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Rusyn et Wright (2024). Dix ans d'utilisation des caractéristiques clés des cancérogènes humains pour organiser et évaluer les preuves mécanistiques dans les monographies du CIRC sur l'identification des risques cancérogènes pour l'homme : modèles et associations. Toxicol Sci 2024 février 28;198(1):141-154. ID PM : 38141214. EST CE QUE JE: 10.1093/toxsci/kfad134

Abstrait. L'examen et l'évaluation systématiques des preuves mécanistiques à l'aide de l'approche des caractéristiques clés ont été proposés par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) en 2012 et utilisés par les groupes de travail sur les monographies du CIRC depuis 2015. Les caractéristiques clés sont dix caractéristiques d'agents connus pour provoquer le cancer dans humains. De 2015 à 2022, un total de 19 monographies (73 agents combinés) ont utilisé les caractéristiques clés pour la classification des risques de cancer. Nous avons émis l'hypothèse qu'une analyse rétrospective des applications de l'approche des caractéristiques clés à la classification des risques de cancer à l'aide de données mécanistiques hétérogènes sur divers agents serait informative pour les revues systématiques dans la prise de décision. Nous avons extrait de chaque monographie des informations sur les conclusions, les types de données et le rôle joué par les données mécanistiques dans la classification des risques de cancer. Les analyses statistiques ont identifié des modèles d'utilisation des caractéristiques clés, ainsi que des tendances et des corrélations entre les caractéristiques clés, les types de données et les décisions finales. Malgré des lacunes dans les données sur de nombreux agents et caractéristiques clés, plusieurs résultats significatifs ont émergé. Les données mécanistiques provenant d’études in vivo sur des animaux, in vitro sur des animaux et in vitro sur des humains ont été les plus déterminantes pour conclure qu’un agent pouvait provoquer le cancer via une caractéristique clé. Pour exclure l'implication d'une caractéristique clé, les données provenant de programmes de tests in vitro systématiques à grande échelle tels que ToxCast se sont révélées très informatives. Dans l’ensemble, une disponibilité accrue de flux de données systématisés, tels que les données humaines in vitro, fournirait la base de conclusions sûres sur les associations positives et négatives et constituerait des contributions relatives de diverses sources de poids dans les jugements d’experts.

Ricker et coll., (2024). Application des caractéristiques clés des agents cancérigènes au bisphénol A. Int J Toxicol 2024 10 janvier : 10915818231225161. est ce que je: 10.1177/10915818231225161. ID PM : 38204208. EST CE QUE JE: 10.1177/10915818231225161

Abstrait. Les dix caractéristiques clés (KC) des cancérogènes sont basées sur les caractéristiques de cancérogènes humains connus et englobent de nombreux types de paramètres. Nous proposons qu'un examen objectif de la grande quantité de preuves mécanistiques du cancer concernant le produit chimique bisphénol A (BPA) puisse être réalisé grâce à l'utilisation de ces KC. Une recherche sur les données métaboliques et mécanistiques pertinentes à la cancérogénicité du BPA a été menée et des outils logiciels Web ont été utilisés pour filtrer et organiser les résultats. Nous avons appliqué les KC pour identifier, organiser et résumer systématiquement les informations mécanistiques sur le BPA et pour mettre en évidence les mécanismes cancérigènes pertinents. Pour certains KC disposant de très grands ensembles de données, nous avons utilisé des examens axés sur des paramètres spécifiques. Plus de 3000 XNUMX études sur le BPA provenant de divers flux de données (humains, animaux, in vitro et systèmes acellulaires) ont été identifiés. Des données mécanistiques pertinentes pour chacun des dix KC ont été identifiées, les effets médiés par les récepteurs, les altérations épigénétiques, le stress oxydatif et la prolifération cellulaire étant particulièrement riches en données. Les métabolites réactifs et bioactifs sont également associés à un certain nombre de KC. Cette revue montre comment les KC peuvent être appliqués pour évaluer les données mécanistiques, en particulier pour les produits chimiques riches en données. Bien que les entités individuelles puissent avoir des approches différentes pour l'incorporation de données mécanistiques dans l'identification des risques de cancer, les KC fournissent un cadre pratique pour mener un examen objectif des données mécanistiques disponibles sans a priori hypothèses sur le mode d’action. Cette analyse des données mécanistiques disponibles sur le BPA suggère des mécanismes multiples et interconnectés par lesquels ce produit chimique peut agir.

Kay et coll., (2024). Application du cadre des caractéristiques clés pour identifier les cancérogènes potentiels du sein à l'aide d'informations accessibles au public en direct, in vitroet en silicone Données. Environ Health Perspect, janvier 2024;132(1):17002. est ce que je: 10.1289/EHP13233. Publication en ligne le 2024 janvier 10. PMCID : PMC10777819. EST CE QUE JE: 10.1289/EHP13233

Abstrait. Arrière-plan: Les produits chimiques qui induisent des tumeurs mammaires chez les rongeurs ou activent la signalisation des œstrogènes ou de la progestérone sont susceptibles d'augmenter le risque de cancer du sein (BC). L'identification des produits chimiques ayant ces activités peut inciter à prendre des mesures pour protéger la santé humaine. Objectifs : Nous avons compilé des données sur les tumeurs des rongeurs, l'activité endocrinienne et la génotoxicité pour évaluer les caractéristiques clés (KC) des cancérogènes mammaires (MC) des rongeurs et pour identifier d'autres produits chimiques qui présentent ces effets et peuvent donc augmenter le risque de BC. Méthodologie: À l'aide de bases de données faisant autorité, notamment les monographies du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et ToxCast de l'Environmental Protection des États-Unis (EPA), nous avons sélectionné des produits chimiques qui induisent des tumeurs mammaires chez les rongeurs, stimulent la synthèse d'œstradiol ou de progestérone ou activent le récepteur des œstrogènes (ER). in vitro. Nous avons classé ces produits chimiques en fonction de leur génotoxicité et de la force de leur activité endocrinienne et avons calculé la surreprésentation (enrichissement) de ces KC parmi les MC. Enfin, nous avons évalué si ces KC prédisent si un produit chimique est susceptible d'induire des tumeurs mammaires. Résultats: Nous avons identifié 279 MC et 642 produits chimiques supplémentaires qui stimulent la signalisation des œstrogènes ou de la progestérone. Les MC étaient significativement enrichis en stéroïdogénicité, en agonisme du ER et en génotoxicité, ce qui conforte l'utilisation de ces KC pour prédire si un produit chimique est susceptible d'induire des tumeurs mammaires chez les rongeurs et, par déduction, d'augmenter le risque de BC. Plus de MC étaient des stéroïdogènes que des agonistes du ER, et beaucoup augmentaient à la fois l'estradiol et la progestérone. L'enrichissement parmi les MC était plus important pour une activité endocrinienne forte que pour une activité endocrinienne faible ou inactive, avec une tendance significative. Discussion: Nous avons identifié des centaines de composés ayant des activités biologiques susceptibles d'augmenter le risque de BC et démontré que ces activités sont enrichies parmi les MC. Nous soutenons que bon nombre d’entre eux ne devraient pas être considérés comme présentant un risque faible sans enquêter sur leur capacité à affecter le sein, et que les produits chimiques présentant les preuves les plus solides peuvent être ciblés pour réduire l’exposition. Nous décrivons des moyens de renforcer l'identification des dangers, notamment des évaluations améliorées des effets mammaires, le développement de tests pour davantage de KC et des tests chimiques plus complets.

Keller et coll. (2023). en silicone approches d'évaluation des risques de cancérogénicité : étude de cas de la prégabaline, un cancérogène non génotoxique pour la souris. Frontier Toxicol 2023 novembre 13:5:1234498. IDPMC : PMC10679394. EST CE QUE JE: 10.3389/ftox.2023.1234498

Abstrait. en silicone les protocoles de toxicologie sont destinés à prendre en charge les évaluations informatiques en utilisant des principes garantissant que les résultats peuvent être générés, enregistrés, communiqués, archivés, puis évalués de manière uniforme, cohérente et reproductible. Nous avons étudié la disponibilité de in silico modèles pour prédire le potentiel cancérogène de la prégabaline en utilisant les dix caractéristiques clés des cancérogènes comme cadre pour organiser des études mécanistiques. La prégabaline est un cancérogène monospécifique produisant un seul type de tumeur, les hémangiosarcomes chez la souris via un mécanisme non génotoxique. L'objectif général de cet exercice est de tester la capacité de in silico modèles pour prédire la cancérogénicité non génotoxique avec la prégabaline comme étude de cas. Le mode d'action établi (MOA) de la prégabaline est déclenché par l'hypoxie tissulaire, entraînant un stress oxydatif (KC5), une inflammation chronique (KC6) et une prolifération cellulaire accrue (KC10) des cellules endothéliales. Parmi ces KC, in silico les modèles ne sont disponibles que pour certains paramètres du KC5, ce qui limite l'utilité des outils informatiques pour prédire la cancérogénicité de la prégabaline. KC1 (électrophilie), KC2 (génotoxicité) et KC8 (effets médiés par les récepteurs), pour lesquels des in silico des modèles existent, ne jouent pas de rôle dans ce mode d’action. La confiance dans les évaluations globales est considérée comme moyenne à élevée pour les KC 1, 2, 5, 6, 7 (effets sur le système immunitaire), 8 et 10 (prolifération cellulaire), en grande partie en raison de la qualité des données expérimentales. Afin de s’affranchir de la dépendance aux données animales, le développement de méthodes fiables in silico les modèles de prédiction du stress oxydatif, de l’inflammation chronique, de l’immunosuppression et de la prolifération cellulaire seront essentiels pour pouvoir prédire la cancérogénicité des composés non génotoxiques.

Zahm et coll., (2023). Cancérogénicité de l'acide perfluorooctanoïque et de l'acide perfluorooctanesulfonique. Lancet Oncol 2024 janvier;25(1):16-17. ID PM : 38043561. EST CE QUE JE: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Abstrait. Aucun disponible.

Berridge et coll., (2023). Permettre de nouveaux paradigmes : une approche basée sur des questions biologiques pour évaluer les risques chimiques pour l'homme et la sécurité des médicaments. Toxicol Sci 2023 22 décembre : kfad124. ID PM : 38134427. EST CE QUE JE: 10.1093/toxsci/kfad124

Abstrait. Les besoins en matière de débit, les coûts en temps et en ressources, ainsi que les préoccupations concernant l'utilisation d'animaux dans les études d'évaluation des dangers et de la sécurité alimentent un intérêt croissant pour l'adoption de nouvelles méthodologies d'approche à utiliser dans le développement de produits et l'évaluation des risques. Cependant, les efforts actuels pour définir « l’évaluation des risques de nouvelle génération » varient considérablement selon les secteurs commerciaux et réglementaires, et une définition a priori de la portée biologique des données nécessaires pour évaluer les dangers fait généralement défaut. Nous proposons que l'absence de questions clairement définies auxquelles il est possible de répondre lors de l'évaluation des dangers est le principal obstacle à la génération d'un paradigme suffisamment flexible pour être utilisé dans différents contextes de développement de produits et de décision d'approbation. Nous proposons ici une approche basée sur des questions biologiques (BQBA) pour l'évaluation des risques et de la sécurité afin de faciliter la sélection de méthodes adaptées et une prise de décision plus efficace fondée sur des preuves. Les piliers clés de cette nouvelle approche sont la biodisponibilité, la bioactivité, l’adversité et la susceptibilité. Ce BQBA est comparé aux approches actuelles en matière de risques et est appliqué dans des scénarios de compréhension pathobiologique variable et/ou d'exigences de tests réglementaires. Pour définir davantage le paradigme et les questions clés permettant de mieux prédire et caractériser les risques pour la santé humaine, une collaboration multidisciplinaire entre les groupes de parties prenantes devrait être initiée.

