazione del rischio e della sicurezza al fine di facilitare la selezione di metodi adeguati allo scopo e un processo decisionale più efficiente basato sull'evidenza. I pilastri chiave di questo nuovo approccio sono la biodisponibilità, la bioattività, l'avversità e la suscettibilità. Questo BQBA viene confrontato con gli attuali approcci di valutazione del rischio e viene applicato in scenari con diverse conoscenze patobiologiche e/o requisiti di test normativi. Per definire ulteriormente il paradigma e le questioni chiave che consentono una migliore previsione e caratterizzazione dei rischi per la salute umana, è opportuno avviare una collaborazione multidisciplinare tra i gruppi di interesse.
Borgert CJ (2023). Analisi del problema: approccio basato sulle caratteristiche chiave per l'identificazione dei perturbatori endocrini. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976 . DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Abstract: Per oltre un decennio, le valutazioni basate sulla ponderazione delle prove (WoE, Weight of Evidence) sono state il metodo standard per determinare se una sostanza chimica soddisfa la definizione di interferente endocrino (EDC). I metodi WoE considerano tutti i dati pertinenti per soddisfare la definizione di EDC e valutano tali dati in termini di rilevanza, affidabilità, forza e coerenza con la fisiologia e la farmacologia endocrina consolidate. È stato proposto un nuovo approccio per l'identificazione dei rischi degli EDC che organizza e valuta i dati secondo dieci cosiddette "Caratteristiche Chiave (KC) degli EDC". L'approccio afferma di colmare la mancanza di un metodo sistematico ampiamente accettato per l'identificazione dei rischi degli EDC, ma ignora completamente la letteratura WoE sugli EDC. A differenza dei metodi WoE, l'approccio KC non applica la definizione consensuale di EDC e non si presta a test o validazioni empiriche, è intercambiabile e garantisce risultati incoerenti e inaffidabili, ignora i principi dell'azione ormonale e le caratteristiche della relazione dose-risposta in farmacologia e tossicologia endocrina, non fornisce un mezzo per distinguere i meccanismi mediati da ormoni da quelli non mediati da ormoni, non fornisce un mezzo per giungere a una conclusione negativa sulle proprietà di EDC di una sostanza chimica o per distinguere gli EDC dai non-EDC, e non offre alcun mezzo per sviluppare un consenso valido tra gli esperti né per risolvere interpretazioni contrastanti dei dati. Invece di scorciatoie come l'approccio KC, che sono soggetti a distorsioni, errori e conclusioni arbitrarie, l'identificazione degli EDC dovrebbe basarsi su valutazioni WoE che forniscano le componenti critiche e il rigore scientifico mancanti nei KC proposti per gli EDC.
Meek, MEB e Wikoff, D (2023). La necessità di buone pratiche nell'applicazione di costrutti meccanicistici nella valutazione del pericolo e del rischio. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Abstract: Una serie di workshop recenti e proposti affronta l'interfaccia tra le caratteristiche chiave e le descrizioni dei percorsi meccanicistici (percorsi di esito avverso e modalità d'azione) per identificare punti in comune e potenziali applicazioni complementari. Frutto del contributo di diverse comunità, questi costrutti hanno il potenziale collettivo di accrescere la fiducia a supporto dell'applicazione dei dati meccanicistici nella valutazione del rischio. Questo articolo di forum riassume i concetti, introduce la comprensione in evoluzione e invita a future collaborazioni per contribuire a una migliore comprensione comune e allo sviluppo di buone pratiche nell'uso dei dati meccanicistici nella valutazione del rischio.
Muncke J et al., (2023). Una visione per materiali a contatto con gli alimenti più sicuri: le preoccupazioni per la salute pubblica come fattori trainanti per test migliorati. Environ Int 180:108161.
PMID: 37758599 . DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161
Abstract: I materiali a contatto con gli alimenti (FCM) e gli articoli a contatto con gli alimenti sono onnipresenti nell'odierno sistema alimentare globalizzato. Le sostanze chimiche migrano dagli FCM agli alimenti, dando origine alle cosiddette sostanze chimiche a contatto con gli alimenti (FCC), ma gli attuali requisiti normativi non tutelano sufficientemente la salute pubblica dalle FCC pericolose, poiché vengono testate solo le singole sostanze utilizzate per la produzione degli FCM e per lo più solo per la genotossicità, mentre la perturbazione endocrina e altre proprietà pericolose vengono trascurate. Gli FCM sono infatti una nota fonte di un'ampia gamma di sostanze chimiche pericolose e probabilmente contribuiscono all'elevata prevalenza di malattie non trasmissibili. Gli FCM possono anche includere sostanze non aggiunte intenzionalmente (NIAS), che spesso sono sconosciute e quindi non soggette a valutazione del rischio. Per affrontare queste importanti carenze, illustriamo come la sicurezza degli FCM possa essere migliorata (1) testando l'intera migrazione, comprese le NIAS (sconosciute), degli articoli finiti a contatto con gli alimenti e (2) estendendo i test tossicologici oltre la genotossicità a molteplici parametri associati a malattie non trasmissibili rilevanti per la salute umana. Per identificare i parametri meccanicistici da testare, raggruppiamo gli esiti cronici sulla salute associati all'esposizione a sostanze chimiche in sei cluster di malattie (SCOD) e proponiamo che gli articoli a contatto con gli alimenti finiti vengano testati per valutarne l'impatto su questi SCOD. La ricerca dovrebbe concentrarsi sullo sviluppo di test in vitro robusti, pertinenti e sensibili, basati su informazioni meccanicistiche collegate agli SCOD, ad esempio attraverso i percorsi di esito avverso (AOP) o le caratteristiche chiave delle sostanze tossiche. L'attuazione di questa visione migliorerà la prevenzione delle malattie croniche associate all'esposizione a sostanze chimiche pericolose, comprese quelle a contatto con gli alimenti.
Rana, I et al., (2023). Mappatura delle caratteristiche chiave dei cancerogeni per il glifosato e le sue formulazioni: una revisione sistematica. Chemosphere 339:139572.
PMID: 37474029 . DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
Abstract: Nel 2015, l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha classificato il glifosato come probabile cancerogeno per l'uomo (Gruppo 2A), in parte a causa di solide prove meccanicistiche. Da allora, sono emersi numerosi studi sul glifosato e sulle sue formulazioni (GBF). Questi studi possono essere valutati per l'identificazione del rischio cancerogeno mediante il nuovo approccio delle dieci caratteristiche chiave (KC) dei cancerogeni. Il nostro obiettivo era valutare tutti gli studi meccanicistici in vivo, ex vivo e in vitro su esseri umani e animali da esperimento (mammiferi) che confrontavano l'esposizione al glifosato/GBF con controparti a bassa/nessuna esposizione, al fine di individuare prove delle dieci KC. Un protocollo con i nostri metodi, conforme alle linee guida PRISMA, è stato registrato a priori (INPLASY202180045). Due revisori in cieco hanno esaminato tutti gli studi in vivo, ex vivo e in vitro sull'esposizione al glifosato/GBF in esseri umani/mammiferi che riportavano qualsiasi esito correlato al cheratocono (KC) disponibile su PubMed prima dell'agosto 2021. Gli studi che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati sottoposti a estrazione dei dati, condotta in duplice copia per ciascun esito KC riportato, insieme agli aspetti chiave della validità interna/esterna, ai risultati e alle informazioni bibliografiche. Questi dati sono stati utilizzati per costruire una matrice che è stata successivamente analizzata con il programma R per condurre valutazioni della forza delle prove e della qualità. Dei 2537 articoli esaminati, 175 articoli soddisfacevano i criteri di inclusione, dai quali abbiamo estratto >50,000 punti dati relativi agli esiti KC. L'analisi dei dati ha rivelato una forte evidenza per KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, evidenza limitata per KC1 e KC3 e evidenza inadeguata per KC7, KC9 e KC10. In particolare, le nostre analisi qualitative approfondite sulla genotossicità (KC2) e sulla perturbazione endocrina (KC8) hanno rivelato risultati positivi forti e coerenti. Per quanto riguarda KC2, abbiamo riscontrato che: 1) gli studi condotti su esseri umani e cellule umane hanno fornito prove positive più solide rispetto ai corrispondenti modelli animali; 2) il glifosato ha indotto un effetto più forte sia nei sistemi umani che animali rispetto al solo glifosato; e 3) gli studi di qualità più elevata su esseri umani e cellule umane hanno costantemente rivelato forti prove di genotossicità. La nostra analisi di KC8 ha indicato che la capacità del glifosato di modulare i livelli ormonali e l'attività del recettore degli estrogeni è sensibile sia alla concentrazione di esposizione che alla formulazione. Le modulazioni osservate forniscono una chiara evidenza che il glifosato interagisce con i recettori, altera l'attivazione dei recettori e modula i livelli e gli effetti dei ligandi endogeni (inclusi gli ormoni). I nostri risultati rafforzano le prove meccanicistiche che il glifosato è un probabile cancerogeno per l'uomo e forniscono plausibilità biologica per le associazioni con il cancro precedentemente riportate nell'uomo, come il linfoma non Hodgkin. Abbiamo identificato potenziali interazioni molecolari e successivi eventi chiave che sono stati utilizzati per generare un probabile percorso verso la linfomagenesi.
Rusyn, I e Wright, A (2023). Dieci anni di utilizzo delle caratteristiche chiave dei cancerogeni umani per organizzare e valutare le prove meccanicistiche nelle monografie IARC sull'identificazione dei rischi cancerogeni per l'uomo: modelli e associazioni. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858 . DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Abstract: La revisione e la valutazione sistematica delle evidenze meccanicistiche sono state introdotte solo di recente nella fase di identificazione del rischio cancerogeno del processo decisionale. Un esempio di organizzazione e valutazione delle evidenze meccanicistiche è l'approccio delle Caratteristiche Chiave (CK) delle Monografie dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) sull'identificazione dei rischi cancerogeni per l'uomo. Le Caratteristiche Chiave dei Cancerogeni Umani sono state proposte quasi 10 anni fa e sono state utilizzate in ogni Monografia IARC dal 2015. Abbiamo studiato i modelli e le associazioni nell'uso delle Caratteristiche Chiave da parte dei Gruppi di Lavoro di esperti indipendenti. Abbiamo esaminato 19 Monografie (2015-2022) che hanno valutato 73 agenti. Abbiamo estratto informazioni sulle conclusioni di ciascun Gruppo di Lavoro in merito alla forza delle evidenze per le combinazioni agente-Caratteristica Chiave, ai tipi di dati disponibili per le decisioni e al ruolo svolto dai dati meccanicistici nella classificazione finale del rischio cancerogeno. Abbiamo condotto analisi sia descrittive che di associazione all'interno e tra i tipi di dati. Abbiamo riscontrato che i gruppi di lavoro dell'IARC sono stati cauti nella valutazione delle prove meccanicistiche: solo per circa il 13% degli agenti sono state assegnate prove solide per una qualsiasi delle Caratteristiche Chiave. La genotossicità e la proliferazione cellulare erano le caratteristiche per le quali erano disponibili i dati più completi, mentre erano disponibili poche prove per le Caratteristiche Chiave di riparazione del DNA e immortalizzazione. L'analisi delle associazioni tra le Caratteristiche Chiave ha rivelato che solo l'attivazione metabolica della sostanza chimica si verificava in modo significativamente concomitante con la genotossicità e la proliferazione/morte cellulare. Le prove derivanti da studi su esseri umani esposti erano limitate, mentre le prove meccanicistiche derivanti da studi su roditori in vivo erano spesso disponibili. Solo la genotossicità e la proliferazione/morte cellulare erano fortemente associate alle decisioni sull'impatto dei dati meccanicistici sulla classificazione finale del rischio di cancro. La pratica di utilizzare l'approccio delle Caratteristiche Chiave è ormai consolidata nelle Monografie dell'IARC e in altre agenzie governative e le analisi qui presentate forniranno informazioni utili per il futuro utilizzo delle prove meccanicistiche nei processi decisionali normativi.
