Publicaciones recientes sobre KC Framework
* Surgió del trabajo dirigido por UC Berkeley
*Martyn T. Smith. (2025). El concepto de características clave. Current Opinion in Toxicology. Marzo de 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Abstracto. Al evaluar si una sustancia química puede causar cáncer u otro resultado adverso, se suelen considerar tres líneas de evidencia: epidemiología, bioensayos en animales y evidencia mecanicista. Las características clave (CdC) forman la base de un enfoque uniforme para buscar, organizar y evaluar evidencia mecanicista para respaldar la identificación de peligros. Las CdC son las propiedades establecidas de los propios tóxicos y se generan a partir de nuestra comprensión de los mecanismos de toxicidad. Se han publicado CdC para carcinógenos, disruptores endocrinos y tóxicos reproductivos, hepáticos, inmunológicos y cardiovasculares. Observamos que varias CdC eran comunes a diferentes tipos de tóxicos, mientras que otras eran muy específicas. Por lo tanto, puede haber CdC generales superpuestas para sustancias químicas bioactivas potencialmente peligrosas que podrían usarse en toxicología predictiva. Sin embargo, también hay CdC claramente únicas para sustancias químicas que se dirigen principalmente a un órgano específico y estas CdC únicas podrían ser especialmente importantes para predecir la toxicidad en órganos diana. Es posible que in silico enfoques, in vitro pruebas, y en vivo Se podrían desarrollar biomarcadores que predigan los KC “generales” y “únicos” de las sustancias químicas peligrosas. Sin embargo, dada la importancia de la evidencia humana, también es importante el desarrollo de un conjunto de biomarcadores que se puedan utilizar para medir los KC en estudios de epidemiología molecular.
Gualtieri y otros (2024). Reducir la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales conectando los parámetros de las fibras con las características clave de los carcinógenos: un modelo integral que inspira estrategias de prevención del cáncer inducido por el amianto. Curr Res Toxicol Nov 17:7:100202. PMCID: 11621793. Dirección de la información: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Abstracto. AntecedentesEn la actualidad, muchos grupos de investigación en el mundo se esfuerzan por comprender plenamente los mecanismos que conducen a la carcinogénesis de fibras minerales peligrosas, como el amianto, con vistas a diseñar estrategias y terapias eficaces para la prevención del cáncer. En esta línea de investigación, nuestro trabajo intenta completar un modelo destinado a evaluar cómo y en qué medida los parámetros físico-cristalinos-químicos y morfológicos de las fibras minerales provocan efectos adversos in vivo que conducen a la carcinogénesis. MétodosSe han recopilado sistemáticamente pruebas de toxicología in vitro que proporcionan información sobre las 10 características clave de los carcinógenos adoptadas por la Asociación Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) para un crisotilo comercial, crocidolita UICC estándar y wollastonita. El análisis de los datos in vitro nos permitió evaluar los principales parámetros de la fibra responsables de las alteraciones en las características clave de los carcinógenos para cada fibra investigada y la intensidad de su efecto. ResultadosEl hábito cristalino y la densidad de las fibras afectan la exposición, pero no son parámetros importantes que contribuyan a los KC. En el caso del crisotilo, además de la longitud, descubrimos que los parámetros de la fibra que contribuyen en gran medida a los KC son el área de superficie y la tasa de disolución con la velocidad relacionada de liberación de metales (a saber, hierro). En el caso de la crocidolita, son la longitud de la fibra, el contenido de hierro y parámetros relacionados, como el contenido de hierro ferroso, la nuclearidad del hierro, el contenido de metales de transición y el potencial zeta. ConclusionesLos resultados de nuestro estudio pueden ser un punto de partida para desarrollar estrategias personalizadas de detección y prevención del cáncer, siempre que se conozca la naturaleza de la fibra del paciente expuesto. Podemos especular sobre una futura terapia de prevención personalizada dirigida a las fibras con nanotransportadores diseñados por ingeniería de superficie con complejos activos que son selectivos para la carga superficial de las fibras. Para el crisotilo, se propone un complejo con deferasirox que puede quelar Fe2+ y deferoxamina que quela preferentemente Fe3+ con el anclaje a la superficie de sílice del crisotilo impulsado por ácido aspártico. Para la crocidolita, se propone deferiprona quelante tanto Fe3+ como Fe2+ combinada con lisina para atraer la superficie de sílice de la crocidolita.
