Articles publiés

Nadal et al. (2026). Microplastiques, nanoplastiques et produits chimiques plastiques : l’application des caractéristiques clés des agents perturbateurs du métabolisme révèle des raisons de s’inquiéter. Environmental Endocrinology. Volume 2, Numéro 1, janvier 2026, wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.

Rivera et al. (2025). Évaluation systématique des données probantes sur le potentiel cancérogène de l'éthyl tert -butyl éther et de l'alcool tert -butylique chez l'humain ; absence de préoccupation fondée sur des études de cancérogénicité animale et des données mécanistiques. Curr Res Toxicol. 10 nov. 2025 ; 10 : 100270. doi : 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID : PMC12723127.

*Lein et al. (2025). Caractéristiques clés proposées des substances chimiques neurotoxiques. Neurotoxicology. 2026 janv. ; 112 : 103370. doi : 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID : 41443553.

Marchitti et al. (2025). Absence de potentiel génotoxique et cancérogène des édulcorants non sucrés : revue des données animales et mécanistiques. Adv Nutr. 2025 déc. ; 16(12) : 100552. doi : 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID : PMC12686615.

De Conti et al. (2025). Cancérogénicité de certains métaux évaluée par les monographies du CIRC : synthèse des évaluations de l’arsenic, du cadmium, du cobalt et de l’antimoine. Toxicol Appl Pharmacol, novembre 2025 ; 504 : 117506. doi : 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID : 40780533

Karmaus et Charlton (2025). Caractérisation des effets des chlorotriazines dans des tests de criblage à haut débit pertinents pour le cancer. Front Toxicol, 3 oct. 2025 ; 7 : 1682439. doi : 10.3389/ftox.2025.1682439. eCollection 2025. PMCID : PMC12531184

Li et al. (2025). Carcinogénicité de l'acétate de vinyle : données issues de sources multiples. Environ Health, 24 oct. 2025 ; 24(1) : 81. doi : 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID : PMC12551282

DeMarini DM (2025). Origine des 10 caractéristiques clés des cancérogènes selon le CIRC. Environ Mol Mutagen, 16 août 2025. doi : 10.1002/em.70028. Publication en ligne avant impression. PMID : 40817717

Simko et al. (2025). Exposition aux champs électromagnétiques de radiofréquences et évaluation des cancérogènes par le CIRC : évaluation préliminaire de la littérature sur le risque de biais pour 10 caractéristiques clés des cancérogènes humains. Revue dans Mutat Res Rev Mutat Res, 27 mai ; 796 : 108545. PMID : 40435570.

Becker et al. (2025). Au-delà des caractéristiques clés des cancérogènes : un système de preuves archétypal basé sur le mode d’action pour tester des hypothèses et faire progresser l’évaluation des risques liés aux cancérogènes. J. Toxicol and Reg Pharmacol. 1er mai 2025. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI : 10.69982/JTRP-24-0011

Ichihara (2025). Neurotoxicité et cancérogénicité du 1-bromopropane sur la reproduction : études pour une médecine préventive fondée sur les preuves. J Occup Health, 27 janv. 2025 ; 67(1) : uiaf004. doi : 10.1093/joccuh/uiaf004 . PMID : 39869365

Rigutto et al. (2025) : « Mapping assays to the key characteristics of cancerogens to support decision making ». Database. PMCID : PMC12013474. DOI : 10.1093/database/baaf026

Résumé. Les caractéristiques clés (CC) des cancérogènes sont les propriétés communes aux cancérogènes humains connus qui peuvent être utilisées pour rechercher, organiser et évaluer les données mécanistiques à l'appui de l'identification des dangers. Un facteur limitant de cette approche est que les essais in vitro et in vivo pertinents, ainsi que les biomarqueurs et les critères d'évaluation correspondants, n'ont été que partiellement documentés pour chacune des 10 CC (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). Pour pallier cette limitation, une base de données exhaustive est décrite. Elle répertorie les méthodes et les critères d'évaluation/biomarqueurs précédemment décrits, pertinents pour les 10 critères de cancérogénicité (KC), ainsi que ceux cités comme preuves à l'appui de chaque KC dans les monographies du Centre international de recherche sur le cancer (volumes 112 à 131). Notre cartographie complète des KC, des analyses et des critères d'évaluation facilite la recherche de données mécanistiques, constitue un outil précieux pour identifier les analyses et les critères d'évaluation pertinents pour les 10 KC, et permet d'élaborer une feuille de route pour l'utilisation des données afin d'évaluer la robustesse des preuves pour chaque KC. La base de données KC-Analyses est accessible au public sur le web à l'adresse https://kcad.cchem.berkeley.edu et constitue un document évolutif, pouvant être mis à jour et enrichi. URL de la base de données : https://kcad.cchem.berkeley.edu

Tsai et al. (2025). Méthode d'évaluation des risques pour la santé humaine à partir de données transcriptomiques et d'ensembles de gènes basés sur des caractéristiques clés. Toxicol Sci. 2025 Mar 20:kfaf036. PMID : 40116072. DOI : 10.1093/toxsci/kfaf036

Résumé. Les caractéristiques clés (CC) sont des propriétés des substances chimiques associées à différents types de risques pour la santé humaine. Elles sont utilisées dans les revues systématiques pour l'identification des dangers. Les données transcriptomiques constituent une source riche d'informations mécanistiques et sont fréquemment interprétées à travers des voies métaboliques/ensembles de gènes « enrichis ». L'interprétation de telles analyses peut s'avérer complexe en sciences réglementaires en raison de la redondance entre les voies métaboliques, de la complexité des analyses de données et de leur pertinence parfois incertaine pour l'identification des dangers. Nous avons émis l'hypothèse que le croisement des voies métaboliques/ensembles de gènes et des CC permettrait d'améliorer l'interprétabilité des données transcriptomiques. Nous avons synthétisé 72 CC publiées, réparties en 7 catégories de dangers, en 34 termes génériques. Les ensembles de gènes issus de Reactome et de la Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) ont été associés à ces termes, aboutissant à des « ensembles de gènes CC ». Ces ensembles présentent un chevauchement minimal et un nombre de gènes variable. La comparaison des mêmes ensembles de gènes CC issus de Reactome et de KEGG a révélé une faible similarité, indiquant leur complémentarité. La performance de ces ensembles de gènes KC a été testée à l'aide de jeux de données transcriptomiques accessibles au public, portant sur des substances chimiques à toxicité spécifique d'organe connue : le benzène et la 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine, testés sur le foie de souris, et les médicaments sunitinib et amoxicilline, testés sur des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines. Nous avons constaté un fort enrichissement des termes KC liés aux mécanismes affectés par les composés testés, tandis que le contrôle négatif (amoxicilline) présentait un enrichissement limité et d'une signification marginale. Cette étude présente une approche computationnelle basée sur les KC pour l'analyse des données toxicogénomiques et facilite une interprétation transparente de ces données dans le cadre de l'identification des risques chimiques.

De Marini et al. (2025). Atelier du CIRC sur les caractéristiques clés des cancérogènes : évaluation des critères d’évaluation des preuves mécanistiques des risques cancérogènes. Environ Health Perspect. 2025 févr. ; 133(2) : 25001. PMCID : PMC11790013 . DOI : 10.1289/EHP15389.

Abstrait. Mise en contexte: Les dix caractéristiques clés (CC) des cancérogènes constituent la base d'un cadre permettant d'identifier, d'organiser et d'évaluer les preuves mécanistiques pertinentes pour l'identification des dangers cancérogènes. Ces dix CC sont liées aux mécanismes par lesquels les cancérogènes provoquent le cancer. Agence internationale pour la recherche sur le cancer (IARC) Monographies Le programme a appliqué avec succès le cadre KCs à l'évaluation mécanistique de différents types d'exposition, notamment aux produits chimiques, aux métaux et aux expositions complexes, telles que les expositions environnementales, professionnelles ou alimentaires. L'utilisation de ce cadre a considérablement amélioré l'identification et l'organisation des données mécanistiques pertinentes, minimisé les biais dans les évaluations et enrichi la base de connaissances sur les mécanismes des cancérogènes connus et suspectés. Objectifs : Nous avons cherché à rapporter les principaux résultats d'un atelier scientifique du CIRC organisé par le CIRC pour établir une application appropriée, transparente et uniforme des KC à l'avenir. Monographies du CIRC évaluations. Méthodologie: Un groupe d’experts de différentes disciplines a examiné les Monographies du CIRC expérience avec les KC des cancérogènes, discutant de trois thèmes principaux : a) l'interprétation des points finaux constituant la base de données probantes pour les KC, b) l'incorporation de données provenant de nouveaux essais sur les KC, et c) l'intégration des preuves mécanistes dans l'identification des risques de cancer. Les participants à l'atelier ont évalué la pertinence et le caractère informatif de plusieurs critères d'évaluation associés aux KC pour l'évaluation des preuves mécanistes dans les études sur les humains exposés et les systèmes expérimentaux. Discussion: Un consensus a été atteint sur la manière d’améliorer l’utilisation de in silico, moléculaires et cellulaires, à haut rendement et à haut débit. De plus, des approches visant à intégrer les données probantes issues des KC et des possibilités d'amélioration des méthodologies d'évaluation mécaniste des risques de cancer ont été explorées. Les résultats décrits ici et dans un prochain rapport technique du CIRC aideront les futurs groupes de travail d'experts à rendre compte et à interpréter les résultats dans le cadre des KC. Monographies du CIRC ou dans d'autres contextes. https://doi.org/10.1289/EHP15389.

Cogliano et al. 2025. Carcinogénicité de l'hydrochlorothiazide, du voriconazole et du tacrolimus. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID : 39622256. DOI : 10.1016/S1470-2045(24)00685-5

Résumé. Aucun disponible.

Sulentic et al. (2025). Utilisation du cadre des caractéristiques clés pour élucider les mystères des effets médiés par les récepteurs des hydrocarbures aromatiques sur le système immunitaire. Ann Rev Immunol. Vol. 43. Article de synthèse disponible en ligne dès le 15 janvier 2025. DOI : 10.1146/annurev-immunol-083122-040107.

Résumé. Initialement découvert pour son rôle dans la médiation des effets délétères des contaminants environnementaux, le récepteur des hydrocarbures aromatiques (AHR) est aujourd'hui reconnu comme un régulateur crucial du système immunitaire. La liste croissante des ligands de l'AHR comprend des molécules synthétiques et naturelles, notamment des polluants, des composés phytochimiques, des produits pharmaceutiques et des substances dérivées d'acides aminés et de micro-organismes. Les conséquences de l'activation de l'AHR varient en fonction de facteurs tels que le ligand, le type cellulaire, la stimulation immunitaire, le stade de développement, la dose et le moment de l'exposition par rapport au stimulus immunitaire. Cette revue aborde cette complexité à l'aide des caractéristiques clés récemment identifiées des agents qui affectent la fonction du système immunitaire (altération de la signalisation cellulaire, de la prolifération, de la différenciation, de la fonction effectrice, de la communication, du trafic, de la mort cellulaire, de la présentation et du traitement des antigènes, et de la tolérance). L'utilisation de ces caractéristiques clés fournit un cadre pour la poursuite des recherches sur la façon dont l'AHR et ses nombreux ligands influencent le système immunitaire, ce qui permettra d'exploiter le potentiel de ce récepteur énigmatique pour prévenir ou traiter les maladies.

*Martyn T. Smith. (2025). Le concept des caractéristiques clés. Current Opinion in Toxicology. Mars 2025. 41 : 100515. DOI : 10.1016/j.cotox.2024.100515.

Résumé. Pour évaluer le potentiel cancérogène ou l'effet néfaste d'une substance chimique, trois types de données sont généralement considérés : l'épidémiologie, les bioessais animaux et les données mécanistiques. Les caractéristiques clés (CC) constituent le fondement d'une approche uniforme pour la recherche, l'organisation et l'évaluation des données mécanistiques, permettant ainsi l'identification des dangers. Les CC correspondent aux propriétés établies des substances toxiques elles-mêmes et sont issues de notre compréhension des mécanismes de toxicité. Des CC ont été publiées pour les cancérogènes, les perturbateurs endocriniens et les substances toxiques pour la reproduction, le foie, le système immunitaire et le système cardiovasculaire. Nous avons constaté que plusieurs CC étaient communes à différents types de substances toxiques, tandis que d'autres étaient très spécifiques. Il pourrait donc exister des CC génériques communes à des substances bioactives potentiellement dangereuses, utilisables en toxicologie prédictive. Cependant, certaines CC sont clairement spécifiques aux substances chimiques ciblant principalement un organe particulier, et ces CC spécifiques pourraient s'avérer particulièrement importantes pour prédire la toxicité sur cet organe cible. Il est possible de développer des approches in silico , des tests in vitro et des biomarqueurs in vivo permettant de prédire les concentrations critiques « générales » et « spécifiques » des substances chimiques dangereuses. Toutefois, compte tenu de l’importance des données cliniques, il est également crucial de développer un ensemble de biomarqueurs utilisables pour mesurer ces concentrations critiques dans les études d’épidémiologie moléculaire.

Chartres et al. (2024 ). Effets de l’exposition aux microplastiques sur la santé digestive, reproductive et respiratoire humaine : une revue systématique rapide. Environ Sci Technol. 18 déc. 2024 ; 58(52) : 22843-22864. doi : 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID : PMC11697325.

Gualtieri et al. (2024). Combler le fossé entre toxicité et cancérogénicité des fibres minérales en reliant les paramètres des fibres aux caractéristiques clés des cancérogènes : un modèle complet inspirant les stratégies de prévention du cancer induit par l’amiante. Curr Res Toxicol 17 nov. ; 7 : 100202. PMCID : 11621793. DOI : 10.1016/j.crtox.2024.100202.

Résumé. Contexte . De nombreuses équipes de recherche à travers le monde s'efforcent aujourd'hui de comprendre pleinement les mécanismes de cancérogenèse des fibres minérales dangereuses, comme l'amiante, afin de concevoir des stratégies et des traitements efficaces de prévention du cancer. Dans cette optique, nos travaux visent à compléter un modèle permettant d'évaluer comment et dans quelle mesure les paramètres physico-cristallochimiques et morphologiques des fibres minérales induisent des effets indésirables in vivo conduisant à la cancérogenèse. Méthodes . Des tests de toxicologie in vitro, fournissant des informations sur les 10 caractéristiques clés des cancérogènes définies par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), ont été systématiquement réalisés sur un chrysotile commercial, une crocidolite standard UICC et une wollastonite. L'analyse de ces données in vitro nous a permis d'évaluer les principaux paramètres des fibres responsables des altérations des caractéristiques clés des cancérogènes pour chaque fibre étudiée, ainsi que l'intensité de leur effet. Résultats . La morphologie cristalline et la densité des fibres influencent l'exposition, mais ne constituent pas des paramètres majeurs contribuant aux caractéristiques clés des cancérogènes. Pour le chrysotile, outre la longueur, nous avons constaté que les paramètres de la fibre qui contribuent fortement aux KC sont la surface spécifique et la vitesse de dissolution, avec la vitesse de libération des métaux (notamment le fer) qui en découle. Pour la crocidolite, il s'agit de la longueur de la fibre, de la teneur en fer et de paramètres connexes tels que la teneur en fer ferreux, la nucléarité du fer, la teneur en métaux de transition et le potentiel zêta. Conclusions : Les résultats de notre étude peuvent servir de point de départ au développement de stratégies personnalisées de dépistage et de prévention du cancer, à condition que la nature de la fibre du patient exposé soit connue. Nous pouvons envisager une future thérapie préventive personnalisée ciblant les fibres grâce à des nanovecteurs modifiés en surface, dotés de complexes actifs sélectifs de la charge de surface des fibres. Pour le chrysotile, un complexe avec du déférasirox, capable de chélater le Fe²⁺, et de la déféroxamine, qui chélate préférentiellement le Fe³⁺, est proposé, l'ancrage à la surface de silice du chrysotile étant assuré par l'acide aspartique. Pour la crocidolite, il est proposé d'utiliser la défériprone, qui chélate à la fois le Fe3+ et le Fe2+, combinée à la lysine pour attirer la surface siliceuse de la crocidolite.