Zhang, L. et al., (2023). Una mappatura sistematica delle evidenze di infiammazione cronica e immunosoppressione correlate all'esposizione a sostanze perfluoroalchiliche e polifluoroalchiliche (PFAS). Environ Res 220:115188.
PMID: 36592815 . PMCID: PMC10044447 (disponibile dal 01-03-2024). DOI: 10.1016/j.envres.2022.115188
Riassunto: Introduzione: La capacità di indurre infiammazione cronica e immunosoppressione sono due caratteristiche chiave dei cancerogeni e importanti forme di immunotossicità. Nel 2016, il National Toxicology Program (NTP) ha valutato l'immunotossicità di due sostanze perfluoroalchiliche e polifluoroalchiliche (PFAS), PFOA (acido perfluorottanoico) e PFOS (perfluorottano solfonato). Tuttavia, i potenziali effetti pro-infiammatori e immunosoppressivi di altre PFAS rimangono in gran parte non caratterizzati.
Metodi: Abbiamo sviluppato un set ampliato di termini di ricerca relativi agli effetti infiammatori cronici e immunosoppressivi dei PFAS, basandoci su quelli dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) e del Programma Nazionale per la Tutela dei Consumatori (NTP). Per confermare l'efficacia e la portata della ricerca, abbiamo confrontato i risultati ottenuti con i nostri termini di ricerca con quelli di IARC e NTP, sia per i PFAS che per altri due noti cancerogeni, il cromo (VI) e il benzene. Sono state inoltre prodotte mappe di evidenza sistematica (SEM) utilizzando Tableau per visualizzare la distribuzione del numero e della tipologia di studi che riportavano effetti immunotossici e specifici biomarcatori indotti dall'esposizione ai PFAS. Risultati: In totale, sono stati recuperati 1155 studi sui PFAS, di cui 321 sono risultati idonei per l'inclusione nel nostro set di dati. Utilizzando i nostri termini di ricerca, abbiamo identificato un numero maggiore di studi pertinenti rispetto a quelli ottenuti utilizzando i termini di ricerca di IARC e NTP. Dai risultati dell'analisi SEM, l'aumento della produzione di citochine ha rafforzato l'associazione tra l'esposizione ai PFAS e l'infiammazione cronica, mentre la diminuzione dell'attivazione delle cellule B e le alterazioni dei livelli di sottotipi di cellule T e immunoglobuline hanno confermato l'immunosoppressione indotta dai PFAS. Conclusione: i nostri risultati dell'analisi SEM confermano che diversi PFAS comunemente presenti nell'ambiente, inclusi quelli meno noti, possono indurre immunosoppressione e infiammazione cronica, due caratteristiche chiave dei cancerogeni. Questo approccio, che comprende lo sviluppo di termini di ricerca, il processo di screening degli studi, la codifica dei dati e la visualizzazione delle mappe di evidenza, può essere applicato ad altre caratteristiche chiave dei cancerogeni chimici.
Germolec et al. (2022). “Consenso sulle caratteristiche chiave degli agenti immunotossici come base per l’identificazione del pericolo”. Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493 . DOI: 10.1289/EHP10800
Abstract: Introduzione: Le caratteristiche chiave (CK), ovvero le proprietà degli agenti o delle esposizioni che conferiscono un potenziale rischio, sono state sviluppate per i cancerogeni e altre classi di sostanze tossiche. Le CK sono state utilizzate nella valutazione sistematica dei rischi e per identificare le lacune nei test e nei dati che limitano lo screening e la valutazione del rischio. Molti dei meccanismi attraverso i quali i farmaci e gli agenti professionali o ambientali modulano la funzione immunitaria sono ben noti. Pertanto, le CK potrebbero essere identificate per le sostanze immunoattive e applicate per migliorare la valutazione del rischio degli agenti immunomodulatori. Obiettivi: L'obiettivo era quello di generare una sintesi basata sul consenso delle evidenze scientifiche che descrivono le CK degli agenti noti per causare immunotossicità e le potenziali applicazioni, come i test per misurare le CK. Metodi: Un comitato di 18 esperti con diverse specializzazioni ha identificato 10 meccanismi chiave (KC) di agenti immunotossici, ovvero: 1) legame covalente alle proteine per formare nuovi antigeni, 2) influenza l'elaborazione e la presentazione degli antigeni, 3) altera la segnalazione delle cellule immunitarie, 4) altera la proliferazione delle cellule immunitarie, 5) modifica la differenziazione cellulare, 6) altera la comunicazione cellula-cellula delle cellule immunitarie, 7) altera la funzione effettore di specifici tipi cellulari, 8) altera il traffico delle cellule immunitarie, 9) altera i processi di morte cellulare e 10) compromette la tolleranza immunitaria. Il gruppo ha considerato come questi meccanismi chiave possano influenzare i processi immunitari e contribuire a ipersensibilità, potenziamento inappropriato, immunosoppressione o autoimmunità. Discussione: I meccanismi chiave possono essere utilizzati per migliorare gli sforzi volti a identificare gli agenti che causano immunotossicità attraverso uno o più meccanismi, per sviluppare migliori approcci di test e biomarcatori per valutare l'immunotossicità e per consentire una comprensione più completa e meccanicistica degli effetti avversi dell'esposizione sul sistema immunitario. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt e Walker (2022). "Prospettiva invitata: Caratteristiche chiave come punto di partenza per una migliore identificazione del pericolo degli agenti immunotossici". Environ Health Perspect. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.
Abstract: Nessuno.
Compagno di: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800
Scholten et al. (2022). “Assemblaggio automatizzato in rete di letteratura meccanicistica per l’identificazione di prove informate a supporto della valutazione del rischio di cancro”. Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280 . DOI: 10.1289/EHP9112
Abstract. Introduzione: I dati meccanicistici sono sempre più utilizzati nell'identificazione dei pericoli delle sostanze chimiche. Tuttavia, l'elevato volume di dati rende difficile l'identificazione e il raggruppamento efficienti dei dati rilevanti. Obiettivi: Abbiamo studiato se l'identificazione delle evidenze per la valutazione del pericolo possa diventare più efficiente e informata attraverso un approccio automatizzato che combina la lettura automatica delle pubblicazioni con strumenti di visualizzazione di rete. Metodi: Abbiamo selezionato 13 sostanze chimiche valutate dal programma Monografie dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) che incorpora l'approccio delle Caratteristiche Chiave dei Cancerogeni (KCC). Utilizzando termini di ricerca bibliografica consolidati per le KCC, abbiamo recuperato e analizzato la letteratura utilizzando Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combina l'elaborazione di letteratura su larga scala con database di percorsi metabolici ed estrae le relazioni tra biomolecole, bioprocessi e sostanze chimiche in affermazioni (ad esempio, "il benzene attiva il danno al DNA"). Queste affermazioni sono state successivamente assemblate in reti e confrontate con la valutazione KCC dell'IARC, per valutare l'informatività del nostro approccio. Risultati: In generale, abbiamo riscontrato reti più ampie per le sostanze chimiche per le quali l'IARC ha valutato la forte evidenza di induzione del KCC. Le reti più ampie non erano direttamente collegate al numero di pubblicazioni, dato che abbiamo recuperato reti di piccole dimensioni per diverse sostanze chimiche con scarso supporto per l'attivazione del KCC secondo l'IARC, nonostante il volume significativo di letteratura per queste specifiche sostanze chimiche. Inoltre, l'interpretazione delle reti per la genotossicità e la riparazione del DNA ha mostrato concordanza con la valutazione del KCC dell'IARC. Discussione: Il nostro metodo è un approccio automatizzato per condensare la letteratura meccanicistica in reti ricercabili e interpretabili basate su un'ontologia a priori . L'approccio non sostituisce la valutazione degli esperti, ma fornisce piuttosto una struttura informata che consente agli esperti di identificare rapidamente quali affermazioni sono contenute in quali articoli e come queste potrebbero essere collegate. Ci siamo concentrati sui KCC perché questi sono supportati da termini di ricerca ben descritti. Il metodo deve essere testato anche in altri contesti per dimostrarne la generalizzabilità. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). “kc-hits: uno strumento per aiutare nella valutazione e classificazione dei cancerogeni chimici”. Bioinformatics. btac189. Manoscritto accettato (28 marzo). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189
Abstract. Motivazione: La valutazione del rischio cancerogeno delle sostanze chimiche richiede l'analisi di un'ampia gamma di dati e la caratterizzazione di questi risultati in relazione alle caratteristiche chiave dei cancerogeni. Il flusso di lavoro utilizzato storicamente richiede numerosi passaggi manuali che richiedono molto lavoro e possono introdurre errori, distorsioni e incongruenze. Risultati: L'automazione di parte del flusso di lavoro di valutazione tramite il software kc-hits ha portato a miglioramenti significativi nell'efficienza del processo, nonché a risultati più coerenti e completi. Disponibilità e implementazione: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Informazioni supplementari: Le informazioni supplementari sono disponibili nel repository del progetto all'indirizzo https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Singh e Hsieh (2021). Esplorazione della potenziale attività cancerogena di sostanze alchiliche perfluorurate e polifluorurate utilizzando dati di screening tossicologico ad alto rendimento. Int J Toxicol. 2021 lug-ago;40(4):355-366. PMID: 33944624 . DOI: 10.1177/10915818211010490
Abstract. Le sostanze alchiliche per- e polifluorurate (PFAS) sono sostanze chimiche onnipresenti, persistenti e tossiche che rappresentano un rischio per la salute pubblica. Recenti preoccupazioni sulla loro cancerogenicità sono emerse sulla base di studi epidemiologici, riscontri di tumori in animali e dati meccanicistici. Esistono migliaia di PFAS; tuttavia, l'attuale comprensione della loro tossicità si basa su studi condotti su poche di esse, in particolare l'acido perfluorottanoico e l'acido perfluorottansolfonico. Pertanto, è stato utilizzato lo strumento di screening computazionale ad alto rendimento ToxCast del CompTox Chemical Dashboard dell'EPA statunitense per esplorare il potenziale cancerogeno delle PFAS. Ventitré PFAS principali, per le quali erano disponibili dati ToxCast in vitro sufficienti e che coprivano una gamma di sottoclassi strutturali, sono state analizzate con il software di analisi visiva ToxPi, ottenendo una valutazione qualitativa e quantitativa dell'attività delle PFAS in ambiti strettamente correlati alla cancerogenicità. È stata inoltre condotta un'ampia ricerca bibliografica per verificare la coerenza delle analisi con altri flussi di dati meccanicistici. È stato riscontrato che i PFAS inducono una vasta gamma di perturbazioni biologiche, in linea con diverse caratteristiche cancerogene chiave definite dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro. I modelli osservati variavano in base alla lunghezza delle catene legate al fluoro e/o al gruppo funzionale all'interno e tra ciascuna caratteristica chiave, suggerendo una certa variabilità dell'attività basata sulla struttura. In generale, le principali conclusioni tratte dall'analisi, ovvero che le attività più rilevanti sono la modulazione degli effetti mediati dai recettori e l'induzione dello stress ossidativo, sono state supportate dai risultati della letteratura. Lo studio contribuisce a migliorare la comprensione dei percorsi meccanicistici che sono alla base della potenziale cancerogenicità dei vari PFAS e potrebbe quindi essere utile per l'identificazione del pericolo e la valutazione del rischio per questa classe emergente e rilevante di tossine ambientali.