*La Merrill y otros (2024). Consenso sobre las características clave de los disruptores del metabolismo. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI: 10.1038/s41574-024-01059-8
Abstracto. Los agentes disruptores del metabolismo (ADM) son agentes químicos, infecciosos o físicos que aumentan el riesgo de trastornos metabólicos. Algunos ejemplos incluyen productos farmacéuticos, como los antidepresivos, y agentes ambientales, como el bisfenol A. Varios tipos de estudios pueden proporcionar evidencia para identificar ADM, pero se necesita un método sistemático para integrar estos datos para ayudar a identificar dichos peligros. Inspirados por el trabajo para mejorar la identificación de peligros de carcinógenos utilizando características clave (CC), desarrollamos 12 CC de ADM basadas en nuestro conocimiento de los procesos subyacentes a las enfermedades metabólicas y los efectos de sus agentes causales: (1) altera la función del páncreas endocrino; (2) perjudica la función del tejido adiposo; (3) altera el control del sistema nervioso de la función metabólica; (4) promueve la resistencia a la insulina; (5) altera las vías de señalización metabólica; (6) altera el desarrollo y el destino de los tipos de células metabólicas; (7) altera la homeostasis energética; (8) causa un manejo y reparto inadecuado de nutrientes; (9) promueve la inflamación crónica y la desregulación inmunológica en los tejidos metabólicos; (10) altera la función del tracto gastrointestinal; (11) induce vías de estrés celular; y (12) altera los ritmos circadianos. En esta Declaración de Consenso, presentamos la lógica que reveló las claves de conducta de los MDA y destacamos la evidencia que respalda la identificación de las claves de conducta. Usamos agentes químicos, infecciosos y físicos como ejemplos para ilustrar cómo se pueden usar las claves de conducta para organizar y usar datos mecanísticos para ayudar a identificar los MDA.
Parkinson y col. (2024). Carcinógenos mamarios potenciales utilizados en artículos en contacto con alimentos: implicaciones para la política, la aplicación y la prevención. 2024 de septiembre de 24;6:1440331. PMCID: 11458522. DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Abstracto. Muchos países cuentan con una legislación sobre materiales en contacto con alimentos (CAA) que pretende proteger a los ciudadanos de las sustancias químicas peligrosas, a menudo regulando específicamente los carcinógenos genotóxicos. A pesar de estas regulaciones, los cánceres asociados con la exposición a sustancias químicas nocivas son muy frecuentes, especialmente el cáncer de mama. Utilizando el nuevo marco de características clave de los tóxicos, Kay et al. encontraron 921 sustancias que son carcinógenos mamarios potenciales. Al comparar la lista de sustancias químicas de Kay et al. con nuestra propia base de datos sobre sustancias químicas en contacto con alimentos migratorias y extraíbles (FCCmigex), descubrimos que 189 (21 %) de los carcinógenos mamarios potenciales se han medido en CAA. Al limitar estos resultados a los estudios de migración publicados entre 2020 y 2022, se ha detectado que 76 carcinógenos mamarios potenciales migran desde CAA vendidos en mercados de todo el mundo, en condiciones de uso realistas. Esto implica que la exposición crónica de toda la población a posibles carcinógenos mamarios de los FCM es la norma y pone de relieve una importante, aunque actualmente poco apreciada, oportunidad de prevención. La reducción de la exposición de toda la población a posibles carcinógenos mamarios se puede lograr mediante modificaciones de políticas basadas en la ciencia que aborden la evaluación y la gestión de las sustancias químicas en contacto con los alimentos.
Drury y otros (2024). Comentario: Comprensión de las evaluaciones de carcinogenicidad del PFOA y el PFOS del IARC. Regul Toxicol Pharmacol 2024 Dec:154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Abstracto. En noviembre de 2023, la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) clasificó al PFOA como “carcinógeno para los humanos” (Grupo 1) y al PFOS como “posiblemente carcinógeno para los humanos” (Grupo 2B). Evaluamos estas clasificaciones, considerando la epidemiología, la evidencia experimental en animales y la evidencia mecanística. En nuestra opinión, el Grupo de Trabajo de la IARC exageró la evidencia disponible sobre la carcinogenicidad del PFOA y el PFOS. Los estudios epidemiológicos han mostrado asociaciones débiles e inconsistentes entre los estudios. Los estudios que informaron una mayor incidencia de tumores en animales experimentales expuestos al PFOA o al PFOS tuvieron resultados estadísticamente significativos que fueron impulsados por la presencia de adenomas benignos. El Grupo de Trabajo de la IARC utilizó el enfoque de las características clave de los carcinógenos (KCC, que comprenden 10 propiedades químicas y/o biológicas de carcinógenos humanos conocidos) para actualizar las clasificaciones de carcinogenicidad del PFOA y el PFOS a partir de clasificaciones inicialmente más bajas que se basaban en la solidez de la epidemiología y la evidencia experimental en animales. Sin embargo, esta no es una evaluación sólida de la evidencia mecanicista, ya que no tiene en cuenta la calidad, la validez externa y la relevancia de la evidencia. En lugar de utilizar los KCC como una lista de verificación de posibles mecanismos carcinógenos, el IARC debería utilizar un método riguroso para evaluar la plausibilidad y la relevancia humana de la evidencia mecanicista.
