Publicaciones recientes sobre KC Framework
* Surgió del trabajo dirigido por UC Berkeley
Germolec et al. (2022). “Consenso sobre las características clave de los agentes inmunotóxicos como base para la identificación de peligros”. Perspectiva de salud ambiental. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800
Fondo abstracto: Se han desarrollado características clave (KC), propiedades de los agentes o exposiciones que confieren un peligro potencial para carcinógenos y otras clases de sustancias tóxicas. Los KC se han utilizado en la evaluación sistemática de peligros y para identificar las lagunas en los ensayos y los datos que limitan la detección y la evaluación de riesgos. Muchos de los mecanismos a través de los cuales los productos farmacéuticos y los agentes ocupacionales o ambientales modulan la función inmunológica son bien conocidos. Por lo tanto, los KC podrían identificarse para sustancias inmunoactivas y aplicarse para mejorar la evaluación de peligros de los agentes inmunomoduladores. Objetivos: El objetivo era generar una síntesis basada en el consenso de la evidencia científica que describiera los KC de los agentes que se sabe que causan inmunotoxicidad y aplicaciones potenciales, como ensayos para medir los KC. Métodos: Un comité de 18 expertos con diversas especialidades identificó 10 KC de agentes inmunotóxicos, a saber, 1) se une covalentemente a proteínas para formar nuevos antígenos, 2) afecta el procesamiento y la presentación de antígenos, 3) altera la señalización de células inmunitarias, 4) altera la proliferación de células inmunitarias, 5) modifica la diferenciación celular, 6) altera la comunicación entre células inmunitarias, 7) altera la función efectora de tipos de células específicas, 8) altera el tráfico de células inmunitarias, 9) altera los procesos de muerte celular y 10) rompe la tolerancia inmunitaria. El grupo consideró cómo estos KC podrían influir en los procesos inmunológicos y contribuir a la hipersensibilidad, la mejora inapropiada, la inmunosupresión o la autoinmunidad. Discusión: Los KC se pueden usar para mejorar los esfuerzos para identificar agentes que causan inmunotoxicidad a través de uno o más mecanismos, para desarrollar mejores enfoques de pruebas y biomarcadores para evaluar la inmunotoxicidad y para permitir una comprensión más completa y mecanicista de los efectos adversos de las exposiciones en el sistema inmunológico. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt y Walker (2022). “Perspectiva invitada: características clave como punto de partida para mejorar la identificación de peligros de los agentes inmunotóxicos”. Perspectiva de salud ambiental. 130(10: 101301. DOI: 10.1289 / EHP11726.
Abstracto: Ninguna.
compañero de: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800
Scholten et al. (2022). "Ensamblaje de red automatizado de literatura mecanicista para la identificación de evidencia informada para respaldar la evaluación del riesgo de cáncer". Perspectiva de salud ambiental. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280. DOI: 10.1289 / EHP9112
Abstracto. Antecedentes: Los datos mecanísticos se utilizan cada vez más en la identificación de peligros de productos químicos. Sin embargo, el volumen de datos es grande, lo que dificulta la identificación y el agrupamiento eficientes de datos relevantes. Objetivos: Investigamos si la identificación de evidencia para la evaluación de peligros puede volverse más eficiente e informada a través de un enfoque automatizado que combina la lectura automática de publicaciones con herramientas de visualización en red. Métodos: Elegimos 13 químicos que fueron evaluados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) Monografías programa que incorpore el enfoque de las características clave de los carcinógenos (KCC). Usando términos de búsqueda de literatura establecidos para KCC, recuperamos y analizamos literatura usando Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combina el procesamiento de literatura a gran escala con bases de datos de vías y extrae las relaciones entre biomoléculas, bioprocesos y productos químicos en declaraciones (p. ej., "el benceno activa el daño del ADN"). Estas declaraciones se ensamblaron posteriormente en redes y se compararon con la evaluación de KCC por parte de la IARC, para evaluar la información de nuestro enfoque. Resultados: Encontramos, en general, redes más grandes para aquellas sustancias químicas cuya evidencia ha sido evaluada por la IARC como sólidas para la inducción de KCC. Las redes más grandes no se vincularon directamente con el recuento de publicaciones, dado que recuperamos redes pequeñas para varias sustancias químicas con poco apoyo para la activación de KCC según la IARC, a pesar del volumen significativo de literatura para estas sustancias químicas específicas. Además, la interpretación de redes para genotoxicidad y reparación de ADN mostró concordancia con la evaluación IARC KCC. Discusión: Nuestro método es un enfoque automatizado para condensar la literatura mecanicista en redes interpretables y buscables basadas en un a priori ontología. El enfoque no reemplaza la evaluación de expertos, sino que proporciona una estructura informada para que los expertos identifiquen rápidamente qué declaraciones se hacen en qué documentos y cómo podrían conectarse. Nos enfocamos en los KCC porque están respaldados por términos de búsqueda bien descritos. El método también debe probarse en otros marcos para demostrar su generalización. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). “kc-hits: Una herramienta para ayudar en la evaluación y clasificación de carcinógenos químicos”. Bioinformática. btac189. Manuscrito aceptado (28 de marzo). IDPM: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformática/btac189
Resumen. Motivación: La evaluación de sustancias químicas por su riesgo carcinógeno requiere el análisis de una amplia gama de datos y la caracterización de estos resultados en relación con las características clave de los carcinógenos. El flujo de trabajo utilizado históricamente requiere muchos pasos manuales que requieren mucha mano de obra y pueden introducir errores, sesgos e inconsistencias. Resultados: La automatización de partes del flujo de trabajo de evaluación utilizando el software kc-hits ha llevado a mejoras significativas en la eficiencia del proceso, así como a resultados más consistentes y completos. Disponibilidad e implementación: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Información suplementaria: La información complementaria está disponible en el repositorio del proyecto en https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Mesnage y col. (2021). “Evaluación de la genotoxicidad del 2,4-D, dicamba y glifosato solos o en combinación con ensayos de reporteros celulares para determinar el daño del ADN, el estrés oxidativo y la respuesta de la proteína desplegada”. Toxicología alimentaria y química. 157: 112601. Noviembre. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.
Abstracto. La generación actual de carcinogenicidad Las pruebas a menudo son insuficientes para predecir los resultados del cáncer de pesticida exposiciones. Con el fin de facilitar la evaluación de riesgos para la salud, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer identificó 10 características clave que comúnmente exhiben los seres humanos. carcinógenos. El panel ToxTracker de seis líneas celulares informadoras de tallo embrionario de ratón basadas en GFP validadas está diseñado para medir varias de estas propiedades cancerígenas, a saber, el daño del ADN, estrés oxidativo y la respuesta de la proteína desplegada. A continuación presentamos una evaluación del potencial carcinogénico de los herbicidas. glifosato, 2,4-D y dicamba ya sea solo o en combinación, utilizando el sistema de ensayo ToxTracker. Se descubrió que el pesticida 2,4-D es un fuerte inductor de estrés oxidativo y una respuesta proteica desplegada. Dicamba indujo una respuesta leve al estrés oxidativo, mientras que el glifosato no provocó un resultado positivo en ninguno de los ensayos. Los resultados de una mezcla de los tres herbicidas fueron principalmente una respuesta al estrés oxidativo, que probablemente se debió a que el 2,4-D con dicamba o glifosato solo desempeñaba un papel menor. Estos hallazgos proporcionan información inicial con respecto a la evaluación de riesgos de los efectos cancerígenos que surgen de la exposición a una mezcla de estos herbicidas.