Mesnage et al. (2021). “Valutazione della genotossicità di 2,4-D, dicamba e glifosato da soli o in combinazione con saggi reporter cellulari per il danno al DNA, lo stress ossidativo e la risposta alle proteine mal ripiegate”. Food and Chemical Toxicology. 157: 112601. Novembre. PMID: 34626751 DOI: 10.1016/j.fct.2021.112601.
Abstract. L'attuale generazione di test di cancerogenicità è spesso insufficiente per prevedere gli esiti cancerogeni derivanti dall'esposizione ai pesticidi . Al fine di facilitare la valutazione del rischio per la salute, l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ha identificato 10 caratteristiche chiave comunemente esibite dai cancerogeni umani . Il pannello ToxTracker, composto da sei linee cellulari reporter di cellule staminali embrionali di topo basate su GFP e validate, è progettato per misurare alcune di queste proprietà cancerogene, ovvero il danno al DNA, lo stress ossidativo e la risposta delle proteine mal ripiegate. In questo studio presentiamo una valutazione del potenziale cancerogeno degli erbicidi glifosato , 2,4-D e dicamba , singolarmente o in combinazione, utilizzando il sistema di analisi ToxTracker. Il pesticida 2,4-D si è rivelato un forte induttore di stress ossidativo e di una risposta delle proteine mal ripiegate. Il dicamba ha indotto una lieve risposta di stress ossidativo, mentre il glifosato non ha prodotto alcun risultato positivo in nessuno dei test. I risultati ottenuti dall'esposizione a una miscela dei tre erbicidi hanno evidenziato principalmente una risposta allo stress ossidativo, probabilmente dovuta al 2,4-D, con il dicamba e il glifosato che hanno svolto solo un ruolo minore. Questi risultati forniscono informazioni preliminari sulla valutazione del rischio di effetti cancerogeni derivanti dall'esposizione a una miscela di questi erbicidi.
Tice et al. (2021). “Approcci in silico nella valutazione del rischio di cancerogenicità: stato attuale e necessità future”. Computational Toxicology. 20:100191. Pubblicato online il 23 settembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Abstract. Storicamente, l'identificazione dei cancerogeni si è basata principalmente su studi sui tumori nei roditori, che richiedono enormi risorse in termini di denaro e tempo. Sono stati sviluppati modelli in silico per la previsione dei cancerogeni nei roditori, ma non hanno ancora ottenuto un'accettazione generale da parte degli enti regolatori, in parte a causa della mancanza di un protocollo generalmente accettato per eseguire tale valutazione, nonché per i limiti in termini di prestazioni e portata predittiva. Rimane la necessità di ulteriori modelli in silico di cancerogenicità migliorati, soprattutto quelli più rilevanti per l'uomo, da utilizzare nella ricerca e nei processi decisionali normativi. Nell'ambito di uno sforzo internazionale per lo sviluppo di protocolli tossicologici in silico , un consorzio di tossicologi, informatici e esperti di regolamentazione provenienti da diversi settori e agenzie governative ha valutato la misura in cui esistono modelli in silico per ciascuna delle 10 caratteristiche chiave (CK) dei cancerogeni recentemente definite. Questo documento di posizione riassume lo stato attuale degli strumenti in silico per la valutazione di ciascun KC e identifica le lacune nei dati che devono essere colmate prima che si possa sviluppare un protocollo completo di cancerogenicità in silico per uso regolatorio.
Baan e Straif (2021). “Il Programma di Monografie dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro. Breve storia del suo Preambolo”. ALTEX. Pubblicato online il 16 giugno. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081
Abstract: Fin dai primi anni '1970, le Monografie pubblicate dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) applicano procedure rigorose per la revisione e la valutazione scientifica dei rischi cancerogeni. Il Preambolo delle Monografie IARC descrive l'obiettivo e la portata del Programma, i principi e le procedure scientifiche utilizzati nello sviluppo di una Monografia, i tipi di prove considerate e i criteri scientifici che guidano le valutazioni. Questo articolo presenta una panoramica dello sviluppo storico del Preambolo, dal momento in cui ha iniziato a prendere forma alla fine degli anni '1970 fino all'ultimo aggiornamento del 2019 incluso. Nel corso degli anni, il Programma delle Monografie IARC ha tenuto conto dei progressi scientifici e procedurali nell'identificazione, revisione, valutazione e integrazione delle prove per definire le cause del cancro nell'uomo. Dalla precedente edizione del Preambolo del 2006, i nuovi sviluppi includono una maggiore enfasi sulle prove meccanicistiche basate sulle caratteristiche chiave dei cancerogeni; una maggiore considerazione dei metodi di valutazione dell'esposizione negli studi epidemiologici; e l'integrazione dei flussi di evidenze sul cancro negli esseri umani, sul cancro negli animali da esperimento e sui meccanismi per giungere alle valutazioni complessive. Pertanto, il Preambolo ora consente un processo di valutazione in assenza di dati provenienti da studi su animali, e le evidenze sulle caratteristiche chiave del cancro possono essere fornite da nuove metodologie di approccio, riducendo o evitando potenzialmente l'uso di animali da esperimento.
Ali et al. (2021). “Applicazione del text mining nella valutazione del rischio di miscele chimiche: un caso di studio sugli idrocarburi policiclici aromatici (IPA)”. Environmental Health Perspectives. 129(6): 067008. Online 24 giugno. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702
Abstract: Introduzione: La valutazione del rischio di cancro derivante da esposizioni complesse, come l'esposizione a miscele di idrocarburi policiclici aromatici (IPA), è complessa a causa delle diverse attività biologiche di questi composti. Con l'aiuto del text mining (TM), abbiamo sviluppato strumenti di TM – l'ultima versione del Cancer Risk Assessment using Biomedical literature tool (CRAB3) e del Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT) – che potrebbero essere utili per l'analisi automatica della letteratura nella valutazione del rischio di cancro e nella ricerca. Sebbene le analisi CRAB3 si basino sui meccanismi d'azione cancerogeni (MOA) e coprano quasi tutte le caratteristiche chiave dei cancerogeni, CHAT valuta la letteratura in base ai segni distintivi del cancro, riferendosi alle alterazioni del comportamento cellulare che caratterizzano la cellula cancerosa. Obiettivi: L'obiettivo era valutare l'utilità di questi strumenti a supporto della valutazione del rischio di cancro, eseguendo uno studio di caso su 22 IPA prioritari dell'Unione Europea e dell'Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti e sui gas di scarico diesel, nonché uno studio di caso sulle interazioni degli IPA con la silice. Metodi: Abbiamo analizzato la letteratura PubMed, comprendente 57,498 riferimenti riguardanti IPA prioritari e miscele complesse di IPA, utilizzando CRAB3 e CHAT. Risultati: Le analisi CRAB3 hanno identificato correttamente somiglianze e differenze nei meccanismi d'azione genotossici e non genotossici dei 22 IPA prioritari e li hanno raggruppati in base al loro noto potenziale cancerogeno. CHAT ha avuto la stessa capacità e ha integrato l'output di CRAB nel confronto, ad esempio, del benzo[ a ]pirene e del dibenzo[ a,l ]pirene. Entrambe le analisi CRAB3 e CHAT hanno evidenziato meccanismi potenzialmente interagenti all'interno e tra miscele complesse di IPA e meccanismi di possibile importanza per le interazioni con la silice. Conclusione:
Questi dati suggeriscono che il nostro approccio TM può essere utile nell'identificazione del pericolo degli IPA e delle miscele contenenti IPA. Gli strumenti possono aiutare a raggruppare le sostanze chimiche e a identificare somiglianze e differenze nei meccanismi d'azione cancerogeni e nelle loro interazioni. https://doi.org/10.1289/EHP6702
*Lind et al. (2021). “Commento: Caratteristiche chiave delle sostanze tossiche cardiovascolari”. Environmental Health Perspectives. 129(9): 095001. Epub 24 settembre. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321
Abstract: Introduzione: Il concetto di agenti chimici con proprietà che conferiscono un potenziale pericolo, chiamate caratteristiche chiave (CK), è stato inizialmente sviluppato per identificare i rischi cancerogeni. L'identificazione delle CK dei tossici cardiovascolari (CV) potrebbe facilitare la valutazione sistematica dei rischi CV e la comprensione delle lacune nei test e nei dati associati agli approcci attuali. Obiettivi: Abbiamo cercato di sviluppare una sintesi basata sul consenso delle evidenze scientifiche sulle CK di agenti chimici e non chimici noti per causare tossicità CV, insieme ai metodi per misurarle. Metodi: È stato convocato un gruppo di lavoro di esperti per discutere i meccanismi associati alla tossicità CV. Risultati: Il gruppo ha identificato 12 CK di tossici CV, definiti come agenti esogeni che interferiscono negativamente con la funzione del sistema CV. I KC sono stati organizzati in base al fatto che interessano principalmente il tessuto cardiaco (numeri 1-4 di seguito), il sistema vascolare (5-7) o entrambi (8-12), come segue: 1) compromette la regolazione dell'eccitabilità cardiaca, 2) compromette la contrattilità e il rilassamento cardiaco, 3) induce danno e morte dei cardiomiociti, 4) induce la proliferazione dello stroma valvolare, 5) ha un impatto sulla funzione endoteliale e vascolare, 6) altera l'emostasi, 7) causa dislipidemia, 8) compromette la funzione mitocondriale, 9) modifica l'attività del sistema nervoso autonomo, 10) induce stress ossidativo, 11) causa infiammazione e 12) altera la segnalazione ormonale. Discussione: Questi 12 KC possono essere utilizzati per identificare farmaci e inquinanti ambientali come tossici cardiovascolari, nonché per comprendere meglio i meccanismi alla base della loro tossicità. Ad esempio, esistono prove che il particolato fine [PM ≤2.5 μm≤2.5 μm di diametro aerodinamico (PM2.5PM2.5)], l'arsenico, i farmaci antraciclinici e altre sostanze chimiche esogene possiedono uno o più dei KC descritti. In conclusione, i KC potrebbero essere utilizzati per identificare potenziali tossici cardiovascolari e per definire una serie di metodi di prova per valutare la tossicità cardiovascolare in modo più completo e standardizzato rispetto agli approcci attuali.