Juge en chef Borgert (2023). Analyse de la problématique : approche des caractéristiques clés pour identifier les perturbateurs endocriniens. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID: PMC10474976. EST CE QUE JE: 10.1007/s00204-023-03568-3

Résumé: Depuis plus d’une décennie, les évaluations du poids de la preuve (WoE) constituent la méthode standard pour déterminer si un produit chimique répond à la définition d’un perturbateur endocrinien (EDC). Les méthodes WoE prennent en compte toutes les données pertinentes pour satisfaire à la définition de l'EDC et évaluent ces données en termes de pertinence, de fiabilité, de force et de cohérence avec la physiologie et la pharmacologie endocriniennes établies. Une nouvelle approche pour identifier les dangers des perturbateurs endocriniens a été proposée. Elle organise et évalue les données selon dix « caractéristiques clés (KC) des perturbateurs endocriniens ». L’approche prétend remédier à l’absence d’une approche systématique et largement acceptée pour identifier les dangers des perturbateurs endocriniens, mais ignore complètement la littérature WoE sur les perturbateurs endocriniens. Contrairement aux méthodes WoE, l'approche KC ne parvient pas à appliquer la définition consensuelle de l'EDC et ne se prête pas à des tests ou à une validation empiriques, est fongible et garantit des résultats incohérents et peu fiables, ignore les principes d'action hormonale et les caractéristiques dose-réponse en pharmacologie endocrinienne. et la toxicologie, manque de moyens de distinguer les mécanismes à médiation endocrinienne des mécanismes à médiation non endocrinienne, manque de moyens pour parvenir à une conclusion négative sur les propriétés EDC d'un produit chimique ou pour distinguer les EDC des non-EDC, et ne fournit aucun moyen pour développer un consensus valide entre experts et ne fournit pas non plus un moyen de résoudre les interprétations contradictoires des données. Au lieu de raccourcis comme l’approche KC, qui sont sujets aux biais, aux erreurs et aux conclusions arbitraires, l’identification des EDC devrait s’appuyer sur des évaluations WoE qui fournissent les composants critiques et la rigueur scientifique qui manquent aux KC proposés pour les EDC.

 Meek, MEB et Wikoff, D (2023). La nécessité de bonnes pratiques dans l’application de constructions mécanistiques dans l’évaluation des dangers et des risques. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID: 37074944. EST CE QUE JE: 10.1093/toxsci/kfad039

Résumé: Une série d'ateliers récents et proposés abordent l'interface entre les caractéristiques clés et les descriptions de voies mécanistiques (voies de résultats indésirables et mode d'action) afin d'identifier les points communs et le potentiel d'application complémentaire. Informés par différentes communautés, ces concepts ont un potentiel collectif pour accroître la confiance afin de soutenir l'application de données mécanistes dans l'évaluation des dangers. Cet article du forum résume les concepts, introduit une compréhension évolutive et invite à une collaboration future pour contribuer à une meilleure compréhension commune et au développement de bonnes pratiques dans l'utilisation de données mécanistiques dans l'évaluation des dangers.

 Muncke J et coll., (2023). Une vision pour des matériaux plus sûrs en contact avec les aliments : les préoccupations de santé publique comme moteurs d'une amélioration des tests. Environ Int 180 : 108161.

PMID: 37758599. EST CE QUE JE: 10.1016 / j.envint.2023.108161

Résumé: Les matériaux destinés à entrer en contact avec des aliments (MCA) et les articles destinés à entrer en contact avec des aliments sont omniprésents dans le système alimentaire mondialisé d’aujourd’hui. Les produits chimiques migrent des FCM vers les denrées alimentaires, appelés produits chimiques pour contact alimentaire (FCC), mais les exigences réglementaires actuelles ne protègent pas suffisamment la santé publique contre les FCC dangereux, car seules les substances individuelles utilisées pour fabriquer les FCM sont testées et principalement uniquement pour la génotoxicité, les perturbations endocriniennes et autres dangers. les propriétés sont ignorées. En effet, les FCM sont une source connue d’un large éventail de produits chimiques dangereux et contribuent probablement à des maladies non transmissibles très répandues. Les FCM peuvent également inclure des substances ajoutées non intentionnellement (NIAS), qui sont souvent inconnues et ne sont donc pas soumises à une évaluation des risques. Pour remédier à ces lacunes importantes, nous décrivons comment la sécurité des FCM peut être améliorée en (1) testant la migration globale, y compris le NIAS (inconnu), des articles finis en contact avec les aliments, et (2) en élargissant les tests toxicologiques au-delà de la génotoxicité à de multiples paramètres associés. atteints de maladies non transmissibles liées à la santé humaine. Pour identifier les paramètres mécanistiques à tester, nous regroupons les résultats de santé chroniques associés à l'exposition chimique en six groupes de maladies (SCOD) et nous proposons que les articles finis en contact avec les aliments soient testés pour leurs impacts sur ces SCOD. La recherche devrait se concentrer sur le développement d'essais in vitro robustes, pertinents et sensibles, basés sur des informations mécanistiques liées à la SCOD, par exemple via les voies d'effets indésirables (AOP) ou les caractéristiques clés des substances toxiques. La mise en œuvre de cette vision améliorera la prévention des maladies chroniques associées à des expositions à des produits chimiques dangereux, notamment ceux provenant des FCM.

Rana, moi et al., (2023). Cartographie des Caractéristiques Clés des cancérogènes du glyphosate et de ses formulations : une revue systématique. Chemosphère 339 : 139572.

PMID: 37474029. EST CE QUE JE: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572

Résumé: Le glyphosate a été classé comme cancérogène probable pour l'homme (groupe 2A) par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), en partie en raison de solides preuves mécanistiques en 2015. Depuis lors, de nombreuses études sur le glyphosate et ses formulations (GBF) ont vu le jour. Ces études peuvent être évaluées pour l'identification des risques de cancer avec l'approche des dix caractéristiques clés (KC) des cancérogènes nouvellement décrite. Notre objectif était d'évaluer toutes les études mécanistiques in vivo, ex vivo et in vitro sur des humains et des animaux expérimentaux (mammifères) comparant l'exposition au glyphosate/GBF avec des homologues à faible ou aucune exposition pour mettre en évidence les dix KC. Un protocole avec nos méthodes adhérant aux directives PRISMA a été enregistré a priori (INPLASY202180045). Deux évaluateurs en aveugle ont examiné toutes les études in vivo, ex vivo et in vitro sur l'exposition au glyphosate/GBF chez les humains/mammifères rapportant tout résultat lié au KC disponible dans PubMed avant août 2021. Les études qui répondaient aux critères d'inclusion ont fait l'objet d'une extraction de données réalisée en double pour chaque étude. Les résultats du KC sont présentés ainsi que les aspects clés de la validité interne/externe, des résultats et des informations de référence. Ces données ont été utilisées pour construire une matrice qui a ensuite été analysée dans le programme R afin de procéder à des évaluations de la force des preuves et de la qualité. Sur les 2537 175 articles examinés, 50,000 répondaient aux critères d'inclusion, à partir desquels nous avons extrait plus de 2 4 points de données liés aux résultats de KC. L'analyse des données a révélé des preuves solides pour KC5, KC6, KC8, KC1, KC3, des preuves limitées pour KC7 et KC9 et des preuves insuffisantes pour KC10, KC2 et KC8. Notamment, nos analyses qualitatives approfondies de la génotoxicité (KC2) et de la perturbation endocrinienne (KC1) ont révélé des résultats positifs solides et cohérents. Pour KC2, nous avons constaté : 3) les études menées sur des humains et des cellules humaines ont fourni des preuves positives plus solides que les modèles animaux homologues ; 8) Le GBF a provoqué un effet plus fort sur les systèmes humains et animaux que le glyphosate seul ; et XNUMX) les études de la plus haute qualité sur les humains et les cellules humaines ont systématiquement révélé des preuves solides de génotoxicité. Notre analyse du KCXNUMX a indiqué que la capacité du glyphosate à moduler les niveaux d’hormones et l’activité des récepteurs d’œstrogènes est sensible à la fois à la concentration d’exposition et à la formulation. Les modulations observées fournissent une preuve claire que le glyphosate interagit avec les récepteurs, modifie l'activation des récepteurs et module les niveaux et les effets des ligands endogènes (y compris les hormones). Nos résultats renforcent la preuve mécaniste selon laquelle le glyphosate est un cancérogène probable pour l'homme et fournissent une plausibilité biologique aux associations de cancer chez l'homme précédemment signalées, comme le lymphome non hodgkinien. Nous avons identifié des interactions moléculaires potentielles et des événements clés ultérieurs qui ont été utilisés pour générer une voie probable vers la lymphomagenèse.

 Rusyn, moi et Wright, A (2023). Dix ans d'utilisation des caractéristiques clés des cancérogènes humains pour organiser et évaluer les preuves mécanistiques dans les monographies du CIRC sur l'identification des risques cancérogènes pour l'homme : modèles et associations. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID: PMC10369858. EST CE QUE JE: 10.1101/2023.07.11.548354

Résumé: L'examen et l'évaluation systématiques des preuves mécanistiques n'ont été institués que récemment lors de l'étape décisionnelle d'identification des risques de cancer. Un exemple d’organisation et d’évaluation des preuves mécanistes est l’approche des caractéristiques clés des monographies du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) sur l’identification des risques cancérogènes pour l’homme. Les caractéristiques clés des cancérogènes humains ont été proposées il y a près de 10 ans et sont utilisées dans toutes les monographies du CIRC depuis 2015. Nous avons étudié les modèles et les associations dans l'utilisation des caractéristiques clés par les groupes de travail d'experts indépendants. Nous avons examiné 19 monographies (2015-2022) évaluant 73 agents. Nous avons extrait des informations sur les conclusions de chaque groupe de travail sur la solidité des preuves concernant les combinaisons agent-caractéristique clé, les types de données disponibles pour les décisions et le rôle joué par les données mécanistes dans la classification finale des risques de cancer. Nous avons effectué des analyses descriptives et d'association au sein et entre les types de données. Nous avons constaté que les groupes de travail du CIRC étaient prudents lors de l'évaluation des preuves mécanistes : pour seulement environ 13 % des agents, des preuves solides étaient attribuées à une caractéristique clé. La génotoxicité et la prolifération cellulaire étaient les plus riches en données, alors que peu de preuves étaient disponibles sur la réparation et l'immortalisation des caractéristiques clés de l'ADN. L’analyse des associations entre les caractéristiques clés a révélé que seule l’activation métabolique du produit chimique coopérait de manière significative avec la génotoxicité et la prolifération/mort cellulaire. Les preuves provenant d'humains exposés étaient limitées, tandis que les preuves mécanistes provenant d'études sur les rongeurs in vivo était souvent disponible. Seules la génotoxicité et la prolifération/mort cellulaire étaient fortement associées aux décisions quant à l'impact des données mécanistiques sur la classification finale du risque de cancer. La pratique consistant à utiliser l'approche des caractéristiques clés est désormais bien établie dans les monographies du CIRC et d'autres agences gouvernementales et les analyses présentées ici éclaireront l'utilisation future des preuves mécanistiques dans la prise de décision réglementaire.

Zhang, L. et al., (2023). Une carte systématique des preuves de l'inflammation chronique et de l'immunosuppression liées à l'exposition aux substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS). Environ Résolution 220 : 115188.

PMID: 36592815. PMCID : PMC10044447 (disponible le 2024-03-01). EST CE QUE JE: 10.1016 / j.envres.2022.115188

Résumé: Contexte: La capacité à induire une inflammation chronique et une immunosuppression sont deux caractéristiques clés des cancérogènes et des formes importantes d’immunotoxicité. Le Programme national de toxicologie (NTP) a évalué l'immunotoxicité de deux substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS), le PFOA (acide perfluorooctanoïque) et le PFOS (sulfonate de perfluorooctane), en 2016. Cependant, les effets pro-inflammatoires et immunosuppresseurs potentiels d'autres PFAS demeurent. en grande partie non caractérisé.