Tice y col. (2021). “Enfoques in silico en la evaluación de peligros de carcinogenicidad: estado actual y necesidades futuras”. Toxicología computacional. 20: 100191. Online el 23 de septiembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Abstracto. Históricamente, la identificación de carcinógenos se ha basado principalmente en estudios de tumores en roedores, que requieren enormes recursos tanto en dinero como en tiempo. En silico Se han desarrollado modelos para predecir carcinógenos en roedores, pero aún no han encontrado una aceptación reglamentaria general, en parte debido a la falta de un protocolo generalmente aceptado para realizar dicha evaluación, así como a las limitaciones en el rendimiento y el alcance de la predicción. Sigue existiendo la necesidad de mejoras adicionales in silico modelos de carcinogenicidad, especialmente los que son más relevantes para los seres humanos, para su uso en la investigación y la toma de decisiones reglamentarias. Como parte de un esfuerzo internacional para desarrollar in silico protocolos toxicológicos, un consorcio de toxicólogos, científicos computacionales y científicos reguladores de varias industrias y agencias gubernamentales evaluaron hasta qué punto in silico Existen modelos para cada una de las 10 características clave (KC) de los carcinógenos recientemente definidas. Este documento de posición resume el estado actual de in silico herramientas para la evaluación de cada KC e identifica las lagunas de datos que deben abordarse antes de una exhaustiva in silico Se puede desarrollar un protocolo de carcinogenicidad para uso reglamentario.
Baan y Straif (2021). “El Programa de Monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Breve historia de su Preámbulo ”. ALTEX. Publicación electrónica el 16 de junio. PMID: 34164695 doi 10.14573 / altex.2004081
Abstracto: Desde principios de la década de 1970, las monografías publicadas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) aplican procedimientos rigurosos para la revisión científica y la evaluación de los peligros cancerígenos. El Preámbulo de las Monografías de la IARC describe el objetivo y alcance del Programa, los principios y procedimientos científicos utilizados en el desarrollo de una Monografía, los tipos de evidencia considerados y los criterios científicos que guían las evaluaciones. Este artículo presenta una descripción general del desarrollo histórico del Preámbulo desde el momento en que comenzó a tomar forma a fines de la década de 1970 hasta e incluyendo la actualización más reciente en 2019. A lo largo de los años, el Programa de Monografías de la IARC ha tenido en cuenta los aspectos científicos y de procedimiento. avances en la identificación, revisión, evaluación e integración de evidencia para definir las causas del cáncer humano. Desde la edición anterior del Preámbulo en 2006, los nuevos desarrollos incluyen un mayor énfasis en la evidencia mecanicista basada en las características clave de los carcinógenos; mayor consideración de los métodos de evaluación de la exposición en los estudios epidemiológicos; e integración de las corrientes de evidencia sobre el cáncer en humanos, el cáncer en animales de experimentación y los mecanismos para llegar a las evaluaciones generales. Por lo tanto, el Preámbulo ahora permite un proceso de evaluación en ausencia de datos de estudios con animales, y la evidencia sobre las características clave del cáncer puede ser aportada por nuevas metodologías de enfoque, reduciendo o evitando potencialmente el uso de animales de experimentación.
Ali y col. (2021). “Aplicación de la minería de textos en la evaluación de riesgos de mezclas químicas: un estudio de caso de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP)”. Perspectivas de salud ambiental. 129 (6): 067008. Online el 24 de junio. PMID: 34165340 doi 10.1289 / EHP6702
Fondo abstracto: La evaluación del riesgo de cáncer de exposiciones complejas, como la exposición a mezclas de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), es un desafío debido a las diversas actividades biológicas de estos compuestos. Con la ayuda de la minería de textos (TM), hemos desarrollado herramientas de TM, la última versión de la Evaluación del riesgo de cáncer utilizando la herramienta de literatura biomédica (CRAB3) y una herramienta de análisis de sellos de cáncer (CHAT), que podrían ser útiles para análisis automáticos de literatura en evaluación e investigación del riesgo de cáncer. Aunque los análisis de CRAB3 se basan en modos de acción cancerígenos (MOA) y cubren casi todas las características clave de los cancerígenos, CHAT evalúa la literatura de acuerdo con las señas de identidad del cáncer que se refieren a las alteraciones en el comportamiento celular que caracterizan a la célula cancerosa. Objetivos: El objetivo era evaluar la utilidad de estas herramientas para respaldar la evaluación del riesgo de cáncer mediante la realización de un estudio de caso de 22 HAP y gases de escape de diésel prioritarios de la Unión Europea y la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. Y un estudio de caso de las interacciones de los HAP con la sílice. Métodos: Analizamos la literatura de PubMed, que comprende 57,498 3 referencias sobre HAP prioritarios y mezclas complejas de HAP, utilizando CRABXNUMX y CHAT. Resultados: Los análisis CRAB3 identificaron correctamente las similitudes y diferencias en los MOA genotóxicos y no genotóxicos de los 22 HAP prioritarios y los agruparon según su potencial carcinogénico conocido. CHAT tenía la misma capacidad y complementaba la salida CANGREJO al comparar, por ejemplo, benzo [a] pireno y dibenzo [Alabama] pireno. Tanto los análisis de CRAB3 como los de CHAT destacaron los mecanismos de interacción potencial dentro y a través de mezclas complejas de PAH y los mecanismos de posible importancia para las interacciones con la sílice. Conclusión:
Estos datos sugieren que nuestro enfoque de MT puede ser útil en la identificación de peligros de HAP y mezclas, incluidos los HAP. Las herramientas pueden ayudar a agrupar productos químicos e identificar similitudes y diferencias en los MOA cancerígenos y sus interacciones. https://doi.org/10.1289/EHP6702
* Lind y col. (2021). "Comentario: características clave de los tóxicos cardiovasculares". Perspectivas de salud ambiental. 129 (9): 095001. Epub 24 de septiembre. PMID: 34558968 doi: 10.1289 / EHP9321
Abstracto: Antecedentes: El concepto de agentes químicos que tienen propiedades que confieren un peligro potencial denominado características clave (KC) se desarrolló por primera vez para identificar los peligros cancerígenos. La identificación de los KC de los tóxicos cardiovasculares (CV) podría facilitar la evaluación sistemática de los peligros CV y la comprensión de las lagunas de datos y ensayos asociados con los enfoques actuales. Objetivos: Buscamos desarrollar una síntesis basada en consenso de evidencia científica sobre los KC de agentes químicos y no químicos que se sabe que causan toxicidad CV junto con métodos para medirlos. Métodos: Se convocó a un grupo de trabajo de expertos para discutir los mecanismos asociados con la toxicidad CV. Resultados: El grupo identificó 12 KC de tóxicos CV, definidos como agentes exógenos que interfieren negativamente con la función del sistema CV. Los KC se organizaron en los que afectan principalmente al tejido cardíaco (números 1-4 a continuación), el sistema vascular (5-7) o ambos (8-12), de la siguiente manera: 1) afecta la regulación de la excitabilidad cardíaca, 2) afecta la función cardíaca contractilidad y relajación, 3) induce lesión y muerte de cardiomiocitos, 4) induce la proliferación del estroma valvular, 5) afecta la función endotelial y vascular, 6) altera la hemostasia, 7) causa dislipidemia, 8) altera la función mitocondrial, 9) modifica el sistema nervioso autónomo actividad, 10) induce estrés oxidativo, 11) provoca inflamación y 12) altera la señalización hormonal. Discusión: Estos 12 KC se pueden utilizar para ayudar a identificar productos farmacéuticos y contaminantes ambientales como tóxicos CV, así como para comprender mejor los fundamentos mecánicos de su toxicidad. Por ejemplo, existe evidencia de que las partículas finas [PM ≤2.5μm≤2.5μm en diámetro aerodinámico (PM2.5PM2.5)] contaminación del aire, arsénico, antraciclinas y otras sustancias químicas exógenas poseen uno o más de los KC descritos. En conclusión, los KC podrían usarse para identificar posibles tóxicos CV y para definir un conjunto de métodos de prueba para evaluar la toxicidad CV de una manera más completa y estandarizada que los enfoques actuales.
Guyton y Schubauer-Berigan (2021). "Perspectiva invitada: Priorizar las pruebas y la evaluación químicas mediante el uso de en Vitro Ensayos relevantes para las características clave ”. Perspectivas de salud ambiental. 129 (7): 71303. Publicación electrónica 21 de julio. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507.
Abstracto: Ninguno disponible.