La Merrill et al. (2024). Consensus sur les caractéristiques clés des perturbateurs du métabolisme. Nat Reviews Endocrinol. PMID : 39613954. DOI : 10.1038/s41574-024-01059-8

Résumé. Les agents perturbateurs du métabolisme (APM) sont des agents chimiques, infectieux ou physiques qui augmentent le risque de troubles métaboliques. On peut citer comme exemples les médicaments, tels que les antidépresseurs, et les agents environnementaux, comme le bisphénol A. Différents types d'études peuvent fournir des preuves permettant d'identifier les APM, mais une méthode systématique est nécessaire pour intégrer ces données et contribuer à l'identification de ces dangers. Inspirés par les travaux visant à améliorer l'identification des dangers liés aux cancérogènes à l'aide de caractéristiques clés (CC), nous avons développé 12 CC pour les APM, fondées sur notre connaissance des processus sous-jacents aux maladies métaboliques et des effets de leurs agents causaux : (1) altération de la fonction du pancréas endocrine ; (2) altération de la fonction du tissu adipeux ; (3) altération du contrôle du métabolisme par le système nerveux ; (4) promotion de l'insulinorésistance ; (5) perturbation des voies de signalisation métaboliques ; (6) altération du développement et du devenir des types cellulaires métaboliques ; (7) altération de l'homéostasie énergétique ; (8) induction d'une mauvaise gestion et répartition des nutriments ; (9) promotion de l'inflammation chronique et d'une dysrégulation immunitaire dans les tissus métaboliques. (10) perturbe la fonction gastro-intestinale ; (11) induit des voies de signalisation du stress cellulaire ; et (12) perturbe les rythmes circadiens. Dans cette déclaration de consensus, nous présentons le raisonnement qui a permis d’identifier les critères clés (KC) des agents pathogènes multidétecteurs (MDA) et mettons en évidence les données probantes qui appuient leur identification. Nous utilisons des agents chimiques, infectieux et physiques comme exemples pour illustrer comment les KC peuvent servir à organiser et à exploiter les données mécanistiques afin d’identifier les MDA.

Parkinson et al. (2024). Substances potentiellement cancérogènes pour le sein présentes dans les articles en contact avec les aliments : implications pour les politiques, l’application de la loi et la prévention. 2024 Sep 24;6:1440331. PMCID : 11458522. DOI : 10.3389/ftox.2024.1440331.

Résumé. De nombreux pays ont adopté une législation sur les matériaux en contact avec les aliments (MCA) visant à protéger les citoyens des substances chimiques dangereuses, notamment en réglementant les cancérogènes génotoxiques. Malgré ces réglementations, les cancers associés à l'exposition à des substances chimiques nocives restent très fréquents, en particulier le cancer du sein. À l'aide du nouveau cadre d'analyse des caractéristiques clés des toxiques (KCT), Kay et al. ont identifié 921 substances potentiellement cancérogènes pour le sein. En comparant la liste de Kay et al. avec notre propre base de données sur les substances chimiques migrantes et extractibles présentes dans les matériaux en contact avec les aliments (FCCmigex), nous avons constaté que 189 (21 %) de ces cancérogènes potentiels ont été mesurés dans les MCA. En limitant ces résultats aux études de migration publiées entre 2020 et 2022, 76 cancérogènes potentiels pour le sein ont été détectés dans les MCA commercialisés à travers le monde, dans des conditions d'utilisation réalistes. Cela signifie que l'exposition chronique de l'ensemble de la population à des substances potentiellement cancérogènes pour le sein provenant des matériaux en contact avec les aliments est la norme et met en lumière une importante opportunité de prévention, actuellement sous-estimée. La réduction de l'exposition de la population à ces substances peut être obtenue par des modifications des politiques publiques, fondées sur des données scientifiques, portant sur l'évaluation et la gestion des substances chimiques en contact avec les aliments.

Drury et al. (2024). Commentaire : Comprendre les évaluations de cancérogénicité du PFOA et du PFOS réalisées par le CIRC. Regul Toxicol Pharmacol 2024 déc. ; 154 : 105726. PMID : 39433235. DOI : 10.1016/j.yrtph.2024.105726

Résumé. En novembre 2023, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a classé le PFOA comme « cancérogène pour l’homme » (Groupe 1) et le PFOS comme « peut-être cancérogène pour l’homme » (Groupe 2B). Nous avons évalué ces classifications en tenant compte des données épidémiologiques, des études animales et des mécanismes d’action. Nous estimons que le Groupe de travail du CIRC a surestimé les preuves disponibles concernant la cancérogénicité du PFOA et du PFOS. Les études épidémiologiques ont montré des associations faibles et incohérentes. Les études rapportant une augmentation de l’incidence des tumeurs chez les animaux de laboratoire exposés au PFOA ou au PFOS ont présenté des résultats statistiquement significatifs, principalement dus à la présence d’adénomes bénins. Le Groupe de travail du CIRC a utilisé l’approche des caractéristiques clés des cancérogènes (CCC, qui regroupent 10 propriétés chimiques et/ou biologiques de cancérogènes humains connus) pour reclasser le PFOA et le PFOS, initialement classés plus sévèrement mais fondés sur la solidité des données épidémiologiques et des études animales. Toutefois, cette évaluation des preuves mécanistiques est insuffisante, car elle ne tient pas compte de leur qualité, de leur validité externe ni de leur pertinence. Au lieu d'utiliser les CCI comme une simple liste de mécanismes cancérogènes potentiels, le CIRC devrait recourir à une méthode rigoureuse pour évaluer la plausibilité et la pertinence clinique des preuves mécanistiques.

Senga et al. (2024). Les caractéristiques clés des agents cancérigènes rencontrent les critères de prévention : trancher le nœud gordien. Front Oncol. 10 sept. ; 14 : 1420687. PMCID : PMC11491790 . DOI : 10.3389/fonc.2024.1420687.

Résumé. La complexité du cancer exige une approche globale pour comprendre ses diverses manifestations et ses mécanismes sous-jacents. Initialement définies par Hanahan et Weinberg en 2000 et mises à jour en 2010, les caractéristiques du cancer fournissent un cadre conceptuel pour comprendre la variabilité inhérente à la biologie du cancer. Des travaux récents ont permis d'élucider d'autres caractéristiques, notamment la plasticité phénotypique et les cellules sénescentes. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a identifié les caractéristiques clés des cancérogènes (CCC) afin d'évaluer leur potentiel cancérogène. Nous avons analysé des substances chimiques préoccupantes pour l'exposition environnementale qui interagissent avec des récepteurs spécifiques pour induire une instabilité génomique, des altérations épigénétiques, une immunosuppression et des effets médiés par les récepteurs, contribuant ainsi à l'inflammation chronique. Malgré leurs degrés variables de cancérogénicité, ces substances chimiques présentent des profils de CCC similaires. Notre analyse met en évidence le rôle central de la liaison aux récepteurs dans l'activation de la plupart des autres CCC, soulignant leur importance dans l'initiation du cancer. Bien que les KCC soient associées à des événements moléculaires ou cellulaires précoces, elles n'englobent pas les processus directement liés à la malignité cellulaire complète. Il est donc nécessaire d'intégrer aux tests chimiques des critères d'évaluation clairs qui relient les KCC à l'acquisition d'un phénotype malin complet. Du point de vue de la toxicologie et de la recherche sur le cancer, une stratégie globale intégrant les KCC et les marqueurs du cancer, connus et nouveaux, est essentielle pour permettre l'identification ciblée des cancérogènes prévalents et faciliter la mise en œuvre de stratégies de prévention adaptées à chaque zone. Pour atteindre cet objectif, la collaboration entre les communautés travaillant sur les KCC et les marqueurs du cancer est indispensable.

Wolf et al. (2024). Revue systématique des preuves mécanistiques de la cancérogénicité pulmonaire induite par les nanoparticules de TiO₂. Nanotoxicology. 18(5) : 437-463. 5 août. PMID : _39101876. DOI : 10.1080/17435390.2024.2384408.

Résumé. Les nanoparticules de dioxyde de titane (TiO₂ _NPs ) sont un nanomaterial produit en grande quantité et largement utilisé dans les industries des peintures, des cosmétiques, de l'agroalimentaire et du photovoltaïque. Cependant, malgré le grand nombre d' études in vitro et in vivo menées sur les _TiO₂ NPs, leurs effets cancérogènes potentiels sur les poumons restent mal connus . Dans cette étude, nous avons réalisé une revue systématique des données mécanistiques in vitro et in vivo existantes sur la cancérogénicité pulmonaire _{des TiO₂} NPs, en utilisant les dix caractéristiques clés des cancérogènes pour leur identification et leur classification. Sur les 346 études retenues pour l'évaluation de la qualité et de la fiabilité, 206 ont été jugées de bonne qualité. Selon une approche de pondération des preuves, ces études ont principalement fourni un niveau de confiance modéré à élevé pour les critères d'évaluation biologiques relatifs à la génotoxicité, au stress oxydatif et à l'inflammation chronique. Un nombre limité d'études a examiné d'autres critères d'évaluation importants pour la cancérogenèse, liés à la prolifération et à la transformation cellulaires, aux altérations épigénétiques et aux effets médiés par les récepteurs. En résumé, les nanoparticules de TiO₂ _pourraient induire une inflammation chronique et un stress oxydatif. Cependant, la grande diversité des nanoparticules de TiO₂ (caractéristiques physico-chimiques, formulation, scénarios d'exposition/systèmes de test et protocoles expérimentaux) rend difficile la comparaison des résultats des études _{. Compte tenu du nombre limité d'études de haute qualité et de fiabilité recensées dans cette revue, les preuves mécanistiques de la cancérogénicité pulmonaire des nanoparticules de TiO₂} restent insuffisantes . Les futures recherches en toxicologie et cancérogénicité devront inclure des contrôles positifs, des tests d'endotoxines (le cas échéant), une analyse de puissance statistique et des critères d'évaluation biologiques pertinents afin d'améliorer la qualité des études et de fournir des données fiables pour l'évaluation de la cancérogénicité pulmonaire induite par les nanoparticules de _{TiO₂ .}

Tsai et al. (2024). Amélioration de l’identification des dangers et de la caractérisation des risques liés aux substances chimiques environnementales par la combinaison de données transcriptomiques et fonctionnelles issues de cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines. Chem Res Toxicol. 2024 24 juillet ; 37(8) : 1428-1444. PMID : 39046974. DOI : 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.

Résumé : Les substances chimiques environnementales pourraient contribuer à la charge mondiale des maladies cardiovasculaires, mais les données expérimentales manquent pour déterminer quelles substances présentent le risque le plus élevé. Les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) constituent un modèle de cardiotoxicité à haut débit largement utilisé pour tester les médicaments et les produits chimiques ; cependant, la plupart des études se concentrent sur l’exploration des paramètres électrophysiologiques. Les données d’expression génique pourraient fournir des informations moléculaires supplémentaires utiles à l’interprétation des mécanismes et aux analyses dose-réponse. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que les données transcriptomiques et fonctionnelles des cardiomyocytes dérivés d’iPSC humaines pourraient servir d’outil de criblage complet pour identifier les risques et dangers potentiels de cardiotoxicité des substances chimiques. Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé une analyse concentration-réponse de 464 substances chimiques appartenant à 12 classes, incluant des produits pharmaceutiques et non pharmaceutiques. Les effets fonctionnels (fréquence cardiaque, allongement de l’intervalle QT et asystolie), la cytotoxicité et la réponse du transcriptome entier ont été évalués. Les points de départ ont été définis à partir de données phénotypiques et transcriptomiques, et une caractérisation des risques a été réalisée. Au total, 244 substances (53 %) étaient actives sur au moins un phénotype ; comme prévu, les médicaments connus pour leur cardiotoxicité étaient les plus actifs. La chronotropie positive était le phénotype fonctionnel activé par le plus grand nombre de substances chimiques testées. Aucune classe chimique n'était particulièrement susceptible de présenter un risque potentiel pour les cardiomyocytes, mais une proportion variable (10 à 44 %) des substances de chaque classe avait des effets sur ces cellules. Les données transcriptomiques ont montré que 69 substances (15 %) induisaient des modifications significatives de l'expression génique ; la plupart des voies perturbées étaient fortement liées aux caractéristiques clés connues des cardiotoxiques humains. Les rapports bioactivité/exposition ont montré que les points de départ phénotypiques et transcriptomiques conduisaient à des résultats similaires pour la caractérisation des risques. Globalement, nos résultats démontrent comment l'utilisation intégrée des données transcriptomiques et phénotypiques in vitro issues de cardiomyocytes dérivés de cellules iPSC offre non seulement une approche complémentaire pour la priorisation des dangers et des risques, mais permet également une interprétation mécanistique des résultats des tests in vitro afin d'accroître la confiance dans la prise de décision.

England et al. (2024). Caractéristiques clés de la cardiotoxicité du phénanthrène, un polluant omniprésent. Journal of Hazardous Materials, vol. 469, 5 mai 2024, 133853. PMID : 38503207. DOI : 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.

Résumé. Le cadre des caractéristiques clés (CC) a déjà été utilisé pour évaluer la cancérogénicité et la cardiotoxicité de divers agents chimiques et pharmacologiques. Dans cette étude, les 12 CC de cardiotoxicité sont utilisées pour évaluer la cardiotoxicité précédemment rapportée du phénanthrène (Phe), un hydrocarbure aromatique polycyclique (HAP) tricyclique et un composant majeur de la pollution atmosphérique issue des combustibles fossiles. Le Phe est un polluant semi-volatil présent à la fois en phase gazeuse et en phase particulaire par adsorption sur ou dans les particules (PM). Il peut traverser les voies respiratoires et le tractus gastro-intestinal pour atteindre la circulation systémique, induisant des effets à l'échelle de l'organisme. Notre évaluation, basée sur une revue exhaustive de la littérature, indique que le Phe présente 11 des 12 CC de cardiotoxicité. Ces effets incluent des modifications de la fonction électromécanique cardiaque, des atteintes vasculaires et endothéliales, une immunomodulation et un stress oxydatif, ainsi que des perturbations des systèmes neuronal et endocrinien. Les agents environnementaux ayant des effets néfastes similaires sur le système cardiovasculaire sont soumis à une réglementation et une surveillance strictes. Pourtant, il n'existe pas, à l'échelle mondiale, de réglementation de la qualité de l'air spécifique aux HAP comme le phényléphrine (Phe). La surveillance environnementale du Phe n'est pas la norme internationale, le benzo[a]pyrène étant fréquemment utilisé comme indicateur, malgré les différences significatives entre ces deux HAP en termes de sources, de variations de concentration et d'effets toxiques. Les données présentées dans cette évaluation soulignent la nécessité de s'affranchir des mesures indirectes des HAP et de développer un réseau de surveillance capable de mesurer la concentration de Phe. Elles insistent également sur l'importance de sensibiliser la communauté médicale à l'impact cardiovasculaire potentiel de l'exposition aux HAP. Ceci permettra l'élaboration de stratégies d'atténuation et, éventuellement, le développement de nouvelles politiques pour la protection des groupes sociaux les plus vulnérables aux maladies cardiovasculaires.