Méthodologie: Nous avons développé un ensemble élargi de termes de recherche relatifs aux effets inflammatoires et immunosuppresseurs chroniques des PFAS, basés sur ceux du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et du NTP. Pour confirmer l'efficacité et la portée de la recherche, nous avons comparé les résultats de nos termes de recherche avec ceux du CIRC et du NTP pour les PFAS et deux autres cancérogènes connus, le chrome (VI) et le benzène. Des cartes de preuves systématiques (SEM) ont également été produites à l'aide de Tableau pour visualiser la distribution des numéros et des types d'études rapportant des effets immunotoxiques et des biomarqueurs spécifiques provoqués par les expositions aux PFAS. Résultats: Au total, 1155 321 études sur les PFAS ont été récupérées, dont XNUMX pouvaient être incluses dans notre ensemble de données. Grâce à nos termes de recherche, nous avons identifié un plus grand nombre d’études pertinentes que celles obtenues à l’aide des termes de recherche du CIRC et du NTP. D’après les résultats du SEM, l’augmentation de la production de cytokines a renforcé l’association entre l’exposition aux PFAS et l’inflammation chronique, et la diminution de l’activation des lymphocytes B et la modification des niveaux de sous-types de lymphocytes T et d’immunoglobulines ont confirmé l’immunosuppression induite par les PFAS. Conclusion: Nos résultats SEM confirment que plusieurs PFAS couramment présents dans l’environnement, y compris ceux qui sont moins connus, peuvent induire une immunosuppression et une inflammation chronique, deux caractéristiques clés des cancérogènes. Cette approche, comprenant le développement de termes de recherche, le processus de sélection des études, le codage des données et la visualisation de la cartographie des preuves, peut être appliquée à d'autres caractéristiques clés des cancérogènes chimiques.

Germolec et coll. (2022). "Consensus sur les caractéristiques clés des agents immunotoxiques comme base pour l'identification des dangers". Perspective de santé environ. 130(10) : 105001. PMCID : PMC9536493. EST CE QUE JE: 10.1289/EHP10800

Résumé : Contexte : Les caractéristiques clés (KC), les propriétés des agents ou des expositions qui confèrent un danger potentiel, ont été développées pour les cancérogènes et d'autres classes de substances toxiques. Les KC ont été utilisés dans l'évaluation systématique des dangers et pour identifier les lacunes dans les tests et les données qui limitent le dépistage et l'évaluation des risques. Bon nombre des mécanismes par lesquels les produits pharmaceutiques et les agents professionnels ou environnementaux modulent la fonction immunitaire sont bien connus. Ainsi, les KC pourraient être identifiés pour les substances immunoactives et appliqués pour améliorer l'évaluation des risques des agents immunomodulateurs. Objectifs : L'objectif était de générer une synthèse consensuelle des preuves scientifiques décrivant les KC d'agents connus pour provoquer une immunotoxicité et des applications potentielles, telles que des tests pour mesurer les KC. Méthodologie: Un comité de 18 experts de diverses spécialités a identifié 10 KC d'agents immunotoxiques, à savoir, 1) se lie de manière covalente aux protéines pour former de nouveaux antigènes, 2) affecte le traitement et la présentation des antigènes, 3) modifie la signalisation des cellules immunitaires, 4) modifie la prolifération des cellules immunitaires, 5) modifie la différenciation cellulaire, 6) modifie la communication cellule-cellule immunitaire, 7) modifie la fonction effectrice de types de cellules spécifiques, 8) modifie le trafic des cellules immunitaires, 9) modifie les processus de mort cellulaire et 10) décompose la tolérance immunitaire. Le groupe a examiné comment ces KC pourraient influencer les processus immunitaires et contribuer à l'hypersensibilité, à une amélioration inappropriée, à l'immunosuppression ou à l'auto-immunité. Discussion: Les KC peuvent être utilisés pour améliorer les efforts d'identification des agents qui causent l'immunotoxicité via un ou plusieurs mécanismes, pour développer de meilleures approches de test et de biomarqueurs pour évaluer l'immunotoxicité, et pour permettre une compréhension plus complète et mécaniste des effets néfastes des expositions sur le système immunitaire. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt et Walker (2022). "Perspective invitée: caractéristiques clés comme point de départ pour une meilleure identification des dangers des agents immunotoxiques". Perspective de santé environ. 130(10 : 101301. DOI : 10.1289/EHP11726.

Résumé: Aucun.
Compagnon de: Germolec et al. (2022) PMCID : PMC9536493. EST CE QUE JE: 10.1289/EHP10800

Schoten et al. (2022). "Assemblage de réseau automatisé de littérature mécaniste pour l'identification de preuves éclairées pour soutenir l'évaluation des risques de cancer". Perspective de santé environ. 130(3): 37002. PMCID : PMC8893280. EST CE QUE JE: 10.1289/EHP9112

Abstrait. Contexte: Les données mécanistes sont de plus en plus utilisées dans l'identification des dangers des produits chimiques. Cependant, le volume de données est important, ce qui complique l'identification et le regroupement efficaces des données pertinentes. Objectifs : Nous avons cherché à savoir si l'identification des preuves pour l'évaluation des dangers peut devenir plus efficace et informée grâce à une approche automatisée qui combine la lecture automatique des publications avec des outils de visualisation en réseau. Méthodologie: Nous avons choisi 13 produits chimiques qui ont été évalués par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) Monographies programme intégrant l'approche des caractéristiques clés des carcinogènes (KCC). En utilisant des termes de recherche documentaire établis pour les KCC, nous avons récupéré et analysé la littérature à l'aide d'Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combine le traitement de la littérature à grande échelle avec des bases de données sur les voies et extrait les relations entre les biomolécules, les bioprocédés et les produits chimiques dans des déclarations (par exemple, "le benzène active les dommages à l'ADN"). Ces déclarations ont ensuite été assemblées en réseaux et comparées à l'évaluation du KCC par le CIRC, pour évaluer le caractère informatif de notre approche. Résultats: Nous avons trouvé, en général, des réseaux plus importants pour les produits chimiques dont le CIRC a évalué les preuves comme étant solides pour l'induction de KCC. Les réseaux plus importants n'étaient pas directement liés au nombre de publications, étant donné que nous avons récupéré de petits réseaux pour plusieurs produits chimiques avec peu de support pour l'activation de KCC selon le CIRC, malgré le volume important de littérature pour ces produits chimiques spécifiques. De plus, l'interprétation des réseaux pour la génotoxicité et la réparation de l'ADN a montré une concordance avec l'évaluation du CIRC KCC. Discussion: Notre méthode est une approche automatisée pour condenser la littérature mécaniste en réseaux interrogeables et interprétables basés sur un a priori ontologie. L'approche ne remplace pas l'évaluation par des experts, mais fournit plutôt une structure informée permettant aux experts d'identifier rapidement quelles déclarations sont faites dans quels documents et comment celles-ci pourraient être liées. Nous nous sommes concentrés sur les KCC car ils sont soutenus par des termes de recherche bien décrits. La méthode doit également être testée dans d'autres cadres pour démontrer sa généralisabilité. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeld et coll. (2022). "kc-hits : un outil d'aide à l'évaluation et à la classification des cancérogènes chimiques". Bioinformatique. btac189. Manuscrit accepté (28 mars). PMID : 35348625. EST CE QUE JE: 10.1093/bioinformatique/btac189

Abstrait. Motivation: L'évaluation des produits chimiques pour leur danger cancérogène nécessite l'analyse d'un large éventail de données et la caractérisation de ces résultats par rapport aux caractéristiques clés des cancérogènes. Le flux de travail utilisé historiquement nécessite de nombreuses étapes manuelles qui demandent beaucoup de travail et peuvent introduire des erreurs, des biais et des incohérences. Résultats: L'automatisation de certaines parties du flux de travail d'évaluation à l'aide du logiciel kc-hits a conduit à des améliorations significatives de l'efficacité du processus, ainsi qu'à des résultats plus cohérents et complets. Disponibilité et mise en œuvre : https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Information supplémentaire: Des informations supplémentaires sont disponibles dans le référentiel du projet à l'adresse https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.

Mesnage et coll. (2021). « Évaluation de la génotoxicité du 2,4-D, du dicamba et du glyphosate seuls ou en combinaison avec des tests de rapporteur cellulaire pour les dommages à l'ADN, le stress oxydatif et la réponse protéique dépliée ». Toxicologie alimentaire et chimique. 157 : 112601. Novembre. PMID : 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Abstrait. La génération actuelle de cancérogénicité les tests sont souvent insuffisants pour prédire les résultats du cancer pesticide expositions. Afin de faciliter l'évaluation des risques pour la santé, le Centre international de recherche sur le cancer a identifié 10 caractéristiques clés qui sont couramment présentées par les humains. carcinogènes. Le panel ToxTracker de six lignées de cellules souches embryonnaires de souris porteuses validées basées sur la GFP est conçu pour mesurer un certain nombre de ces propriétés cancérigènes, à savoir les dommages à l'ADN, stress oxydatif et la réponse protéique dépliée. Nous présentons ici une évaluation du potentiel cancérigène des herbicides glyphosate, 2,4-D et dicamba seul ou en combinaison, en utilisant le système de dosage ToxTracker. Le pesticide 2,4-D s'est avéré être un puissant inducteur de stress oxydatif et une réponse protéique dépliée. Le dicamba a induit une légère réponse au stress oxydatif, tandis que le glyphosate n'a suscité de résultat positif dans aucun des tests. Les résultats d'un mélange des trois herbicides étaient principalement une réponse au stress oxydatif, qui était très probablement due au 2,4-D avec le dicamba ou le glyphosate ne jouant qu'un rôle mineur. Ces résultats fournissent des informations initiales concernant l'évaluation des risques d'effets cancérigènes résultant de l'exposition à un mélange de ces herbicides.

Tice et coll. (2021). « Approches in silico dans l'évaluation des risques de cancérogénicité : état actuel et besoins futurs ». Toxicologie computationnelle. 20:100191. En ligne le 23 septembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Abstrait. Historiquement, l'identification des cancérogènes reposait principalement sur des études de tumeurs chez les rongeurs, qui nécessitent d'énormes ressources en argent et en temps. en silicone des modèles ont été développés pour prédire les cancérogènes pour les rongeurs, mais n'ont pas encore trouvé d'acceptation réglementaire générale, en partie en raison de l'absence d'un protocole généralement accepté pour effectuer une telle évaluation ainsi que des limitations des performances et de la portée prédictives. Il reste un besoin d'améliorations supplémentaires in silico modèles de cancérogénicité, en particulier ceux qui sont plus pertinents pour l'homme, à utiliser dans la recherche et la prise de décision réglementaire. Dans le cadre d'un effort international pour développer in silico protocoles toxicologiques, un consortium de toxicologues, de scientifiques informaticiens et de scientifiques de la réglementation de plusieurs industries et agences gouvernementales a évalué dans quelle mesure in silico des modèles existent pour chacune des 10 caractéristiques clés (KC) récemment définies des cancérogènes. Ce document de position résume l'état actuel de in silico outils pour l'évaluation de chaque KC et identifie les lacunes en matière de données qui doivent être comblées avant une évaluation complète in silico un protocole de cancérogénicité peut être élaboré à des fins réglementaires.