Rusyn y col. (2021). “Características clave de los hepatotóxicos humanos como base para la identificación y caracterización de las causas de toxicidad hepática”. Hepatología. 2021 9 de junio. En línea antes de la impresión. PMID: 34105804 DOI: 10.1002 / hep.31999
Abstracto: La identificación de los peligros relacionados con los efectos adversos en el hígado es un paso fundamental en las evaluaciones de seguridad de los medicamentos y otras sustancias químicas. Los paradigmas de prueba actuales para la hepatotoxicidad se basan en gran medida en estudios preclínicos en animales y datos humanos (epidemiología y ensayos clínicos). La comprensión mecanicista de las vías moleculares y celulares que pueden causar o exacerbar la hepatotoxicidad está muy avanzada y es prometedora para la identificación de hepatotóxicos. Uno de los desafíos para traducir la evidencia mecanicista en decisiones sólidas sobre la hepatotoxicidad potencial es la falta de un enfoque sistemático para integrar estos datos para ayudar a identificar los peligros de toxicidad hepática. Recientemente, se lograron notables mejoras en la práctica de identificación de peligros de carcinógenos, tóxicos reproductivos femeninos y masculinos y químicos disruptores endocrinos utilizando el enfoque de características clave. Aquí, describimos los métodos mediante los cuales se identificaron las características clave de los hepatotóxicos humanos y proporcionamos ejemplos de cómo podrían usarse para identificar, organizar y utilizar sistemáticamente datos mecánicos al identificar hepatotóxicos.
Barupal y col., (2021). “Priorizar las evaluaciones de riesgos de cáncer para la IARC Monografías utilizando un enfoque integrado de fusión de bases de datos y minería de texto ”. Environ Int. 156: 106624. En línea antes de imprimir el 10 de mayo. PMID: 33984576 doi 10.1016 / j.envint.2021.106624.
Abstracto: Antecedentes: La evaluación sistemática de los datos de la literatura sobre los riesgos de cáncer de la exposición humana es un proceso esencial que subyace a las estrategias de prevención del cáncer. El alcance y el volumen de la evidencia para los carcinógenos sospechosos puede variar desde muy pocas hasta miles de publicaciones, lo que requiere un procedimiento crítico, complejo, planeado sistemáticamente para nominar, priorizar y evaluar los agentes carcinógenos. Para ayudar en este proceso, la fusión de bases de datos, la química informática y las técnicas de minería de textos se pueden combinar en un enfoque integrado para informar la priorización, selección y agrupación de agentes.
Resultados: Hemos aplicado estas técnicas a los agentes recomendados para las evaluaciones de Monografías IARC durante 2020-2024. Se aplicó una integración de filtros PubMed para cubrir la epidemiología del cáncer, características clave de carcinógenos, listas químicas de 34 bases de datos relevantes para la investigación del cáncer, agrupación de estructuras químicas y una agrupación basada en datos de la literatura en un enfoque innovador de 119 agentes recomendados por un grupo asesor para futuras evaluaciones de monografías de la IARC. El enfoque también facilitó una agrupación racional de estos agentes y ayuda a comprender el volumen y la complejidad de la información relevante, así como importantes lagunas en la cobertura de los estudios disponibles sobre la etiología del cáncer y la carcinogénesis.
Conclusión: Se ha aplicado un nuevo enfoque de ciencia de datos a diversos agentes recomendados para evaluaciones de riesgo de cáncer, y se demuestran sus aplicaciones para las monografías de la IARC. El enfoque de priorización está disponible en el sitio www.cancer.idsl.me para clasificar los agentes del cáncer.
Madia y col., (2021). “Integración de datos a través de criterios de valoración de toxicidad para mejorar la evaluación de la seguridad de los productos químicos: el ejemplo de evaluación de carcinogenicidad”. Arch Tox. 95 (6): 1971-1993 PMID: 33830278. doi 10.1007 / 00204-s021-03035-x. En línea antes de la impresión.
Abstracto: En vista de la necesidad de mejorar la evaluación de los productos de consumo exigida en la Estrategia de Sustancias Químicas de la UE para la Sostenibilidad, desarrollamos una metodología para evaluar el peligro mediante la combinación de información a través de diferentes criterios de valoración de toxicidad sistémica e integrando la información con nuevas metodologías de enfoque. Esto integra información mecanicista con el fin de evitar estudios in vivo redundantes, minimizar la dependencia de las pruebas de punto final apical y, en última instancia, diseñar estrategias de prueba eficientes. A continuación, presentamos la aplicación de nuestra metodología a la evaluación de la carcinogenicidad, mapeando la información disponible de los métodos de prueba de toxicidad a través de criterios de valoración a las características clave de los carcinógenos. Los métodos de prueba se deconstruyen para permitir que la información que proporcionan se organice de manera sistemática, lo que permite la descripción de los mecanismos de toxicidad que conducen al resultado adverso. Este enfoque integrado proporciona un medio flexible y eficiente en el uso de recursos para aprovechar al máximo los métodos de prueba para los que se dispone de directrices de prueba para cumplir los requisitos reglamentarios para la evaluación de la toxicidad sistémica, así como para identificar dónde se pueden integrar nuevos métodos.
* Rider CV et al. (2021). “Uso de las características clave de los carcinógenos para desarrollar investigaciones sobre mezclas químicas y cáncer”. Perspectivas de salud ambiental. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 de marzo. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.
Antecedentes: Las personas están expuestas a numerosos productos químicos a lo largo de su vida. Muchos de estos productos químicos muestran una o más de las características clave de los carcinógenos o interactúan con los procesos descritos en los sellos distintivos del cáncer. Por lo tanto, la evaluación de los efectos de las mezclas químicas sobre el desarrollo del cáncer es un objetivo importante. Los desafíos involucrados en el diseño de estudios de investigación para evaluar la acción conjunta de los productos químicos sobre el riesgo de cáncer incluyen el tiempo necesario para realizar los experimentos debido a la larga latencia y la elección de un diseño experimental apropiado. Objetivos: Los objetivos de este trabajo son presentar el caso para desarrollar un programa de investigación sobre mezclas de sustancias químicas ambientales y riesgo de cáncer y describir los enfoques recomendados. Métodos: Un grupo de trabajo integrado por los coautores centró la atención en el diseño de estudios de mezclas para informar la evaluación del riesgo de cáncer como parte de un esfuerzo mayor para refinar las características clave de los carcinógenos y explorar su aplicación. Los miembros del grupo de trabajo revisaron las características clave de los carcinógenos, los sellos distintivos del cáncer y la investigación de mezclas para otros puntos finales de enfermedades. El grupo discutió opciones para desarrollar proyectos manejables para evaluar los efectos conjuntos de los químicos ambientales en el desarrollo del cáncer. Resultados y discusión: Se propusieron tres enfoques para desarrollar un programa de investigación para evaluar los efectos de las mezclas en el desarrollo del cáncer: un enfoque de detección química, un enfoque basado en modelos transgénicos y un enfoque centrado en la enfermedad. Se discuten las ventajas y desventajas de cada uno.
McKeon y col. (2021). “Exposición ambiental y evaluación del riesgo de cáncer de pulmón en el área metropolitana de Filadelfia utilizando índices de peligro a nivel de código postal”. Investigación en Ciencias Ambientales y Contaminación. PMID: 33611735. doi 10.1007 / s11356-021, 12884-z. En línea antes de la impresión.
Abstracto: Para ilustrar los métodos para evaluar las exposiciones ambientales asociadas con el riesgo de cáncer de pulmón, investigamos datos de contaminantes del aire de base antropogénica en un área metropolitana importante utilizando el Inventario de Emisiones Tóxicas (TRI) de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (US-EPA) (1987-2017), y PM2.5 (1998-2016) y NO2 (1996-2012) concentraciones de datos satelitales de la NASA. Estudiamos las sustancias químicas reportadas de acuerdo con las siguientes cinco características del exposoma: (1) Agrupación de cáncer de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC); (2) hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) prioritarios de la EPA; (3) componente de escape diesel; (4) estado como compuesto orgánico volátil (COV); y (5) evidencia de carcinogénesis pulmonar. Los artículos publicados de PubChem se contabilizaron en función de las ocurrencias de 10 características clave de los agentes causantes de cáncer en esos productos químicos. Los códigos del Plan de Mejoramiento de Zona (ZIP) con exposiciones más altas se identificaron de dos maneras: (1) exposición media combinada de todas las características, y (2) índice de peligro derivado a través de un proceso de análisis de decisiones de varios criterios y múltiples pasos (MMCDA). Los COV, carcinógenos del Grupo 1 de la IARC constituían el 82.3% y el 11.5% de las emisiones del TRI informadas, respectivamente. Los códigos postales a lo largo de las principales carreteras tienden a tener una mayor exposición. El enfoque de MMCDA arrojó índices de peligro basados en la toxicidad imputada, ocurrencia y persistencia para la evaluación de riesgos. A pesar de muchos estudios que describen exposiciones ambientales y riesgo de cáncer de pulmón, este estudio desarrolla un método para integrar estas exposiciones en estimaciones de exposición basadas en la población que podrían incorporarse en futuros ensayos de detección de cáncer de pulmón y beneficiar la vigilancia de salud pública de la incidencia de cáncer de pulmón. Nuestra metodología se puede aplicar para investigar otras exposiciones peligrosas para otros cánceres.