Rusyn et Wright (2024). Dix ans d'utilisation des caractéristiques clés des cancérogènes humains pour organiser et évaluer les preuves mécanistiques dans les monographies du CIRC sur l'identification des risques cancérogènes pour l'homme : modèles et associations. Toxicol Sci 2024 février 28;198(1):141-154. ID PM : 38141214. EST CE QUE JE: 10.1093/toxsci/kfad134

Abstrait. L'examen et l'évaluation systématiques des preuves mécanistiques à l'aide de l'approche des caractéristiques clés ont été proposés par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) en 2012 et utilisés par les groupes de travail sur les monographies du CIRC depuis 2015. Les caractéristiques clés sont dix caractéristiques d'agents connus pour provoquer le cancer dans humains. De 2015 à 2022, un total de 19 monographies (73 agents combinés) ont utilisé les caractéristiques clés pour la classification des risques de cancer. Nous avons émis l'hypothèse qu'une analyse rétrospective des applications de l'approche des caractéristiques clés à la classification des risques de cancer à l'aide de données mécanistiques hétérogènes sur divers agents serait informative pour les revues systématiques dans la prise de décision. Nous avons extrait de chaque monographie des informations sur les conclusions, les types de données et le rôle joué par les données mécanistiques dans la classification des risques de cancer. Les analyses statistiques ont identifié des modèles d'utilisation des caractéristiques clés, ainsi que des tendances et des corrélations entre les caractéristiques clés, les types de données et les décisions finales. Malgré des lacunes dans les données sur de nombreux agents et caractéristiques clés, plusieurs résultats significatifs ont émergé. Les données mécanistiques provenant d’études in vivo sur des animaux, in vitro sur des animaux et in vitro sur des humains ont été les plus déterminantes pour conclure qu’un agent pouvait provoquer le cancer via une caractéristique clé. Pour exclure l'implication d'une caractéristique clé, les données provenant de programmes de tests in vitro systématiques à grande échelle tels que ToxCast se sont révélées très informatives. Dans l’ensemble, une disponibilité accrue de flux de données systématisés, tels que les données humaines in vitro, fournirait la base de conclusions sûres sur les associations positives et négatives et constituerait des contributions relatives de diverses sources de poids dans les jugements d’experts.

Ricker et al., (2024) . Application des caractéristiques clés des cancérogènes au bisphénol A. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208 . DOI: 10.1177/10915818231225161

Résumé. Les dix caractéristiques clés (CC) des cancérogènes sont fondées sur les caractéristiques de cancérogènes humains connus et englobent de nombreux types de critères d'évaluation. Nous proposons qu'une analyse objective des nombreuses données mécanistiques relatives à la cancérogénicité du bisphénol A (BPA) puisse être réalisée grâce à l'utilisation de ces CC. Une recherche de données métaboliques et mécanistiques pertinentes pour la cancérogénicité du BPA a été menée, et des outils logiciels en ligne ont été utilisés pour trier et organiser les résultats. Nous avons appliqué les CC afin d'identifier, d'organiser et de synthétiser systématiquement les informations mécanistiques concernant le BPA, et de mettre en évidence les mécanismes cancérogènes pertinents. Pour certaines CC présentant de très grands ensembles de données, nous avons utilisé des revues axées sur des critères d'évaluation spécifiques. Plus de 3 000 études sur le BPA, issues de diverses sources de données (humains exposés, animaux, systèmes in vitro et acellulaires), ont été recensées. Des données mécanistiques pertinentes pour chacune des dix CC ont été identifiées, les effets médiés par les récepteurs, les altérations épigénétiques, le stress oxydatif et la prolifération cellulaire étant particulièrement bien documentés. Les métabolites réactifs et bioactifs sont également associés à plusieurs critères de connaissances (KC). Cette revue montre comment les KC peuvent être appliqués à l'évaluation des données mécanistiques, notamment pour les substances chimiques pour lesquelles de nombreuses données sont disponibles. Bien que les différentes entités puissent adopter des approches variées pour l'intégration des données mécanistiques dans l'identification des risques de cancer, les KC offrent un cadre pratique pour mener un examen objectif des données mécanistiques disponibles, sans hypothèses a priori sur le mode d'action. Cette analyse des données mécanistiques disponibles pour le BPA suggère de multiples mécanismes interdépendants par lesquels cette substance chimique peut agir.

Kay et al., (2024). Application du cadre des caractéristiques clés à l'identification des cancérogènes potentiels du sein à partir de données in vivo , in vitro et in silico accessibles au public . Environ Health Perspect 2024 janv. ; 132(1) : 17002. doi : 10.1289/EHP13233. Publication en ligne : 10 janv. 2024. PMCID : PMC10777819 . DOI : 10.1289/EHP13233

Résumé. Contexte : Les substances chimiques induisant des tumeurs mammaires chez les rongeurs ou activant la signalisation des œstrogènes ou de la progestérone sont susceptibles d’accroître le risque de cancer du sein. L’identification de ces substances peut inciter à la mise en œuvre de mesures de protection de la santé humaine. Objectifs : Nous avons compilé des données sur les tumeurs chez les rongeurs, l’activité endocrinienne et la génotoxicité afin d’évaluer les caractéristiques clés (CC) des cancérogènes mammaires chez les rongeurs et d’identifier d’autres substances chimiques présentant ces effets et susceptibles, par conséquent, d’accroître le risque de cancer du sein. Méthodes : À l’aide de bases de données de référence, notamment les monographies du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et la base de données ToxCast de l’Agence américaine de protection de l’environnement (EPA), nous avons sélectionné les substances chimiques induisant des tumeurs mammaires chez les rongeurs, stimulant la synthèse d’œstradiol ou de progestérone, ou activant le récepteur des œstrogènes (RE) in vitro . Nous avons classé ces substances chimiques selon leur génotoxicité et l’intensité de leur activité endocrinienne et calculé la surreprésentation (enrichissement) de ces CC parmi les cancérogènes mammaires. Enfin, nous avons évalué si ces critères de Klein (KC) permettent de prédire la probabilité qu'une substance chimique induise des tumeurs mammaires. Résultats : Nous avons identifié 279 composantes mammaires (CM) et 642 substances chimiques supplémentaires stimulant la signalisation des œstrogènes ou de la progestérone. Les CM étaient significativement enrichies en stéroïdogénicité, en agonistes des récepteurs aux œstrogènes (ER) et en génotoxicité, ce qui confirme l'intérêt de ces KC pour prédire la probabilité qu'une substance chimique induise des tumeurs mammaires chez les rongeurs et, par conséquent, augmente le risque de cancer du sein. Les CM étaient plus souvent stéroïdogènes qu'agonistes des ER, et nombre d'entre elles augmentaient à la fois les taux d'œstradiol et de progestérone. L'enrichissement parmi les CM était plus important pour une forte activité endocrinienne que pour une activité faible ou inactive, avec une tendance significative. Discussion : Nous avons identifié des centaines de composés présentant des activités biologiques susceptibles d'augmenter le risque de cancer du sein et démontré que ces activités sont enrichies parmi les CM. Nous estimons que nombre d'entre eux ne devraient pas être considérés comme peu dangereux sans que leur capacité à affecter le sein soit étudiée, et que les substances chimiques présentant les preuves les plus solides pourraient faire l'objet d'une réduction de l'exposition. Nous décrivons des moyens de renforcer l'identification des dangers, notamment par l'amélioration des évaluations des effets sur les glandes mammaires, le développement de tests pour un plus grand nombre de cellules kératinisées et des tests chimiques plus complets.

Stayner et al. (2024). Carcinogénicité du talc et de l'acrylonitrile. Lancet Oncology. PMID : 38976996. DOI : 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.

Résumé. Aucun disponible.

Keller et al. (2023). Approches in silico pour l'évaluation des risques de cancérogénicité : étude de cas de la prégabaline, un cancérogène non génotoxique chez la souris. Frontier Toxicol 2023 Nov 13 ; 5 : 1234498. PMCID : PMC10679394 . DOI : 10.3389/ftox.2023.1234498

Résumé. Les protocoles de toxicologie in silico visent à faciliter les évaluations informatiques selon des principes garantissant que les résultats puissent être générés, enregistrés, communiqués, archivés et évalués de manière uniforme, cohérente et reproductible. Nous avons étudié la disponibilité de modèles in silico pour prédire le potentiel cancérogène de la prégabaline en utilisant les dix caractéristiques clés des cancérogènes comme cadre d'organisation des études mécanistiques. La prégabaline est un cancérogène spécifique à une seule espèce, induisant un seul type de tumeur, l'hémangiosarcome, chez la souris par un mécanisme non génotoxique. L'objectif principal de cette étude est de tester la capacité des modèles in silico à prédire la cancérogénicité non génotoxique, en prenant la prégabaline comme exemple. Le mode d'action (MOA) établi de la prégabaline est déclenché par l'hypoxie tissulaire, entraînant un stress oxydatif (KC5), une inflammation chronique (KC6) et une prolifération cellulaire accrue (KC10) des cellules endothéliales. Parmi ces critères de classification (KC), seuls certains critères du KC5 disposent de modèles in silico , ce qui limite l'utilité des outils informatiques pour la prédiction de la cancérogénicité de la prégabaline. Les critères KC1 (électrophilie), KC2 (génotoxicité) et KC8 (effets médiés par les récepteurs), pour lesquels des modèles in silico prédictifs existent, ne sont pas pertinents dans ce mode d'action. La fiabilité des évaluations globales est considérée comme moyenne à élevée pour les critères KC 1, 2, 5, 6, 7 (effets sur le système immunitaire), 8 et 10 (prolifération cellulaire), principalement grâce à la haute qualité des données expérimentales. Afin de s'affranchir des données animales, le développement de modèles in silico fiables pour la prédiction du stress oxydatif, de l'inflammation chronique, de l'immunosuppression et de la prolifération cellulaire sera essentiel pour prédire la cancérogénicité des composés non génotoxiques.

Zahm et al., (2023). Carcinogénicité de l'acide perfluorooctanoïque et de l'acide perfluorooctanesulfonique. Lancet Oncol 2024 janv. ; 25(1) : 16-17. PMID : 38043561. DOI : 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Résumé. Aucun disponible.

Berridge et al., (2023). Vers de nouveaux paradigmes : une approche fondée sur des questions biologiques pour l’évaluation des risques chimiques et de la sécurité des médicaments chez l’homme. Toxicol Sci 2023 ; 22 décembre : kfad124. PMID : 38134427. DOI : 10.1093/toxsci/kfad124

Résumé. Les exigences en matière de débit, les coûts liés au temps et aux ressources, ainsi que les préoccupations concernant l'utilisation d'animaux dans les études d'évaluation des dangers et de la sécurité alimentent un intérêt croissant pour l'adoption de nouvelles méthodologies d'évaluation des risques et du développement de produits. Cependant, les efforts actuels pour définir une « évaluation des risques de nouvelle génération » varient considérablement selon les secteurs commerciaux et réglementaires, et une définition a priori du champ d'application biologique des données nécessaires à l'évaluation des dangers fait généralement défaut. Nous suggérons que l'absence de questions clairement définies auxquelles il est possible de répondre lors de l'évaluation des dangers constitue le principal obstacle à l'élaboration d'un paradigme suffisamment flexible pour être utilisé dans divers contextes de développement et d'approbation de produits. Nous proposons ici une approche basée sur des questions biologiques (ABQB) pour l'évaluation des dangers et de la sécurité, afin de faciliter la sélection de méthodes adaptées et une prise de décision plus efficace et fondée sur des preuves. Les piliers de cette nouvelle approche sont la biodisponibilité, la bioactivité, l'adversité et la sensibilité. Cette ABQB est comparée aux approches actuelles d'évaluation des dangers et appliquée à des scénarios présentant différents niveaux de compréhension pathobiologique et/ou exigences réglementaires en matière d'essais. Afin de mieux définir le paradigme et les questions clés permettant une meilleure prédiction et caractérisation des risques pour la santé humaine, une collaboration multidisciplinaire entre les groupes de parties prenantes devrait être initiée.

Borgert CJ (2023). Analyse des problèmes : approche par caractéristiques clés pour l’identification des perturbateurs endocriniens. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID : PMC10474976 . DOI : 10.1007/s00204-023-03568-3

Résumé : Depuis plus d’une décennie, l’évaluation par la force probante des données (EFD) est la méthode de référence pour déterminer si une substance chimique répond à la définition d’un perturbateur endocrinien (PE). Cette méthode prend en compte toutes les données pertinentes pour satisfaire à la définition de PE et les évalue en fonction de leur pertinence, de leur fiabilité, de leur robustesse et de leur cohérence avec les connaissances établies en physiologie et pharmacologie endocriniennes. Une nouvelle approche d’identification des dangers liés aux PE a été proposée. Elle organise et évalue les données selon dix « caractéristiques clés » (CC) des PE. Cette approche prétend pallier l’absence d’une méthode systématique et largement acceptée pour identifier les dangers liés aux PE, mais elle ignore complètement la littérature scientifique sur l’EFD. Contrairement aux méthodes fondées sur les preuves (WoE), l'approche KC ne tient pas compte de la définition consensuelle des perturbateurs endocriniens (PE) et ne se prête ni à des tests empiriques ni à une validation. Elle est fongible et garantit des résultats incohérents et peu fiables. Elle ignore les principes de l'action hormonale et les caractéristiques de la relation dose-réponse en pharmacologie et toxicologie endocriniennes. Elle ne permet pas de distinguer les mécanismes à médiation endocrinienne des mécanismes non endocriniens, ni de conclure à la nature PE d'une substance chimique ou de différencier les PE des non-PE. Enfin, elle n'offre aucun moyen de parvenir à un consensus valide entre experts ni de résoudre les interprétations divergentes des données. Au lieu de recourir à des raccourcis comme l'approche KC, sujets aux biais, aux erreurs et aux conclusions arbitraires, l'identification des PE devrait s'appuyer sur des évaluations fondées sur les preuves (WoE) qui fournissent les éléments essentiels et la rigueur scientifique qui font défaut aux critères de connaissances (KC) proposés pour les PE.

Meek, MEB et Wikoff, D (2023). La nécessité de bonnes pratiques dans l'application des constructions mécanistes dans l'évaluation des dangers et des risques. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID : 37074944. DOI : 10.1093/toxsci/kfad039

Résumé : Plusieurs ateliers récents et à venir portent sur l’interface entre les caractéristiques clés et les descriptions des mécanismes d’action (voies d’effets indésirables et mode d’action) afin d’identifier les points communs et les applications complémentaires potentielles. Élaborés par différentes communautés, ces concepts ont le potentiel collectif de renforcer la confiance dans l’utilisation des données mécanistiques pour l’évaluation des risques. Cet article de synthèse présente les concepts, expose l’évolution des connaissances et invite à de futures collaborations pour contribuer à une meilleure compréhension commune et au développement de bonnes pratiques d’utilisation des données mécanistiques dans l’évaluation des risques.

Muncke J et al., (2023). Une vision pour des matériaux de contact alimentaire plus sûrs : les préoccupations de santé publique comme moteurs d'amélioration des tests. Environ Int 180:108161.

PMID : 37758599. DOI : 10.1016/j.envint.2023.108161

Résumé : Les matériaux et articles destinés au contact alimentaire sont omniprésents dans le système alimentaire mondialisé actuel. Des substances chimiques migrent des matériaux destinés au contact alimentaire vers les denrées alimentaires (substances chimiques de contact alimentaire). Or, la réglementation actuelle ne protège pas suffisamment la santé publique contre ces substances dangereuses, car seuls les composants individuels des matériaux destinés à leur fabrication sont testés, et le plus souvent uniquement pour leur génotoxicité, tandis que les perturbateurs endocriniens et autres propriétés nocives sont négligés. De fait, les matériaux destinés au contact alimentaire sont une source connue d'une large gamme de substances chimiques dangereuses et contribuent probablement à la forte prévalence de maladies non transmissibles. Ils peuvent également contenir des substances ajoutées non intentionnellement (SANI), souvent inconnues et donc non soumises à une évaluation des risques. Pour remédier à ces importantes lacunes, nous proposons d'améliorer la sécurité des matériaux destinés au contact alimentaire en : (1) testant la migration globale, y compris les SANI (inconnues), des articles finis destinés au contact alimentaire ; et (2) élargissant les tests toxicologiques au-delà de la génotoxicité à de multiples critères d'évaluation associés aux maladies non transmissibles et pertinents pour la santé humaine. Afin d'identifier les critères d'évaluation mécanistiques pertinents pour les tests, nous regroupons les atteintes chroniques à la santé liées à l'exposition chimique en six groupes de maladies (GDM) et proposons que les articles finis en contact avec les aliments soient testés pour évaluer leur impact sur ces GDM. La recherche devrait se concentrer sur le développement de tests in vitro robustes, pertinents et sensibles, basés sur des informations mécanistiques liées aux GDM, par exemple, via les voies d'effets indésirables (VE) ou les caractéristiques clés des toxiques. La mise en œuvre de cette approche permettra d'améliorer la prévention des maladies chroniques associées à l'exposition à des produits chimiques dangereux, y compris ceux provenant des matériaux en contact avec les aliments.