Baan et Straif (2021). « Le programme des monographies du Centre international de recherche sur le cancer. Bref historique de son Préambule ». ALTEX. Publication en ligne le 16 juin. PMID : 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081

Résumé: Depuis le début des années 1970, les monographies publiées par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) appliquent des procédures rigoureuses pour l'examen scientifique et l'évaluation des risques cancérigènes. Le préambule des monographies du CIRC décrit l'objectif et la portée du programme, les principes et procédures scientifiques utilisés pour développer une monographie, les types de preuves pris en compte et les critères scientifiques qui guident les évaluations. Cet article présente un aperçu de l'évolution historique du Préambule depuis le moment où il a commencé à prendre forme à la fin des années 1970 jusqu'à et y compris la mise à jour la plus récente en 2019. Au fil des ans, le Programme des Monographies du CIRC a pris en compte les aspects scientifiques et procéduraux. progrès dans l'identification, l'examen, l'évaluation et l'intégration des preuves pour définir les causes du cancer humain. Depuis la précédente édition du Préambule en 2006, les nouveaux développements incluent un accent plus marqué sur les preuves mécanistes basées sur les caractéristiques clés des cancérogènes ; une plus grande prise en compte des méthodes d'évaluation de l'exposition dans les études épidémiologiques ; et l'intégration des flux de preuves sur le cancer chez l'homme, le cancer chez les animaux de laboratoire et les mécanismes permettant d'atteindre les évaluations globales. Ainsi, le préambule permet désormais un processus d'évaluation en l'absence de données provenant d'études animales, et les preuves sur les caractéristiques clés du cancer peuvent être apportées par de nouvelles méthodologies d'approche, réduisant ou évitant ainsi potentiellement l'utilisation d'animaux de laboratoire.

Ali et coll. (2021). « Application de l'exploration de texte dans l'évaluation des risques des mélanges chimiques : une étude de cas sur les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) ». Perspectives de la santé environnementale. 129(6) : 067008. En ligne le 24 juin. PMID : 34165340 doi: 10.1289/EHP6702

Résumé : Contexte : L'évaluation du risque de cancer des expositions complexes, telles que l'exposition à des mélanges d'hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), est difficile en raison des diverses activités biologiques de ces composés. Avec l'aide de l'exploration de texte (TM), nous avons développé des outils de TM - la dernière itération de l'évaluation du risque de cancer à l'aide de l'outil de littérature biomédicale (CRAB3) et d'un outil d'analyse des caractéristiques du cancer (CHAT) - qui pourraient être utiles pour les analyses automatiques de la littérature dans évaluation des risques de cancer et recherche. Bien que les analyses CRAB3 soient basées sur les modes d'action cancérigènes (MOA) et couvrent presque toutes les caractéristiques clés des cancérogènes, CHAT évalue la littérature en fonction des caractéristiques du cancer en se référant aux altérations du comportement cellulaire qui caractérisent la cellule cancéreuse. Objectifs : L'objectif était d'évaluer l'utilité de ces outils pour soutenir l'évaluation du risque de cancer en réalisant une étude de cas de 22 HAP prioritaires de l'Union européenne et de l'Agence américaine de protection de l'environnement et des gaz d'échappement diesel et une étude de cas des interactions des HAP avec la silice. Méthodologie: Nous avons analysé la littérature PubMed, comprenant 57,498 3 références concernant les HAP prioritaires et les mélanges d'HAP complexes, en utilisant CRABXNUMX et CHAT. Résultats: Les analyses CRAB3 ont correctement identifié les similitudes et les différences dans les modes d'action génotoxiques et non génotoxiques des 22 HAP prioritaires et les ont regroupés en fonction de leur potentiel cancérogène connu. CHAT avait la même capacité et complétait la sortie du CRAB en comparant, par exemple, benzo[a]pyrène et dibenzo[Al]pyrène. Les analyses CRAB3 et CHAT ont toutes deux mis en évidence des mécanismes d'interaction potentielle au sein et entre des mélanges complexes de HAP et des mécanismes d'importance possible pour les interactions avec la silice. Conclusion:

Ces données suggèrent que notre approche de MT peut être utile dans l'identification des dangers des HAP et des mélanges, y compris les HAP. Les outils peuvent aider à regrouper les produits chimiques et à identifier les similitudes et les différences dans les modes d'action cancérigènes et leurs interactions. https://doi.org/10.1289/EHP6702 

* Lind et al. (2021). « Commentaire : Caractéristiques clés des toxiques cardiovasculaires ». Perspectives de la santé environnementale. 129(9) : 095001. Publication en ligne du 24 septembre. PMID: 34558968 doi: 10.1289/EHP9321

Résumé: Contexte: Le concept d'agents chimiques ayant des propriétés qui confèrent un danger potentiel appelé caractéristiques clés (KC) a été développé pour la première fois pour identifier les dangers cancérigènes. L'identification des KC des toxiques cardiovasculaires (CV) pourrait faciliter l'évaluation systématique des risques CV et la compréhension des lacunes dans les analyses et les données associées aux approches actuelles. Objectifs : Nous avons cherché à développer une synthèse consensuelle des preuves scientifiques sur les KC des agents chimiques et non chimiques connus pour provoquer une toxicité CV ainsi que des méthodes pour les mesurer. Méthodologie: Un groupe de travail d'experts a été réuni pour discuter des mécanismes associés à la toxicité CV. Résultats: Le groupe a identifié 12 KC de toxiques CV, définis comme des agents exogènes qui interfèrent négativement avec la fonction du système CV. Les KC ont été organisés en ceux affectant principalement le tissu cardiaque (numéros 1-4 ci-dessous), le système vasculaire (5-7) ou les deux (8-12), comme suit : 1) altère la régulation de l'excitabilité cardiaque, 2) altère le cœur contractilité et relaxation, 3) induit des lésions et la mort des cardiomyocytes, 4) induit la prolifération du stroma valvulaire, 5) affecte la fonction endothéliale et vasculaire, 6) altère l'hémostase, 7) provoque une dyslipidémie, 8) altère la fonction mitochondriale, 9) modifie le système nerveux autonome activité, 10) induit un stress oxydatif, 11) provoque une inflammation et 12) modifie la signalisation hormonale. Discussion: Ces 12 KC peuvent être utilisés pour aider à identifier les produits pharmaceutiques et les polluants environnementaux en tant que toxiques CV, ainsi que pour mieux comprendre les fondements mécanistiques de leur toxicité. Par exemple, il existe des preuves que les particules fines [PM ≤2.5μm≤2.5μm de diamètre aérodynamique (PM2.5PM2.5)] la pollution de l'air, l'arsenic, les anthracyclines et d'autres produits chimiques exogènes possèdent un ou plusieurs des KC décrits. En conclusion, les KC pourraient être utilisés pour identifier les toxiques CV potentiels et pour définir un ensemble de méthodes d'essai pour évaluer la toxicité CV d'une manière plus complète et standardisée que les approches actuelles. 

Guyton et Schubauer-Berigan (2021). « Perspective invitée : hiérarchiser les tests chimiques et l'évaluation à l'aide de produits validés in vitro Essais pertinents pour les caractéristiques clés ». Perspectives de la santé environnementale. 129(7) : 71303. En ligne le 21 juillet. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507. 

            Résumé: Aucun disponible.

Rusyn et coll. (2021). « Caractéristiques clés des hépatotoxiques humains comme base pour l'identification et la caractérisation des causes de toxicité hépatique ». Hépatologie. 2021 juin 9. En ligne avant impression. PMID: 34105804 DOI : 10.1002/hep.31999

Résumé: L'identification des dangers concernant les effets indésirables sur le foie est une étape critique dans les évaluations de la sécurité des médicaments et autres produits chimiques. Les paradigmes actuels de test de l'hépatotoxicité reposent fortement sur des études précliniques chez l'animal et sur des données humaines (épidémiologie et essais cliniques). La compréhension mécanistique des voies moléculaires et cellulaires qui peuvent causer ou exacerber l'hépatotoxicité est bien avancée et est prometteuse pour l'identification des hépatotoxiques. L'absence d'une approche systématique pour intégrer ces données afin d'aider à identifier les risques de toxicité hépatique est l'un des défis pour traduire les preuves mécanistes en décisions solides sur l'hépatotoxicité potentielle. Récemment, des améliorations notables ont été obtenues dans la pratique de l'identification des dangers des cancérogènes, des substances toxiques pour la reproduction chez les femmes et les hommes et des perturbateurs endocriniens en utilisant l'approche des caractéristiques clés. Ici, nous décrivons les méthodes par lesquelles les caractéristiques clés des hépatotoxiques humains ont été identifiées et donnons des exemples sur la façon dont elles pourraient être utilisées pour identifier, organiser et utiliser systématiquement les données mécanistes lors de l'identification des hépatotoxiques.

Barupal et coll., (2021). « Prioriser les évaluations des risques de cancer pour le CIRC Monographies en utilisant une approche intégrée de fusion de bases de données et de text mining ». Environ Int. 156 : 106624. En ligne avant impression le 10 mai. PMID: 33984576 doi: 10.1016 / j.envint.2021.106624.

Résumé: Contexte: L'évaluation systématique des données de la littérature sur les risques de cancer des expositions humaines est un processus essentiel qui sous-tend les stratégies de prévention du cancer. L'étendue et le volume des preuves pour les cancérogènes présumés peuvent aller de très peu à des milliers de publications, nécessitant une procédure complexe, systématiquement planifiée et critique pour désigner, hiérarchiser et évaluer les agents cancérigènes. Pour faciliter ce processus, la fusion de bases de données, la chimioinformatique et les techniques d'exploration de texte peuvent être combinées dans une approche intégrée pour informer la hiérarchisation, la sélection et le regroupement des agents.

Résultats: Nous avons appliqué ces techniques aux agents recommandés pour les évaluations des monographies du CIRC en 2020-2024. Une intégration de filtres PubMed pour couvrir l'épidémiologie du cancer, les caractéristiques clés des cancérogènes, les listes chimiques de 34 bases de données pertinentes pour la recherche sur le cancer, le regroupement de la structure chimique et un regroupement basé sur les données de la littérature a été appliqué dans une approche innovante à 119 agents recommandés par un groupe consultatif pour futures évaluations des monographies du CIRC. L'approche a également facilité un regroupement rationnel de ces agents et aide à comprendre le volume et la complexité des informations pertinentes, ainsi que les lacunes importantes dans la couverture des études disponibles sur l'étiologie du cancer et la cancérogenèse.

Conclusion: Une nouvelle approche scientifique des données a été appliquée à divers agents recommandés pour les évaluations des risques de cancer, et ses applications pour les monographies du CIRC sont démontrées. L'approche de hiérarchisation a été mise à disposition sur le site www.cancer.idsl.me pour classer les agents anticancéreux.

Madia et coll., (2021). « Intégration des données entre les critères de toxicité pour une meilleure évaluation de la sécurité des produits chimiques : l'exemple de l'évaluation de la cancérogénicité ». Arch Tox. 95(6) : 1971-1993 PMID: 33830278. est ce que je: 10.1007 / s00204-021-03035-x. En ligne avant l'impression.

Résumé: Compte tenu de la nécessité d'améliorer l'évaluation des produits de consommation demandée dans la stratégie de l'UE sur les produits chimiques pour la durabilité, nous avons développé une méthodologie pour évaluer les dangers en combinant les informations sur différents paramètres de toxicité systémique et en intégrant les informations à de nouvelles méthodologies d'approche. Cela intègre des informations mécanistiques en vue d'éviter les études in vivo redondantes, minimisant la dépendance sur les tests de point final apical et en fin de compte concevoir des stratégies de test efficaces. Ici, nous présentons l'application de notre méthodologie à l'évaluation de la cancérogénicité, en cartographiant les informations disponibles des méthodes de test de toxicité à travers les paramètres aux Caractéristiques Clés des cancérogènes. Les méthodes d'essai sont déconstruites pour permettre aux informations qu'elles fournissent d'être organisées de manière systématique, permettant de décrire les mécanismes de toxicité menant au résultat indésirable. Cette approche intégrée offre un moyen flexible et économe en ressources d'exploiter pleinement les méthodes d'essai pour lesquelles des lignes directrices d'essai sont disponibles afin de répondre aux exigences réglementaires pour l'évaluation de la toxicité systémique ainsi que d'identifier où de nouvelles méthodes peuvent être intégrées.