Gualtieri AF (2021). “Cerrar la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales conectando los parámetros físicos y químicos del cristal de la fibra con las características clave del cáncer”. Investigación actual en toxicología. 2: 42-52. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Las fibras transportadas por el aire y, en particular, el asbesto representan peligros de gran preocupación para la salud humana porque la exposición a estas partículas peculiares puede causar neoplasias como el cáncer de pulmón y el mesotelioma. Actualmente, muchos investigadores de todo el mundo se centran en comprender completamente los mecanismos patobiológicos que conducen a la carcinogénesis provocada por fibras patógenas. En esta línea, el presente trabajo introduce un enfoque novedoso para correlacionar cómo y en qué medida los parámetros físico-cristalinos-químicos y morfológicos (incluida la longitud, la química, la biodurabilidad y las propiedades superficiales) de las fibras minerales causan efectos adversos importantes con énfasis en amianto. El modelo que se describe a continuación intenta conceptualmente cerrar la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales y tiene varias implicaciones: 1) proporciona una herramienta para medir la toxicidad y el potencial patógeno de los minerales de amianto, permitiendo una clasificación cuantitativa de los diferentes tipos (e.g.. crisotilo frente a crocidolita); 2) puede predecir la toxicidad y patogenicidad de fibras "no reguladas" o no clasificadas; 3) revela los parámetros de una fibra mineral que son activos en la estimulación de características clave del cáncer, ofreciendo así una estrategia para desarrollar estrategias y terapias específicas de prevención del cáncer.
Chappell y col. (2021). "Falta de carcinogenicidad potencial para los glucósidos de esteviol: evaluación sistemática e integración de datos mecanicistas en la totalidad de la evidencia". Toxicol químico alimentario. 2021 de febrero de 12; 112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045
Los glucósidos de esteviol están presentes en las hojas de la planta Stevia rebaudiana, tienen un sabor dulce y se han utilizado como edulcorante durante siglos. Para aprovechar las evaluaciones de seguridad autorizadas anteriores de los glucósidos de esteviol, se llevó a cabo una evaluación sistemática de los datos mecánicos relacionados con las características clave de los carcinógenos (KCC). Se identificaron más de 900 criterios de valoración relevantes para KCC de literatura revisada por pares y datos de detección de alto rendimiento (ToxCast / Tox21) en glicósidos y derivados de esteviol individuales, metabolitos y extractos de hojas enteras. La mayoría de los datos (tanto in vivo como in vitro, incluidas las células humanas) mostraron inactividad. Los estudios se ponderaron según la calidad y la relevancia. Aunque había datos disponibles para ocho de los diez KCC, la genotoxicidad, el estrés oxidativo, la inflamación y la proliferación celular / muerte celular representan los KCC con más datos. Los datos de estos KCC muestran principalmente una actividad beneficiosa (antiinflamatoria, antioxidante y antiproliferativa). Tras la integración de todos los datos y teniendo en cuenta la calidad y la relevancia del estudio, la totalidad de la evidencia demostró una falta general de actividad genotóxica y carcinogénica para los glucósidos de esteviol. Esto está de acuerdo con decisiones regulatorias previas y es consistente con la falta de respuesta tumoral en bioensayos de cáncer de roedores de dos años. Los hallazgos apoyan las conclusiones previas de que es poco probable que los glicósidos de esteviol sean carcinógenos en humanos.
Chappell y col. (2021). Evaluación de datos mecanicistas para el cáncer intestinal de roedores inducido por cromo hexavalente utilizando las características clave de los carcinógenos. Toxicol Sci. 6 de enero; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187
La exposición oral al cromo hexavalente (Cr (VI)) induce tumores intestinales en ratones. Los modos de acción mutagénicos y no mutagénicos (MOA) han sido aceptados por diferentes organismos reguladores a nivel mundial, el último involucrando la proliferación celular regenerativa inducida por citotoxicidad. Sin embargo, persiste la preocupación de que no se hayan considerado en su totalidad todos los posibles MOA. Para abordar el potencial de MOA alternativos, se evaluaron los datos mecánicos no representados en los dos MOA existentes. Los datos relevantes fueron identificados y organizados por características clave de carcinógenos (KCC); Se revisó la literatura relacionada con la epigenética, la inmunosupresión, los efectos mediados por receptores y la inmortalización para identificar posibles eventos clave asociados con un MOA alternativo. Se seleccionaron más de 200 referencias para estos cuatro KCC y se les dio mayor prioridad en función de la relevancia para el objetivo de la investigación (es decir, in vivo, exposición oral, tejido gastrointestinal). Se dispuso de datos mínimos específicos para el intestino para estos KCC, y no hubo evidencia de ningún mecanismo subyacente o eventos clave que no estén ya representados en los dos MOA propuestos. Por ejemplo, aunque se ha demostrado la desregulación epigenética de los genes de reparación del ADN, los efectos epigenéticos no se midieron en el tejido intestinal y se ha demostrado que Cr (VI) no causa daño al ADN en el tejido intestinal. También se evaluaron los datos de cribado de alto rendimiento (HTS) relacionados con los KCC, con la actividad generalmente limitada a los dos MOA reconocidos. En conjunto, no se identificaron MOA (o eventos clave) alternativos plausibles además de los propuestos previamente para los tumores Cr (VI) SI.
Vandenberg y Bugos (2021). "Evaluación de las implicaciones para la salud pública del propilparabeno conservante de alimentos: ¿Se ha utilizado este producto químico de forma segura durante décadas?" Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Finalidad: Los parabenos son sustancias químicas que contienen ésteres de alquilo de ácido p-hidroxibenzoico, que les confieren propiedades antimicrobianas, antifúngicas y conservantes. El propilparabeno (PP) es un parabeno que se ha utilizado ampliamente en productos de cuidado personal, cosméticos, productos farmacéuticos y alimentos. En esta revisión, abordamos la controversia en curso sobre la seguridad de los parabenos, y la PP específicamente. Estos productos químicos han recibido una atención pública significativa después de que estudios publicados hace casi 20 años sugirieran asociaciones plausibles entre la exposición al PP y el cáncer de mama.
Hallazgos recientes: Aquí, usamos características clave, un enfoque sistemático para evaluar las propiedades de disrupción endocrina del PP basado en características de disruptores endocrinos "conocidos", y consideramos si su clasificación como un estrógeno "débil" debería aliviar las preocupaciones de salud pública sobre la exposición humana. También revisamos la evidencia disponible de estudios en roedores y humanos para ilustrar cómo las grandes lagunas de datos que existen en las evaluaciones de peligros generan preocupaciones sobre las evaluaciones actuales de las agencias reguladoras de que el uso de PP es seguro. Finalmente, abordamos la lógica circular que se utiliza para sugerir que debido a que el PP se ha utilizado durante varias décadas, debe ser seguro. Concluimos que no se han proporcionado pruebas suficientes para el uso seguro de PP en alimentos, cosméticos y productos de consumo.