Senga y otros (2024). Las características clave de los carcinógenos cumplen con los requisitos para la prevención: cortar el nudo gordiano. Front Oncol. 10 de septiembre de 14:1420687:XNUMX. PMCID: PMC11491790. DOI: 10.3389 / fonc.2024.1420687.
Abstracto. La complejidad del cáncer requiere un enfoque integral para comprender sus diversas manifestaciones y mecanismos subyacentes. Las características distintivas del cáncer, descritas inicialmente por Hanahan y Weinberg en 2000 y actualizadas en 2010, proporcionan una base conceptual para comprender la variabilidad inherente a la biología del cáncer. Las ampliaciones recientes han dilucidado aún más características distintivas adicionales, incluida la plasticidad fenotípica y las células senescentes. La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) ha identificado las características clave de los carcinógenos (KCC) para evaluar su potencial carcinogénico. Analizamos sustancias químicas preocupantes por la exposición ambiental que interactúan con receptores específicos para inducir inestabilidad genómica, alteraciones epigenéticas, supresión inmunológica y efectos mediados por receptores, contribuyendo así a la inflamación crónica. A pesar de sus diversos grados de carcinogenicidad, estas sustancias químicas tienen perfiles de KCC similares. Nuestro análisis destaca el papel fundamental de la unión al receptor en la activación de la mayoría de los demás KCC, lo que subraya su importancia en la iniciación del cáncer. Aunque los KCC se asocian con eventos moleculares o celulares tempranos, no abarcan procesos directamente vinculados con la malignidad celular completa. Por lo tanto, existe la necesidad de integrar criterios de valoración claros que vinculen los KCC con la adquisición de un fenotipo maligno completo en las pruebas químicas. Desde la perspectiva de la toxicología y la investigación del cáncer, una estrategia integral que incorpore tanto los KCC existentes como los nuevos y las características distintivas del cáncer es esencial para permitir la identificación dirigida de carcinógenos prevalentes y facilitar estrategias de prevención específicas para cada zona. Para lograr este objetivo, la colaboración entre las comunidades de KCC y características distintivas del cáncer se vuelve esencial.
Wolf y otros (2024). Revisión sistemática de la evidencia mecanicista del TiO2 Carcinogenicidad pulmonar inducida por nanopartículas. Nanotoxicology.18(5):437-463. 5 de agosto. PMID: 39101876. DOI: 10.1080/17435390.2024.2384408.
Abstracto. Partículas de dióxido de titanio de tamaño nanométrico (TiO2 Las nanopartículas (NP) son un nanomaterial de alto volumen de producción que se utiliza ampliamente en la industria de pinturas, cosméticos, alimentos y fotovoltaica. Sin embargo, los posibles efectos cancerígenos del TiO2 Las NP en el pulmón aún no están claras a pesar de la gran cantidad de in vitro y in vivo Estudios que investigan el TiO2 NP. Aquí, revisamos sistemáticamente los existentes in vitro y in vivo evidencia mecanicista de TiO2 Carcinogenicidad pulmonar por NP utilizando las diez características clave de los carcinógenos para identificar y clasificar los carcinógenos. Un total de 346 estudios calificaron para la evaluación de calidad y confiabilidad, de los cuales 206 fueron considerados de buena calidad. Utilizando un enfoque de peso de la evidencia, estos estudios proporcionaron principalmente una confianza moderada a alta para los puntos finales biológicos con respecto a la genotoxicidad, el estrés oxidativo y la inflamación crónica. Un número limitado de estudios investigó otros puntos finales importantes para la carcinogénesis, relacionados con la proliferación y transformación, alteraciones epigenéticas y efectos mediados por receptores. En resumen, el TiO2 Las NP podrían tener la capacidad de inducir inflamación crónica y estrés oxidativo, pero fue un desafío comparar los hallazgos en los estudios debido a la amplia variedad de TiO2 Las nanopartículas difieren en sus características fisicoquímicas, formulación, escenarios de exposición/sistemas de prueba y protocolos experimentales. Dada la cantidad limitada de estudios de alta calidad y alta confiabilidad identificados en esta revisión, no hay evidencia mecanicista lo suficientemente buena para el TiO2 Carcinogenicidad pulmonar por NP. Las futuras investigaciones sobre toxicología y carcinogenicidad deben considerar la inclusión de controles positivos, pruebas de endotoxinas (cuando sea necesario), análisis de potencia estadística y puntos finales biológicos relevantes, para mejorar la calidad del estudio y proporcionar datos confiables para evaluar el TiO2 Carcinogenicidad pulmonar inducida por NP.