Rana, I et al., (2023). Cartographie des Caractéristiques Clés des agents cancérigènes du glyphosate et de ses formulations : une revue systématique. Chemosphere 339:139572.

PMID : 37474029. DOI : 10.1016/j.chemosphere.2023.139572

Résumé : En 2015, le glyphosate a été classé comme cancérogène probable pour l’homme (groupe 2A) par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), notamment en raison de solides preuves mécanistiques. Depuis, de nombreuses études sur le glyphosate et ses formulations (GBF) ont été publiées. Ces études peuvent être évaluées pour identifier les risques de cancer grâce à l’approche des dix caractéristiques clés (CC) des cancérogènes, récemment décrite. Notre objectif était d’évaluer toutes les études mécanistiques in vivo, ex vivo et in vitro réalisées chez l’homme et les animaux de laboratoire (mammifères) comparant l’exposition au glyphosate/GBF à une exposition faible ou nulle, afin de rechercher des preuves concernant les dix CC. Un protocole décrivant nos méthodes, conforme aux lignes directrices PRISMA, a été enregistré a priori (INPLASY202180045). Deux relecteurs indépendants ont examiné toutes les études in vivo, ex vivo et in vitro portant sur l'exposition au glyphosate/GBF chez l'humain et les mammifères, et rapportant tout résultat lié au kératocône (KC), disponibles dans PubMed avant août 2021. Les études répondant aux critères d'inclusion ont fait l'objet d'une extraction de données réalisée en double pour chaque résultat KC rapporté, ainsi que pour les principaux aspects de la validité interne et externe, les résultats et les références bibliographiques. Ces données ont servi à construire une matrice, analysée ensuite avec le logiciel R afin d'évaluer la force des preuves et la qualité des études. Sur les 2 537 articles examinés, 175 répondaient aux critères d'inclusion, à partir desquels nous avons extrait plus de 50 000 points de données relatifs aux résultats KC. L'analyse des données a révélé des preuves solides pour KC2, KC4, KC5, KC6 et KC8, des preuves limitées pour KC1 et KC3, et des preuves insuffisantes pour KC7, KC9 et KC10. Nos analyses approfondies de la qualité des études de génotoxicité (KC2) et de perturbation endocrinienne (KC8) ont notamment révélé des résultats positifs, solides et cohérents. Concernant KC2, nous avons constaté que : 1) les études menées chez l’humain et sur des cellules humaines ont fourni des preuves positives plus robustes que les modèles animaux correspondants ; 2) le GBF a induit un effet plus marqué chez l’humain et l’animal que le glyphosate seul ; et 3) les études de la plus haute qualité chez l’humain et sur des cellules humaines ont systématiquement mis en évidence une génotoxicité importante. Notre analyse de KC8 a indiqué que la capacité du glyphosate à moduler les taux d’hormones et l’activité des récepteurs d’œstrogènes est sensible à la fois à la concentration d’exposition et à la formulation. Les modulations observées démontrent clairement que le glyphosate interagit avec les récepteurs, modifie leur activation et module les taux et les effets des ligands endogènes (y compris les hormones). Nos résultats renforcent les preuves mécanistiques selon lesquelles le glyphosate est un cancérogène probable pour l’humain et apportent une plausibilité biologique aux associations avec le cancer précédemment rapportées chez l’humain, comme le lymphome non hodgkinien. Nous avons identifié des interactions moléculaires potentielles et des événements clés subséquents qui ont été utilisés pour générer une voie probable vers la lymphomagenèse.

Rusyn, I et Wright, A (2023). Dix ans d'utilisation des caractéristiques clés des cancérogènes humains pour organiser et évaluer les preuves mécanistiques dans les monographies du CIRC sur l'identification des dangers cancérogènes pour l'homme : modèles et associations. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID : PMC10369858 . DOI : 10.1101/2023.07.11.548354

Résumé : L’examen systématique et l’évaluation des données mécanistiques, récemment intégrées à l’étape d’identification des risques de cancer dans le processus décisionnel, constituent un exemple d’organisation et d’évaluation de ces données. L’approche des caractéristiques clés des monographies du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) relatives à l’identification des dangers cancérogènes pour l’homme illustre cette approche. Proposées il y a près de dix ans, les caractéristiques clés des cancérogènes pour l’homme sont utilisées dans toutes les monographies du CIRC depuis 2015. Nous avons étudié les tendances et les corrélations dans l’utilisation de ces caractéristiques clés par les groupes de travail d’experts indépendants. Nous avons examiné 19 monographies (2015-2022) évaluant 73 agents. Nous avons extrait des informations sur les conclusions de chaque groupe de travail concernant la robustesse des preuves pour les combinaisons agent-caractéristique clé, les types de données disponibles pour la prise de décision et le rôle des données mécanistiques dans la classification finale des risques de cancer. Nous avons réalisé des analyses descriptives et d’association au sein de chaque type de données et entre les différents types de données. Nous avons constaté que les groupes de travail du CIRC faisaient preuve de prudence dans l'évaluation des preuves mécanistiques : des preuves solides n'ont été attribuées qu'à environ 13 % des agents pour une caractéristique clé. La génotoxicité et la prolifération cellulaire étaient les plus documentées, tandis que peu de données étaient disponibles pour les caractéristiques clés de réparation de l'ADN et d'immortalisation. L'analyse des associations entre les caractéristiques clés a révélé que seule l'activation métabolique de la substance chimique était significativement corrélée à la génotoxicité et à la prolifération/mort cellulaire. Les données issues d'études chez l'homme étaient limitées, alors que des preuves mécanistiques issues d'études in vivo chez les rongeurs étaient souvent disponibles. Seules la génotoxicité et la prolifération/mort cellulaire étaient fortement associées aux décisions concernant l'impact des données mécanistiques sur la classification finale du risque de cancérogénicité. L'utilisation de l'approche par les caractéristiques clés est désormais une pratique courante dans les monographies du CIRC et d'autres agences gouvernementales, et les analyses présentées ici éclaireront l'utilisation future des preuves mécanistiques dans la prise de décision réglementaire.

Zhang, L. et al., (2023). Cartographie systématique des preuves d'inflammation chronique et d'immunosuppression liées à l'exposition aux substances per- et polyfluoroalkylées (PFAS). Environ Res 220:115188.

PMID : 36592815. PMCID : PMC10044447 (disponible le 1er mars 2024). DOI : 10.1016/j.envres.2022.115188

Résumé : Contexte : La capacité à induire une inflammation chronique et une immunosuppression est l’une des Caractéristiques Clés des substances cancérigènes et constitue une forme importante d’immunotoxicité. Le Programme national de toxicologie (NTP) a évalué l’immunotoxicité de deux substances per- et polyfluoroalkylées (PFAS), l’acide perfluorooctanoïque (PFOA) et le sulfonate de perfluorooctane (PFOS), en 2016. Cependant, les effets pro-inflammatoires et immunosuppresseurs potentiels des autres PFAS restent largement méconnus.

Méthodes : Nous avons élaboré un ensemble élargi de termes de recherche relatifs aux effets inflammatoires chroniques et immunosuppresseurs des PFAS, en nous basant sur ceux du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et du Programme national de lutte contre les maladies (PNLM). Afin de confirmer l’efficacité et la portée de notre recherche, nous avons comparé nos résultats avec ceux du CIRC et du PNLM pour les PFAS et deux autres cancérogènes connus : le chrome (VI) et le benzène. Des cartes systématiques de données probantes (CSP) ont également été produites à l’aide de Tableau pour visualiser la distribution du nombre et du type d’études rapportant des effets immunotoxiques et des biomarqueurs spécifiques induits par l’exposition aux PFAS. Résultats : Au total, 1 155 études sur les PFAS ont été recensées, dont 321 répondaient aux critères d’inclusion dans notre base de données. Grâce à nos termes de recherche, nous avons identifié un plus grand nombre d’études pertinentes que celles obtenues avec les termes de recherche du CIRC et du PNLM. D'après les résultats de la microscopie électronique à balayage (MEB), l'augmentation de la production de cytokines a renforcé l'association entre l'exposition aux PFAS et l'inflammation chronique, tandis que la diminution de l'activation des lymphocytes B et l'altération des taux de sous-types de lymphocytes T et d'immunoglobulines ont confirmé l'immunosuppression induite par les PFAS. Conclusion : Nos résultats de MEB confirment que plusieurs PFAS fréquemment présents dans l'environnement, y compris ceux moins connus, peuvent induire une immunosuppression et une inflammation chronique, deux caractéristiques clés des cancérogènes. Cette approche, comprenant l'élaboration de termes de recherche, le processus de sélection des études, le codage des données et la visualisation des données probantes, peut être appliquée à d'autres caractéristiques clés des cancérogènes chimiques.

Germolec et al. (2022). « Consensus sur les caractéristiques clés des agents immunotoxiques comme base pour l’identification des dangers ». Environ Health Perspect. 130(10) : 105001. PMCID : PMC9536493 . DOI : 10.1289/EHP10800

Résumé : Contexte : Des caractéristiques clés (CC), propriétés des agents ou des expositions conférant un danger potentiel, ont été définies pour les cancérogènes et autres classes de substances toxiques. Les CC ont été utilisées dans l’évaluation systématique des dangers et pour identifier les lacunes en matière de tests et de données qui limitent le dépistage et l’évaluation des risques. De nombreux mécanismes par lesquels les produits pharmaceutiques et les agents professionnels ou environnementaux modulent la fonction immunitaire sont bien connus. Ainsi, des CC pourraient être identifiées pour les substances immunoactives et appliquées pour améliorer l’évaluation des dangers des agents immunomodulateurs. Objectifs : L’objectif était de réaliser une synthèse consensuelle des données scientifiques décrivant les CC des agents connus pour induire une immunotoxicité et leurs applications potentielles, telles que les tests permettant de mesurer ces CC. Méthodes : Un comité de 18 experts de diverses spécialités a identifié 10 mécanismes clés (MC) d’agents immunotoxiques, à savoir : 1) liaison covalente aux protéines pour former de nouveaux antigènes, 2) modification du traitement et de la présentation des antigènes, 3) altération de la signalisation des cellules immunitaires, 4) altération de la prolifération des cellules immunitaires, 5) modification de la différenciation cellulaire, 6) altération de la communication intercellulaire immunitaire, 7) altération de la fonction effectrice de types cellulaires spécifiques, 8) altération du trafic des cellules immunitaires, 9) altération des processus de mort cellulaire et 10) rupture de la tolérance immunitaire. Le groupe a examiné comment ces MC pourraient influencer les processus immunitaires et contribuer à l’hypersensibilité, à la stimulation inappropriée, à l’immunosuppression ou à l’auto-immunité. Discussion : Les MC peuvent être utilisés pour améliorer l’identification des agents immunotoxiques par un ou plusieurs mécanismes, pour développer de meilleures approches de tests et de biomarqueurs pour évaluer l’immunotoxicité et pour permettre une compréhension plus complète et mécanistique des effets indésirables des expositions sur le système immunitaire. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt et Walker (2022). « Perspective invitée : Caractéristiques clés comme point de départ pour une meilleure identification des dangers des agents immunotoxiques ». Environ Health Perspect. 130(10 : 101301. DOI : 10.1289/EHP11726.

Résumé: Aucun.
Compagnon de: Germolec et al. (2022) PMCID : PMC9536493. EST CE QUE JE: 10.1289/EHP10800

Scholten et al. (2022). « Assemblage automatisé de réseaux de littérature mécanistique pour l’identification de preuves éclairées à l’appui de l’évaluation du risque de cancer ». Environ Health Perspect. 130(3) : 37002. PMCID : PMC8893280 . DOI : 10.1289/EHP9112

Résumé. Contexte : Les données mécanistiques sont de plus en plus utilisées pour l’identification des dangers liés aux produits chimiques. Cependant, le volume important de ces données complexifie l’identification et le regroupement efficaces des données pertinentes. Objectifs : Nous avons étudié si l’identification des preuves pour l’évaluation des dangers pouvait être améliorée et mieux documentée grâce à une approche automatisée combinant la lecture automatique de publications et des outils de visualisation de réseaux. Méthodes : Nous avons sélectionné 13 produits chimiques évalués par le programme des monographies du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) , intégrant l’approche des caractéristiques clés des cancérogènes (CCC). À l’aide de termes de recherche bibliographique établis pour les CCC, nous avons extrait et analysé la littérature à l’aide de l’outil INDRA (Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler). INDRA combine le traitement de la littérature à grande échelle avec des bases de données de voies métaboliques et extrait les relations entre biomolécules, bioprocédés et produits chimiques sous forme d’énoncés (par exemple : « le benzène active les lésions de l’ADN »). Ces énoncés ont ensuite été assemblés en réseaux et comparés à l’évaluation des CCC réalisée par le CIRC afin d’évaluer la pertinence de notre approche. Résultats : Nous avons constaté, de manière générale, que les réseaux étaient plus étendus pour les produits chimiques pour lesquels le CIRC a jugé solides les preuves d’induction des CCC. Les réseaux de grande taille n'étaient pas directement liés au nombre de publications, car nous avons identifié de petits réseaux pour plusieurs substances chimiques présentant peu de preuves d'activation des KCC selon le CIRC, malgré le volume important de littérature les concernant. Par ailleurs, l'interprétation des réseaux relatifs à la génotoxicité et à la réparation de l'ADN a montré une concordance avec l'évaluation des KCC du CIRC. Discussion : Notre méthode est une approche automatisée permettant de condenser la littérature mécanistique en réseaux consultables et interprétables, basés sur une ontologie a priori . Cette approche ne remplace pas l'évaluation d'experts, mais fournit une structure documentée permettant à ces derniers d'identifier rapidement les affirmations formulées dans chaque article et leurs liens potentiels. Nous nous sommes concentrés sur les KCC, car elles sont étayées par des termes de recherche bien définis. La méthode doit également être testée dans d'autres contextes afin de démontrer sa généralisabilité. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeld et al. (2022). « kc-hits : un outil d’aide à l’évaluation et à la classification des cancérogènes chimiques ». Bioinformatics. btac189. Manuscrit accepté (28 mars). PMID : 35348625. DOI : 10.1093/bioinformatics/btac189

Résumé. Motivation : L’évaluation du risque cancérogène des substances chimiques nécessite l’analyse d’un large éventail de données et la caractérisation de ces résultats au regard des caractéristiques clés des cancérogènes. La méthode traditionnellement utilisée comporte de nombreuses étapes manuelles fastidieuses, susceptibles d’introduire des erreurs, des biais et des incohérences. Résultats : L’automatisation de certaines étapes de l’évaluation grâce au logiciel kc-hits a permis d’améliorer significativement l’efficacité du processus et d’obtenir des résultats plus cohérents et complets. Disponibilité et implémentation : https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Informations complémentaires : Des informations complémentaires sont disponibles dans le dépôt du projet à l’adresse https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

Singh et Hsieh (2021). Exploration de l'activité cancérogène potentielle des substances alkylées per- et polyfluorées à l'aide de données de criblage de toxicité à haut débit. Int J Toxicol. 2021 juil.-août ; 40(4) : 355-366. PMID : 33944624. DOI : 10.1177/10915818211010490

Résumé. Les substances per- et polyfluoroalkylées (PFAS) sont des composés chimiques omniprésents, persistants et toxiques qui présentent des risques pour la santé publique. Des inquiétudes récentes quant à leur cancérogénicité ont émergé, fondées sur des études épidémiologiques, des observations de tumeurs chez l'animal et des données mécanistiques. Il existe des milliers de PFAS ; cependant, notre compréhension actuelle de leur toxicité repose sur des études portant sur un nombre restreint d'entre eux, à savoir l'acide perfluorooctanoïque (PFOA) et l'acide perfluorooctanesulfonique (PFOS). C'est pourquoi l'outil de criblage informatique à haut débit ToxCast du tableau de bord CompTox Chemical Dashboard de l'EPA américaine a été utilisé pour explorer le potentiel cancérogène des PFAS. Vingt-trois PFAS majeurs, disposant de données ToxCast in vitro suffisantes et couvrant un large éventail de sous-classes structurales, ont été analysés à l'aide du logiciel d'analyse visuelle ToxPi, permettant une évaluation qualitative et quantitative de l'activité des PFAS dans des domaines étroitement liés à la cancérogénicité. Une recherche bibliographique exhaustive a également été menée afin de vérifier la cohérence des analyses avec d'autres sources de données mécanistiques. Il a été constaté que les PFAS induisent une vaste gamme de perturbations biologiques, conformément à plusieurs caractéristiques cancérogènes clés définies par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC). Les profils observés varient selon la longueur des chaînes fluorées et/ou le groupe fonctionnel, au sein et entre chaque caractéristique clé, ce qui suggère une certaine variabilité d'activité liée à la structure. De manière générale, les principales conclusions de l'analyse, à savoir la modulation des effets médiés par les récepteurs et l'induction du stress oxydatif, sont corroborées par les données de la littérature. Cette étude contribue à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la cancérogénicité potentielle de divers PFAS et pourrait ainsi faciliter l'identification des dangers et l'évaluation des risques liés à cette classe émergente et préoccupante de polluants environnementaux.