Vandenberg y col. (2020). "Agroquímicos con propiedades de alteración endocrina estrogénica: ¿lecciones aprendidas? ” Mol Cell Endocrinol. 1 de diciembre; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860
Muchos agroquímicos tienen propiedades de alteración endocrina. Un subconjunto de estos productos químicos se caracteriza como "estrogénicos". En esta revisión, describimos varias formas distintas en que los productos químicos utilizados en la producción de cultivos pueden afectar la señalización de estrógenos. Utilizando tres agroquímicos como ejemplos (DDT, endosulfán y atrazina), ilustramos cómo las pruebas de detección, como los ensayos EDSP Tier 1 de la EPA de EE. UU., Se pueden utilizar como un enfoque de primer paso para evaluar la actividad endocrina de los agroquímicos. Luego aplicamos el enfoque de “Características clave” para ilustrar cómo se pueden evaluar sustancias químicas como el DDT, junto con la definición de disruptor endocrino de la Organización Mundial de la Salud, para identificar las lagunas de datos. Concluimos describiendo cuestiones importantes que deben abordarse en la evaluación y regulación de agroquímicos hormonalmente activos, incluidos los efectos de las mezclas, los esfuerzos para reducir el uso de animales vertebrados, la priorización de productos químicos y las mejoras en las evaluaciones de peligros, exposición y riesgo.
Guyton y Smith (2020). “Identificación de carcinógenos a partir de 10 características clave: un nuevo enfoque basado en mecanismos”. En: Informe mundial sobre el cáncer: Investigación del cáncer para la prevención del cáncer, Capítulo 3.11, páginas 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editores, Publicado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, Lyon, Francia. Disponible de: http://publications.iarc.fr/586.
* Guo et al. (2020). "Inmunosupresión asociada al benceno e inflamación crónica en humanos: una revisión sistemática". Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.
Objetivo: Se ha acumulado evidencia reciente de que el sistema inmunológico está íntimamente entrelazado con el desarrollo del cáncer. Dos características clave de los carcinógenos en las que el sistema inmunológico juega un papel central son la inflamación crónica y la inmunosupresión. En esta revisión sistemática, investigamos la asociación de resultados inmunosupresores e inflamatorios crónicos con el benceno, una sustancia química industrial ampliamente utilizada. Se ha confirmado que el benceno causa leucemia mieloide aguda y se sospecha que causa linfoma no Hodgkin, dos cánceres del sistema formador de sangre que afectan las células inmunitarias. Métodos: se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed y Embase de todos los estudios relevantes mediante una combinación de Medical Subject Headings (MeSH) y palabras clave seleccionadas. El protocolo de revisión detallado, incluida la estrategia de búsqueda, se registró en PROSPERO, el registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas (# CRD42019138611). Resultados: Basándonos en todos los estudios en humanos seleccionados en la revisión final, informamos nueva evidencia de un efecto inmunosupresor inducido por benceno en el adaptado sistema inmunológico y activación del innatas sistema inmunológico para causar inflamación. En particular, el benceno reduce significativamente el número de glóbulos blancos, en particular linfocitos como CD4+ Células T, células B y células asesinas naturales, y aumenta los biomarcadores proinflamatorios a niveles bajos de exposición.
Conclusión: Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión integral de la inmunotoxicidad del benceno en humanos. Con base en los resultados obtenidos de esta revisión, proponemos dos posibles mecanismos inmunotóxicos de cómo el benceno induce leucemia / linfoma: (1) invasión del cáncer causada por la producción de citocinas proinflamatorias, y (2) promoción del cáncer a través de inmunovigilancia deficiente. Se requerirán más estudios para confirmar la conexión entre la exposición al benceno y sus efectos sobre el sistema inmunológico.
Sone y col. (2020). "Evaluación de peligros de la contaminación del aire mediante el uso del enfoque de características clave". Conf. PIO Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.
La característica clave (KC) como un nuevo enfoque basado en evidencia mecanicista ha sido demostrada por el grupo de trabajo del Programa de Monografías de la IARC. Los carcinógenos humanos exhiben una o más características clave que están relacionadas con la forma en que causan cáncer, y diferentes agentes carcinógenos exhiben diferentes espectros de estas características clave. La contaminación del aire es una de las principales preocupaciones de la salud humana para las personas que viven en Asia porque la contaminación del aire contiene muchos carcinógenos humanos diferentes, incluidos metales pesados y compuestos volátiles. compuestos electrófilos y compuestos de hidrocarburos poliaromáticos. En este estudio, investigamos las mezclas de contaminación del aire derivadas de los escapes de los motores diesel y de gasolina mediante un enfoque basado en mecanismos. Primero realizamos un análisis KC de compuestos orgánicos de escape de diesel en la monografía 105 de IARC utilizando datos de resultados de pruebas biológicas de la base de datos PubChem. Como resultado, se encontró que algunos PAH entre esos compuestos son altamente sensibles al receptor de hidrocarburo de arilo, factor nuclear eritroide 2 como 2, receptor nuclear NR1I2 / 3 subfamilia 1 miembro del grupo I 2/3. Además, analizamos KC de mezclas de extracto de agua de partículas de escape de diesel (DEP-WM) utilizando valores de expresión génica en el pulmón de ratón que respondieron inducidos por exposiciones a DEP-WM. El KC de DEP-WM mostró una vía apoptótica y señalización del receptor nuclear relacionado con lípidos, lo que sugiere que DEP-WM afecta el metabolismo de los lípidos en los tejidos pulmonares. Por tanto, el método KC será útil para la evaluación de alta precisión de una mezcla de contaminación del aire.
Calaf y col. (2020). "Alteradores endocrinos del medio ambiente que afectan al cáncer de mama (Revisión)". Cartas de Oncología 20: 19-32.
La evaluación de sustancias cancerígenas del medio ambiente es un desafío para los científicos. Recientemente, ha surgido un enfoque novedoso basado en 10 características clave de carcinógenos humanos clasificados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). La carcinogénesis depende de diferentes mecanismos y factores, incluidos factores genéticos, infecciosos (bacterias, virus) y ambientales (químicos). Los disruptores endocrinos son sustancias químicas exógenas que pueden interferir y perjudicar la función del sistema endocrino debido a su interacción con los receptores de estrógenos o sus vías de señalización de estrógenos induciendo efectos adversos en el desarrollo mamario normal, originando el cáncer. Son productos químicos heterogéneos e incluyen numerosas sustancias sintéticas que se utilizan en todo el mundo en la agricultura, la industria y los productos de consumo. Los más comunes son los plastificantes, como el bisfenol A (BPA), los pesticidas, como el diclorodifeniltricloroetano y los bifenilos policlorados (PCB). Los xenoestrógenos parecen tener un papel importante en el aumento de la incidencia de cáncer de mama en los Estados Unidos y muchos otros países. Varios estudios han demostrado el papel de los xenoestrógenos organoclorados en el cáncer de mama. Por lo tanto, la exposición general acumulada de las mujeres a los estrógenos resulta en un mayor riesgo de este tipo de cáncer. Factores como el estilo de vida y la dieta también influyen en el aumento de la incidencia de esta enfermedad. El objetivo del presente estudio fue analizar estos compuestos químicos a partir de las características clave dadas por la IARC, con especial énfasis en el cáncer de mama, para establecer si estos compuestos son carcinógenos y crear un modelo para futuros análisis de otros disruptores endocrinos. . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA y col. (2020). Falta de carcinogenicidad potencial para el acesulfamo de potasio: evaluación sistemática e integración de datos mecánicos en la totalidad de la evidencia. Toxicología alimentaria y química 141: 111375
La seguridad de los edulcorantes bajos en calorías y sin calorías sigue siendo un tema de interés general. Existe evidencia sustancial que demuestra la falta de carcinogenicidad del edulcorante sin calorías acesulfame de potasio (Ace K). El objetivo de esta evaluación fue realizar una evaluación sistemática de los datos mecanicistas disponibles utilizando un marco que integra cuantitativamente las características clave propuestas de carcinógenos (KCC) en la totalidad de la evidencia. Más de 800 puntos finales relevantes para KCC de una variedad de in vitro e in vivo Se evaluó la calidad, relevancia y actividad de los ensayos, y se integraron para determinar la solidez general de la evidencia de plausibilidad de que Ace K actúa a través de la KCC. En general, hubo una falta de actividad en todos los KCC (puntuación global integrada <0 y ninguna categorización "sólida" para la evidencia de actividad) en los que se identificaron los datos. Junto con la ausencia de efectos tumorales relacionados con el tratamiento en los bioensayos en roedores, estos resultados apoyan la conclusión de que es poco probable que Ace K induzca una respuesta carcinogénica. Esta evaluación empleó un análisis de ponderación de la evidencia que incluye la consideración de factores como la confiabilidad, la fuerza del sistema del modelo, la actividad y la dosis en un conjunto de datos complejo y heterogéneo, y la integración final de múltiples flujos de datos en la evaluación del riesgo de cáncer.