Guyton e Schubauer-Berigan (2021). “Prospettiva su invito: dare priorità ai test e alla valutazione chimica utilizzando saggi in vitro validati pertinenti alle caratteristiche chiave”. Environmental Health Perspectives. 129(7): 71303. Epub 21 luglio. PMID: 34287027 . PMCID: PMC8312475 . doi: 10.1289/EHP9507.
Abstract: Non disponibile.
Rusyn et al. (2021). “Caratteristiche chiave degli epatotossici umani come base per l’identificazione e la caratterizzazione delle cause di tossicità epatica”. Hepatology. 9 giugno 2021. Pubblicato online prima della stampa. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999
Abstract: L'identificazione dei pericoli relativi agli effetti avversi sul fegato è una fase critica nelle valutazioni di sicurezza di farmaci e altre sostanze chimiche. Gli attuali paradigmi di test per l'epatotossicità si basano in gran parte su studi preclinici su animali e dati umani (epidemiologia e studi clinici). La comprensione meccanicistica dei percorsi molecolari e cellulari che possono causare o esacerbare l'epatotossicità è ben sviluppata e promettente per l'identificazione di epatotossici. Una delle sfide nella traduzione delle evidenze meccanicistiche in decisioni solide sulla potenziale epatotossicità è la mancanza di un approccio sistematico per integrare questi dati al fine di identificare i pericoli di tossicità epatica. Recentemente, sono stati compiuti notevoli progressi nella pratica dell'identificazione dei pericoli di cancerogeni, tossici per l'apparato riproduttivo femminile e maschile e interferenti endocrini utilizzando l'approccio delle caratteristiche chiave. In questo articolo, descriviamo i metodi con cui sono state identificate le caratteristiche chiave degli epatotossici umani e forniamo esempi di come potrebbero essere utilizzati per identificare, organizzare e utilizzare sistematicamente i dati meccanicistici nell'identificazione degli epatotossici.
Barupal et al., (2021). “Dare priorità alle valutazioni del rischio di cancro per le monografie IARC utilizzando un approccio integrato di fusione di database e text mining”. Environ Int. 156:106624. Pubblicato online prima della stampa il 10 maggio. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.
Abstract: Introduzione: La valutazione sistematica dei dati bibliografici sui rischi di cancro derivanti dall'esposizione umana è un processo essenziale alla base delle strategie di prevenzione del cancro. La portata e il volume delle evidenze relative a potenziali agenti cancerogeni possono variare da poche a migliaia di pubblicazioni, richiedendo una procedura complessa, pianificata sistematicamente e critica per individuare, dare priorità e valutare gli agenti cancerogeni. Per agevolare questo processo, è possibile combinare tecniche di fusione di database, chemoinformatica e text mining in un approccio integrato per supportare la prioritizzazione, la selezione e il raggruppamento degli agenti.
Risultati: Abbiamo applicato queste tecniche agli agenti raccomandati per le valutazioni delle Monografie IARC nel periodo 2020-2024. Un'integrazione di filtri PubMed per coprire l'epidemiologia del cancro, le caratteristiche chiave dei cancerogeni, gli elenchi di sostanze chimiche provenienti da 34 database rilevanti per la ricerca sul cancro, il raggruppamento della struttura chimica e un clustering basato sui dati della letteratura è stata applicata in un approccio innovativo a 119 agenti raccomandati da un gruppo consultivo per le future valutazioni delle Monografie IARC. L'approccio ha inoltre facilitato un raggruppamento razionale di questi agenti e aiuta a comprendere il volume e la complessità delle informazioni rilevanti, nonché le importanti lacune nella copertura degli studi disponibili sull'eziologia del cancro e sulla cancerogenesi.
Conclusione: Un nuovo approccio basato sulla scienza dei dati è stato applicato a diversi agenti raccomandati per la valutazione del rischio di cancro, e ne sono state illustrate le applicazioni per le Monografie IARC. L'approccio di prioritizzazione è stato reso disponibile sul sito www.cancer.idsl.me per la classificazione degli agenti cancerogeni.
Madia et al., (2021). “Integrazione dei dati tra endpoint di tossicità per una migliore valutazione della sicurezza delle sostanze chimiche: l'esempio della valutazione della cancerogenicità”. Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278 . doi: 10.1007/s00204-021-03035-x . Pubblicato online prima della stampa.
Abstract: In considerazione della necessità di migliorare la valutazione dei prodotti di consumo, come richiesto dalla Strategia UE per la Sostenibilità delle Sostanze Chimiche, abbiamo sviluppato una metodologia per la valutazione del rischio combinando le informazioni provenienti da diversi endpoint di tossicità sistemica e integrandole con nuove metodologie di approccio. Questo approccio integra le informazioni meccanicistiche al fine di evitare studi in vivo ridondanti, minimizzare la dipendenza da test su endpoint apicali e, in definitiva, elaborare strategie di test efficienti. In questo articolo, presentiamo l'applicazione della nostra metodologia alla valutazione della cancerogenicità, mappando le informazioni disponibili dai metodi di prova di tossicità su diversi endpoint alle caratteristiche chiave dei cancerogeni. I metodi di prova vengono scomposti per consentire l'organizzazione sistematica delle informazioni che forniscono, permettendo la descrizione dei meccanismi di tossicità che portano all'esito avverso. Questo approccio integrato fornisce un mezzo flessibile ed efficiente in termini di risorse per sfruttare appieno i metodi di prova per i quali sono disponibili linee guida, al fine di soddisfare i requisiti normativi per la valutazione della tossicità sistemica e identificare dove è possibile integrare nuovi metodi.
*Rider CV et al. (2021). “Utilizzo delle caratteristiche chiave dei cancerogeni per sviluppare la ricerca sulle miscele chimiche e il cancro”. Environmental Health Perspectives. 129(3):35003. Epub 2021 Mar 30. PMID: 33784186 . doi: 10.1289/EHP8525.
Contesto: Nel corso della vita, le persone sono esposte a numerose sostanze chimiche. Molte di queste presentano una o più delle caratteristiche chiave dei cancerogeni o interagiscono con i processi descritti nei tratti distintivi del cancro. Pertanto, valutare gli effetti delle miscele di sostanze chimiche sullo sviluppo del cancro è un obiettivo importante. Le sfide legate alla progettazione di studi di ricerca per valutare l'azione combinata delle sostanze chimiche sul rischio di cancro includono il tempo necessario per eseguire gli esperimenti a causa della lunga latenza e la scelta di un disegno sperimentale appropriato. Obiettivi: Gli obiettivi di questo lavoro sono presentare le motivazioni a favore dello sviluppo di un programma di ricerca sulle miscele di sostanze chimiche ambientali e sul rischio di cancro e descrivere gli approcci raccomandati. Metodi: Un gruppo di lavoro composto dai coautori si è concentrato sulla progettazione di studi sulle miscele per fornire informazioni utili alla valutazione del rischio di cancro, nell'ambito di un più ampio sforzo volto a perfezionare le caratteristiche chiave dei cancerogeni ed esplorarne l'applicazione. I membri del gruppo di lavoro hanno esaminato le caratteristiche chiave dei cancerogeni, i tratti distintivi del cancro e la ricerca sulle miscele per altri esiti patologici. Il gruppo ha discusso le opzioni per sviluppare progetti realizzabili per valutare gli effetti combinati delle sostanze chimiche ambientali sullo sviluppo del cancro. Risultati e discussione: Sono stati proposti tre approcci per lo sviluppo di un programma di ricerca volto a valutare gli effetti delle miscele sullo sviluppo del cancro: un approccio di screening chimico, un approccio basato su modelli transgenici e un approccio incentrato sulla malattia. Vengono discussi i vantaggi e gli svantaggi di ciascuno.
McKeon et al. (2021). “Exposomica ambientale e valutazione del rischio di cancro ai polmoni nell'area metropolitana di Filadelfia utilizzando indici di rischio a livello di codice postale”. Environmental Science and Pollution Research. PMID: 33611735 . doi: 10.1007/s11356-021-12884-z . Pubblicato online prima della stampa.
Abstract: Per illustrare i metodi di valutazione dell'esposizione ambientale associata al rischio di cancro al polmone, abbiamo analizzato i dati sugli inquinanti atmosferici di origine antropica in una grande area metropolitana utilizzando il Toxic Release Inventory (TRI) (1987-2017) dell'Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (US-EPA) e le concentrazioni di PM2.5 ( 1998-2016) e NO2 ( 1996-2012) provenienti dai dati satellitari della NASA. Abbiamo studiato le sostanze chimiche segnalate in base alle seguenti cinque caratteristiche dell'esposoma: (1) classificazione del cancro secondo l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC); (2) idrocarburi policiclici aromatici (IPA) prioritari dell'EPA; (3) componente dei gas di scarico diesel; (4) stato di composto organico volatile (COV); e (5) evidenza di cancerogenesi polmonare. Gli articoli pubblicati su PubChem sono stati analizzati per individuare le occorrenze di 10 caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni in tali sostanze chimiche. I codici postali (ZIP) con esposizioni più elevate sono stati identificati in due modi: (1) esposizione media combinata da tutte le caratteristiche e (2) indice di rischio derivato attraverso un processo di analisi decisionale multicriteriale a più fasi (MMCDA). I VOC, cancerogeni del Gruppo 1 dell'IARC, costituivano rispettivamente l'82.3% e l'11.5% delle emissioni TRI riportate. I codici postali lungo le principali autostrade tendevano ad avere una maggiore esposizione. L'approccio MMCDA ha prodotto indici di rischio basati su tossicità imputata, occorrenza e persistenza per la valutazione del rischio. Nonostante i numerosi studi che descrivono le esposizioni ambientali e il rischio di cancro al polmone, questo studio sviluppa un metodo per integrare queste esposizioni in stime di esposizione basate sulla popolazione che potrebbero essere incorporate in futuri studi di screening per il cancro al polmone e apportare benefici alla sorveglianza della salute pubblica sull'incidenza del cancro al polmone. La nostra metodologia può essere applicata per studiare altre esposizioni pericolose per altri tipi di cancro.