Mesnage et al. (2021). « Évaluation de la génotoxicité du 2,4-D, du dicamba et du glyphosate, seuls ou en association, par des tests cellulaires rapporteurs de dommages à l’ADN, de stress oxydatif et de réponse aux protéines mal repliées ». Food and Chemical Toxicology. 157 : 112601. Novembre. PMID : 34626751 DOI : 10.1016/j.fct.2021.112601.

Résumé. Les tests de cancérogénicité actuels sont souvent insuffisants pour prédire le risque de cancer lié à l'exposition aux pesticides . Afin de faciliter l'évaluation des risques sanitaires, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a identifié dix caractéristiques clés communes aux cancérogènes humains . Le panel ToxTracker, composé de six lignées cellulaires souches embryonnaires de souris validées et exprimées par la GFP, est conçu pour mesurer plusieurs de ces propriétés cancérogènes, notamment les dommages à l'ADN, le stress oxydatif et la réponse aux protéines mal repliées. Nous présentons ici une évaluation du potentiel cancérogène des herbicides glyphosate , 2,4-D et dicamba , seuls ou en association, à l'aide du système d'analyse ToxTracker. Le pesticide 2,4-D s'est révélé être un puissant inducteur de stress oxydatif et de réponse aux protéines mal repliées. Le dicamba a induit une réponse de stress oxydatif modérée, tandis que le glyphosate n'a produit aucun résultat positif dans les tests. L'exposition à un mélange des trois herbicides a induit principalement une réponse au stress oxydatif, très probablement due au 2,4-D, le dicamba et le glyphosate n'ayant qu'un rôle mineur. Ces résultats fournissent des informations préliminaires concernant l'évaluation des risques d'effets cancérogènes liés à l'exposition à un mélange de ces herbicides.

Tice et al. (2021). « Approches in silico pour l’évaluation des risques de cancérogénicité : état actuel et perspectives ». Computational Toxicology. 20 :100191. En ligne le 23 septembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Résumé. Historiquement, l'identification des substances cancérogènes s'est principalement appuyée sur des études tumorales chez les rongeurs, qui exigent des ressources considérables en temps et en argent. Des modèles in silico ont été développés pour prédire la cancérogénicité chez les rongeurs, mais ils ne sont pas encore largement acceptés par les autorités réglementaires, notamment en raison de l'absence de protocole généralement admis pour réaliser une telle évaluation, ainsi que des limitations de leurs performances et de leur portée. Il demeure nécessaire de développer des modèles de cancérogénicité in silico supplémentaires et améliorés , en particulier des modèles plus pertinents pour l'humain, à des fins de recherche et de prise de décision réglementaire. Dans le cadre d'un effort international visant à développer des protocoles toxicologiques in silico , un consortium de toxicologues, de spécialistes en informatique et de spécialistes des affaires réglementaires issus de divers secteurs et agences gouvernementales a évalué l' existence de modèles in silico pour chacune des 10 caractéristiques clés (CC) des substances cancérogènes récemment définies. Ce document de position résume l'état actuel des outils in silico pour l'évaluation de chaque KC et identifie les lacunes en matière de données qui doivent être comblées avant qu'un protocole complet de cancérogénicité in silico puisse être élaboré à des fins réglementaires.

Baan et Straif (2021). « Le Programme des monographies du Centre international de recherche sur le cancer. Bref historique de son préambule ». ALTEX. Publication en ligne le 16 juin. PMID : 34164695 doi : 10.14573/altex.2004081

Résumé : Depuis le début des années 1970, les Monographies publiées par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) appliquent des procédures rigoureuses d’examen et d’évaluation scientifiques des risques cancérogènes. Le Préambule des Monographies du CIRC décrit l’objectif et le champ d’application du Programme, les principes et procédures scientifiques utilisés pour l’élaboration d’une Monographie, les types de preuves prises en compte et les critères scientifiques qui guident les évaluations. Cet article présente un aperçu de l’évolution historique du Préambule, depuis ses premières formulations à la fin des années 1970 jusqu’à sa dernière mise à jour en 2019. Au fil des années, le Programme des Monographies du CIRC a intégré les progrès scientifiques et procéduraux en matière d’identification, d’examen, d’évaluation et d’intégration des données probantes pour définir les causes du cancer chez l’homme. Depuis la précédente édition du Préambule en 2006, les évolutions récentes comprennent une plus grande importance accordée aux preuves mécanistiques fondées sur les caractéristiques clés des cancérogènes et une meilleure prise en compte des méthodes d’évaluation de l’exposition dans les études épidémiologiques. L’intégration des données probantes sur le cancer chez l’humain, le cancer chez les animaux de laboratoire et les mécanismes impliqués permet d’aboutir à des évaluations globales. Ainsi, le préambule autorise désormais une évaluation même en l’absence de données issues d’études animales, et les données sur les caractéristiques clés du cancer peuvent être apportées par de nouvelles méthodologies, ce qui permet potentiellement de réduire, voire d’éviter, le recours aux animaux de laboratoire.

Ali et al. (2021). « Application de l'exploration de texte à l'évaluation des risques liés aux mélanges chimiques : une étude de cas sur les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) ». Environmental Health Perspectives. 129(6) : 067008. En ligne le 24 juin. PMID : 34165340 doi : 10.1289/EHP6702

Résumé : Contexte : L’évaluation du risque de cancer lié à des expositions complexes, telles que l’exposition à des mélanges d’hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), est difficile en raison de la diversité des activités biologiques de ces composés. Grâce à l’exploration de textes (ET), nous avons développé des outils d’ET : la dernière version de l’outil d’évaluation du risque de cancer à partir de la littérature biomédicale (CRAB3) et un outil d’analyse des caractéristiques du cancer (CHAT). Ces outils pourraient s’avérer utiles pour l’analyse automatisée de la littérature dans le cadre de l’évaluation et de la recherche sur le risque de cancer. Si les analyses CRAB3 reposent sur les modes d’action cancérogènes et couvrent la quasi-totalité des caractéristiques clés des cancérogènes, CHAT évalue la littérature en fonction des caractéristiques du cancer, c’est-à-dire les altérations du comportement cellulaire qui caractérisent la cellule cancéreuse. Objectifs : L’objectif était d’évaluer l’utilité de ces outils pour l’évaluation du risque de cancer à travers une étude de cas portant sur 22 HAP prioritaires de l’Union européenne et de l’Agence américaine de protection de l’environnement (EPA) et les gaz d’échappement diesel, ainsi qu’une étude de cas sur les interactions des HAP avec la silice. Méthodes : Nous avons analysé la littérature PubMed, comprenant 57 498 références concernant les HAP prioritaires et les mélanges complexes de HAP, à l’aide des outils CRAB3 et CHAT. Résultats : Les analyses CRAB3 ont correctement identifié les similitudes et les différences dans les modes d’action génotoxiques et non génotoxiques des 22 HAP prioritaires et les ont regroupés selon leur potentiel cancérogène connu. CHAT a présenté les mêmes capacités et a complété les résultats de CRAB lors de la comparaison, par exemple, du benzo[ a ]pyrène et du dibenzo[ a,l ]pyrène. Les analyses CRAB3 et CHAT ont toutes deux mis en évidence des mécanismes d’interaction potentiels au sein et entre les mélanges complexes de HAP, ainsi que des mécanismes pouvant être importants pour les interactions avec la silice. Conclusion :

Ces données suggèrent que notre approche TM peut être utile pour l'identification des dangers liés aux HAP et aux mélanges contenant des HAP. Les outils peuvent faciliter le regroupement des substances chimiques et l'identification des similitudes et des différences dans leurs modes d'action cancérogènes et leurs interactions. https://doi.org/10.1289/EHP6702

*Lind et al. (2021). « Commentaire : Caractéristiques clés des toxiques cardiovasculaires ». Environmental Health Perspectives. 129(9) : 095001. Publication en ligne : 24 septembre. PMID : 34558968 doi : 10.1289/EHP9321

Résumé : Contexte : Le concept de caractéristiques clés (CC) des agents chimiques, qui leur confèrent des propriétés potentiellement dangereuses, a été initialement développé pour identifier les risques cancérogènes. L’identification des CC des toxiques cardiovasculaires (CV) pourrait faciliter l’évaluation systématique des risques CV et la compréhension des lacunes en matière d’analyses et de données liées aux approches actuelles. Objectifs : Nous avons cherché à élaborer une synthèse consensuelle des données scientifiques relatives aux CC des agents chimiques et non chimiques connus pour induire une toxicité CV, ainsi qu’aux méthodes permettant de les mesurer. Méthodes : Un groupe de travail d’experts a été réuni pour discuter des mécanismes associés à la toxicité CV. Résultats : Le groupe a identifié 12 CC de toxiques CV, définis comme des agents exogènes qui perturbent le fonctionnement du système CV. Les KC ont été classés selon leur action principale sur le tissu cardiaque (numéros 1 à 4 ci-dessous), le système vasculaire (5 à 7) ou les deux (8 à 12), comme suit : 1) altération de la régulation de l’excitabilité cardiaque, 2) altération de la contractilité et de la relaxation cardiaques, 3) induction de lésions et de la mort des cardiomyocytes, 4) prolifération du stroma valvulaire, 5) impact sur les fonctions endothéliales et vasculaires, 6) altération de l’hémostase, 7) dyslipidémie, 8) altération de la fonction mitochondriale, 9) modification de l’activité du système nerveux autonome, 10) induction d’un stress oxydatif, 11) inflammation et 12) altération de la signalisation hormonale. Discussion : Ces 12 KC peuvent contribuer à identifier les produits pharmaceutiques et les polluants environnementaux comme toxiques pour le système cardiovasculaire, et à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à leur toxicité. Par exemple, il existe des preuves que les particules fines (PM2.5), l'arsenic, les anthracyclines et d'autres substances chimiques exogènes présentent un ou plusieurs des critères de connaissance (KC) décrits. En conclusion, les KC pourraient servir à identifier les substances potentiellement toxiques pour les CV et à définir un ensemble de méthodes d'essai permettant d'évaluer leur toxicité de manière plus complète et standardisée que les approches actuelles.

Guyton et Schubauer-Berigan (2021). « Point de vue invité : Prioriser les essais et l’évaluation chimiques à l’aide de tests in vitro validés et pertinents pour les caractéristiques clés ». Environmental Health Perspectives. 129(7) : 71303. Publication en ligne : 21 juillet. PMID : 34287027. PMCID : PMC8312475 . doi : 10.1289/EHP9507.

Résumé : Aucun disponible.

Rusyn et al. (2021). « Caractéristiques clés des hépatotoxiques humains : une base pour l’identification et la caractérisation des causes de toxicité hépatique ». Hepatology. 9 juin 2021. Publication en ligne avant impression. PMID : 34105804 DOI : 10.1002/hep.31999

Résumé : L’identification des dangers liés aux effets indésirables sur le foie est une étape cruciale de l’évaluation de la sécurité des médicaments et autres substances chimiques. Les méthodes actuelles d’évaluation de l’hépatotoxicité reposent largement sur des études précliniques animales et des données humaines (épidémiologie et essais cliniques). La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires susceptibles de provoquer ou d’exacerber une hépatotoxicité est bien avancée et prometteuse pour l’identification des hépatotoxiques. L’une des difficultés rencontrées pour traduire les données mécanistiques en décisions fiables concernant l’hépatotoxicité potentielle réside dans l’absence d’une approche systématique permettant d’intégrer ces données afin d’identifier les risques de toxicité hépatique. Récemment, des progrès significatifs ont été réalisés dans l’identification des dangers liés aux cancérogènes, aux toxiques pour la reproduction (masculine et féminine) et aux perturbateurs endocriniens grâce à l’approche des caractéristiques clés. Nous décrivons ici les méthodes d’identification des caractéristiques clés des hépatotoxiques humains et fournissons des exemples de leur utilisation pour identifier, organiser et exploiter systématiquement les données mécanistiques lors de l’identification des hépatotoxiques.

Barupal et al., (2021). « Priorisation des évaluations des risques de cancer pour les monographies du CIRC à l’aide d’une approche intégrée de fusion de bases de données et d’exploration de texte ». Environ Int. 156:106624. Publication en ligne avant impression le 10 mai. PMID : 33984576 doi : 10.1016/j.envint.2021.106624.

Résumé : Contexte : L’évaluation systématique des données bibliographiques sur les risques cancérogènes liés à l’exposition humaine est un processus essentiel à la mise en œuvre des stratégies de prévention du cancer. Le nombre et la portée des données probantes concernant les substances potentiellement cancérogènes peuvent varier de quelques publications à plusieurs milliers, ce qui exige une procédure complexe, systématique et rigoureuse pour identifier, hiérarchiser et évaluer ces agents. Afin de faciliter ce processus, la fusion de bases de données, la chimioinformatique et les techniques d’exploration de textes peuvent être combinées dans une approche intégrée permettant d’orienter la hiérarchisation, la sélection et le regroupement des agents.

Résultats : Nous avons appliqué ces techniques aux agents recommandés pour les évaluations des Monographies du CIRC entre 2020 et 2024. Une approche novatrice a été mise en œuvre pour 119 agents recommandés par un groupe consultatif en vue de futures évaluations des Monographies du CIRC : intégration de filtres PubMed couvrant l’épidémiologie du cancer, les caractéristiques clés des cancérogènes, les listes chimiques issues de 34 bases de données pertinentes pour la recherche sur le cancer, le regroupement par structure chimique et un regroupement basé sur les données bibliographiques. Cette approche a également permis un regroupement rationnel de ces agents et contribue à la compréhension du volume et de la complexité des informations pertinentes, ainsi qu’à la mise en évidence d’importantes lacunes dans la couverture des études disponibles sur l’étiologie et la cancérogenèse du cancer.

Conclusion : Une nouvelle approche d’analyse de données a été appliquée à divers agents recommandés pour l’évaluation des risques de cancer, et ses applications aux monographies du CIRC sont démontrées. Cette méthode de priorisation est disponible sur le site www.cancer.idsl.me pour le classement des agents cancérogènes.

Madia et al., (2021). « Intégration des données relatives à la toxicité pour une meilleure évaluation de la sécurité des produits chimiques : l’exemple de l’évaluation de la cancérogénicité ». Arch Tox. 95(6) : 1971-1993 . PMID : 33830278. doi : 10.1007/s00204-021-03035-x . Publication en ligne avant impression.