* Rider CV et al. (2021). «Utilisation des caractéristiques clés des cancérogènes pour développer la recherche sur les mélanges chimiques et le cancer». Perspectives de la santé environnementale. 129 (3): 35003. Publication en ligne du 2021 mars 30. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.

Contexte: Les gens sont exposés à de nombreux produits chimiques tout au long de leur vie. Beaucoup de ces produits chimiques présentent une ou plusieurs des caractéristiques clés des cancérogènes ou interagissent avec les processus décrits dans les caractéristiques du cancer. Par conséquent, évaluer les effets des mélanges chimiques sur le développement du cancer est une tâche importante. Les défis liés à la conception d'études de recherche pour évaluer l'action conjointe des produits chimiques sur le risque de cancer comprennent le temps nécessaire pour réaliser les expériences en raison de la longue latence et le choix d'un plan expérimental approprié. Objectifs : Les objectifs de ce travail sont de présenter les arguments en faveur du développement d'un programme de recherche sur les mélanges de produits chimiques environnementaux et le risque de cancer et de décrire les approches recommandées. Méthodologie: Un groupe de travail comprenant les coauteurs a concentré son attention sur la conception d'études de mélanges pour éclairer l'évaluation des risques de cancer dans le cadre d'un effort plus large visant à affiner les caractéristiques clés des cancérogènes et à explorer leur application. Les membres du groupe de travail ont passé en revue les Caractéristiques Clés des cancérogènes, les signes distinctifs du cancer et la recherche sur les mélanges pour d'autres paramètres de la maladie. Le groupe a discuté des options pour développer des projets traitables pour évaluer les effets conjoints des produits chimiques environnementaux sur le développement du cancer. Résultats et discussion: Trois approches pour développer un programme de recherche pour évaluer les effets des mélanges sur le développement du cancer ont été proposées: une approche de criblage chimique, une approche basée sur un modèle transgénique et une approche centrée sur la maladie. Les avantages et les inconvénients de chacun sont discutés.

McKeon et coll. (2021). «Exposomique environnementale et évaluation des risques de cancer du poumon dans la région métropolitaine de Philadelphie en utilisant des indices de danger au niveau du code postal». Science de l'environnement et recherche sur la pollution. PMID: 33611735. est ce que je: 10.1007 / s11356-021-12884-z. En ligne avant l'impression.

Résumé: Pour illustrer les méthodes d'évaluation des expositions environnementales associées au risque de cancer du poumon, nous avons étudié les données anthropiques sur les polluants atmosphériques dans une grande région métropolitaine à l'aide de l'inventaire des rejets toxiques (TRI) des États-Unis-Environmental Protection Agency (US-EPA) (1987-2017), et PM_2.5 (1998-2016) et NO₂ (1996-2012) à partir des données satellitaires de la NASA. Nous avons étudié les produits chimiques rapportés selon les cinq caractéristiques suivantes de l'exposome: (1) regroupement du cancer du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC); (2) les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) prioritaires de l'EPA; (3) composant de l'échappement diesel; (4) le statut de composé organique volatil (COV); et (5) preuve de carcinogenèse pulmonaire. Les articles publiés de PubChem ont été comptés pour les occurrences de 10 caractéristiques clés d'agents cancérigènes sur ces produits chimiques. Les codes du plan d'amélioration de zone (ZIP) avec des expositions plus élevées ont été identifiés de deux façons: (1) exposition moyenne combinée de toutes les caractéristiques, et (2) indice de risque dérivé d'un processus d'analyse de décision multicritères (MMCDA) en plusieurs étapes. Les COV, cancérogènes du groupe 1 du CIRC, représentaient respectivement 82.3% et 11.5% des émissions déclarées du TRI. Les codes postaux le long des routes principales avaient tendance à être plus exposés. L'approche MMCDA a produit des indices de danger basés sur la toxicité, l'occurrence et la persistance imputées pour l'évaluation des risques. Malgré de nombreuses études décrivant les expositions environnementales et le risque de cancer du poumon, cette étude développe une méthode pour intégrer ces expositions dans des estimations d'exposition basées sur la population qui pourraient être incorporées dans les futurs essais de dépistage du cancer du poumon et bénéficier à la surveillance de la santé publique de l'incidence du cancer du poumon. Notre méthodologie peut être appliquée pour sonder d'autres expositions dangereuses pour d'autres cancers.

Gualtieri AF (2021). «Combler le fossé entre la toxicité et la cancérogénicité des fibres minérales en reliant les paramètres chimiques et physiques cristallins de la fibre aux Caractéristiques Clés du cancer». Recherche actuelle en toxicologie. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

Les fibres en suspension dans l'air et en particulier l'amiante représentent des dangers très préoccupants pour la santé humaine, car l'exposition à ces particules particulières peut provoquer des tumeurs malignes telles que le cancer du poumon et le mésothéliome. Actuellement, de nombreux chercheurs dans le monde se concentrent sur la compréhension complète des mécanismes patho-biologiques conduisant à la cancérogenèse provoquée par les fibres pathogènes. Dans cette optique, le présent travail introduit une nouvelle approche pour corréler comment et dans quelle mesure les paramètres physiques / cristallochimiques et morphologiques (y compris la longueur, la chimie, la biodurabilité et les propriétés de surface) des fibres minérales provoquent des effets néfastes majeurs en mettant l'accent sur amiante. Le modèle décrit ci-dessous tente conceptuellement de combler le fossé entre la toxicité et la cancérogénicité des fibres minérales et a plusieurs implications: 1) il fournit un outil pour mesurer la toxicité et le potentiel pathogène des minéraux d'amiante, permettant un classement quantitatif des différents types (par exemple. chrysotile vs crocidolite); 2) il peut prédire la toxicité et la pathogénicité des fibres «non réglementées» ou non classifiées; 3) il révèle les paramètres d'une fibre minérale qui sont actifs dans la stimulation des caractéristiques clés du cancer, offrant ainsi une stratégie pour développer des stratégies et des thérapies spécifiques de prévention du cancer.

Chappell et coll. (2021). «Absence de cancérogénicité potentielle pour les glycosides de stéviol - Évaluation systématique et intégration des données mécanistiques dans la totalité des preuves.» Food Chem Toxicol. 2021 février 12; 112045. PMID: 33587976. EST CE QUE JE: 10.1016 / j.fct.2021.112045

Les glycosides de stéviol sont présents dans les feuilles de la plante Stevia rebaudiana, ont un goût sucré et sont utilisés comme édulcorant depuis des siècles. Pour s'appuyer sur des évaluations de sécurité antérieures faisant autorité des glycosides de stéviol, une évaluation systématique des données mécanistes liées aux Caractéristiques Clés des cancérogènes (KCC) a été menée. Plus de 900 critères d'évaluation pertinents pour le KCC issus de la littérature revue par des pairs et des données de dépistage à haut débit (ToxCast / Tox21) ont été identifiés pour les glycosides et dérivés de stéviol individuels, les métabolites et les extraits de feuilles entières. La plupart des données (à la fois in vivo et in vitro, y compris les cellules humaines), ont montré une inactivité. Les études ont été pondérées en fonction de leur qualité et de leur pertinence. Bien que des données soient disponibles pour huit des dix KCC, la génotoxicité, le stress oxydatif, l'inflammation et la prolifération / mort cellulaire représentent les KCC avec le plus de données. Les données pour ces KCC montrent principalement une activité bénéfique (anti-inflammatoire, antioxydante et anti-proliférative). Après l'intégration de toutes les données, et en tenant compte de la qualité et de la pertinence de l'étude, la totalité des preuves a démontré un manque global d'activité génotoxique et cancérogène pour les glycosides de stéviol. Ceci est en accord avec les décisions réglementaires précédentes et est cohérent avec l'absence de réponse tumorale dans les essais biologiques sur le cancer des rongeurs sur deux ans. Les résultats soutiennent les conclusions antérieures selon lesquelles les glycosides de stéviol sont peu susceptibles d'être cancérigènes chez l'homme.

Chappell et coll. (2021). Évaluation des données mécanistiques du cancer intestinal des rongeurs induit par le chrome hexavalent à l'aide des Caractéristiques Clés des cancérogènes. Toxicol Sci. 6 janvier; kfaa187.  PMID: 33404626. EST CE QUE JE: 10.1093 / toxsci / kfaa187

L'exposition orale au chrome hexavalent (Cr (VI)) induit des tumeurs intestinales chez la souris. Les modes d'action mutagène et non mutagène (MOA) ont été acceptés par différents organismes de régulation dans le monde, ces derniers impliquant une prolifération cellulaire régénérative induite par la cytotoxicité. Cependant, des préoccupations persistent quant au fait que tous les MOA possibles n'ont pas été pleinement pris en compte. Pour aborder le potentiel de modes d'action alternatifs, des données mécanistes non représentées dans les deux MOA existants ont été évaluées. Les données pertinentes ont été identifiées et organisées en fonction des Caractéristiques Clés des cancérogènes (KCC); la littérature relative à l'épigénétique, à l'immunosuppression, aux effets médiés par les récepteurs et à l'immortalisation a été revue pour identifier les événements clés potentiels associés à un autre mode d'action. Plus de 200 références ont été examinées pour ces quatre KCC et classées par ordre de priorité en fonction de leur pertinence par rapport à l'objectif de recherche (c.-à-d. In vivo, exposition orale, tissu gastro-intestinal). Des données minimales étaient disponibles spécifiques à l'intestin pour ces KCC, et il n'y avait aucune preuve de mécanismes sous-jacents ou d'événements clés qui ne sont pas déjà représentés dans les deux MOA proposés. Par exemple, alors que la dérégulation épigénétique des gènes de réparation de l'ADN a été démontrée, les effets épigénétiques n'ont pas été mesurés dans les tissus intestinaux, et il a été démontré que Cr (VI) ne cause pas de dommages à l'ADN dans les tissus intestinaux. Les données de criblage à haut débit (HTS) liées aux KCC ont également été évaluées, avec une activité généralement limitée aux deux MOA reconnus. Collectivement, aucun autre mode d'action (ou événement clé) plausible n'a été identifié en plus de ceux proposés précédemment pour les tumeurs au Cr (VI) SI.

Vandenberg et Bugos (2021). «Évaluation des incidences sur la santé publique du conservateur alimentaire Propylparaben: ce produit chimique est-il utilisé en toute sécurité depuis des décennies?» Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. EST CE QUE JE: 10.1007/s40572-020-00300-6

Objectif : Les parabens sont des produits chimiques contenant des alkyl-esters d'acide p-hydroxybenzoïque, qui leur confèrent des propriétés antimicrobiennes, antifongiques et conservatrices. Le propylparabène (PP) est un parabène largement utilisé dans les produits de soins personnels, les cosmétiques, les produits pharmaceutiques et les aliments. Dans cette revue, nous abordons la controverse en cours sur la sécurité des parabens, et du PP en particulier. Ces produits chimiques ont reçu une attention particulière du public après que des études publiées il y a près de 20 ans aient suggéré des associations plausibles entre les expositions aux PP et le cancer du sein.