(2024). Identificación de peligros y caracterización de riesgos de sustancias químicas ambientales mediante la combinación de datos transcriptómicos y funcionales de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas. Chem Res Toxicol. 2024 de julio de 24;37(8):1428–1444. PMID: 39046974. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Abstracto: Los productos químicos ambientales pueden contribuir a la carga mundial de enfermedades cardiovasculares, pero faltan datos experimentales para determinar qué sustancias pueden suponer el mayor riesgo. Los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) son un modelo de cardiotoxicidad de alto rendimiento que se utiliza ampliamente para probar fármacos y productos químicos; sin embargo, la mayoría de los estudios se centran en explorar las lecturas electrofisiológicas. Los datos de expresión génica pueden proporcionar conocimientos moleculares adicionales que se utilizarán tanto para la interpretación mecanística como para los análisis de dosis-respuesta. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los datos transcriptómicos y funcionales en cardiomiocitos derivados de iPSC humanos pueden usarse como una herramienta de detección integral para identificar posibles peligros y riesgos de cardiotoxicidad de los productos químicos. Para probar esta hipótesis, realizamos un análisis de concentración-respuesta de 464 productos químicos de 12 clases, incluidas sustancias farmacéuticas y no farmacéuticas. Se evaluaron los efectos funcionales (frecuencia de latido, prolongación del intervalo QT y asistolia), la citotoxicidad y la respuesta del transcriptoma completo. Los puntos de partida se derivaron de datos fenotípicos y transcriptómicos y se realizó la caracterización del riesgo. En general, 244 (53%) sustancias fueron activas en al menos un fenotipo; como se esperaba, los productos farmacéuticos con responsabilidades cardíacas conocidas fueron los más activos. La cronotropía positiva fue el fenotipo funcional activado por el mayor número de productos químicos probados. Ninguna clase química fue particularmente propensa a representar un peligro potencial para los cardiomiocitos, una proporción variable (10-44%) de sustancias en cada clase tuvo efectos sobre los cardiomiocitos. Los datos transcriptómicos mostraron que 69 (15%) sustancias provocaron cambios significativos en la expresión genética; la mayoría de las vías perturbadas fueron altamente relevantes para las características clave conocidas de los cardiotóxicos humanos. Las relaciones bioactividad-exposición mostraron que la POD fenotípica y transcriptómica condujo a resultados similares para la caracterización del riesgo. En general, nuestros hallazgos demuestran cómo el uso integrado de in vitro Los datos transcriptómicos y fenotípicos de cardiomiocitos derivados de iPSC no solo ofrecen un enfoque complementario para la priorización de riesgos y peligros, sino que también permiten una interpretación mecanicista de los mismos. in vitro Resultados de pruebas para aumentar la confianza en la toma de decisiones.