Résumé : Face à la nécessité d’améliorer l’évaluation des produits de consommation, comme le préconise la stratégie de l’UE pour la durabilité des produits chimiques, nous avons développé une méthodologie d’évaluation des dangers. Cette méthodologie combine les informations issues de différents critères d’évaluation de la toxicité systémique et les intègre à de nouvelles approches méthodologiques. Elle intègre les informations mécanistiques afin d’éviter les études in vivo redondantes, de minimiser le recours aux tests de toxicité aiguë et, in fine, de concevoir des stratégies d’essai efficaces. Nous présentons ici l’application de notre méthodologie à l’évaluation de la cancérogénicité, en reliant les informations disponibles issues des méthodes d’essai de toxicité, pour différents critères d’évaluation, aux caractéristiques clés des cancérogènes. Les méthodes d’essai sont décomposées afin d’organiser systématiquement les informations qu’elles fournissent, permettant ainsi de décrire les mécanismes de toxicité conduisant à l’effet indésirable. Cette approche intégrée offre un moyen flexible et économe en ressources d’exploiter pleinement les méthodes d’essai pour lesquelles des lignes directrices existent, afin de satisfaire aux exigences réglementaires en matière d’évaluation de la toxicité systémique, et d’identifier les méthodes pouvant être intégrées.

Rider CV et al. (2021). « Utilisation des caractéristiques clés des cancérogènes pour développer la recherche sur les mélanges chimiques et le cancer ». Environmental Health Perspectives. 129(3):35003. Publication en ligne : 30 mars 2021. PMID : 33784186. doi : 10.1289/EHP8525.

Contexte : Tout au long de leur vie, les individus sont exposés à de nombreuses substances chimiques. Nombre d’entre elles présentent une ou plusieurs caractéristiques clés des cancérogènes ou interagissent avec les processus décrits dans les marqueurs du cancer. Par conséquent, l’évaluation des effets des mélanges chimiques sur le développement du cancer constitue un enjeu majeur. La conception d’études visant à évaluer l’action combinée de substances chimiques sur le risque de cancer se heurte à plusieurs difficultés, notamment la durée des expériences, due à la longue période de latence, et le choix d’un protocole expérimental approprié. Objectifs : Ce travail vise à démontrer la pertinence d’un programme de recherche sur les mélanges de substances chimiques environnementales et le risque de cancer, et à décrire les approches recommandées. Méthodes : Un groupe de travail, composé des coauteurs, s’est concentré sur la conception d’études de mélanges afin d’éclairer l’évaluation du risque de cancer, dans le cadre d’un effort plus vaste visant à préciser les caractéristiques clés des cancérogènes et à explorer leurs applications. Les membres du groupe de travail ont examiné les caractéristiques clés des cancérogènes, les marqueurs du cancer et les recherches sur les mélanges pour d’autres pathologies. Le groupe a discuté des options pour développer des projets réalisables permettant d’évaluer les effets combinés des substances chimiques environnementales sur le développement du cancer. Résultats et discussion : Trois approches ont été proposées pour l’élaboration d’un programme de recherche visant à évaluer les effets de mélanges sur le développement du cancer : une approche de criblage chimique, une approche basée sur un modèle transgénique et une approche centrée sur la maladie. Les avantages et les inconvénients de chacune sont discutés.

McKeon et al. (2021). « Exposomique environnementale et évaluation du risque de cancer du poumon dans la région métropolitaine de Philadelphie à l’aide d’indices de risque au niveau du code postal ». Environmental Science and Pollution Research. PMID : 33611735. doi : 10.1007/s11356-021-12884-z . Publication en ligne avant impression.

Résumé : Afin d’illustrer les méthodes d’évaluation de l’exposition environnementale associée au risque de cancer du poumon, nous avons analysé les données de pollution atmosphérique d’origine anthropique dans une grande métropole à partir de l’Inventaire des rejets toxiques (TRI) de l’Agence américaine de protection de l’environnement (EPA) (1987-2017), ainsi que les concentrations de PM2.5 ₍ 1998-2016) et de NO2 ₍ 1996-2012) issues des données satellitaires de la NASA. Nous avons étudié les substances chimiques classées selon les cinq caractéristiques suivantes de l’exposome : (1) classification cancérogène du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) ; (2) hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) prioritaires de l’EPA ; (3) composition des gaz d’échappement des moteurs diesel ; (4) statut de composé organique volatil (COV) ; et (5) preuves de cancérogénicité pulmonaire. Les articles publiés dans PubChem ont été recensés afin d’identifier les occurrences de dix caractéristiques clés des agents cancérogènes pour ces substances chimiques. Les codes postaux présentant des niveaux d'exposition plus élevés, identifiés selon deux méthodes (ZIP : (1) l'exposition moyenne combinée de toutes les caractéristiques et (2) un indice de risque dérivé d'une analyse multicritères en plusieurs étapes (MMCDA). Les COV, cancérogènes du groupe 1 du CIRC, représentaient respectivement 82.3 % et 11.5 % des émissions de TRI déclarées. Les codes postaux situés le long des grands axes routiers présentaient généralement une exposition plus importante. L'approche MMCDA a permis d'obtenir des indices de risque basés sur la toxicité, la fréquence et la persistance imputées, pour l'évaluation des risques. Malgré les nombreuses études décrivant les expositions environnementales et le risque de cancer du poumon, cette étude développe une méthode permettant d'intégrer ces expositions dans des estimations d'exposition populationnelles. Ces estimations pourraient être intégrées aux futurs essais de dépistage du cancer du poumon et contribuer à la surveillance de l'incidence de ce cancer en santé publique. Notre méthodologie pourrait être appliquée à l'étude d'autres expositions dangereuses pour d'autres cancers.

Gualtieri AF (2021). « Combler le fossé entre toxicité et cancérogénicité des fibres minérales en reliant les paramètres cristallochimiques et physiques des fibres aux caractéristiques clés du cancer ». Current Research in Toxicology. 2 : 42-52. PMCID : PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Les fibres en suspension dans l'air, et en particulier l'amiante, représentent un risque majeur pour la santé humaine, car l'exposition à ces particules spécifiques peut provoquer des cancers tels que le cancer du poumon et le mésothéliome. Actuellement, de nombreux chercheurs à travers le monde s'attachent à comprendre pleinement les mécanismes pathobiologiques conduisant à la cancérogenèse induite par les fibres pathogènes. Dans cette optique, le présent travail introduit une approche novatrice pour corréler comment et dans quelle mesure les paramètres physico-chimiques et morphologiques (notamment la longueur, la composition chimique, la biodurabilité et les propriétés de surface) des fibres minérales provoquent des effets indésirables importants, en particulier ceux liés à l'amiante. Le modèle décrit ci-dessous vise conceptuellement à établir un lien entre la toxicité et la cancérogénicité des fibres minérales et présente plusieurs implications : 1) il fournit un outil pour mesurer la toxicité et le potentiel pathogène des minéraux d'amiante, permettant un classement quantitatif des différents types ( par exemple , chrysotile et crocidolite) ; 2) il peut prédire la toxicité et la pathogénicité des fibres « non réglementées » ou non classées. 3) elle révèle les paramètres d'une fibre minérale qui sont actifs dans la stimulation des caractéristiques clés du cancer, offrant ainsi une stratégie pour développer des stratégies et des thérapies spécifiques de prévention du cancer.

Chappell et al. (2021) . « Absence de cancérogénicité potentielle des glycosides de stéviol – Évaluation systématique et intégration des données mécanistiques à l’ensemble des preuves. » Food Chem Toxicol. 12 févr. 2021 ; 112045. PMID : 33587976. DOI : 10.1016/j.fct.2021.112045

Les glycosides de stéviol sont présents dans les feuilles de la plante Stevia rebaudiana, ont un goût sucré et sont utilisés comme édulcorant depuis des siècles. Pour s'appuyer sur des évaluations de sécurité antérieures faisant autorité des glycosides de stéviol, une évaluation systématique des données mécanistes liées aux Caractéristiques Clés des cancérogènes (KCC) a été menée. Plus de 900 critères d'évaluation pertinents pour le KCC issus de la littérature revue par des pairs et des données de dépistage à haut débit (ToxCast / Tox21) ont été identifiés pour les glycosides et dérivés de stéviol individuels, les métabolites et les extraits de feuilles entières. La plupart des données (à la fois in vivo et in vitro, y compris les cellules humaines), ont montré une inactivité. Les études ont été pondérées en fonction de leur qualité et de leur pertinence. Bien que des données soient disponibles pour huit des dix KCC, la génotoxicité, le stress oxydatif, l'inflammation et la prolifération / mort cellulaire représentent les KCC avec le plus de données. Les données pour ces KCC montrent principalement une activité bénéfique (anti-inflammatoire, antioxydante et anti-proliférative). Après l'intégration de toutes les données, et en tenant compte de la qualité et de la pertinence de l'étude, la totalité des preuves a démontré un manque global d'activité génotoxique et cancérogène pour les glycosides de stéviol. Ceci est en accord avec les décisions réglementaires précédentes et est cohérent avec l'absence de réponse tumorale dans les essais biologiques sur le cancer des rongeurs sur deux ans. Les résultats soutiennent les conclusions antérieures selon lesquelles les glycosides de stéviol sont peu susceptibles d'être cancérigènes chez l'homme.

Chappell et al. (2021) . Évaluation des données mécanistiques du cancer intestinal induit par le chrome hexavalent chez les rongeurs à l'aide des caractéristiques clés des cancérogènes. Toxicol Sci. 6 janv. ; kfaa187. PMID : 33404626. DOI : 10.1093/toxsci/kfaa187

L'exposition orale au chrome hexavalent (Cr (VI)) induit des tumeurs intestinales chez la souris. Les modes d'action mutagène et non mutagène (MOA) ont été acceptés par différents organismes de régulation dans le monde, ces derniers impliquant une prolifération cellulaire régénérative induite par la cytotoxicité. Cependant, des préoccupations persistent quant au fait que tous les MOA possibles n'ont pas été pleinement pris en compte. Pour aborder le potentiel de modes d'action alternatifs, des données mécanistes non représentées dans les deux MOA existants ont été évaluées. Les données pertinentes ont été identifiées et organisées en fonction des Caractéristiques Clés des cancérogènes (KCC); la littérature relative à l'épigénétique, à l'immunosuppression, aux effets médiés par les récepteurs et à l'immortalisation a été revue pour identifier les événements clés potentiels associés à un autre mode d'action. Plus de 200 références ont été examinées pour ces quatre KCC et classées par ordre de priorité en fonction de leur pertinence par rapport à l'objectif de recherche (c.-à-d. In vivo, exposition orale, tissu gastro-intestinal). Des données minimales étaient disponibles spécifiques à l'intestin pour ces KCC, et il n'y avait aucune preuve de mécanismes sous-jacents ou d'événements clés qui ne sont pas déjà représentés dans les deux MOA proposés. Par exemple, alors que la dérégulation épigénétique des gènes de réparation de l'ADN a été démontrée, les effets épigénétiques n'ont pas été mesurés dans les tissus intestinaux, et il a été démontré que Cr (VI) ne cause pas de dommages à l'ADN dans les tissus intestinaux. Les données de criblage à haut débit (HTS) liées aux KCC ont également été évaluées, avec une activité généralement limitée aux deux MOA reconnus. Collectivement, aucun autre mode d'action (ou événement clé) plausible n'a été identifié en plus de ceux proposés précédemment pour les tumeurs au Cr (VI) SI.

Vandenberg et Bugos (2021) . « Évaluation des implications pour la santé publique du conservateur alimentaire propylparabène : ce produit chimique a-t-il été utilisé sans danger pendant des décennies ? » Curr Environ Health Rep. doi : 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID : 33415721. DOI : 10.1007/s40572-020-00300-6

Objectif : Les parabènes sont des substances chimiques contenant des esters alkyliques de l’acide p-hydroxybenzoïque, ce qui leur confère des propriétés antimicrobiennes, antifongiques et conservatrices. Le propylparabène (PP) est un parabène largement utilisé dans les produits de soins personnels, les cosmétiques, les produits pharmaceutiques et l’alimentation. Dans cette revue, nous abordons la controverse persistante concernant l’innocuité des parabènes, et plus particulièrement du PP. Ces substances chimiques ont suscité un vif intérêt public suite à des études publiées il y a près de 20 ans suggérant des liens plausibles entre l’exposition au PP et le cancer du sein.

Résultats récents : Nous utilisons ici des caractéristiques clés et une approche systématique pour évaluer les propriétés de perturbation endocrinienne du PP, en nous basant sur les propriétés de perturbateurs endocriniens connus. Nous examinons également si sa classification comme œstrogène faible devrait atténuer les inquiétudes de santé publique liées à l’exposition humaine. Par ailleurs, nous passons en revue les données disponibles issues d’études sur les rongeurs et les humains afin d’illustrer comment les importantes lacunes dans les données d’évaluation des risques soulèvent des interrogations quant aux évaluations actuelles des organismes de réglementation sur l’innocuité du PP. Enfin, nous réfutons le raisonnement circulaire qui consiste à suggérer que le PP, utilisé depuis plusieurs décennies, serait forcément sans danger. Nous concluons que les preuves fournies concernant l’innocuité du PP dans les aliments, les cosmétiques et les produits de consommation sont insuffisantes.

Vandenberg et al. (2020). « Produits agrochimiques aux propriétés perturbatrices du système endocrinien et œstrogéniques : enseignements tirés ? » Mol Cell Endocrinol. 1er déc. ; 518 : 110860. doi : 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID : 32407980. DOI : 10.1016/j.mce.2020.110860

De nombreux produits agrochimiques ont des propriétés de perturbation endocrinienne. Un sous-ensemble de ces produits chimiques est qualifié d '«œstrogène». Dans cette revue, nous décrivons plusieurs façons distinctes dont les produits chimiques utilisés dans la production agricole peuvent affecter la signalisation des œstrogènes. En utilisant trois produits agrochimiques comme exemples (DDT, endosulfan et atrazine), nous illustrons comment des tests de dépistage tels que les tests EDSP Tier 1 de l'US EPA peuvent être utilisés comme approche de premier passage pour évaluer les produits agrochimiques pour l'activité endocrinienne. Nous appliquons ensuite l'approche «Caractéristiques clés» pour illustrer comment des produits chimiques comme le DDT peuvent être évalués, ainsi que la définition de l'Organisation mondiale de la santé d'un perturbateur endocrinien, pour identifier les lacunes dans les données. Nous concluons en décrivant les problèmes importants qui doivent être abordés dans l'évaluation et la réglementation des produits agrochimiques hormonalement actifs, y compris les effets des mélanges, les efforts pour réduire l'utilisation des animaux vertébrés, la hiérarchisation des produits chimiques et les améliorations des évaluations des dangers, de l'exposition et des risques.

Guyton et Smith (2020). « Identifier les cancérogènes à partir de 10 caractéristiques clés : une nouvelle approche fondée sur les mécanismes ». Dans : Rapport mondial sur le cancer : Recherche sur le cancer pour la prévention du cancer, chapitre 3.11, p. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, éditeurs, publié par le Centre international de recherche sur le cancer, Lyon, France. Disponible sur : http://publications.iarc.fr/586.

*Guo et al. (2020). « Immunosuppression et inflammation chronique associées au benzène chez l’homme : une revue systématique. » Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.