Découvertes récentes: Ici, nous utilisons des caractéristiques clés, une approche systématique pour évaluer les propriétés de perturbation endocrinienne du PP sur la base des caractéristiques des perturbateurs endocriniens «connus», et examinons si sa classification comme œstrogène «faible» devrait atténuer les problèmes de santé publique liés aux expositions humaines. Nous examinons également les preuves disponibles provenant d'études sur les rongeurs et les humains pour illustrer comment les grandes lacunes de données qui existent dans les évaluations des dangers soulèvent des préoccupations concernant les évaluations actuelles par les organismes de réglementation que l'utilisation du PP est sûre. Enfin, nous abordons la logique circulaire utilisée pour suggérer que le PP étant utilisé depuis plusieurs décennies, il doit être sûr. Nous concluons que des preuves insuffisantes ont été fournies pour l'utilisation sûre du PP dans les aliments, les cosmétiques et les produits de consommation.

Vandenberg et coll. (2020). "Produits agrochimiques ayant des propriétés de perturbation endocrinienne œstrogénique: leçons apprises? » Mol Cell Endocrinol. 1 décembre; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

De nombreux produits agrochimiques ont des propriétés de perturbation endocrinienne. Un sous-ensemble de ces produits chimiques est qualifié d '«œstrogène». Dans cette revue, nous décrivons plusieurs façons distinctes dont les produits chimiques utilisés dans la production agricole peuvent affecter la signalisation des œstrogènes. En utilisant trois produits agrochimiques comme exemples (DDT, endosulfan et atrazine), nous illustrons comment des tests de dépistage tels que les tests EDSP Tier 1 de l'US EPA peuvent être utilisés comme approche de premier passage pour évaluer les produits agrochimiques pour l'activité endocrinienne. Nous appliquons ensuite l'approche «Caractéristiques clés» pour illustrer comment des produits chimiques comme le DDT peuvent être évalués, ainsi que la définition de l'Organisation mondiale de la santé d'un perturbateur endocrinien, pour identifier les lacunes dans les données. Nous concluons en décrivant les problèmes importants qui doivent être abordés dans l'évaluation et la réglementation des produits agrochimiques hormonalement actifs, y compris les effets des mélanges, les efforts pour réduire l'utilisation des animaux vertébrés, la hiérarchisation des produits chimiques et les améliorations des évaluations des dangers, de l'exposition et des risques.

Guyton et Smith (2020). «Identifier les cancérogènes à partir de 10 caractéristiques clés: une nouvelle approche basée sur des mécanismes». Dans: Rapport mondial sur le cancer: Recherche sur le cancer pour la prévention du cancer, chapitre 3.11, pp.177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, éditeurs, publié par le Centre international de recherche sur le cancer, Lyon, France. Disponible depuis: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et coll. (2020). «Immunosuppression associée au benzène et inflammation chronique chez l'homme: une revue systématique.» Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Objectif: Des preuves récentes se sont accumulées que le système immunitaire est intimement lié au développement du cancer. L'inflammation chronique et l'immunosuppression sont deux caractéristiques clés des cancérogènes dans lesquels le système immunitaire joue un rôle central. Dans cette revue systématique, nous avons étudié l'association des issues inflammatoires chroniques et immunosuppressives avec le benzène, un produit chimique industriel largement utilisé. Il a été confirmé que le benzène provoque une leucémie myéloïde aiguë et qu'il est suspecté de provoquer un lymphome non hodgkinien, deux cancers du système hématogène qui affectent les cellules immunitaires. Méthodes: Nous avons systématiquement recherché dans PubMed et Embase toutes les études pertinentes en utilisant une combinaison d'en-têtes de sujets médicaux (MeSH) et de mots clés sélectionnés. Le protocole d'examen détaillé, y compris la stratégie de recherche, a été enregistré auprès de PROSPERO, le registre prospectif international des revues systématiques (# CRD42019138611). Résultats: Sur la base de toutes les études humaines sélectionnées dans la revue finale, nous rapportons de nouvelles preuves d'un effet immunosuppresseur induit par le benzène sur le adaptatif système immunitaire et activation du inné système immunitaire pour provoquer une inflammation. En particulier, le benzène réduit considérablement le nombre de globules blancs, en particulier les lymphocytes tels que CD4⁺ Les cellules T, les cellules B et les cellules tueuses naturelles, et augmente les biomarqueurs pro-inflammatoires à de faibles niveaux d'exposition.

Conclusion: À notre connaissance, il s'agit du premier examen complet de l'immunotoxicité du benzène chez l'homme. Sur la base des résultats obtenus à partir de cette revue, nous proposons deux mécanismes immunotoxiques potentiels de la façon dont le benzène induit la leucémie / lymphome: (1) l'invasion du cancer causée par la production pro-inflammatoire de cytokines, et (2) la promotion du cancer via une immunosurveillance altérée. D'autres études seront nécessaires pour confirmer le lien entre l'exposition au benzène et ses effets sur le système immunitaire.

Sone et coll. (2020). «Évaluation des risques de pollution atmosphérique en utilisant l'approche des caractéristiques clés.» Conf. IOP Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.

La caractéristique clé (KC) en tant que nouvelle approche basée sur des preuves mécanistes a été démontrée par le groupe de travail du programme des monographies du CIRC. Les cancérogènes humains comme présentent une ou plusieurs caractéristiques clés qui sont liées à la façon dont ils provoquent le cancer, et différents agents cancérigènes présentent différents spectres de ces caractéristiques clés. La pollution de l'air est l'une des préoccupations majeures de la santé humaine pour les personnes qui vivent en Asie car la pollution de l'air contient de nombreux cancérogènes pour l'homme, notamment des métaux lourds et des composés volatils. composés électrophiles et composés d'hydrocarbures polyaromatiques. Dans cette étude, nous avons étudié les mélanges de pollution atmosphérique dérivés des gaz d'échappement des moteurs diesel et à essence par une approche basée sur des mécanismes. Nous avons d'abord effectué une analyse KC des composés organiques des gaz d'échappement diesel dans la monographie 105 du CIRC en utilisant les données des résultats des tests biologiques de la base de données PubChem. En conséquence, il a été trouvé que certains HAP parmi ces composés sont hautement sensibles au récepteur d'hydrocarbure aryle, au facteur nucléaire érythroïde 2 comme 2, au récepteur nucléaire NR1I2 / 3 de la sous-famille 1 du groupe I membre 2/3. En outre, nous avons analysé les KC de mélanges d'extraits d'eau à partir de particules d'échappement diesel (DEP-WM) en utilisant des valeurs d'expression génique dans le poumon de souris induites par des expositions à DEP-WM. Le KC de la DEP-WM a montré une signalisation des récepteurs nucléaires liés aux lipides et une voie apoptotique, suggérant que la DEP-WM affecte le métabolisme des lipides dans les tissus pulmonaires. Ainsi, la méthode KC sera utile pour l'évaluation de haute précision d'un mélange de pollution atmosphérique.

Calaf et coll. (2020). «Perturbateurs endocriniens de l'environnement affectant le cancer du sein (examen).» Lettres d'oncologie 20: 19-32.

L'évaluation des substances cancérigènes de l'environnement est un défi pour les scientifiques. Récemment, une nouvelle approche basée sur 10 caractéristiques clés des cancérogènes humains classés par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a vu le jour. La carcinogenèse dépend de différents mécanismes et facteurs, y compris des facteurs génétiques, infectieux (bactéries, virus) et environnementaux (produits chimiques). Les perturbateurs endocriniens sont des produits chimiques exogènes qui peuvent interférer et altérer le fonctionnement du système endocrinien en raison de leur interaction avec les récepteurs des œstrogènes ou de leurs voies de signalisation des œstrogènes induisant des effets indésirables dans le développement mammaire normal, à l'origine du cancer. Ce sont des produits chimiques hétérogènes et comprennent de nombreuses substances synthétiques utilisées dans le monde entier dans l'agriculture, l'industrie et les produits de consommation. Les plus courants sont les plastifiants, tels que le bisphénol A (BPA), les pesticides, tels que le dichlorodiphényltrichloroéthane, et les polychlorobiphényles (PCB). Les xénoestrogènes semblent jouer un rôle important dans l'augmentation de l'incidence du cancer du sein aux États-Unis et dans de nombreux autres pays. Plusieurs études ont démontré le rôle des xénoestrogènes organochlorés dans le cancer du sein. Par conséquent, l'exposition cumulative globale des femmes aux œstrogènes entraîne un risque accru de ce type de cancer. Des facteurs comme le mode de vie et le régime alimentaire jouent également un rôle dans l'augmentation de l'incidence de cette maladie. Le but de la présente étude était d'analyser ces composés chimiques sur la base des caractéristiques clés données par le CIRC, avec un accent particulier sur le cancer du sein, afin de déterminer si ces composés sont cancérigènes, et de créer un modèle pour l'analyse future d'autres perturbateurs endocriniens. . est ce que je: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et coll. (2020). Absence de cancérogénicité potentielle pour l'acésulfame potassique - Évaluation systématique et intégration des données mécanistiques dans la totalité des preuves. Toxicologie alimentaire et chimique 141: 111375

La sécurité des édulcorants hypocaloriques et sans calories reste un sujet d'intérêt général. Il existe des preuves substantielles démontrant un manque de cancérogénicité de l'édulcorant sans calorie acésulfame potassium (Ace K). L'objectif de cette évaluation était de mener une évaluation systématique des données mécanistiques disponibles en utilisant un cadre qui intègre quantitativement les caractéristiques clés proposées des cancérogènes (KCC) dans la totalité des preuves. Plus de 800 points de terminaison pertinents pour KCC à partir d'une variété de in vitro et in vivo les tests ont été évalués pour la qualité, la pertinence et l'activité, et intégrés pour déterminer la force globale de la preuve de plausibilité qu'Ace K agit par l'intermédiaire du KCC. Dans l'ensemble, il y avait un manque d'activité dans les KCC (score global intégré <0 et aucune catégorisation «forte» pour les preuves d'activité) dans lesquels les données ont été identifiées. Associés à l'absence d'effets tumoraux liés au traitement dans les essais biologiques sur rongeurs, ces résultats soutiennent la conclusion selon laquelle Ace K est peu susceptible d'induire une réponse cancérigène. Cette évaluation a utilisé un poids de l'analyse des preuves qui comprend la prise en compte de facteurs tels que la fiabilité, la force du système modèle, l'activité et la dose dans un ensemble de données complexe et hétérogène, et l'intégration ultime de multiples flux de données dans l'évaluation des risques de cancer.

* La Merrill, MA, et al. (2020). "Consensus sur les Caractéristiques Clés des perturbateurs endocriniens comme base pour l'identification des dangers." Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.

Les perturbateurs endocriniens (EDC) sont des produits chimiques exogènes qui interfèrent avec l'action hormonale, augmentant ainsi le risque de problèmes de santé, y compris le cancer, les troubles de la reproduction, les déficits cognitifs et l'obésité. Une littérature complexe d'études mécanistes fournit des preuves sur les dangers de l'exposition à l'ECD, mais il n'existe pas de méthode systématique largement acceptée pour intégrer ces données afin d'aider à identifier les dangers d'EDC. Inspirés par les travaux visant à améliorer l'identification des dangers des cancérogènes à l'aide des caractéristiques clés (KC), nous avons développé dix KC des EDC en nous basant sur nos connaissances des actions hormonales et des effets des EDC. Dans cette déclaration de consensus d'experts, nous décrivons la logique par laquelle ces KC sont identifiés et les dosages qui pourraient être utilisés pour évaluer plusieurs de ces KC. Nous réfléchissons à la façon dont ces dix KC peuvent être utilisés pour identifier, organiser et utiliser des données mécanistes lors de l'évaluation de produits chimiques comme EDC, et nous utilisons le diéthylstilbestrol, le bisphénol A et le perchlorate comme exemples pour illustrer cette approche.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et coll. (2020). «Les Caractéristiques Clés des cancérogènes: relation avec les caractéristiques du cancer, les biomarqueurs pertinents et les dosages pour les mesurer.» Biomarqueurs d'épidémiol de cancer Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Contexte: Les caractéristiques clés (KC) des cancérogènes humains fournissent une approche uniforme pour évaluer les preuves mécanistes dans l'identification des risques de cancer. Des améliorations de l'approche ont été demandées par les organisations et les individus appliquant les KC. Méthodes: Nous avons réuni un comité d'experts possédant des connaissances en cancérogenèse et une expérience dans l'application des KC dans l'identification des risques de cancer. Nous avons mis à profit cette expertise et un examen de la littérature pour décrire plus clairement chaque KC; identifier les essais actuels et émergents et les biomarqueurs in vivo qui peuvent être utilisés pour les mesurer; et faire des recommandations pour le développement futur des tests. Résultats: Nous avons constaté que les KC sont clairement distincts des Hallmarks of Cancer, que les interrelations entre les KC peuvent être exploitées pour renforcer l'approche KC (et une compréhension de la carcinogenèse environnementale), et que l'approche KC est applicable à l'évaluation systématique de un large éventail de risques potentiels de cancer in vivo et in vitro. Nous avons identifié des lacunes dans la couverture des KC par les tests actuels. Conclusion: les efforts futurs devraient élargir la portée, la spécificité et la sensibilité des dosages validés et des biomarqueurs qui peuvent mesurer les 10 KC. Impact: Le raffinement de l'approche KC améliorera et accélérera l'identification des cancérogènes, une première étape dans la prévention du cancer.