Gualtieri AF (2021). “Colmare il divario tra tossicità e cancerogenicità delle fibre minerali collegando i parametri cristallochimici e fisici delle fibre alle caratteristiche chiave del cancro”. Current Research in Toxicology. 2:42-52. PMCID: PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Le fibre aerodisperse, e in particolare l'amianto, rappresentano un grave pericolo per la salute umana, poiché l'esposizione a queste particolari particelle può causare neoplasie come il cancro ai polmoni e il mesotelioma. Attualmente, molti ricercatori in tutto il mondo si concentrano sulla piena comprensione dei meccanismi patobiologici che portano alla cancerogenesi indotta dalle fibre patogene. In quest'ottica, il presente lavoro introduce un nuovo approccio per correlare come e in che misura i parametri fisico-chimici/cristallo-chimici e morfologici (inclusi lunghezza, composizione chimica, bioresistenza e proprietà superficiali) delle fibre minerali causino effetti avversi significativi, con particolare attenzione all'amianto. Il modello descritto di seguito tenta concettualmente di colmare il divario tra tossicità e cancerogenicità delle fibre minerali e ha diverse implicazioni: 1) fornisce uno strumento per misurare la tossicità e il potenziale patogeno dei minerali di amianto, consentendo una classificazione quantitativa dei diversi tipi ( ad esempio , crisotilo vs. crocidolite); 2) può prevedere la tossicità e la patogenicità delle fibre "non regolamentate" o non classificate; 3) rivela i parametri di una fibra minerale attiva nello stimolare le caratteristiche chiave del cancro, offrendo così una strategia per lo sviluppo di strategie e terapie specifiche per la prevenzione del cancro.
Chappell et al. (2021) . “Assenza di potenziale cancerogenicità per i glicosidi steviolici – Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove.” Food Chem Toxicol. 12 febbraio 2021;112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016/j.fct.2021.112045
I glicosidi steviolici sono presenti nelle foglie della pianta Stevia rebaudiana, hanno un sapore dolce e sono stati usati come dolcificante per secoli. Per basarsi su precedenti valutazioni autorevoli della sicurezza dei glicosidi steviolici, è stata condotta una valutazione sistematica dei dati meccanicistici relativi alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Sono stati identificati oltre 900 endpoint rilevanti per KCC dalla letteratura peer-reviewed e da dati di screening ad alto rendimento (ToxCast / Tox21) tra i singoli glicosidi e derivati dello steviolo, metaboliti ed estratti di foglie intere. La maggior parte dei dati (sia in vivo che in vitro, comprese le cellule umane), ha mostrato inattività. Gli studi sono stati ponderati in base alla qualità e alla pertinenza. Sebbene i dati fossero disponibili per otto dei dieci KCC, genotossicità, stress ossidativo, infiammazione e proliferazione cellulare / morte cellulare rappresentano i KCC con il maggior numero di dati. I dati per questi KCC mostrano principalmente un'attività benefica (antinfiammatoria, antiossidante e antiproliferativa). Dopo l'integrazione di tutti i dati e tenendo conto della qualità e della pertinenza dello studio, la totalità delle prove ha dimostrato una mancanza generale di attività genotossica e cancerogena per i glicosidi steviolici. Ciò è in accordo con le precedenti decisioni normative ed è coerente con la mancanza di risposta al tumore nei test biologici biennali sul cancro dei roditori. I risultati supportano le conclusioni precedenti secondo cui è improbabile che i glicosidi dello steviolo siano cancerogeni nell'uomo.
Chappell et al. (2021) . Valutazione dei dati meccanicistici per il cancro intestinale dei roditori indotto dal cromo esavalente utilizzando le caratteristiche chiave dei cancerogeni. Toxicol Sci. 6 gennaio; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa187
L'esposizione orale al cromo esavalente (Cr (VI)) induce tumori intestinali nei topi. Le modalità d'azione mutagene e non mutagene (MOA) sono state accettate da diversi organismi di regolamentazione a livello globale, quest'ultima coinvolge la proliferazione cellulare rigenerativa indotta dalla citotossicità. Tuttavia, persistono preoccupazioni che tutti i possibili MOA non siano stati pienamente considerati. Per affrontare il potenziale di MOA alternativi, sono stati valutati i dati meccanicistici non rappresentati nei due MOA esistenti. I dati rilevanti sono stati identificati e organizzati in base alle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC); la letteratura relativa all'epigenetica, all'immunosoppressione, agli effetti mediati dai recettori e all'immortalizzazione è stata rivista per identificare potenziali eventi chiave associati a un MOA alternativo. Sono stati selezionati oltre 200 riferimenti per questi quattro KCC e ulteriormente classificati in base alla rilevanza per l'obiettivo della ricerca (ad esempio, in vivo, esposizione orale, tessuto gastrointestinale). Erano disponibili dati minimi specifici per l'intestino per questi KCC e non c'erano prove di meccanismi sottostanti o eventi chiave che non fossero già rappresentati nei due MOA proposti. Ad esempio, mentre è stata dimostrata la disregolazione epigenetica dei geni di riparazione del DNA, gli effetti epigenetici non sono stati misurati nel tessuto intestinale ed è stato dimostrato che Cr (VI) non causa danni al DNA nel tessuto intestinale. Sono stati valutati anche i dati di screening ad alto rendimento (HTS) relativi ai KCC, con attività generalmente limitata ai due MOA riconosciuti. Collettivamente, non sono stati identificati MOA alternativi plausibili (o eventi chiave) oltre a quelli proposti in precedenza per i tumori SI Cr (VI).
Vandenberg e Bugos (2021) . “Valutazione delle implicazioni per la salute pubblica del conservante alimentare propilparabene: questa sostanza chimica è stata utilizzata in sicurezza per decenni?” Curr Environ Health Rep. doi: 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Scopo: I parabeni sono sostanze chimiche contenenti esteri alchilici dell'acido p-idrossibenzoico, che conferiscono loro proprietà antimicrobiche, antifungine e conservanti. Il propilparabene (PP) è un parabene ampiamente utilizzato in prodotti per la cura della persona, cosmetici, farmaci e alimenti. In questa rassegna, affrontiamo la controversia in corso sulla sicurezza dei parabeni, e in particolare del PP. Queste sostanze chimiche hanno suscitato notevole attenzione pubblica dopo che studi pubblicati quasi 20 anni fa hanno suggerito plausibili associazioni tra l'esposizione al PP e il cancro al seno.
Risultati recenti: In questo studio, utilizziamo caratteristiche chiave e un approccio sistematico per valutare le proprietà di interferenza endocrina del PP basandoci sulle caratteristiche di interferenti endocrini "noti", e consideriamo se la sua classificazione come estrogeno "debole" possa attenuare le preoccupazioni per la salute pubblica relative all'esposizione umana. Esaminiamo inoltre le prove disponibili provenienti da studi su roditori e sull'uomo per illustrare come le ampie lacune nei dati esistenti nelle valutazioni del rischio sollevino dubbi sulle attuali valutazioni da parte delle agenzie regolatorie circa la sicurezza dell'uso del PP. Infine, affrontiamo la logica circolare utilizzata per suggerire che, poiché il PP è stato utilizzato per diversi decenni, debba essere sicuro. Concludiamo che sono state fornite prove insufficienti per l'uso sicuro del PP in alimenti, cosmetici e prodotti di consumo.
Vandenberg et al. (2020). “ Agrofarmaci con proprietà di interferenza endocrina estrogenica: lezioni apprese?” Mol Cell Endocrinol. 1 dicembre;518:110860. doi: 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID: 32407980 . DOI: 10.1016/j.mce.2020.110860
Molti prodotti agrochimici hanno proprietà di interferenza endocrina. Un sottoinsieme di queste sostanze chimiche è caratterizzato come "estrogenico". In questa recensione, descriviamo diversi modi distinti in cui le sostanze chimiche utilizzate nella produzione di colture possono influenzare la segnalazione degli estrogeni. Utilizzando tre prodotti agrochimici come esempi (DDT, endosulfan e atrazina), illustriamo come i test di screening come i saggi EDSP Tier 1 dell'EPA statunitense possono essere utilizzati come approccio di primo passaggio per valutare i prodotti chimici per l'agricoltura per l'attività endocrina. Quindi applichiamo l'approccio "Caratteristiche chiave" per illustrare come le sostanze chimiche come il DDT possono essere valutate, insieme alla definizione dell'Organizzazione mondiale della sanità di un interferente endocrino, per identificare le lacune nei dati. Concludiamo descrivendo questioni importanti che devono essere affrontate nella valutazione e regolazione dei prodotti chimici per l'agricoltura ormonalmente attivi, inclusi gli effetti delle miscele, gli sforzi per ridurre l'uso di animali vertebrati, la definizione delle priorità chimiche e miglioramenti nella valutazione dei pericoli, dell'esposizione e del rischio.
Guyton e Smith (2020). “Identificazione di agenti cancerogeni a partire da 10 caratteristiche chiave: un nuovo approccio basato sui meccanismi”. In: Rapporto mondiale sul cancro: Ricerca sul cancro per la prevenzione del cancro, Capitolo 3.11, pp. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editori, pubblicato dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro, Lione, Francia. Disponibile all'indirizzo: http://publications.iarc.fr/586.
*Guo et al. (2020). “Immunosoppressione associata al benzene e infiammazione cronica negli esseri umani: una revisione sistematica.” Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.
Obiettivo: Recenti evidenze hanno dimostrato che il sistema immunitario è strettamente interconnesso con lo sviluppo del cancro. Due caratteristiche chiave dei cancerogeni in cui il sistema immunitario gioca un ruolo centrale sono l'infiammazione cronica e l'immunosoppressione. In questa revisione sistematica, abbiamo studiato l'associazione tra esiti infiammatori cronici e immunosoppressivi e il benzene, una sostanza chimica industriale ampiamente utilizzata. È stato confermato che il benzene causa la leucemia mieloide acuta ed è sospettato di causare il linfoma non Hodgkin, due tumori del sistema emopoietico che colpiscono le cellule immunitarie. Metodi: Abbiamo effettuato una ricerca sistematica su PubMed ed Embase per tutti gli studi pertinenti utilizzando una combinazione di Medical Subject Headings (MeSH) e parole chiave selezionate. Il protocollo di revisione dettagliato, inclusa la strategia di ricerca, è stato registrato presso PROSPERO, il registro internazionale prospettico delle revisioni sistematiche (#CRD42019138611). Risultati: Sulla base di tutti gli studi sull'uomo selezionati nella revisione finale, riportiamo nuove evidenze di un effetto immunosoppressivo indotto dal benzene sul sistema immunitario adattativo e sull'attivazione del sistema immunitario innato , con conseguente infiammazione. In particolare, il benzene riduce significativamente il numero di globuli bianchi, soprattutto linfociti come le cellule T CD4 + , le cellule B e le cellule natural killer, e aumenta i biomarcatori proinfiammatori anche a bassi livelli di esposizione.