Objectif : Des données récentes mettent en évidence l’implication étroite du système immunitaire dans le développement du cancer. L’inflammation chronique et l’immunosuppression sont deux caractéristiques clés des agents cancérigènes dans lesquels le système immunitaire joue un rôle central. Dans cette revue systématique, nous avons étudié l’association entre l’inflammation chronique, l’immunosuppression et le benzène, un produit chimique industriel largement utilisé. Il a été confirmé que le benzène provoque la leucémie myéloïde aiguë et il est suspecté de provoquer le lymphome non hodgkinien, deux cancers du système hématopoïétique qui affectent les cellules immunitaires. Méthodes : Nous avons effectué une recherche systématique dans PubMed et Embase pour identifier toutes les études pertinentes, en utilisant une combinaison de descripteurs MeSH (Medical Subject Headings) et de mots clés sélectionnés. Le protocole détaillé de cette revue, incluant la stratégie de recherche, a été enregistré auprès de PROSPERO, le registre international prospectif des revues systématiques (n° CRD42019138611). Résultats : Sur la base de toutes les études chez l’humain sélectionnées pour la revue finale, nous rapportons de nouvelles preuves d’un effet immunosuppresseur induit par le benzène sur le système immunitaire adaptatif et d’une activation du système immunitaire inné , à l’origine d’une inflammation. En particulier, le benzène diminue significativement le nombre de globules blancs, notamment les lymphocytes tels que les cellules T CD4 ^{+ , les cellules B et les cellules tueuses naturelles, et augmente les biomarqueurs pro-inflammatoires à de faibles niveaux d'exposition.}

Conclusion: À notre connaissance, il s'agit du premier examen complet de l'immunotoxicité du benzène chez l'homme. Sur la base des résultats obtenus à partir de cette revue, nous proposons deux mécanismes immunotoxiques potentiels de la façon dont le benzène induit la leucémie / lymphome: (1) l'invasion du cancer causée par la production pro-inflammatoire de cytokines, et (2) la promotion du cancer via une immunosurveillance altérée. D'autres études seront nécessaires pour confirmer le lien entre l'exposition au benzène et ses effets sur le système immunitaire.

Sone et al. (2020). « Évaluation des risques de pollution atmosphérique à l'aide de l'approche des caractéristiques clés. » IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci. 496 012004.

La caractéristique clé (KC) en tant que nouvelle approche basée sur des preuves mécanistes a été démontrée par le groupe de travail du programme des monographies du CIRC. Les cancérogènes humains comme présentent une ou plusieurs caractéristiques clés qui sont liées à la façon dont ils provoquent le cancer, et différents agents cancérigènes présentent différents spectres de ces caractéristiques clés. La pollution de l'air est l'une des préoccupations majeures de la santé humaine pour les personnes qui vivent en Asie car la pollution de l'air contient de nombreux cancérogènes pour l'homme, notamment des métaux lourds et des composés volatils. composés électrophiles et composés d'hydrocarbures polyaromatiques. Dans cette étude, nous avons étudié les mélanges de pollution atmosphérique dérivés des gaz d'échappement des moteurs diesel et à essence par une approche basée sur des mécanismes. Nous avons d'abord effectué une analyse KC des composés organiques des gaz d'échappement diesel dans la monographie 105 du CIRC en utilisant les données des résultats des tests biologiques de la base de données PubChem. En conséquence, il a été trouvé que certains HAP parmi ces composés sont hautement sensibles au récepteur d'hydrocarbure aryle, au facteur nucléaire érythroïde 2 comme 2, au récepteur nucléaire NR1I2 / 3 de la sous-famille 1 du groupe I membre 2/3. En outre, nous avons analysé les KC de mélanges d'extraits d'eau à partir de particules d'échappement diesel (DEP-WM) en utilisant des valeurs d'expression génique dans le poumon de souris induites par des expositions à DEP-WM. Le KC de la DEP-WM a montré une signalisation des récepteurs nucléaires liés aux lipides et une voie apoptotique, suggérant que la DEP-WM affecte le métabolisme des lipides dans les tissus pulmonaires. Ainsi, la méthode KC sera utile pour l'évaluation de haute précision d'un mélange de pollution atmosphérique.

Calaf et al. (2020). « Perturbateurs endocriniens d’origine environnementale affectant le cancer du sein (Revue). » Oncology Letters 20 : 19-32.

L'évaluation des substances cancérogènes présentes dans l'environnement représente un défi pour les scientifiques. Récemment, une nouvelle approche, fondée sur dix caractéristiques clés des cancérogènes humains classés par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), a émergé. La cancérogenèse dépend de différents mécanismes et facteurs, notamment génétiques, infectieux (bactéries, virus) et environnementaux (substances chimiques). Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques exogènes qui peuvent interférer avec le fonctionnement du système endocrinien et l'altérer en raison de leur interaction avec les récepteurs des œstrogènes ou leurs voies de signalisation, induisant des effets néfastes sur le développement normal du sein et pouvant être à l'origine d'un cancer. Il s'agit de substances chimiques hétérogènes, parmi lesquelles figurent de nombreuses substances synthétiques utilisées dans le monde entier en agriculture, dans l'industrie et dans les produits de consommation. Les plus courantes sont les plastifiants, tels que le bisphénol A (BPA), les pesticides, tels que le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), et les polychlorobiphényles (PCB). Les xénoestrogènes semblent jouer un rôle important dans l'augmentation de l'incidence du cancer du sein aux États-Unis et dans de nombreux autres pays. Plusieurs études ont démontré le rôle des xénoestrogènes organochlorés dans le cancer du sein. Par conséquent, l'exposition cumulative des femmes aux œstrogènes entraîne un risque accru de ce type de cancer. Des facteurs tels que le mode de vie et l'alimentation contribuent également à l'augmentation de l'incidence de cette maladie. L'objectif de la présente étude était d'analyser ces composés chimiques en fonction des caractéristiques clés définies par le CIRC, en se concentrant particulièrement sur le cancer du sein, afin d'établir leur cancérogénicité et de créer un modèle pour l'analyse future d'autres perturbateurs endocriniens. doi : 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Absence de cancérogénicité potentielle de l'acésulfame potassium : évaluation systématique et intégration des données mécanistiques à l'ensemble des preuves. Food and Chemical Toxicology 141 : 111375

La sécurité des édulcorants hypocaloriques et acaloriques demeure un sujet d'intérêt général. De nombreuses données probantes démontrent l'absence de cancérogénicité de l'acésulfame potassium (Ace K), un édulcorant acalorique. L'objectif de cette évaluation était de réaliser une analyse systématique des données mécanistiques disponibles, en utilisant un cadre intégrant quantitativement les caractéristiques clés des cancérogènes (CCC) proposées à l'ensemble des données. Plus de 800 critères d'évaluation pertinents pour les CCC, issus de divers essais in vitro et in vivo, ont été évalués quant à leur qualité, leur pertinence et leur activité, puis intégrés afin de déterminer la robustesse globale des preuves quant à la plausibilité d'un mécanisme d'action de l'Ace K via les CCC. Globalement, aucune activité n'a été observée pour les CCC identifiées (score intégré global < 0 et absence de catégorisation « forte » pour les preuves d'activité). Conjugués à l'absence d'effets tumoraux liés au traitement dans les bioessais sur rongeurs, ces résultats confortent la conclusion selon laquelle l'Ace K est peu susceptible d'induire une réponse cancérogène. Cette évaluation a utilisé une analyse pondérée des preuves qui inclut la prise en compte de facteurs tels que la fiabilité, la robustesse du système de modélisation, l'activité et la dose dans un ensemble de données complexe et hétérogène, et l'intégration finale de multiples flux de données dans l'évaluation du risque de cancer.

*La Merrill, MA, et al. (2020). « Consensus sur les caractéristiques clés des perturbateurs endocriniens comme base pour l’identification des dangers. » Nat Rev Endocrinol 16(1) : 45-57.

Les perturbateurs endocriniens (EDC) sont des produits chimiques exogènes qui interfèrent avec l'action hormonale, augmentant ainsi le risque de problèmes de santé, y compris le cancer, les troubles de la reproduction, les déficits cognitifs et l'obésité. Une littérature complexe d'études mécanistes fournit des preuves sur les dangers de l'exposition à l'ECD, mais il n'existe pas de méthode systématique largement acceptée pour intégrer ces données afin d'aider à identifier les dangers d'EDC. Inspirés par les travaux visant à améliorer l'identification des dangers des cancérogènes à l'aide des caractéristiques clés (KC), nous avons développé dix KC des EDC en nous basant sur nos connaissances des actions hormonales et des effets des EDC. Dans cette déclaration de consensus d'experts, nous décrivons la logique par laquelle ces KC sont identifiés et les dosages qui pourraient être utilisés pour évaluer plusieurs de ces KC. Nous réfléchissons à la façon dont ces dix KC peuvent être utilisés pour identifier, organiser et utiliser des données mécanistes lors de l'évaluation de produits chimiques comme EDC, et nous utilisons le diéthylstilbestrol, le bisphénol A et le perchlorate comme exemples pour illustrer cette approche.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

*Smith, MT et al. (2020). « Caractéristiques clés des cancérogènes : lien avec les marqueurs du cancer, les biomarqueurs pertinents et les méthodes de dosage. » Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Contexte: Les caractéristiques clés (KC) des cancérogènes humains fournissent une approche uniforme pour évaluer les preuves mécanistes dans l'identification des risques de cancer. Des améliorations de l'approche ont été demandées par les organisations et les individus appliquant les KC. Méthodes: Nous avons réuni un comité d'experts possédant des connaissances en cancérogenèse et une expérience dans l'application des KC dans l'identification des risques de cancer. Nous avons mis à profit cette expertise et un examen de la littérature pour décrire plus clairement chaque KC; identifier les essais actuels et émergents et les biomarqueurs in vivo qui peuvent être utilisés pour les mesurer; et faire des recommandations pour le développement futur des tests. Résultats: Nous avons constaté que les KC sont clairement distincts des Hallmarks of Cancer, que les interrelations entre les KC peuvent être exploitées pour renforcer l'approche KC (et une compréhension de la carcinogenèse environnementale), et que l'approche KC est applicable à l'évaluation systématique de un large éventail de risques potentiels de cancer in vivo et in vitro. Nous avons identifié des lacunes dans la couverture des KC par les tests actuels. Conclusion: les efforts futurs devraient élargir la portée, la spécificité et la sensibilité des dosages validés et des biomarqueurs qui peuvent mesurer les 10 KC. Impact: Le raffinement de l'approche KC améliorera et accélérera l'identification des cancérogènes, une première étape dans la prévention du cancer.

Temkin, AM et al. (2020). « Application des caractéristiques clés des cancérogènes aux substances perfluoroalkylées et polyfluoroalkylées. » Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.

Les substances perfluoroalkylées et polyfluoroalkylées (PFAS) constituent une vaste classe de produits chimiques persistants dans l'environnement, utilisés dans les produits industriels et de consommation. L'exposition humaine aux PFAS est importante et une contamination par ces substances a été signalée dans l'eau potable, les denrées alimentaires et le sérum de la quasi-totalité de la population. L'acide perfluorooctanoïque (PFOA), le PFAS le plus étudié, induit des tumeurs lors de bioessais sur des animaux et a été associé à un risque accru de cancer chez l'homme. Le GenX, un produit chimique de substitution au PFOA, induit également des tumeurs lors de bioessais sur des animaux. En utilisant le cadre CICA (Critères clés des cancérogènes) pour l'identification des risques de cancer, nous avons examiné les données épidémiologiques, toxicologiques et mécanistiques existantes pour 26 PFAS différents. Nous avons constaté que plusieurs PFAS induisent un stress oxydatif, sont immunosuppresseurs et modulent les effets liés aux récepteurs. Nous avons également trouvé des indices suggérant que certains PFAS peuvent induire des altérations épigénétiques et influencer la prolifération cellulaire. Les données expérimentales indiquent que les PFAS ne sont pas génotoxiques et ne subissent généralement pas d'activation métabolique. Les données actuelles sont insuffisantes pour déterminer si certains PFAS favorisent l'inflammation chronique, l'immortalisation cellulaire ou altèrent la réparation de l'ADN. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour combler ces lacunes, il existe des preuves que plusieurs PFAS présentent une ou plusieurs des Caractéristiques Clés des substances cancérigènes. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Absence de cancérogénicité potentielle de l'aspartame : évaluation systématique et intégration des données mécanistiques à l'ensemble des preuves. Food and Chemical Toxicology 135 : 110866

Malgré la confirmation répétée de l'innocuité de l'aspartame dans une variété d'aliments et de boissons, il continue à être intéressant de rechercher le risque cancérogène potentiel associé à sa consommation. L'objectif de cette évaluation était de mener une évaluation systématique des données mécanistes disponibles en utilisant un cadre pour l'intégration quantitative des caractéristiques clés des cancérogènes (KCC). Pour l'aspartame, 1332 paramètres ont été évalués pour la qualité et la pertinence et intégrés quantitativement à l'aide d'un algorithme pour déterminer le potentiel d'activité individuelle de KCC sur la base de toutes les preuves disponibles, puis évalués dans le contexte des flux de preuves humaines et animales. Un manque global d'activité (scores intégrés <0 et aucune catégorisation «forte») a été observé pour tous les KCC à l'exception du stress oxydatif (# 5), pour lequel l'activité a été jugée peu susceptible d'être liée à une réponse cancérogène. Dans l'ensemble, l'analyse basée sur le KCC, ainsi que le manque de preuves cohérentes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire, continuent de soutenir l'absence de cancérogénicité de la consommation d'aspartame. Cette évaluation complète des données mécanistes disponibles démontre la nécessité d'une approche systématique pour identifier et évaluer toutes les données disponibles dans le cadre de la détermination du poids de la preuve liée à l'utilisation du KCC dans les évaluations de la cancérogénicité humaine potentielle.

*Arzuaga, X., et al. (2019) . « Caractéristiques clés proposées des toxiques reproducteurs masculins comme approche pour organiser et évaluer les preuves mécanistiques dans les évaluations des risques pour la santé humaine. » Environ Health Perspect 127(6): 65001.

CONTEXTE : L’évaluation du potentiel toxique des substances chimiques pour la reproduction masculine repose sur l’analyse des données issues d’études expérimentales, épidémiologiques et mécanistiques. Bien que les données mécanistiques jouent un rôle important dans l’identification des dangers et l’intégration des preuves, l’identification, le criblage et l’analyse des études mécanistiques et de leurs résultats constituent un exercice complexe en raison de la diversité des modèles et méthodes de recherche et de la variété des voies d’action connues et proposées pour la toxicité induite par les substances chimiques. Dix caractéristiques clés des cancérogènes constituent un outil précieux pour organiser et évaluer les données spécifiques à chaque substance chimique selon les mécanismes potentiels des agents cancérigènes. Cependant, une telle approche n’a pas encore été développée pour les effets indésirables non cancérogènes. OBJECTIFS : Cette étude visait à identifier un ensemble de caractéristiques clés fréquemment observées chez les agents exogènes toxiques pour la reproduction masculine et pouvant servir à identifier, organiser et synthétiser les données mécanistiques relatives à cet effet. DISCUSSION : L’identification de huit caractéristiques clés des substances toxiques pour la reproduction masculine s’est appuyée sur une analyse des substances toxiques connues pour la reproduction masculine et des mécanismes et voies d’action de toxicité établis. Les huit caractéristiques clés peuvent servir de base à l’organisation systématique, transparente et objective des preuves mécanistiques relatives aux effets induits par les produits chimiques sur le système reproducteur masculin. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST, et al. (2019) . « Nouvelles perspectives pour l’évaluation des risques de cancer par le Rapport sur les cancérogènes : une étude de cas utilisant des méthodes d’extrapolation dans l’évaluation des acides haloacétiques trouvés comme sous-produits de la désinfection de l’eau. » Environ Health Perspect 127(12) : 125003.