* La Merrill, MA, et al. (2020). "Consenso sobre las características clave de las sustancias químicas que alteran el sistema endocrino como base para la identificación de peligros". Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.
Las sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC) son sustancias químicas exógenas que interfieren con la acción hormonal, lo que aumenta el riesgo de resultados adversos para la salud, como cáncer, deterioro reproductivo, déficits cognitivos y obesidad. Una literatura compleja de estudios mecanicistas proporciona evidencia sobre los peligros de la exposición al EDC, sin embargo, no existe un método sistemático ampliamente aceptado para integrar estos datos para ayudar a identificar los peligros del EDC. Inspirados por el trabajo para mejorar la identificación de peligros de carcinógenos utilizando características clave (KC), hemos desarrollado diez KC de EDC basados en nuestro conocimiento de las acciones hormonales y los efectos de las EDC. En esta Declaración de Consenso de Expertos, describimos la lógica por la cual se identifican estos KC y los ensayos que podrían usarse para evaluar varios de estos KC. Reflexionamos sobre cómo se pueden utilizar estos diez KC para identificar, organizar y utilizar datos mecánicos al evaluar sustancias químicas como EDC, y utilizamos dietilestilbestrol, bisfenol A y perclorato como ejemplos para ilustrar este enfoque.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
* Smith, MT y col. (2020). "Las características clave de los carcinógenos: relación con los sellos distintivos del cáncer, biomarcadores relevantes y ensayos para medirlos". Biomarcadores del Epidemiol del Cáncer Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Antecedentes: las características clave (KC) de los carcinógenos humanos proporcionan un enfoque uniforme para evaluar la evidencia mecanicista en la identificación de peligros de cáncer. Las organizaciones y las personas que aplicaron los KC solicitaron mejoras en el enfoque. Métodos: Reunimos un comité de expertos con conocimientos de carcinogénesis y experiencia en la aplicación de los KC en la identificación de peligros de cáncer. Aprovechamos esta experiencia y un examen de la literatura para describir más claramente cada KC; identificar ensayos actuales y emergentes y biomarcadores in vivo que se pueden utilizar para medirlos; y hacer recomendaciones para el desarrollo de ensayos futuros. Resultados: Descubrimos que los KC son claramente distintos de los Distintivos del cáncer, que las interrelaciones entre los KC se pueden aprovechar para fortalecer el enfoque KC (y una comprensión de la carcinogénesis ambiental), y que el enfoque KC es aplicable a la evaluación sistemática de una amplia gama de peligros potenciales de cáncer in vivo e in vitro. Identificamos lagunas en la cobertura de las KC mediante los ensayos actuales. Conclusión: Los esfuerzos futuros deberían ampliar la amplitud, la especificidad y la sensibilidad de los ensayos y biomarcadores validados que pueden medir los 10 KC. Impacto: el perfeccionamiento del enfoque de KC mejorará y acelerará la identificación de carcinógenos, un primer paso en la prevención del cáncer.
Temkin, AM y col. (2020). "Aplicación de las características clave de los carcinógenos a las sustancias per y polifluoroalquilo". Int Journal Env Res y salud pública 17, 1668.
Las sustancias perfluoroalquilo y polifluoroalquilo (PFAS) constituyen una gran clase de sustancias químicas persistentes en el medio ambiente que se utilizan en productos industriales y de consumo. La exposición humana al PFAS es extensa y se ha informado de contaminación por PFAS en el agua potable y los suministros de alimentos, así como en el suero de casi todas las personas. El miembro más estudiado de la clase PFAS, el ácido perfluorooctanoico (PFOA), induce tumores en bioensayos en animales y se ha asociado con un riesgo elevado de cáncer en poblaciones humanas. GenX, uno de los productos químicos de reemplazo de PFOA, también induce tumores en bioensayos con animales. Utilizando el marco de las Características clave de los carcinógenos para la identificación de peligros de cáncer, consideramos los datos epidemiológicos, toxicológicos y mecanicistas existentes para 26 PFAS diferentes. Encontramos una fuerte evidencia de que múltiples PFAS inducen estrés oxidativo, son inmunosupresores y modulan los efectos mediados por receptores. También encontramos evidencia sugerente que indica que algunos PFAS pueden inducir alteraciones epigenéticas e influir en la proliferación celular. Los datos experimentales indican que los PFAS no son genotóxicos y, en general, no sufren activación metabólica. Actualmente, los datos son insuficientes para evaluar si algún PFAS promueve la inflamación crónica, la inmortalización celular o altera la reparación del ADN. Si bien se necesita más investigación para abordar las lagunas de datos, existe evidencia de que varios PFAS exhiben una o más de las características clave de los carcinógenos. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS y col. (2020). Falta de carcinogenicidad potencial para el aspartamo: evaluación sistemática e integración de datos mecánicos en la totalidad de la evidencia. Toxicología alimentaria y química 135: 110866
A pesar de la confirmación repetida de la seguridad del aspartamo en una variedad de alimentos y bebidas, sigue existiendo interés en investigar el riesgo carcinogénico potencial asociado con su consumo. El objetivo de esta evaluación fue realizar una evaluación sistemática de los datos mecanicistas disponibles utilizando un marco para integrar cuantitativamente las características clave de los carcinógenos (KCC). Para el aspartamo, se evaluaron 1332 criterios de valoración en cuanto a calidad y relevancia y se integraron cuantitativamente mediante un algoritmo para determinar el potencial de actividad de KCC individual en función de toda la evidencia disponible, y posteriormente se evaluaron en el contexto de los flujos de evidencia de humanos y animales. Se observó una falta general de actividad (puntuaciones integradas <0 y ninguna categorización "fuerte") para todos los KCC excepto el factor de estrés oxidativo (# 5), para el cual se determinó que es poco probable que la actividad esté relacionada con una respuesta carcinogénica. En general, el análisis basado en KCC, junto con la falta de evidencia consistente de carcinogenicidad en animales de experimentación, continúa apoyando la falta de carcinogenicidad por consumo de aspartamo. Esta evaluación integral de los datos mecanicistas disponibles demuestra la necesidad de un enfoque sistemático para identificar y evaluar todos los datos disponibles como parte de las determinaciones del peso de la evidencia relacionada con el uso de KCC en evaluaciones de carcinogenicidad humana potencial.
* Arzuaga, X., et al. (2019). "Características clave propuestas de los tóxicos para la reproducción masculina como enfoque para organizar y evaluar la evidencia mecanicista en las evaluaciones de peligros para la salud humana". Perspectiva de salud ambiental 127 (6): 65001.
ANTECEDENTES: La evaluación de las sustancias químicas por su potencial de causar toxicidad reproductiva masculina implica la evaluación de la evidencia obtenida de estudios experimentales, epidemiológicos y mecanicistas. Aunque la evidencia mecanicista juega un papel importante en la identificación de peligros y la integración de la evidencia, el proceso de identificación, selección y análisis de estudios y resultados mecanicistas es un ejercicio desafiante debido a la diversidad de modelos y métodos de investigación y la variedad de vías conocidas y propuestas para la química. toxicidad inducida. Diez características clave de los carcinógenos proporcionan una herramienta valiosa para organizar y evaluar datos específicos de sustancias químicas mediante los posibles mecanismos de los agentes causantes de cáncer. Sin embargo, dicho enfoque aún no se ha desarrollado para los resultados adversos no relacionados con el cáncer. OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue identificar un conjunto de características clave que exhiben con frecuencia agentes exógenos que causan toxicidad reproductiva masculina y que podrían aplicarse para identificar, organizar y resumir la evidencia mecanicista relacionada con este resultado. DISCUSIÓN: La identificación de ocho características clave de los tóxicos reproductivos masculinos se basó en una encuesta de tóxicos reproductivos masculinos conocidos y mecanismos establecidos y vías de toxicidad. Las ocho características clave pueden proporcionar una base para la organización sistemática, transparente y objetiva de la evidencia mecanicista relevante para los efectos inducidos por sustancias químicas en el sistema reproductor masculino. https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood, ST y col. (2019). "Nuevas perspectivas para la evaluación del riesgo de cáncer por el informe sobre carcinógenos: un estudio de caso que utiliza métodos de lectura completa en la evaluación de ácidos haloacéticos encontrados como subproductos de la desinfección del agua". Perspectiva de salud ambiental 127 (12): 125003.