Temkin, AM et coll. (2020). "Application des Caractéristiques Clés des cancérogènes aux substances per et polyfluoroalkyle." Int Journal Env Res et Public Health 17, 1668.

Les substances per- et polyfluoroalkyles (PFAS) constituent une grande classe de produits chimiques persistants dans l'environnement utilisés dans les produits industriels et de consommation. L'exposition humaine au PFAS est importante et une contamination par le PFAS a été signalée dans l'eau potable et les approvisionnements alimentaires ainsi que dans le sérum de presque toutes les personnes. Le membre le plus étudié de la classe PFAS, l'acide perfluorooctanoïque (PFOA), induit des tumeurs dans les essais biologiques sur les animaux et a été associé à un risque élevé de cancer dans les populations humaines. GenX, l'un des produits chimiques de remplacement de l'APFO, induit également des tumeurs dans les essais biologiques sur les animaux. En utilisant le cadre des caractéristiques clés des cancérogènes pour l'identification des risques de cancer, nous avons examiné les données épidémiologiques, toxicologiques et mécanistiques existantes pour 26 PFAS différents. Nous avons trouvé des preuves solides que de multiples PFAS induisent un stress oxydatif, sont immunosuppresseurs et modulent les effets médiés par les récepteurs. Nous avons également trouvé des preuves suggérant que certains PFAS peuvent induire des altérations épigénétiques et influencer la prolifération cellulaire. Les données expérimentales indiquent que les PFAS ne sont pas génotoxiques et ne subissent généralement pas d'activation métabolique. Les données sont actuellement insuffisantes pour évaluer si des PFAS favorisent l'inflammation chronique, l'immortalisation cellulaire ou altèrent la réparation de l'ADN. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour combler les lacunes dans les données, il existe des preuves que plusieurs PFAS présentent une ou plusieurs des caractéristiques clés des cancérogènes. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et coll. (2020). Absence de cancérogénicité potentielle pour l'aspartame - Évaluation systématique et intégration des données mécanistes dans la totalité des preuves. Toxicologie alimentaire et chimique 135: 110866

Malgré la confirmation répétée de l'innocuité de l'aspartame dans une variété d'aliments et de boissons, il continue à être intéressant de rechercher le risque cancérogène potentiel associé à sa consommation. L'objectif de cette évaluation était de mener une évaluation systématique des données mécanistes disponibles en utilisant un cadre pour l'intégration quantitative des caractéristiques clés des cancérogènes (KCC). Pour l'aspartame, 1332 paramètres ont été évalués pour la qualité et la pertinence et intégrés quantitativement à l'aide d'un algorithme pour déterminer le potentiel d'activité individuelle de KCC sur la base de toutes les preuves disponibles, puis évalués dans le contexte des flux de preuves humaines et animales. Un manque global d'activité (scores intégrés <0 et aucune catégorisation «forte») a été observé pour tous les KCC à l'exception du stress oxydatif (# 5), pour lequel l'activité a été jugée peu susceptible d'être liée à une réponse cancérogène. Dans l'ensemble, l'analyse basée sur le KCC, ainsi que le manque de preuves cohérentes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire, continuent de soutenir l'absence de cancérogénicité de la consommation d'aspartame. Cette évaluation complète des données mécanistes disponibles démontre la nécessité d'une approche systématique pour identifier et évaluer toutes les données disponibles dans le cadre de la détermination du poids de la preuve liée à l'utilisation du KCC dans les évaluations de la cancérogénicité humaine potentielle.

* Arzuaga, X., et al. (2019). «Caractéristiques clés proposées des substances toxiques pour la reproduction masculine comme approche pour l’organisation et l’évaluation des preuves mécaniques dans les évaluations des risques pour la santé humaine.» Environ Health Perspect 127 (6): 65001.

CONTEXTE: L'évaluation des produits chimiques pour leur potentiel à causer une toxicité pour la reproduction chez les mâles implique l'évaluation des preuves obtenues à partir d'études expérimentales, épidémiologiques et mécanistes. Bien que les preuves mécanistes jouent un rôle important dans l'identification des dangers et l'intégration des preuves, le processus d'identification, de sélection et d'analyse des études et des résultats mécanistes est un exercice difficile en raison de la diversité des modèles et des méthodes de recherche et de la variété des voies connues et proposées pour les produits chimiques. toxicité induite. Dix caractéristiques clés des cancérogènes fournissent un outil précieux pour organiser et évaluer les données spécifiques aux produits chimiques par des mécanismes potentiels pour les agents cancérigènes. Cependant, une telle approche n'a pas encore été développée pour les effets indésirables non cancéreux. OBJECTIFS: L'objectif de cette étude était d'identifier un ensemble de caractéristiques clés qui sont fréquemment exposées par des agents exogènes qui causent une toxicité pour la reproduction masculine et qui pourraient être appliquées pour identifier, organiser et résumer les preuves mécanistes liées à ce résultat. DISCUSSION: L'identification de huit caractéristiques clés des substances toxiques pour la reproduction masculine a été basée sur une étude des substances toxiques pour la reproduction mâles connues et des mécanismes et voies de toxicité établis. Les huit caractéristiques clés peuvent fournir une base pour l'organisation systématique, transparente et objective des preuves mécanistes pertinentes aux effets induits par les produits chimiques sur le système reproducteur masculin. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST et coll. (2019). «Nouvelles perspectives pour l'évaluation des risques de cancer par le rapport sur les carcinogènes: une étude de cas utilisant des méthodes de lecture croisée dans l'évaluation des acides haloacétiques trouvés comme sous-produits de désinfection de l'eau.» Environ Health Perspect 127 (12): 125003.

CONTEXTE: En raison du grand nombre de produits chimiques non encore testés pour la cancérogénicité, mais auxquels les personnes sont exposées, du nombre limité d'études sur le cancer chez l'homme et l'animal menées chaque année, et du besoin fréquent d'une réponse rapide, les données mécanistiques jouent un rôle de plus en plus important. rôle dans l'identification des dangers cancérigènes. OBJECTIFS: Pour fournir une approche ciblée pour identifier les données mécanistiques pertinentes dans notre évaluation du cancer des acides haloacétiques (AHA), nous avons utilisé plusieurs approches, y compris une revue systématique, les 10 caractéristiques clés des cancérogènes (KC) et des méthodes de lecture croisée. Notre objectif dans ce commentaire est de discuter des forces, des limites et des défis de ces approches dans une évaluation des risques de cancer. Méthodes: Une évaluation des risques de cancer pour 13 AHA trouvés comme sous-produits de désinfection de l'eau a été réalisée. Recherche documentaire d'études mécanistes axées sur les KC et les AHA individuels. Les études ont été sélectionnées pour leur pertinence et classées par KC et d'autres données pertinentes, y compris les propriétés chimiques, la toxicocinétique et les effets biologiques autres que les KC. Les données mécanistiques ont été organisées à l'aide des KC et la solidité des preuves a été évaluée; ces informations ont éclairé les modes d'action potentiels (MOA) et les approches de type lecture croisée. Trois options de lecture croisée ont été envisagées: l'évaluation des AHA en tant que classe, en tant que sous-classe (s) ou en tant qu'AHA individuels (approche analogique). DISCUSSION: En raison des limites et des incertitudes des données, l'inscription en tant que classe ou sous-classe (s) a été exclue et une approche analogique a été utilisée. Deux AHA bromés ont été identifiés comme produits chimiques cibles (non testés) en fonction de leur métabolisme et de leur similitude avec les produits chimiques source (testés). En outre, quatre AHA contenant des données sur le cancer animal présentaient des preuves suffisantes pour une inscription potentielle dans le rapport sur les carcinogènes (RoC). C'est la première fois que les KC et d'autres données pertinentes, en combinaison avec des principes de lecture croisée, sont utilisés pour étayer une recommandation visant à répertorier les produits chimiques dans la RoC qui ne disposent pas de données sur le cancer animal. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA et coll. (2019). «Absence de cancérogénicité potentielle du sucralose - Évaluation systématique et intégration des données mécanistiques dans la totalité des preuves.» Toxicol chimique alimentaire : 110898.

Le sucralose est largement utilisé comme substitut du sucre. De nombreuses études et revues faisant autorité ont conclu que le sucralose est non cancérigène, principalement sur la base d'essais biologiques sur le cancer des animaux et de données de génotoxicité. Pour enrichir l'ensemble des connaissances sur la cancérogénicité potentielle du sucralose, une évaluation systématique des données mécanistiques a été réalisée. Cela impliquait d'utiliser un cadre développé pour l'intégration quantitative des données relatives aux caractéristiques clés proposées des cancérogènes (KCC). Les données issues de la littérature évaluée par des pairs et de la base de données ToxCast / Tox21 ont été évaluées à l'aide d'un algorithme qui pondère les données en termes de qualité et de pertinence. L'intégration résultante a démontré un manque global d'activité pour le sucralose à travers les KCC, sans activité «forte» observée pour aucun KCC. Presque toutes les données recueillies ont démontré une inactivité, y compris celles menées sur des modèles humains. Le manque global d'activité des données mécanistiques est cohérent avec les résultats des essais biologiques sur le cancer chez les animaux. Les quelques cas d'activité à travers le KCC étaient généralement accompagnés de limitations dans la conception de l'étude dans le contexte de la qualité et / ou de la dose et de la pertinence du modèle, mis en évidence lors de l'intégration de la totalité des preuves. Les résultats de cette évaluation complète et intégrative des données mécanistiques appuient les conclusions antérieures selon lesquelles le sucralose est peu susceptible d'être cancérigène chez l'homme. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et coll. (2019). «Une approche intégrée utilisant des ressources accessibles au public pour identifier et caractériser les produits chimiques potentiellement toxiques: preuve de

Concept avec des produits chimiques qui affectent les voies du cancer. » Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24.