Inglaterra y otros. (2024). Las características clave de la cardiotoxicidad del contaminante generalizado fenantreno. Diario de materiales peligrosos. Volumen 469, 5 de mayo de 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Abstracto. El marco de características clave (KC) se ha utilizado anteriormente para evaluar la carcinogenicidad y cardiotoxicidad de diversos agentes químicos y farmacológicos. Aquí, los 12 KC de cardiotoxicidad se utilizan para evaluar la cardiotoxicidad previamente informada del fenantreno (Phe), un hidrocarburo aromático policíclico tricíclico (HAP) y componente principal de la contaminación del aire derivada de combustibles fósiles. Phe es un contaminante semivolátil que existe tanto en la fase gaseosa como en la fase de partículas a través de la adsorción sobre o dentro de partículas (PM). Phe puede trasladarse a través de las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica, lo que permite efectos en todo el cuerpo. Nuestra evaluación, basada en una revisión exhaustiva de la literatura, indica que Phe presenta 11 de los 12 KC de cardiotoxicidad. Estos incluyen efectos adversos sobre el rendimiento electromecánico cardíaco, la vasculatura y el endotelio, la inmunomodulación y el estrés oxidativo, y el control neuronal y endocrino. Los agentes ambientales que tienen efectos dañinos similares en el sistema cardiovascular están fuertemente regulados y monitoreados, pero a nivel mundial no existe una regulación de la calidad del aire específica para los HAP como el Phe. El monitoreo ambiental de Phe no es el estándar internacional y el benzo[a]pireno se utiliza con frecuencia como sustituto a pesar de que las dos especies de HAP presentan diferencias significativas en las fuentes, variaciones de concentración y efectos tóxicos. La evidencia resumida en esta evaluación resalta la necesidad de alejarse de las mediciones indirectas de HAP y desarrollar una red de monitoreo capaz de medir la concentración de Phe. También destaca la necesidad de concienciar a la comunidad médica sobre el posible impacto cardiovascular de la exposición a los HAP. Esto permitirá la producción de estrategias de mitigación y posiblemente el desarrollo de nuevas políticas para la protección de los grupos sociales más vulnerables a las enfermedades cardiovasculares..
Rusyn y Wright (2024). Diez años de uso de características clave de carcinógenos humanos para organizar y evaluar evidencia mecanicista en monografías de la IARC sobre la identificación de peligros cancerígenos para los seres humanos: patrones y asociaciones. Toxicol Sci 2024 28 de febrero;198(1):141-154. PMI: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Abstracto. La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) propuso la revisión sistemática y la evaluación de la evidencia mecanicista utilizando el enfoque de Características Clave en 2012 y los Grupos de Trabajo de Monografías de la IARC lo utilizan desde 2015. Las Características Clave son diez características de agentes que se sabe que causan cáncer en humanos. De 2015 a 2022, un total de 19 monografías (73 agentes combinados) utilizaron características clave para la clasificación del riesgo de cáncer. Nuestra hipótesis es que un análisis retrospectivo de las aplicaciones del enfoque de características clave para la clasificación del riesgo de cáncer utilizando datos mecanísticos heterogéneos sobre diversos agentes sería informativo para revisiones sistemáticas en la toma de decisiones. Extrajimos información sobre las conclusiones, los tipos de datos y el papel que desempeñaron los datos mecanicistas en la clasificación del riesgo de cáncer de cada monografía. Los análisis estadísticos identificaron patrones en el uso de Características Clave, así como tendencias y correlaciones entre Características Clave, tipos de datos y decisiones finales. A pesar de las lagunas en los datos de muchos agentes y características clave, surgieron varios resultados significativos. Los datos mecanicistas de estudios en animales in vivo, animales in vitro y humanos in vitro fueron los más impactantes para concluir que un agente podría causar cáncer a través de una característica clave. Para excluir la participación de una característica clave, los datos de programas de pruebas sistemáticas in vitro a gran escala, como ToxCast, fueron los más informativos. En general, una mayor disponibilidad de flujos de datos sistematizados, como los datos humanos in vitro, proporcionaría la base para conclusiones seguras sobre asociaciones tanto positivas como negativas y constituiría contribuciones relativas de diversas fuentes de peso en los juicios de expertos.