ANTECEDENTES: Debido a la gran cantidad de sustancias químicas que aún no han sido probadas para determinar su carcinogenicidad pero a las que están expuestas las personas, la cantidad limitada de estudios de cáncer en humanos y animales que se realizan cada año y la necesidad frecuente de una respuesta oportuna, los datos mecánicos están jugando un papel cada vez más importante. papel en la identificación de peligros carcinógenos. OBJETIVOS: Para proporcionar un enfoque específico para identificar datos mecanicistas relevantes en nuestra evaluación del cáncer de ácidos haloacéticos (HAA), utilizamos varios enfoques, incluida la revisión sistemática, las 10 características clave de los carcinógenos (KC) y métodos de extrapolación. Nuestro objetivo en este comentario es discutir las fortalezas, limitaciones y desafíos de estos enfoques en una evaluación del riesgo de cáncer. MÉTODOS: Se realizó una evaluación del riesgo de cáncer para 13 HAA encontrados como subproductos de la desinfección del agua. Búsquedas bibliográficas de estudios mecanicistas centrados en los KC y los HAA individuales. Los estudios se examinaron para determinar su relevancia y se categorizaron por KC y otros datos relevantes, incluidas las propiedades químicas, la toxicocinética y los efectos biológicos distintos de los KC. Los datos mecanicistas se organizaron utilizando las KC y se evaluó la solidez de la evidencia; esta información informó posibles modos de acción (MOA) y enfoques similares a la lectura. Se consideraron tres opciones de extrapolación: evaluar los HAA como una clase, como subclase (s) o como HAA individuales (enfoque analógico). DISCUSIÓN: Debido a las limitaciones e incertidumbres de los datos, se descartó la inclusión como una clase o subclase (s) y se utilizó un enfoque analógico. Se identificaron dos HAA bromados como sustancias químicas objetivo (no probadas) en función de su metabolismo y similitud con las sustancias químicas de origen (probadas). Además, cuatro HAA con datos de cáncer animal tenían evidencia suficiente para su inclusión potencial en el Informe sobre carcinógenos (RoC). Esta es la primera vez que los KC y otros datos relevantes, en combinación con los principios de extrapolación, se utilizaron para respaldar una recomendación de enumerar los productos químicos en el RoC que no tenían datos de cáncer animal. https://doi.org/10.1289/EHP5672.
Chappell, GA y col. (2019). "Falta de carcinogenicidad potencial para la sucralosa: evaluación sistemática e integración de datos mecánicos en la totalidad de la evidencia". Toxicol químico alimentario: 110898.
La sucralosa se usa ampliamente como sustituto del azúcar. Muchos estudios y revisiones autorizadas han concluido que la sucralosa no es carcinogénica, basándose principalmente en bioensayos de cáncer animal y datos de genotoxicidad. Para aumentar el cuerpo de conocimientos sobre la potencial carcinogenicidad de la sucralosa, se llevó a cabo una evaluación sistemática de datos mecánicos. Esto implicó el uso de un marco desarrollado para la integración cuantitativa de datos relacionados con las características clave propuestas de carcinógenos (KCC). Los datos de la literatura revisada por pares y la base de datos ToxCast / Tox21 se evaluaron mediante un algoritmo que pondera los datos en función de su calidad y relevancia. La integración resultante demostró una falta general de actividad para la sucralosa a través de los KCC, sin actividad "fuerte" observada para ningún KCC. Casi todos los datos recopilados demostraron inactividad, incluidos los realizados en modelos humanos. La falta general de actividad en los datos mecánicos es consistente con los hallazgos de los bioensayos de cáncer animal. Los pocos casos de actividad en todo el KCC estuvieron generalmente acompañados de limitaciones en el diseño del estudio en el contexto de la calidad y / o la relevancia de la dosis y el modelo, destacadas al integrar la totalidad de la evidencia. Los hallazgos de esta evaluación exhaustiva e integradora de datos mecanicistas apoyan las conclusiones anteriores de que es poco probable que la sucralosa sea carcinógena en humanos. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. y col. (2019). “Un enfoque integrado que utiliza recursos disponibles al público para identificar y caracterizar sustancias químicas de posible toxicidad preocupante: prueba de
Concepto con sustancias químicas que afectan las vías del cáncer ". Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24.
Desarrollamos un enfoque modular e integrado para predecir la toxicidad química basándonos en datos de ensayos in vitro, vinculación de dianas moleculares con categorías de enfermedades y software para clasificar la actividad química y examinar características estructurales (quimiotipos). Evaluamos nuestro enfoque en un ejercicio de prueba de concepto para identificar y priorizar los productos químicos de posible riesgo de carcinogenicidad. Identificamos 137 ensayos relacionados con la vía del cáncer de un subconjunto de las plataformas ToxCast de la EPA de EE. UU. Asignamos estos ensayos a características clave de carcinógenos y descubrimos que evalúan colectivamente 5 de 10 características. Clasificamos todas las 1061 sustancias químicas examinadas en las fases I y II de ToxCast según su actividad en los ensayos seleccionados relacionados con la vía del cáncer utilizando el software de índice de priorización toxicológica. Más productos químicos utilizados como agentes biológicamente activos (por ejemplo, productos farmacéuticos) se ubicaron en el 50% superior frente al 50% inferior. Veintitrés quimiotipos están enriquecidos en el 5% superior (n = 1) de sustancias químicas; estas características pueden ser importantes para su actividad en ensayos relacionados con la vía del cáncer. La cobertura biológica de los ensayos ToxCast relacionados con las vías del cáncer es limitada y es posible que los ensayos a corto plazo no capten la biología de algunas características clave. El metabolismo también es mínimo en los ensayos. La capacidad de nuestro enfoque para identificar sustancias químicas con riesgo de cáncer es limitada con los datos de entrada actuales, pero esperamos que nuestro enfoque pueda aplicarse con futuras iteraciones de ToxCast y otros datos para mejorar la priorización y caracterización de sustancias químicas. El enfoque novedoso y el ejercicio de prueba de concepto que se describen aquí para clasificar los productos químicos por posibles problemas de carcinogenicidad son modulares, adaptables y susceptibles a los flujos de datos en evolución. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
* Luderer, U., et al. (2019). "Características clave propuestas de los tóxicos reproductivos femeninos como un enfoque para organizar y evaluar datos mecanicistas en la evaluación de peligros". Perspectiva de salud ambiental 127 (7): 75001.
ANTECEDENTES: La identificación de tóxicos reproductivos femeninos se basa actualmente en gran medida en datos epidemiológicos integrados y toxicología in vivo y, en menor grado, en datos mecanicistas. Se carece de un enfoque uniforme para buscar, organizar, integrar y evaluar sistemáticamente la evidencia mecanicista de la toxicidad reproductiva femenina de varios tipos de datos. OBJETIVO: Buscamos aplicar un enfoque de características clave similar al que se inició para la identificación de peligros carcinógenos a la identificación de peligros tóxicos para la reproducción femenina. MÉTODOS: Se convocó a un grupo de trabajo de expertos internacionales para discutir los mecanismos asociados con la toxicidad reproductiva femenina inducida por sustancias químicas e identificaron 10 características clave de las sustancias químicas que causan toxicidad reproductiva femenina: 1) altera la señalización del receptor hormonal; altera la producción, secreción o metabolismo de hormonas reproductivas; 2) el químico o metabolito es genotóxico; 3) induce alteraciones epigenéticas; 4) causa disfunción mitocondrial; 5) induce estrés oxidativo; 6) altera la función inmunológica; 7) altera la transducción de señales celulares; 8) altera las interacciones directas célula-célula; 9) altera la supervivencia, la proliferación, la muerte celular o las vías metabólicas; y 10) altera los microtúbulos y las estructuras asociadas. Como prueba de principio, la ciclofosfamida y el dietilestilbestrol (DES), para los que tanto estudios en humanos como en animales han demostrado toxicidad para la reproducción femenina, presentan al menos 5 y 3 características clave, respectivamente. La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), cuya evidencia epidemiológica es mixta, presenta 5 características clave. DISCUSIÓN: Los esfuerzos futuros deben centrarse en evaluar las características clave propuestas frente a otros tóxicos reproductivos femeninos conocidos y sospechosos. Los productos químicos que exhiben una o más de las características clave podrían priorizarse para evaluación y pruebas adicionales. Un enfoque de características clave tiene el potencial de integrarse con las pruebas de toxicidad basadas en la vía para mejorar la predicción de la toxicidad reproductiva femenina en los productos químicos y potencialmente prevenir que algunos tóxicos entren en uso común. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
Samet, JM (2019). los Monografías de la IARC: Procedimientos actualizados para la síntesis de evidencia moderna y transparente en la identificación de riesgos de cáncer. J Instituto Nacional del Cáncer 112 (1): 30-37.