Conclusione: al meglio delle nostre conoscenze, questa è la prima revisione completa dell'immunotossicità del benzene negli esseri umani. Sulla base dei risultati ottenuti da questa revisione, proponiamo due potenziali meccanismi immunotossici di come il benzene induce leucemia / linfoma: (1) invasione del cancro causata dalla produzione di citochine proinfiammatorie e (2) promozione del cancro tramite immunosorveglianza ridotta. Saranno necessari ulteriori studi per confermare la connessione tra l'esposizione al benzene e i suoi effetti sul sistema immunitario.
Sone et al. (2020). “Valutazione del rischio di inquinamento atmosferico mediante l’approccio delle caratteristiche chiave.” IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci. 496 012004.
La caratteristica chiave (KC) come nuovo approccio basato su prove meccanicistiche è stata dimostrata dal gruppo di lavoro del Programma monografico IARC. Gli agenti cancerogeni per l'uomo mostrano una o più caratteristiche chiave correlate al modo in cui causano il cancro e diversi agenti cancerogeni mostrano spettri diversi di queste caratteristiche chiave. L'inquinamento atmosferico è una delle principali preoccupazioni della salute umana per le persone che vivono in Asia perché l'inquinamento atmosferico contiene molti agenti cancerogeni per l'uomo diversi, inclusi metalli pesanti e composti volatili. composti elettrofili e composti idrocarburici poliaromatici. In questo studio, abbiamo esaminato le miscele di inquinamento atmosferico derivate dagli scarichi dei motori diesel e benzina con un approccio basato su meccanismi. Per prima cosa abbiamo condotto un'analisi KC dei composti organici dei gas di scarico diesel nella monografia 105 IARC utilizzando i dati dei risultati dei test biologici dal database PubChem. Di conseguenza, è stato scoperto che alcuni IPA tra questi composti sono altamente sensibili al recettore degli idrocarburi arilici, al fattore nucleare eritroide 2 come 2, al recettore nucleare NR1I2 / 3 sottofamiglia 1 gruppo I membro 2/3. Inoltre, abbiamo analizzato i KC di miscele di estratto di acqua da particelle di scarico diesel (DEP-WM) utilizzando valori di espressione genica nel polmone di topo con risposta indotta da esposizioni a DEP-WM. Il KC di DEP-WM ha mostrato la segnalazione del recettore nucleare correlato ai lipidi e la via apoptotica, suggerendo che DEP-WM influisce sul metabolismo dei lipidi nei tessuti polmonari. Pertanto, il metodo KC sarà utile per la valutazione di alta precisione di una miscela di inquinamento atmosferico.
Calaf et al. (2020). “Interferenti endocrini ambientali che influenzano il cancro al seno (Revisione).” Oncology Letters 20: 19-32.
La valutazione delle sostanze cancerogene presenti nell'ambiente rappresenta una sfida per gli scienziati. Recentemente, è emerso un nuovo approccio basato su 10 caratteristiche chiave dei cancerogeni umani classificati dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC). La cancerogenesi dipende da diversi meccanismi e fattori, tra cui fattori genetici, infettivi (batteri, virus) e ambientali (sostanze chimiche). Gli interferenti endocrini sono sostanze chimiche esogene in grado di interferire e compromettere la funzione del sistema endocrino a causa della loro interazione con i recettori degli estrogeni o con le vie di segnalazione degli estrogeni, inducendo effetti avversi sul normale sviluppo mammario e dando origine al cancro. Si tratta di sostanze chimiche eterogenee che includono numerose sostanze sintetiche utilizzate in tutto il mondo in agricoltura, nell'industria e nei prodotti di consumo. Le più comuni sono i plastificanti, come il bisfenolo A (BPA), i pesticidi, come il diclorodifeniltricloroetano, e i policlorobifenili (PCB). Gli xenoestrogeni sembrano svolgere un ruolo importante nell'aumento dell'incidenza del cancro al seno negli Stati Uniti e in molti altri paesi. Diversi studi hanno dimostrato il ruolo degli xenoestrogeni organoclorurati nel cancro al seno. Pertanto, l'esposizione cumulativa complessiva delle donne agli estrogeni determina un aumento del rischio di questo tipo di tumore. Anche fattori come lo stile di vita e la dieta contribuiscono all'aumento dell'incidenza di questa malattia. Lo scopo del presente studio era di analizzare questi composti chimici sulla base delle caratteristiche chiave fornite dall'IARC, con particolare attenzione al cancro al seno, per stabilire se questi composti siano cancerogeni e per creare un modello per future analisi di altri interferenti endocrini. doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA et al. (2020). Assenza di potenziale cancerogenicità per l'acesulfame potassio: valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove. Food and Chemical Toxicology 141: 111375
La sicurezza dei dolcificanti a basso contenuto calorico e senza calorie rimane un argomento di interesse generale. Esistono numerose prove che dimostrano l'assenza di cancerogenicità del dolcificante senza calorie acesulfame potassio (Ace K). L'obiettivo di questa valutazione era condurre una valutazione sistematica dei dati meccanicistici disponibili utilizzando un quadro di riferimento che integra quantitativamente le caratteristiche chiave proposte per i cancerogeni (KCC) nella totalità delle prove. Oltre 800 endpoint rilevanti per le KCC, provenienti da una varietà di test in vitro e in vivo, sono stati valutati in termini di qualità, rilevanza e attività, e integrati per determinare la forza complessiva delle prove a sostegno della plausibilità che l'Ace K agisca attraverso le KCC. Nel complesso, è stata riscontrata una mancanza di attività per le KCC (punteggio integrato complessivo <0 e nessuna categorizzazione "forte" per le prove di attività) per le quali sono stati identificati dati. Insieme all'assenza di effetti tumorali correlati al trattamento nei bioassay sui roditori, questi risultati supportano la conclusione che è improbabile che l'Ace K induca una risposta cancerogena. Questa valutazione ha utilizzato un'analisi ponderata delle prove che include la considerazione di fattori quali l'affidabilità, la solidità del sistema modello, l'attività e la dose in un set di dati complesso ed eterogeneo, e l'integrazione finale di molteplici flussi di dati nella valutazione del rischio di cancro.
*La Merrill, MA, et al. (2020). “Consenso sulle caratteristiche chiave delle sostanze chimiche interferenti endocrine come base per l’identificazione del pericolo.” Nat Rev Endocrinol 16(1): 45-57.
Le sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino (EDC) sono sostanze chimiche esogene che interferiscono con l'azione degli ormoni, aumentando così il rischio di esiti avversi per la salute, inclusi cancro, disturbi riproduttivi, deficit cognitivi e obesità. Una complessa letteratura di studi meccanicistici fornisce prove sui rischi dell'esposizione all'EDC, tuttavia non esiste un metodo sistematico ampiamente accettato per integrare questi dati per aiutare a identificare i pericoli dell'EDC. Ispirati dal lavoro per migliorare l'identificazione dei pericoli degli agenti cancerogeni utilizzando le caratteristiche chiave (KC), abbiamo sviluppato dieci KC di EDC basati sulla nostra conoscenza delle azioni ormonali e degli effetti dell'EDC. In questa dichiarazione di consenso degli esperti, descriviamo la logica con cui vengono identificati questi KC e i dosaggi che potrebbero essere utilizzati per valutare molti di questi KC. Riflettiamo su come questi dieci KC possono essere utilizzati per identificare, organizzare e utilizzare dati meccanicistici durante la valutazione delle sostanze chimiche come EDC, e usiamo dietilstilbestrolo, bisfenolo A e perclorato come esempi per illustrare questo approccio.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*Smith, MT et al. (2020). “Le caratteristiche chiave dei cancerogeni: relazione con i tratti distintivi del cancro, i biomarcatori rilevanti e i test per misurarli.” Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Background: le caratteristiche chiave (KC) degli agenti cancerogeni per l'uomo forniscono un approccio uniforme alla valutazione delle prove meccanicistiche nell'identificazione del rischio di cancro. Perfezionamenti all'approccio sono stati richiesti da organizzazioni e individui che applicano i KC. Metodi: abbiamo riunito un comitato di esperti con conoscenza della cancerogenesi ed esperienza nell'applicazione dei KC nell'identificazione del rischio di cancro. Abbiamo sfruttato questa esperienza e un esame della letteratura per descrivere più chiaramente ogni KC; identificare saggi attuali ed emergenti e biomarcatori in vivo che possono essere utilizzati per misurarli; e formulare raccomandazioni per lo sviluppo futuro del test. Risultati: abbiamo scoperto che i KC sono chiaramente distinti dagli Hallmarks of Cancer, che le interrelazioni tra i KC possono essere sfruttati per rafforzare l'approccio KC (e una comprensione della cancerogenesi ambientale) e che l'approccio KC è applicabile alla valutazione sistematica di un'ampia gamma di potenziali rischi di cancro in vivo e in vitro. Abbiamo identificato le lacune nella copertura dei KC dai saggi attuali. Conclusione: gli sforzi futuri dovrebbero espandere l'ampiezza, la specificità e la sensibilità dei saggi convalidati e dei biomarcatori in grado di misurare i 10 KC. Impatto: il perfezionamento dell'approccio KC migliorerà e accelererà l'identificazione degli agenti cancerogeni, un primo passo nella prevenzione del cancro.
Temkin, AM et al. (2020). “Applicazione delle caratteristiche chiave dei cancerogeni alle sostanze perfluoroalchiliche e polifluoroalchiliche.” Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.