Ricker y otros, (2024). Aplicación de las características clave de los carcinógenos al bisfenol A. Int J Toxicol 2024 10 de enero: 10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMI: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161
Abstracto. Las diez características clave (KC) de los carcinógenos se basan en características de carcinógenos humanos conocidos y abarcan muchos tipos de criterios de valoración. Proponemos que se puede lograr una revisión objetiva de la gran cantidad de evidencia mecanicista del cáncer para el químico bisfenol A (BPA) mediante el uso de estas KC. Se realizó una búsqueda de datos metabólicos y mecanicistas relevantes sobre la carcinogenicidad del BPA y se utilizaron herramientas de software basadas en la web para seleccionar y organizar los resultados. Aplicamos los KC para identificar, organizar y resumir sistemáticamente información mecanicista del BPA y para enfocar los mecanismos cancerígenos relevantes. Para algunos KC con conjuntos de datos muy grandes, utilizamos revisiones centradas en puntos finales específicos. Más de 3000 estudios sobre BPA procedentes de diversos flujos de datos (humanos, animales, in vitro y sistemas libres de células). Se identificaron datos mecanicistas relevantes para cada una de las diez KC, siendo especialmente ricos en datos los efectos mediados por receptores, las alteraciones epigenéticas, el estrés oxidativo y la proliferación celular. Los metabolitos reactivos y bioactivos también están asociados con varios KC. Esta revisión demuestra cómo se pueden aplicar las KC para evaluar datos mecanicistas, especialmente para sustancias químicas ricas en datos. Si bien las entidades individuales pueden tener diferentes enfoques para la incorporación de datos mecanísticos en la identificación de peligros de cáncer, los KC proporcionan un marco práctico para realizar un examen objetivo de los datos mecanísticos disponibles sin a priori Suposiciones sobre el modo de acción. Este análisis de los datos mecanísticos disponibles para el BPA sugiere mecanismos múltiples e interconectados a través de los cuales esta sustancia química puede actuar.
Kay y otros, (2024). Aplicación del marco de características clave para identificar posibles carcinógenos mamarios mediante el uso disponible públicamente en vivo, en Vitroy en Silico Datos. Perspectiva de salud ambiental, enero de 2024; 132 (1): 17002. doi: 10.1289/EHP13233. Publicación electrónica del 2024 de enero de 10. PMCID: PMC10777819. DOI: 10.1289 / EHP13233
Resumen. Fondo: Es probable que las sustancias químicas que inducen tumores mamarios en roedores o activan la señalización de estrógeno o progesterona aumenten el riesgo de cáncer de mama (CM). La identificación de sustancias químicas con estas actividades puede impulsar la adopción de medidas para proteger la salud humana. Objetivos: Recopilamos datos sobre tumores de roedores, actividad endocrina y genotoxicidad para evaluar las características clave (KC) de los carcinógenos mamarios (MC) de roedores y para identificar otras sustancias químicas que exhiben estos efectos y, por lo tanto, pueden aumentar el riesgo de CM. Métodos: Utilizando bases de datos autorizadas, incluidas las monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y ToxCast de la Protección Ambiental de EE. UU. (EPA), seleccionamos sustancias químicas que inducen tumores mamarios en roedores, estimulan la síntesis de estradiol o progesterona, o activan el receptor de estrógeno (ER). in vitro. Clasificamos estos químicos por su genotoxicidad y fuerza de actividad endocrina y calculamos la sobrerrepresentación (enriquecimiento) de estos KC entre los MC. Finalmente, evaluamos si estos KC predicen si es probable que una sustancia química induzca tumores mamarios. Resultados: Identificamos 279 MC y 642 sustancias químicas adicionales que estimulan la señalización de estrógeno o progesterona. Los MC se enriquecieron significativamente en cuanto a esteroidogenicidad, agonismo del RE y genotoxicidad, lo que respalda el uso de estos KC para predecir si es probable que una sustancia química induzca tumores mamarios en roedores y, por inferencia, aumente el riesgo de CM. Más MC eran esteroidógenos que agonistas de ER, y muchos aumentaron tanto el estradiol como la progesterona. El enriquecimiento entre los MC fue mayor para la actividad endocrina fuerte versus la débil o inactiva, con una tendencia significativa. Discusión: Identificamos cientos de compuestos que tienen actividades biológicas que podrían aumentar el riesgo de CM y demostramos que estas actividades se enriquecen entre los MC. Sostenemos que muchos de estos no deben considerarse de bajo riesgo sin investigar su capacidad para afectar la mama, y que las sustancias químicas con la evidencia más sólida pueden ser el objetivo para reducir la exposición. Describimos formas de fortalecer la identificación de peligros, incluidas evaluaciones mejoradas de los efectos mamarios, el desarrollo de ensayos para más KC y pruebas químicas más completas.