Nous avons développé une approche intégrée et modulaire pour prédire la toxicité chimique en se basant sur des données d'essais in vitro, la liaison des cibles moléculaires aux catégories de maladies et un logiciel pour classer l'activité chimique et examiner les caractéristiques structurelles (chémotypes). Nous évaluons notre approche dans un exercice de validation de principe pour identifier et hiérarchiser les produits chimiques potentiellement préoccupants en matière de cancérogénicité. Nous avons identifié 137 tests liés à la voie du cancer à partir d'un sous-ensemble de plates-formes ToxCast de l'US EPA. Nous avons mappé ces tests sur les caractéristiques clés des cancérogènes et avons constaté qu'ils évaluaient collectivement 5 des 10 caractéristiques. Nous avons classé tous les 1061 produits chimiques examinés dans les phases I et II de ToxCast en fonction de leur activité dans les tests sélectionnés liés à la voie du cancer à l'aide du logiciel Toxicological Prioritization Index. Plus de produits chimiques utilisés comme agents biologiquement actifs (par exemple, les produits pharmaceutiques) se classaient dans les 50% supérieurs par rapport aux 50% inférieurs. Vingt-trois chémotypes sont enrichis dans les 5% supérieurs (n 1⁄4 54) des produits chimiques; ces caractéristiques peuvent être importantes pour leur activité dans les dosages liés à la voie du cancer. La couverture biologique des tests ToxCast liés aux voies du cancer est limitée et les tests à court terme peuvent ne pas saisir la biologie de certaines caractéristiques clés. Le métabolisme est également minime dans les dosages. La capacité de notre approche à identifier les produits chimiques présentant un risque de cancer est limitée avec les données d'entrée actuelles, mais nous nous attendons à ce que notre approche puisse être appliquée avec les futures itérations de ToxCast et d'autres données pour améliorer la hiérarchisation et la caractérisation des produits chimiques. La nouvelle approche et l'exercice de validation de principe décrits ici pour classer les produits chimiques pour un risque potentiel de cancérogénicité est modulaire, adaptable et se prête à l'évolution des flux de données. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Luderer, U., et al. (2019). «Caractéristiques clés proposées des substances toxiques pour la reproduction féminine comme approche pour l’organisation et l’évaluation des données mécanistiques dans l’évaluation des risques». Environ Health Perspect 127 (7): 75001.

CONTEXTE: L'identification des substances toxiques pour la reproduction des femelles repose actuellement en grande partie sur des données épidémiologiques et toxicologiques in vivo intégrées et, dans une moindre mesure, sur des données mécanistiques. Une approche uniforme pour rechercher, organiser, intégrer et évaluer systématiquement les preuves mécaniques de la toxicité reproductive des femelles à partir de divers types de données fait défaut. OBJECTIF: Nous avons cherché à appliquer une approche des caractéristiques clés similaire à celle mise au point pour l'identification des dangers cancérigènes à l'identification des dangers toxiques pour la reproduction des femelles. MÉTHODES: Un groupe de travail d'experts internationaux a été convoqué pour discuter des mécanismes associés à la toxicité pour la reproduction féminine induite par des produits chimiques et a identifié 10 caractéristiques clés des produits chimiques qui causent une toxicité pour la reproduction féminine: 1) altère la signalisation des récepteurs hormonaux; altère la production, la sécrétion ou le métabolisme des hormones de reproduction; 2) le produit chimique ou le métabolite est génotoxique; 3) induit des altérations épigénétiques; 4) provoque un dysfonctionnement mitochondrial; 5) induit un stress oxydatif; 6) altère la fonction immunitaire; 7) modifie la transduction du signal cellulaire; 8) modifie les interactions directes cellule-cellule; 9) altère la survie, la prolifération, la mort cellulaire ou les voies métaboliques; et 10) modifie les microtubules et les structures associées. Comme preuve de principe, le cyclophosphamide et le diéthylstilbestrol (DES), pour lesquels des études sur l'homme et l'animal ont démontré une toxicité sur la reproduction féminine, présentent au moins 5 et 3 caractéristiques clés, respectivement. La 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), pour laquelle les preuves épidémiologiques sont mitigées, présente 5 caractéristiques clés. DISCUSSION: Les efforts futurs devraient se concentrer sur l'évaluation des caractéristiques clés proposées par rapport à d'autres substances toxiques pour la reproduction femelles connues et suspectées. Les produits chimiques qui présentent une ou plusieurs des caractéristiques clés pourraient être classés par ordre de priorité pour une évaluation et des tests supplémentaires. Une approche axée sur les caractéristiques clés a le potentiel de s'intégrer aux tests de toxicité basés sur les voies pour améliorer la prédiction de la toxicité pour la reproduction des femelles dans les produits chimiques et potentiellement empêcher certains produits toxiques d'entrer dans l'usage courant. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

NIEHS Superfund Research Program Research Brief 297, 4 septembre 2019

Samet, JM (2019). le Monographies du CIRC: Procédures mises à jour pour la synthèse des preuves modernes et transparentes dans l'identification des risques de cancer. J Institut national du cancer 112 (1) : 30-37.

La Monographies produits par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) appliquent des procédures rigoureuses pour l'examen scientifique et l'évaluation des risques cancérogènes par des experts indépendants. Le préambule du Monographies du CIRC, qui décrit ces procédures, a été mis à jour en 2019, à la suite des recommandations d'un groupe consultatif d'experts de 2018. Cet article présente les Caractéristiques Clés du préambule mis à jour, une étape majeure qui permettra au CIRC de profiter des récents progrès scientifiques et procéduraux réalisés au cours des 12 années écoulées depuis les dernières modifications du préambule. Le préambule mis à jour officialise les développements importants déjà en cours dans le Monographieprogramme de s. Ces développements ont été mis en œuvre dans le cadre d'un processus clarifié et renforcé d'identification, d'examen, d'évaluation et d'intégration des preuves pour identifier les causes du cancer humain. Les progrès adoptés comprennent le renforcement des méthodologies d'examen systématique; une plus grande importance accordée aux preuves mécanistes, fondées sur les Caractéristiques Clés des cancérogènes; une plus grande prise en compte de la qualité et du caractère informatif dans l'évaluation critique des études épidémiologiques, y compris leurs méthodes d'évaluation de l'exposition; une meilleure harmonisation des critères d'évaluation pour les différents flux de données; et un processus en une seule étape d'intégration des preuves sur le cancer chez les humains, le cancer chez les animaux de laboratoire et les mécanismes permettant d'atteindre des évaluations globales. Dans l'ensemble, le préambule mis à jour sous-tend une méthode plus solide et plus transparente pour l'identification des risques cancérigènes, première étape essentielle de la prévention du cancer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Smith, MT (2019). «Caractéristiques Clés des cancérogènes.» Chapitre 10 dans Concordance des sites tumoraux et mécanismes de la carcinogenèse. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart et Kurt Straif, éd. Publication scientifique du CIRC n ° 165. CIRC, Lyon, France.

* Fielden, MR et coll. (2018). "Modernisation de l'évaluation des risques de cancer chez l'homme de la thérapeutique. » Trends Pharmacol Sei 39 (3): 232-247.

L'évaluation du risque de cancer des produits thérapeutiques est entravée par la faible traductibilité des modèles de carcinogenèse chez les rongeurs. Afin de surmonter cette limitation fondamentale, de nouvelles approches sont nécessaires qui nous permettent d'évaluer le risque de cancer directement chez l'homme et les modèles cellulaires humains. Notre meilleure compréhension des mécanismes de la cancérogenèse et de l'influence de la variation de la séquence du génome humain sur le risque de cancer nous motive à réévaluer la façon dont nous évaluons le risque cancérigène de la thérapeutique. Cette revue mettra en évidence de nouvelles opportunités pour appliquer ces connaissances au développement d'une batterie de modèles in vitro humains et de biomarqueurs pour évaluer le risque de cancer de nouvelles thérapies. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ et coll. (2018). «Approche des caractéristiques clés pour l'identification des dangers cancérigènes.» Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292

L'évaluation des mécanismes cancérigènes est une partie difficile de l'identification des dangers, car les données mécanistiques sont à la fois volumineuses et diverses. Une approche d'évaluation basée sur 10 caractéristiques clés des cancérogènes humains fournit une manière holistique et impartiale de relever ce défi. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ et coll. (2018). "Application des Caractéristiques Clés des cancérogènes à l'identification des risques de cancer." Carcinogenèse 39 (4): 614-622.

Smith et coll. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) ont identifié 10 caractéristiques clés (KC), dont une ou plusieurs sont couramment exposées par des cancérogènes humains établis. Les KC reflètent les propriétés d'un agent cancérigène, comme «est génotoxique», «est immunosuppresseur» ou «module les effets médiés par les récepteurs» et sont distincts des caractéristiques du cancer, qui sont les propriétés des tumeurs. Pour évaluer la faisabilité et les limites de l'application des KC à divers agents, les méthodes et les résultats des évaluations mécanistiques des données ont été compilés à partir de huit réunions récentes de monographie du CIRC. Une procédure systématique de recherche, de dépistage et d'évaluation a permis d'identifier une vaste littérature englobant plusieurs KC pour la plupart (12/16) cancérogènes du Groupe 1 ou 2A du CIRC identifiés lors de ces réunions. Cinq cancérogènes sont génotoxiques et induisent un stress oxydatif, parmi lesquels le pentachlorophénol, l'hydrazine et le malathion ont également montré des KC supplémentaires. Quatre autres, dont les fumées de soudage, sont immunosuppresseurs. L'évaluation globale a été mise à niveau vers le groupe 2A sur la base de données mécanistiques pour seulement deux agents, le tétrabromobisphénol A et le tétrachloroazobenzène. Les deux cancérogènes modulent les effets médiés par les récepteurs en combinaison avec d'autres KC. Moins d'études ont été identifiées pour les agents du groupe 2B ou 3, la grande majorité (17/18) ne montrant qu'un seul ou pas de KC. Ainsi, une approche objective pour identifier et évaluer les études mécanistes pertinentes au cancer a révélé des preuves solides de plusieurs KC pour la plupart des cancérogènes du groupe 1 ou 2A, mais a également identifié des opportunités d'amélioration. La poursuite du développement et de la cartographie des paramètres et des voies toxicologiques et des biomarqueurs pertinents pour les KC peut faire progresser la recherche et l'évaluation systématiques des données mécanistiques dans l'identification des risques cancérigènes. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et coll. (2016). Caractéristiques Clés des cancérogènes comme base de l'organisation des données sur les mécanismes de la cancérogenèse. Perspectives de la santé environnementale 124 (6): 713-721.

Contexte: Un examen récent du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a mis à jour les évaluations des> 100 agents classés dans le groupe 1, cancérogènes pour l'homme (Monographies du CIRC, volume 100, parties A à F). Cet exercice a été compliqué par l'absence d'une méthode systématique largement acceptée pour évaluer les données mécanistes pour étayer les conclusions concernant le danger pour l'homme de l'exposition à des cancérogènes. Objectifs et méthodes: Le CIRC a donc organisé deux ateliers au cours desquels un groupe de travail international d'experts a identifié 10 caractéristiques clés, dont une ou plusieurs sont couramment exposées par des cancérogènes humains reconnus. Discussion:

Ces caractéristiques constituent la base d'une approche objective pour identifier et organiser les résultats d'études mécanistes pertinentes. Les 10 caractéristiques sont les capacités d'un agent à 1) agir comme électrophile soit directement, soit après une activation métabolique; 2) être génotoxique; 3) modifier la réparation de l'ADN ou provoquer une instabilité génomique; 4) induire des altérations épigénétiques; 5) induire un stress oxydatif; 6) induire une inflammation chronique; 7) être immunosuppresseur; 8) moduler les effets médiés par les récepteurs; 9) provoquer l'immortalisation; et 10) modifier la prolifération cellulaire, la mort cellulaire ou l'apport en nutriments. Conclusion: Nous décrivons l'utilisation des 10 caractéristiques clés pour effectuer une recherche systématique de la littérature axée sur les points finaux pertinents et construire une représentation graphique des informations mécanistiques identifiées. Ensuite, nous utilisons le benzène et les biphényles polychlorés comme exemples pour illustrer comment cette approche peut fonctionner dans la pratique. L'approche décrite est semblable à bien des égards à celles actuellement mises en œuvre par le programme de système intégré d'information sur les risques de l'EPA des États-Unis et le programme national de toxicologie des États-Unis.