Le sostanze perfluoroalchiliche e polifluoroalchiliche (PFAS) costituiscono un'ampia classe di sostanze chimiche persistenti nell'ambiente, utilizzate in prodotti industriali e di consumo. L'esposizione umana alle PFAS è estesa e la contaminazione da PFAS è stata riscontrata nell'acqua potabile e negli alimenti, nonché nel siero di quasi tutte le persone. Il membro più studiato della classe delle PFAS, l'acido perfluorottanoico (PFOA), induce tumori nei bioassay sugli animali ed è stato associato a un elevato rischio di cancro nella popolazione umana. Anche il GenX, una delle sostanze chimiche sostitutive del PFOA, induce tumori nei bioassay sugli animali. Utilizzando il quadro di riferimento delle Caratteristiche Chiave dei Carcinogeni (KCCAR) per l'identificazione del rischio cancerogeno, abbiamo considerato i dati epidemiologici, tossicologici e meccanicistici esistenti per 26 diverse PFAS. Abbiamo trovato forti evidenze che diverse PFAS inducono stress ossidativo, sono immunosoppressive e modulano gli effetti mediati dai recettori. Abbiamo anche trovato evidenze suggestive che indicano che alcune PFAS possono indurre alterazioni epigenetiche e influenzare la proliferazione cellulare. I dati sperimentali indicano che i PFAS non sono genotossici e generalmente non subiscono attivazione metabolica. Attualmente i dati sono insufficienti per valutare se i PFAS promuovano l'infiammazione cronica, l'immortalizzazione cellulare o alterino la riparazione del DNA. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per colmare le lacune nei dati, esistono prove che diversi PFAS presentano una o più delle caratteristiche chiave dei cancerogeni. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS et al. (2020). Assenza di potenziale cancerogenicità per l'aspartame: valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove. Food and Chemical Toxicology 135: 110866
Nonostante la ripetuta conferma della sicurezza dell'aspartame in una varietà di cibi e bevande, continua ad esserci interesse nella ricerca del potenziale rischio cancerogeno associato al suo consumo. L'obiettivo di questa valutazione era quello di condurre una valutazione sistematica dei dati meccanicistici disponibili utilizzando un quadro per integrare quantitativamente le caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni (KCC). Per l'aspartame, 1332 endpoint sono stati valutati per qualità e rilevanza e integrati quantitativamente utilizzando un algoritmo per determinare il potenziale dell'attività KCC individuale sulla base di tutte le prove disponibili e successivamente valutati nel contesto dei flussi di prove umane e animali. È stata osservata una mancanza generale di attività (punteggi integrati <0 e nessuna categorizzazione "forte") per tutti i KCC eccetto il fattore di stress ossidativo (# 5), per il quale è stato determinato che l'attività era improbabile che fosse correlata a una risposta cancerogena. Nel complesso, l'analisi basata sul KCC, insieme alla mancanza di prove coerenti di cancerogenicità negli animali da esperimento, continua a sostenere la mancanza di cancerogenicità dal consumo di aspartame. Questa valutazione completa dei dati meccanicistici disponibili dimostra la necessità di un approccio sistematico per identificare e valutare tutti i dati disponibili come parte delle determinazioni del peso dell'evidenza relative all'uso di KCC nelle valutazioni della potenziale cancerogenicità umana.
*Arzuaga, X., et al. (2019) . “Proposed Key Characteristics of Male Reproductive Toxicants as an Approach for Organizing and Evaluating Mechanistic Evidence in Human Health Hazard Assessments.” Environ Health Perspect 127(6): 65001.
CONTESTO: La valutazione delle sostanze chimiche per il loro potenziale di causare tossicità riproduttiva maschile implica la valutazione delle evidenze ottenute da studi sperimentali, epidemiologici e meccanicistici. Sebbene le evidenze meccanicistiche svolgano un ruolo importante nell'identificazione del pericolo e nell'integrazione delle evidenze, il processo di identificazione, selezione e analisi degli studi e dei risultati meccanicistici è un esercizio complesso a causa della diversità dei modelli e dei metodi di ricerca e della varietà di percorsi noti e proposti per la tossicità indotta da sostanze chimiche. Dieci caratteristiche chiave dei cancerogeni forniscono uno strumento prezioso per organizzare e valutare i dati specifici delle sostanze chimiche in base ai potenziali meccanismi degli agenti cancerogeni. Tuttavia, un approccio simile non è ancora stato sviluppato per gli esiti avversi non cancerogeni. OBIETTIVI: L'obiettivo di questo studio era identificare una serie di caratteristiche chiave che vengono frequentemente esibite dagli agenti esogeni che causano tossicità riproduttiva maschile e che potrebbero essere applicate per identificare, organizzare e riassumere le evidenze meccanicistiche relative a questo esito. DISCUSSIONE: L'identificazione di otto caratteristiche chiave delle sostanze tossiche per l'apparato riproduttivo maschile si è basata su un'indagine sulle sostanze tossiche note per l'apparato riproduttivo maschile e sui meccanismi e percorsi di tossicità consolidati. Le otto caratteristiche chiave possono fornire una base per l'organizzazione sistematica, trasparente e oggettiva delle prove meccanicistiche relative agli effetti indotti da sostanze chimiche sull'apparato riproduttivo maschile. https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood, ST, et al. (2019) . “Nuove prospettive per la valutazione del rischio di cancro da parte del Rapporto sui cancerogeni: uno studio di caso che utilizza metodi di read-across nella valutazione degli acidi aloacetici trovati come sottoprodotti della disinfezione dell'acqua.” Environ Health Perspect 127(12): 125003.
CONTESTO: A causa dell'elevato numero di sostanze chimiche non ancora testate per la cancerogenicità ma alle quali le persone sono esposte, del numero limitato di studi sul cancro condotti ogni anno su esseri umani e animali e della frequente necessità di una risposta tempestiva, i dati meccanicistici stanno assumendo un ruolo sempre più importante nell'identificazione del rischio cancerogeno. OBIETTIVI: Per fornire un approccio mirato all'identificazione di dati meccanicistici rilevanti nella nostra valutazione del rischio cancerogeno degli acidi aloacetici (HAA), abbiamo utilizzato diversi approcci, tra cui la revisione sistematica, le 10 caratteristiche chiave dei cancerogeni (KC) e i metodi di read-across. Il nostro obiettivo in questo commento è discutere i punti di forza, i limiti e le sfide di questi approcci in una valutazione del rischio cancerogeno. METODI: È stata condotta una valutazione del rischio cancerogeno per 13 HAA presenti come sottoprodotti della disinfezione dell'acqua. Le ricerche bibliografiche di studi meccanicistici si sono concentrate sulle KC e sui singoli HAA. Gli studi sono stati selezionati in base alla pertinenza e categorizzati in base alle KC e ad altri dati rilevanti, tra cui proprietà chimiche, tossicocinetica ed effetti biologici diversi dalle KC. I dati meccanicistici sono stati organizzati utilizzando i KC e la forza delle prove è stata valutata; queste informazioni hanno fornito indicazioni sui potenziali meccanismi d'azione (MOA) e sugli approcci di tipo read-across. Sono state considerate tre opzioni di read-across: valutare gli HAA come una classe, come una o più sottoclassi o come singoli HAA (approccio analogico). DISCUSSIONE: A causa delle limitazioni e delle incertezze dei dati, l'inserimento in una classe o in una o più sottoclassi è stato escluso ed è stato utilizzato un approccio analogico. Due HAA bromurati sono stati identificati come sostanze chimiche target (non testate) in base al loro metabolismo e alla somiglianza con le sostanze chimiche di origine (testate). Inoltre, quattro HAA con dati sul cancro negli animali avevano prove sufficienti per un potenziale inserimento nel Rapporto sui Cancerogeni (RoC). Questa è la prima volta che i KC e altri dati rilevanti, in combinazione con i principi del read-across, sono stati utilizzati per supportare una raccomandazione di inserire nel RoC sostanze chimiche che non avevano dati sul cancro negli animali. https://doi.org/10.1289/EHP5672.
Chappell, GA, et al. (2019) . “Assenza di potenziale cancerogenicità per il sucralosio – Valutazione sistematica e integrazione dei dati meccanicistici nella totalità delle prove.” Food Chem Toxicol: 110898.
Il sucralosio è ampiamente utilizzato come dolcificante. Numerosi studi e autorevoli revisioni hanno concluso che il sucralosio non è cancerogeno, basandosi principalmente su bioassay di cancro su animali e dati di genotossicità. Per ampliare le conoscenze sulla potenziale cancerogenicità del sucralosio, è stata condotta una valutazione sistematica dei dati meccanicistici. Ciò ha comportato l'utilizzo di un framework sviluppato per l'integrazione quantitativa dei dati relativi alle caratteristiche chiave proposte per i cancerogeni (KCC). I dati provenienti dalla letteratura scientifica e dal database ToxCast/Tox21 sono stati valutati utilizzando un algoritmo che pondera i dati in base alla qualità e alla rilevanza. L'integrazione risultante ha dimostrato una generale mancanza di attività del sucralosio rispetto alle KCC, senza che sia stata osservata alcuna attività "forte" per nessuna di esse. Quasi tutti i dati raccolti hanno dimostrato inattività, compresi quelli condotti su modelli umani. La generale mancanza di attività nei dati meccanicistici è coerente con i risultati dei bioassay di cancro su animali. I pochi casi di attività riscontrati nel KCC sono stati generalmente accompagnati da limitazioni nella progettazione dello studio, in termini di qualità e/o dose e rilevanza del modello, evidenziate dall'integrazione della totalità delle prove. I risultati di questa valutazione completa e integrativa dei dati meccanicistici supportano le precedenti conclusioni secondo cui è improbabile che il sucralosio sia cancerogeno per l'uomo. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. et al. (2019). “Un approccio integrato che utilizza risorse pubblicamente disponibili per identificare e caratterizzare sostanze chimiche potenzialmente tossiche: prova di-
Concetto con sostanze chimiche che influenzano i percorsi del cancro." Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.
Abbiamo sviluppato un approccio integrato e modulare per prevedere la tossicità chimica, basato su dati di test in vitro, sul collegamento di bersagli molecolari a categorie di malattie e su un software per classificare l'attività chimica ed esaminare le caratteristiche strutturali (chemiotipi). Valutiamo il nostro approccio in un esercizio di prova di concetto per identificare e dare priorità alle sostanze chimiche potenzialmente cancerogene. Abbiamo identificato 137 test correlati ai percorsi del cancro da un sottoinsieme delle piattaforme ToxCast dell'EPA statunitense. Abbiamo mappato questi test alle caratteristiche chiave dei cancerogeni e abbiamo scoperto che valutano collettivamente 5 delle 10 caratteristiche. Abbiamo classificato tutte le 1061 sostanze chimiche sottoposte a screening nelle fasi I e II di ToxCast in base alla loro attività nei test selezionati correlati ai percorsi del cancro utilizzando il software Toxicological Prioritization Index. Un maggior numero di sostanze chimiche utilizzate come agenti biologicamente attivi (ad esempio, farmaci) si è classificato nel 50% superiore rispetto al 50% inferiore. Ventitré chemiotipi sono arricchiti nel 5% superiore (n = 54) delle sostanze chimiche; Queste caratteristiche potrebbero essere importanti per la loro attività nei test correlati ai percorsi cancerogeni. La copertura biologica dei test ToxCast relativi ai percorsi cancerogeni è limitata e i test a breve termine potrebbero non catturare la biologia di alcune caratteristiche chiave. Anche il metabolismo è minimo nei test. La capacità del nostro approccio di identificare sostanze chimiche con rischio cancerogeno è limitata con i dati di input attuali, ma prevediamo che il nostro approccio possa essere applicato con future iterazioni di ToxCast e altri dati per una migliore prioritizzazione e caratterizzazione delle sostanze chimiche. Il nuovo approccio e l'esercizio di prova di concetto qui descritti per la classificazione delle sostanze chimiche in base al potenziale rischio cancerogeno sono modulari, adattabili e predisposti a flussi di dati in evoluzione. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
*Luderer, U., et al. (2019) . “Proposed Key Characteristics of Female Reproductive Toxicants as an Approach for Organizing and Evaluating Mechanistic Data in Hazard Assessment.” Environ Health Perspect 127(7): 75001.