LA Monografías producido por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) aplican procedimientos rigurosos para la revisión científica y evaluación de los peligros cancerígenos por expertos independientes. El preámbulo del Monografías de la IARC, que describe estos procedimientos, se actualizó en 2019, siguiendo las recomendaciones de un grupo asesor de expertos de 2018. Este artículo presenta las características clave del Preámbulo actualizado, un hito importante que permitirá a la IARC aprovechar los avances científicos y de procedimiento recientes realizados durante los 12 años transcurridos desde las últimas enmiendas al Preámbulo. El Preámbulo actualizado formaliza importantes desarrollos que ya están siendo pioneros en el Monografías programa. Estos desarrollos se llevaron adelante en un proceso clarificado y fortalecido para identificar, revisar, evaluar e integrar evidencia para identificar las causas del cáncer humano. Los avances adoptados incluyen el fortalecimiento de las metodologías de revisión sistemática; mayor énfasis en la evidencia mecanicista, basada en características clave de carcinógenos; mayor consideración de la calidad y el carácter informativo en la evaluación crítica de los estudios epidemiológicos, incluidos sus métodos de evaluación de la exposición; una mejor armonización de los criterios de evaluación para las diferentes corrientes de pruebas; y un proceso de un solo paso para integrar la evidencia sobre el cáncer en humanos, el cáncer en animales de experimentación y los mecanismos para alcanzar evaluaciones generales. En general, el Preámbulo actualizado sustenta un método más sólido y transparente para la identificación de peligros cancerígenos, el primer paso esencial en la prevención del cáncer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
* Smith, MT (2019). "Características clave de los carcinógenos". Capítulo 10 en Concordancia del sitio del tumor y mecanismos de carcinogénesis. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart y Kurt Straif, Eds. Publicación científica IARC No. 165. IARC, Lyon, Francia.
* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernización de la evaluación del riesgo de cáncer humano de la terapéutica. " Trends Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.
La evaluación del riesgo de cáncer de las terapias está plagada de una mala traducibilidad de los modelos de carcinogénesis en roedores. Para superar esta limitación fundamental, se necesitan nuevos enfoques que nos permitan evaluar el riesgo de cáncer directamente en humanos y en modelos celulares basados en humanos. Nuestra mayor comprensión de los mecanismos de la carcinogénesis y la influencia de la variación de la secuencia del genoma humano en el riesgo de cáncer nos motiva a reevaluar cómo evaluamos el riesgo carcinogénico de las terapias. Esta revisión destacará nuevas oportunidades para aplicar este conocimiento al desarrollo de una batería de modelos y biomarcadores in vitro basados en humanos para evaluar el riesgo de cáncer de nuevas terapias. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ y col. (2018). “Enfoque de características clave para la identificación de peligros cancerígenos”. Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292
La evaluación de los mecanismos cancerígenos es una parte desafiante de la identificación de peligros, ya que los datos mecánicos son voluminosos y diversos. Un enfoque de evaluación basado en 10 características clave de los carcinógenos humanos proporciona una forma holística e imparcial de abordar este desafío. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
* Guyton, KZ y col. (2018). "Aplicación de las características clave de los carcinógenos en la identificación de peligros de cáncer". Carcinogénesis 39 (4): 614-622.
Smith y col. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identificó 10 características clave (KC), una o más de las cuales son comúnmente exhibidas por carcinógenos humanos establecidos. Los KC reflejan las propiedades de un agente cancerígeno, como "es genotóxico", "es inmunosupresor" o "modula los efectos mediados por receptores", y son distintas de las características del cáncer, que son las propiedades de los tumores. Para evaluar la viabilidad y las limitaciones de la aplicación de las KC a diversos agentes, se recopilaron métodos y resultados de evaluaciones de datos mecánicos de ocho reuniones recientes de monografías de la IARC. Un procedimiento sistemático de búsqueda, detección y evaluación identificó una amplia literatura que abarca múltiples KC para la mayoría (12/16) de los carcinógenos del Grupo 1 o 2A de la IARC identificados en estas reuniones. Cinco carcinógenos son genotóxicos e inducen estrés oxidativo, de los cuales el pentaclorofenol, la hidracina y el malatión también mostraron KC adicionales. Otros cuatro, incluidos los humos de soldadura, son inmunosupresores. La evaluación general se actualizó al Grupo 2A según los datos mecánicos de solo dos agentes, tetrabromobisfenol A y tetracloroazobenceno. Ambos carcinógenos modulan los efectos mediados por receptores en combinación con otros KC. Se identificaron menos estudios para los agentes del Grupo 2B o 3, y la gran mayoría (17/18) mostró solo uno o ningún KC. Por lo tanto, un enfoque objetivo para identificar y evaluar estudios mecanicistas pertinentes al cáncer reveló una fuerte evidencia de múltiples KC para la mayoría de los carcinógenos del Grupo 1 o 2A, pero también identificó oportunidades de mejora. Un mayor desarrollo y mapeo de criterios de valoración toxicológicos y de biomarcadores y vías relevantes para las KC pueden hacer avanzar la búsqueda y evaluación sistemáticas de datos mecánicos en la identificación de peligros carcinógenos. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT y col. (2016). Características clave de los carcinógenos como base para organizar los datos sobre los mecanismos de carcinogénesis. Perspectivas de salud ambiental 124 (6): 713-721.
Antecedentes: Una revisión reciente de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) actualizó las evaluaciones de los> 100 agentes clasificados como Grupo 1, carcinógenos para los seres humanos (IARC Monographs Volume 100, partes A – F). Este ejercicio se complicó por la ausencia de un método sistemático y ampliamente aceptado para evaluar los datos mecánicos para respaldar las conclusiones con respecto al peligro humano por la exposición a carcinógenos. Objetivos y métodos: Por lo tanto, la IARC convocó dos talleres en los que un grupo de trabajo internacional de expertos identificó 10 características clave, una o más de las cuales son exhibidas comúnmente por carcinógenos humanos establecidos. Discusión:
Estas características proporcionan la base para un enfoque objetivo para identificar y organizar los resultados de los estudios mecanicistas pertinentes. Las 10 características son las capacidades de un agente para 1) actuar como electrófilo ya sea directamente o después de la activación metabólica; 2) ser genotóxico; 3) alterar la reparación del ADN o causar inestabilidad genómica; 4) inducir alteraciones epigenéticas; 5) inducir estrés oxidativo; 6) inducir inflamación crónica; 7) ser inmunosupresor; 8) modular los efectos mediados por receptores; 9) provocar la inmortalización; y 10) alterar la proliferación celular, la muerte celular o el suministro de nutrientes. Conclusión: Describimos el uso de las 10 características clave para realizar una búsqueda bibliográfica sistemática centrada en puntos finales relevantes y construir una representación gráfica de la información mecanicista identificada. A continuación, usamos benceno y bifenilos policlorados como ejemplos para ilustrar cómo este enfoque puede funcionar en la práctica. El enfoque descrito es similar en muchos aspectos a los que están implementando actualmente el Programa de Sistema Integrado de Información de Riesgos de la EPA de EE. UU. Y el Programa Nacional de Toxicología de EE. UU.