CONTEXTE : Compte tenu du grand nombre de substances chimiques auxquelles la population est exposée mais dont la cancérogénicité n’a pas encore été évaluée, du nombre limité d’études sur le cancer chez l’homme et l’animal menées chaque année et de la nécessité fréquente d’une réponse rapide, les données mécanistiques jouent un rôle de plus en plus important dans l’identification des risques cancérogènes. OBJECTIFS : Afin de proposer une approche ciblée pour identifier les données mécanistiques pertinentes dans notre évaluation du risque cancérogène des acides haloacétiques (AHA), nous avons utilisé plusieurs méthodes, notamment une revue systématique, les 10 caractéristiques clés des cancérogènes (CC) et des méthodes d’extrapolation. L’objectif de ce commentaire est d’examiner les avantages, les limites et les difficultés de ces approches dans le cadre d’une évaluation des risques cancérogènes. MÉTHODES : Une évaluation des risques cancérogènes a été réalisée pour 13 AHA présents comme sous-produits de la désinfection de l’eau. Les recherches bibliographiques d’études mécanistiques se sont concentrées sur les CC et sur chaque AHA. Les études ont été sélectionnées en fonction de leur pertinence et classées selon les CC et d’autres données pertinentes, notamment les propriétés chimiques, la toxicocinétique et les effets biologiques autres que les CC. Les données mécanistiques ont été organisées selon les critères de Karnofsky (KC) et la force des preuves a été évaluée. Ces informations ont permis d'identifier les modes d'action potentiels et d'envisager des approches d'extrapolation. Trois options d'extrapolation ont été considérées : l'évaluation des HAA en tant que classe, en tant que sous-classe(s) ou en tant que HAA individuels (approche par analogues). DISCUSSION : En raison des limitations et des incertitudes liées aux données, l'inscription en tant que classe ou sous-classe(s) a été écartée et une approche par analogues a été utilisée. Deux HAA bromés ont été identifiés comme substances cibles (non testées) en raison de leur métabolisme et de leur similarité avec les substances sources (testées). De plus, quatre HAA pour lesquels des données de cancérogénicité animale étaient disponibles présentaient des preuves suffisantes pour une inscription potentielle au Rapport sur les cancérogènes (RoC). C'est la première fois que les critères de Karnofsky et d'autres données pertinentes, combinés aux principes d'extrapolation, sont utilisés pour étayer une recommandation d'inscription au RoC de substances chimiques ne disposant pas de données de cancérogénicité animale . https://doi.org/10.1289/EHP5672

Chappell, GA, et al. (2019) . « Absence de cancérogénicité potentielle du sucralose – Évaluation systématique et intégration des données mécanistiques dans l’ensemble des preuves. » Food Chem Toxicol : 110898.

Le sucralose est largement utilisé comme édulcorant. De nombreuses études et revues de référence ont conclu à son absence de cancérogénicité, principalement sur la base de bioessais de cancérogénicité chez l'animal et de données de génotoxicité. Afin d'enrichir les connaissances sur la cancérogénicité potentielle du sucralose, une évaluation systématique des données mécanistiques a été menée. Celle-ci a consisté à utiliser un cadre d'analyse développé pour l'intégration quantitative des données relatives aux caractéristiques clés des cancérogènes (CCC). Les données issues de la littérature scientifique et de la base de données ToxCast/Tox21 ont été évaluées à l'aide d'un algorithme pondérant les données selon leur qualité et leur pertinence. L'intégration obtenue a démontré une absence globale d'activité du sucralose pour l'ensemble des CCC, sans activité significative pour aucune d'entre elles. La quasi-totalité des données recueillies, y compris celles obtenues sur des modèles humains, a démontré une inactivité. Cette absence globale d'activité, mise en évidence par les données mécanistiques, est cohérente avec les résultats des bioessais de cancérogénicité chez l'animal. Les quelques cas d'activité observés au sein du KCC étaient généralement associés à des limitations méthodologiques, notamment en termes de qualité, de dose et/ou de pertinence du modèle, mises en évidence par l'intégration de l'ensemble des données probantes. Les résultats de cette évaluation exhaustive et intégrative des données mécanistiques confirment les conclusions antérieures selon lesquelles le sucralose est peu susceptible d'être cancérogène pour l'humain. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et al. (2019). « Une approche intégrée utilisant des ressources publiques pour identifier et caractériser les substances chimiques potentiellement toxiques : preuve de… »

Concept avec des produits chimiques qui affectent les voies du cancer." Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.

Nous avons développé une approche intégrée et modulaire de prédiction de la toxicité chimique, s'appuyant sur des données d'essais in vitro, la mise en relation de cibles moléculaires avec des catégories de maladies et un logiciel de classement de l'activité chimique et d'analyse des caractéristiques structurales (chémotypes). Nous avons évalué notre approche dans le cadre d'une étude de faisabilité visant à identifier et prioriser les substances chimiques potentiellement cancérogènes. Nous avons identifié 137 tests liés aux voies de signalisation du cancer parmi un sous-ensemble des plateformes ToxCast de l'EPA américaine. Nous avons associé ces tests aux caractéristiques clés des cancérogènes et constaté qu'ils évaluent collectivement 5 des 10 caractéristiques. Nous avons classé les 1 061 substances chimiques analysées lors des phases I et II de ToxCast selon leur activité dans les tests sélectionnés liés aux voies de signalisation du cancer, à l'aide du logiciel Toxicological Prioritization Index. Les substances chimiques utilisées comme agents biologiquement actifs (par exemple, les produits pharmaceutiques) sont plus nombreuses dans la moitié supérieure du classement que dans la moitié inférieure. Vingt-trois chémotypes sont surreprésentés dans les 5 % supérieurs (n = 54) des substances chimiques. Ces caractéristiques pourraient être importantes pour leur activité dans les analyses liées aux voies de signalisation du cancer. La couverture biologique des analyses ToxCast relatives aux voies de signalisation du cancer est limitée et les analyses à court terme pourraient ne pas permettre de saisir la biologie de certaines caractéristiques clés. Le métabolisme est également minimal dans ces analyses. La capacité de notre approche à identifier les substances chimiques présentant un risque cancérogène est limitée avec les données d'entrée actuelles, mais nous pensons qu'elle pourra être appliquée avec les futures versions de ToxCast et d'autres données pour une meilleure priorisation et caractérisation des substances chimiques. L'approche novatrice et la preuve de concept décrites ici pour le classement des substances chimiques en fonction de leur cancérogénicité potentielle sont modulaires, adaptables et compatibles avec l'évolution des flux de données. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

*Luderer, U., et al. (2019) . « Caractéristiques clés proposées des toxiques pour la reproduction féminine comme approche pour organiser et évaluer les données mécanistiques dans l’évaluation des risques. » Environ Health Perspect 127(7) : 75001.

CONTEXTE : L’identification des substances toxiques pour la reproduction féminine repose actuellement en grande partie sur des données épidémiologiques et toxicologiques in vivo intégrées et, dans une moindre mesure, sur des données mécanistiques. Il manque une approche uniforme pour rechercher, organiser, intégrer et évaluer systématiquement les preuves mécanistiques de la toxicité pour la reproduction féminine issues de différents types de données. OBJECTIF : Nous avons cherché à appliquer une approche par caractéristiques clés, similaire à celle développée pour l’identification des dangers liés aux cancérogènes, à l’identification des dangers liés aux substances toxiques pour la reproduction féminine. MÉTHODES : Un groupe de travail d’experts internationaux a été réuni pour discuter des mécanismes associés à la toxicité pour la reproduction féminine induite par des substances chimiques et a identifié 10 caractéristiques clés des substances chimiques qui provoquent une toxicité pour la reproduction féminine : 1) altération de la signalisation des récepteurs hormonaux ; altération de la production, de la sécrétion ou du métabolisme des hormones reproductives ; 2) génotoxicité de la substance chimique ou de son métabolite ; 3) induction d’altérations épigénétiques ; 4) dysfonctionnement mitochondrial ; 5) induction d’un stress oxydatif ; 6) altération de la fonction immunitaire ; 7) altération de la transduction du signal cellulaire ; 8) altération des interactions directes entre les cellules. 9) altère la survie, la prolifération, la mort cellulaire ou les voies métaboliques ; et 10) altère les microtubules et les structures associées. À titre de preuve de principe, le cyclophosphamide et le diéthylstilbestrol (DES), dont la toxicité pour la reproduction féminine a été démontrée par des études chez l’homme et l’animal, présentent respectivement au moins 5 et 3 caractéristiques clés. La 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), pour laquelle les données épidémiologiques sont mitigées, présente 5 caractéristiques clés. DISCUSSION : Les recherches futures devraient se concentrer sur l’évaluation des caractéristiques clés proposées par rapport à d’autres substances toxiques pour la reproduction féminine, connues ou suspectées. Les substances chimiques présentant une ou plusieurs de ces caractéristiques clés pourraient faire l’objet d’évaluations et de tests supplémentaires en priorité. Une approche par caractéristiques clés pourrait être intégrée aux tests de toxicité basés sur les voies métaboliques afin d’améliorer la prédiction de la toxicité des substances chimiques pour la reproduction féminine et potentiellement empêcher la mise sur le marché de certaines substances toxiques . https://doi.org/10.1289/EHP4971

NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 septembre 2019

Samet, JM (2019). Les monographies du CIRC : Procédures mises à jour pour une synthèse moderne et transparente des preuves dans l'identification des risques de cancer. J National Cancer Institute 112 (1) : 30-37.

Les Monographies publiées par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) appliquent des procédures rigoureuses d'examen et d'évaluation scientifiques des risques cancérogènes par des experts indépendants. Le Préambule des Monographies du CIRC , qui décrit ces procédures, a été mis à jour en 2019, suite aux recommandations d'un groupe consultatif d'experts de 2018. Cet article présente les Caractéristiques Clés de ce Préambule actualisé, une étape majeure qui permettra au CIRC de tirer parti des progrès scientifiques et procéduraux réalisés au cours des douze années écoulées depuis les derniers amendements au Préambule. Le Préambule actualisé officialise d'importantes avancées déjà mises en œuvre dans le cadre du programme des Monographies . Ces avancées se traduisent par un processus clarifié et renforcé d'identification, d'examen, d'évaluation et d'intégration des données probantes permettant d'identifier les causes du cancer chez l'homme. Parmi les progrès adoptés figurent le renforcement des méthodologies d'examen systématique ; une plus grande importance accordée aux données mécanistiques, fondées sur les caractéristiques clés des cancérogènes ; et une meilleure prise en compte de la qualité et de la pertinence des données dans l'évaluation critique des études épidémiologiques, notamment de leurs méthodes d'évaluation de l'exposition. Amélioration de l’harmonisation des critères d’évaluation des différentes sources de données probantes ; et processus simplifié d’intégration des données sur le cancer chez l’humain, le cancer chez l’animal et les mécanismes d’évaluation globale. En somme, le préambule actualisé soutient une méthode plus rigoureuse et plus transparente d’identification des risques cancérogènes, première étape essentielle de la prévention du cancer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

*Smith, MT (2019). « Caractéristiques clés des cancérogènes ». Chapitre 10 dans : Concordance des sites tumoraux et mécanismes de la cancérogenèse. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart et Kurt Straif (dir.). Publication scientifique du CIRC n° 165. CIRC, Lyon, France.

*Fielden, MR, et al. (2018) . « Modernisation de l’évaluation des risques de cancer chez l’homme liés aux traitements . » Trends Pharmacol Sci 39(3) : 232-247.

L'évaluation du risque cancérogène des traitements est entravée par la faible transposabilité des modèles murins de cancérogenèse. Afin de surmonter cette limitation fondamentale, de nouvelles approches sont nécessaires pour évaluer directement le risque cancérogène chez l'humain et à l'aide de modèles cellulaires humains. Notre meilleure compréhension des mécanismes de la cancérogenèse et de l'influence des variations de la séquence du génome humain sur le risque cancérogène nous incite à réévaluer nos méthodes d'évaluation du risque cancérogène des traitements. Cette revue mettra en lumière de nouvelles perspectives pour l'application de ces connaissances au développement d'une gamme de modèles in vitro et de biomarqueurs humains permettant d'évaluer le risque cancérogène des nouveaux traitements. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018) . « Approche par caractéristiques clés pour l’identification des risques cancérogènes ». Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292

L’évaluation des mécanismes de cancérogénicité représente un défi majeur dans l’identification des dangers, compte tenu du volume et de la diversité des données mécanistiques. Une approche d’évaluation fondée sur 10 caractéristiques clés des cancérogènes humains offre une méthode globale et objective pour relever ce défi. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

*Guyton, KZ, et al. (2018) . « Application des caractéristiques clés des cancérogènes dans l’identification des risques de cancer. » Carcinogenesis 39(4) : 614-622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124 : 713, 2016) ont identifié 10 caractéristiques clés (CC), dont une ou plusieurs sont fréquemment observées chez les cancérogènes humains avérés. Ces CC reflètent les propriétés d’un agent cancérogène, telles que « génotoxique », « immunosuppresseur » ou « modulateur des effets médiés par les récepteurs », et se distinguent des caractéristiques du cancer, qui sont les propriétés des tumeurs. Afin d’évaluer la faisabilité et les limites de l’application des CC à divers agents, les méthodes et les résultats des évaluations de données mécanistiques ont été compilés à partir de huit réunions récentes du CIRC consacrées aux monographies. Une procédure systématique de recherche, de sélection et d’évaluation a permis d’identifier une vaste littérature recensant de multiples CC pour la plupart (12/16) des cancérogènes des groupes 1 ou 2A du CIRC identifiés lors de ces réunions. Cinq cancérogènes sont génotoxiques et induisent un stress oxydatif ; parmi eux, le pentachlorophénol, l’hydrazine et le malathion présentent également des CC supplémentaires. Quatre autres substances, dont les fumées de soudage, sont immunosuppressives. L'évaluation globale a été reclassée en Groupe 2A sur la base de données mécanistiques pour seulement deux agents : le tétrabromobisphénol A et le tétrachloroazobenzène. Ces deux cancérogènes modulent les effets via les récepteurs en association avec d'autres facteurs de cancérogénicité (FC). Moins d'études ont été recensées pour les agents des Groupes 2B et 3, la grande majorité (17/18) ne présentant qu'un seul FC, voire aucun. Ainsi, une approche objective d'identification et d'évaluation des études mécanistiques pertinentes pour le cancer a mis en évidence de solides preuves de multiples FC pour la plupart des cancérogènes des Groupes 1 et 2A, tout en identifiant des pistes d'amélioration. Le développement et la cartographie plus poussés des critères d'évaluation et des voies toxicologiques et de biomarqueurs pertinents pour les FC peuvent faire progresser la recherche et l'évaluation systématiques des données mécanistiques dans l'identification des risques cancérogènes. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Caractéristiques clés des cancérogènes comme base pour organiser les données sur les mécanismes de la cancérogenèse. Environmental Health Perspectives 124 (6) : 713-721.

Contexte : Une révision récente du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a mis à jour l’évaluation des plus de 100 agents classés dans le groupe 1, cancérogènes pour l’homme (Monographies du CIRC, volume 100, parties A à F). Cet exercice a été complexifié par l’absence d’une méthode systématique et largement acceptée pour évaluer les données mécanistiques permettant d’étayer les conclusions relatives aux risques pour la santé humaine liés à l’exposition aux cancérogènes. Objectifs et méthodes : Le CIRC a donc organisé deux ateliers au cours desquels un groupe de travail international d’experts a identifié 10 caractéristiques clés, dont une ou plusieurs sont communes aux cancérogènes avérés pour l’homme. Discussion :

Ces caractéristiques constituent le fondement d'une approche objective pour identifier et organiser les résultats d'études mécanistiques pertinentes. Ces dix caractéristiques correspondent aux capacités d'un agent à : 1) agir comme électrophile, directement ou après activation métabolique ; 2) être génotoxique ; 3) altérer la réparation de l'ADN ou induire une instabilité génomique ; 4) induire des modifications épigénétiques ; 5) induire un stress oxydatif ; 6) induire une inflammation chronique ; 7) être immunosuppresseur ; 8) moduler les effets médiés par les récepteurs ; 9) induire l'immortalisation ; et 10) altérer la prolifération cellulaire, la mort cellulaire ou l'apport en nutriments. Conclusion : Nous décrivons l'utilisation de ces dix caractéristiques clés pour mener une recherche bibliographique systématique axée sur les critères d'évaluation pertinents et construire une représentation graphique des informations mécanistiques identifiées. Nous utilisons ensuite le benzène et les polychlorobiphényles comme exemples pour illustrer la mise en œuvre pratique de cette approche. L'approche décrite est similaire à bien des égards à celles actuellement mises en œuvre par le programme Integrated Risk Information System de l'EPA américaine et le programme national de toxicologie des États-Unis.