CONTESTO: L'identificazione delle sostanze tossiche per l'apparato riproduttivo femminile si basa attualmente in gran parte su dati epidemiologici e tossicologici in vivo integrati e, in misura minore, su dati meccanicistici. Manca un approccio uniforme per ricercare, organizzare, integrare e valutare sistematicamente le prove meccanicistiche della tossicità per l'apparato riproduttivo femminile provenienti da vari tipi di dati. OBIETTIVO: Abbiamo cercato di applicare un approccio basato sulle caratteristiche chiave, simile a quello sperimentato per l'identificazione del rischio cancerogeno, all'identificazione del rischio di sostanze tossiche per l'apparato riproduttivo femminile. METODI: È stato convocato un gruppo di lavoro di esperti internazionali per discutere i meccanismi associati alla tossicità per l'apparato riproduttivo femminile indotta da sostanze chimiche e sono state identificate 10 caratteristiche chiave delle sostanze chimiche che causano tossicità per l'apparato riproduttivo femminile: 1) altera la segnalazione del recettore ormonale; altera la produzione, la secrezione o il metabolismo degli ormoni riproduttivi; 2) la sostanza chimica o il metabolita è genotossico; 3) induce alterazioni epigenetiche; 4) causa disfunzione mitocondriale; 5) induce stress ossidativo; 6) altera la funzione immunitaria; 7) altera la trasduzione del segnale cellulare; 8) altera le interazioni dirette cellula-cellula; 9) altera la sopravvivenza, la proliferazione, la morte cellulare o le vie metaboliche; e 10) altera i microtubuli e le strutture associate. Come prova di principio, la ciclofosfamide e il dietilstilbestrolo (DES), per i quali studi sia sull'uomo che sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva femminile, mostrano rispettivamente almeno 5 e 3 caratteristiche chiave. La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD), per la quale le evidenze epidemiologiche sono contrastanti, presenta 5 caratteristiche chiave. DISCUSSIONE: Gli sforzi futuri dovrebbero concentrarsi sulla valutazione delle caratteristiche chiave proposte rispetto ad ulteriori sostanze tossiche per la riproduzione femminile note e sospette. Le sostanze chimiche che presentano una o più delle caratteristiche chiave potrebbero essere prioritarie per ulteriori valutazioni e test. Un approccio basato sulle caratteristiche chiave ha il potenziale per integrarsi con i test di tossicità basati sulle vie metaboliche per migliorare la previsione della tossicità riproduttiva femminile nelle sostanze chimiche e potenzialmente impedire che alcune sostanze tossiche entrino nell'uso comune. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 settembre 2019
Samet, JM (2019). Le monografie IARC : procedure aggiornate per una sintesi delle prove moderna e trasparente nell'identificazione del rischio di cancro. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.
Le Monografie prodotte dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) applicano procedure rigorose per la revisione scientifica e la valutazione dei rischi cancerogeni da parte di esperti indipendenti. Il Preambolo delle Monografie IARC , che delinea queste procedure, è stato aggiornato nel 2019, a seguito delle raccomandazioni di un gruppo consultivo di esperti del 2018. Questo articolo presenta le caratteristiche principali del Preambolo aggiornato, una pietra miliare che consentirà all'IARC di sfruttare i recenti progressi scientifici e procedurali compiuti nei 12 anni trascorsi dall'ultimo emendamento del Preambolo. Il Preambolo aggiornato formalizza importanti sviluppi già in fase di sperimentazione nell'ambito del programma delle Monografie . Questi sviluppi sono stati portati avanti in un processo chiarificato e rafforzato per l'identificazione, la revisione, la valutazione e l'integrazione delle prove al fine di individuare le cause del cancro nell'uomo. I progressi adottati includono il rafforzamento delle metodologie di revisione sistematica; una maggiore enfasi sulle prove meccanicistiche, basate sulle caratteristiche chiave degli agenti cancerogeni; una maggiore considerazione della qualità e dell'informatività nella valutazione critica degli studi epidemiologici, compresi i loro metodi di valutazione dell'esposizione; Migliore armonizzazione dei criteri di valutazione per i diversi flussi di evidenze; e un processo in un'unica fase per l'integrazione delle evidenze sul cancro negli esseri umani, sul cancro negli animali da esperimento e sui meccanismi per giungere a valutazioni complessive. Nel complesso, il Preambolo aggiornato rafforza un metodo più solido e trasparente per l'identificazione dei rischi cancerogeni, il primo passo essenziale nella prevenzione del cancro. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*Smith, MT (2019). “Caratteristiche chiave dei cancerogeni”. Capitolo 10 in Concordanza della sede del tumore e meccanismi di cancerogenesi. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart e Kurt Straif, a cura di. Pubblicazione scientifica IARC n. 165. IARC, Lione, Francia.
*Fielden, MR, et al. (2018) . “ Modernizzazione della valutazione del rischio di cancro umano delle terapie .” Trends Pharmacol Sci 39(3): 232-247.
La valutazione del rischio di cancro associato ai farmaci è ostacolata dalla scarsa trasferibilità dei modelli di cancerogenesi sui roditori. Per superare questa limitazione fondamentale, sono necessari nuovi approcci che consentano di valutare il rischio di cancro direttamente negli esseri umani e nei modelli cellulari umani. La nostra migliore comprensione dei meccanismi di cancerogenesi e dell'influenza delle variazioni della sequenza del genoma umano sul rischio di cancro ci spinge a rivalutare il modo in cui valutiamo il rischio cancerogeno dei farmaci. Questa revisione metterà in evidenza nuove opportunità per applicare queste conoscenze allo sviluppo di una serie di modelli in vitro umani e biomarcatori per la valutazione del rischio di cancro associato a nuovi farmaci. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ, et al. (2018) . “Approccio basato sulle caratteristiche chiave per l’identificazione del rischio cancerogeno.” Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292
La valutazione dei meccanismi cancerogeni rappresenta una sfida complessa nell'identificazione dei rischi, poiché i dati meccanicistici sono sia voluminosi che eterogenei. Un approccio valutativo basato su 10 caratteristiche chiave dei cancerogeni per l'uomo offre un modo olistico e imparziale per affrontare questa sfida. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*Guyton, KZ, et al. (2018) . “Applicazione delle caratteristiche chiave dei cancerogeni nell’identificazione del rischio di cancro.” Carcinogenesis 39(4): 614-622.
Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) hanno identificato 10 caratteristiche chiave (CK), una o più delle quali sono comunemente esibite da cancerogeni umani noti. Le CK riflettono le proprietà di un agente cancerogeno, come "è genotossico", "è immunosoppressivo" o "modula gli effetti mediati dai recettori", e sono distinte dai tratti distintivi del cancro, che sono le proprietà dei tumori. Per valutare la fattibilità e i limiti dell'applicazione delle CK a diversi agenti, sono stati raccolti metodi e risultati di valutazioni di dati meccanicistici da otto recenti riunioni della Monografia IARC. Una procedura sistematica di ricerca, screening e valutazione ha identificato un'ampia letteratura che comprende molteplici CK per la maggior parte (12/16) dei cancerogeni del Gruppo 1 o 2A dell'IARC identificati in queste riunioni. Cinque agenti cancerogeni sono genotossici e inducono stress ossidativo, tra cui pentaclorofenolo, idrazina e malathion, che hanno mostrato anche ulteriori effetti cancerogeni. Altri quattro, inclusi i fumi di saldatura, sono immunosoppressivi. La valutazione complessiva è stata aggiornata al Gruppo 2A sulla base di dati meccanicistici per soli due agenti, tetrabromobisfenolo A e tetracloroazobenzene. Entrambi gli agenti cancerogeni modulano gli effetti mediati dai recettori in combinazione con altri effetti cancerogeni. Sono stati identificati meno studi per gli agenti del Gruppo 2B o 3, con la stragrande maggioranza (17/18) che mostrava solo uno o nessun effetto cancerogeno. Pertanto, un approccio oggettivo per identificare e valutare gli studi meccanicistici pertinenti al cancro ha rivelato forti prove di molteplici effetti cancerogeni per la maggior parte degli agenti cancerogeni del Gruppo 1 o 2A, ma ha anche identificato opportunità di miglioramento. L'ulteriore sviluppo e mappatura di endpoint e percorsi tossicologici e di biomarcatori rilevanti per gli effetti cancerogeni può far progredire la ricerca e la valutazione sistematica dei dati meccanicistici nell'identificazione del rischio cancerogeno. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT et al. (2016). Caratteristiche chiave dei cancerogeni come base per organizzare i dati sui meccanismi di cancerogenesi. Environmental Health Perspectives 124 (6): 713-721.
Premessa: Una recente revisione dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha aggiornato le valutazioni degli oltre 100 agenti classificati come appartenenti al Gruppo 1, cancerogeni per l'uomo (Monografia IARC Volume 100, parti A-F). Questo processo è stato complicato dall'assenza di un metodo sistematico ampiamente accettato per valutare i dati meccanicistici a supporto delle conclusioni relative al rischio per la salute umana derivante dall'esposizione a sostanze cancerogene. Obiettivi e metodi: L'IARC ha quindi organizzato due workshop in cui un gruppo di lavoro internazionale di esperti ha identificato 10 caratteristiche chiave, una o più delle quali sono comunemente presenti nelle sostanze cancerogene per l'uomo già note. Discussione:
Queste caratteristiche forniscono la base per un approccio oggettivo all'identificazione e all'organizzazione dei risultati di studi meccanicistici pertinenti. Le 10 caratteristiche sono le capacità di un agente di 1) agire come elettrofilo direttamente o dopo attivazione metabolica; 2) essere genotossico; 3) alterare la riparazione del DNA o causare instabilità genomica; 4) indurre alterazioni epigenetiche; 5) indurre stress ossidativo; 6) indurre infiammazione cronica; 7) essere immunosoppressivo; 8) modulare gli effetti mediati dai recettori; 9) causare immortalizzazione; e 10) alterare la proliferazione cellulare, la morte cellulare o l'apporto di nutrienti. Conclusione: Descriviamo l'uso delle 10 caratteristiche chiave per condurre una ricerca bibliografica sistematica focalizzata su endpoint rilevanti e costruire una rappresentazione grafica delle informazioni meccanicistiche identificate. Successivamente, utilizziamo il benzene e i bifenili policlorurati come esempi per illustrare come questo approccio possa funzionare nella pratica. L'approccio descritto è simile per molti aspetti a quelli attualmente implementati dal programma Integrated Risk Information System dell'EPA statunitense e dal programma nazionale di tossicologia statunitense.