Keller et al. (2023). En silico enfoques en la evaluación de riesgos de carcinogenicidad: estudio de caso de pregabalina, un carcinógeno de ratón no genotóxico. Frontier Toxicol 2023 13 de noviembre: 5: 1234498. PMCID: PMC10679394. DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Abstracto. En silico Los protocolos de toxicología están destinados a respaldar evaluaciones basadas en computación utilizando principios que garanticen que los resultados puedan generarse, registrarse, comunicarse, archivarse y luego evaluarse de manera uniforme, consistente y reproducible. Investigamos la disponibilidad de in silico modelos para predecir el potencial carcinogénico de la pregabalina utilizando las diez características clave de los carcinógenos como marco para organizar estudios mecanicistas. La pregabalina es un carcinógeno de una sola especie que produce un solo tipo de tumor, los hemangiosarcomas, en ratones mediante un mecanismo no genotóxico. El objetivo general de este ejercicio es probar la capacidad de in silico Modelos para predecir carcinogenicidad no genotóxica con pregabalina como estudio de caso. El modo de acción establecido (MOA) de la pregabalina se desencadena por la hipoxia tisular, lo que provoca estrés oxidativo (KC5), inflamación crónica (KC6) y aumento de la proliferación celular (KC10) de las células endoteliales. De estos KC, in silico Los modelos están disponibles solo para criterios de valoración seleccionados en KC5, lo que limita la utilidad de las herramientas computacionales en la predicción de la carcinogenicidad de la pregabalina. KC1 (electrofilicidad), KC2 (genotoxicidad) y KC8 (efectos mediados por receptores), para los cuales predictivos in silico Los modelos existen, no desempeñan ningún papel en este modo de acción. La confianza en las evaluaciones generales se considera de media a alta para los KC 1, 2, 5, 6, 7 (efectos en el sistema inmunológico), 8 y 10 (proliferación celular), en gran parte debido a la alta calidad de los datos experimentales. Para dejar de depender de los datos animales, es necesario desarrollar datos fiables in silico Los modelos para la predicción del estrés oxidativo, la inflamación crónica, la inmunosupresión y la proliferación celular serán fundamentales para la capacidad de predecir la carcinogenicidad de compuestos no genotóxicos.
Zahm et al., (2023). Carcinogenicidad del ácido perfluorooctanoico y del ácido perfluorooctanosulfónico. Lancet Oncol, enero de 2024; 25 (1): 16-17. PMI: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Abstracto. Ninguno disponible.
Berridge et al., (2023). Habilitación de nuevos paradigmas: un enfoque basado en preguntas biológicas para la evaluación de los riesgos químicos humanos y la seguridad de los medicamentos. Toxicol Sci 2023 de diciembre de 22: kfad124. PMI: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Abstracto. Las necesidades de rendimiento, los costos de tiempo y recursos, y las preocupaciones sobre el uso de animales en estudios de evaluación de peligros y seguridad están alimentando un interés creciente en la adopción de nuevas metodologías para su uso en el desarrollo de productos y la evaluación de riesgos. Sin embargo, los esfuerzos actuales para definir la “evaluación de riesgos de próxima generación” varían considerablemente entre los sectores comerciales y regulatorios, y generalmente falta una definición a priori del alcance biológico de los datos necesarios para evaluar los peligros. Proponemos que la ausencia de preguntas claramente definidas que puedan responderse durante la evaluación de peligros es la principal barrera para la generación de un paradigma lo suficientemente flexible como para ser utilizado en diversos contextos de decisiones de aprobación y desarrollo de productos. En este documento, proponemos un enfoque basado en preguntas biológicas (BQBA) para la evaluación de peligros y seguridad para facilitar la selección de métodos adecuados y una toma de decisiones más eficiente basada en evidencia. Los pilares clave de este novedoso enfoque son la biodisponibilidad, la bioactividad, la adversidad y la susceptibilidad. Este BQBA se compara con los enfoques de peligros actuales y se aplica en escenarios de comprensión patobiológica variable y/o requisitos de pruebas reglamentarios. Para definir mejor el paradigma y las preguntas clave que permitan una mejor predicción y caracterización de los peligros para la salud humana, se debe iniciar una colaboración multidisciplinaria entre los grupos de partes interesadas.
Borgert CJ (2023). Análisis de problemas: enfoque de características clave para identificar disruptores endocrinos. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976. DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Abstracto: Durante más de una década, las evaluaciones de peso de la evidencia (WoE) han sido el método estándar para determinar si una sustancia química cumple con la definición de sustancia química disruptiva endocrina (EDC). Los métodos WoE consideran todos los datos pertinentes para satisfacer la definición de EDC y evalúan esos datos con respecto a su relevancia, confiabilidad, solidez y coherencia con la fisiología endocrina y la farmacología establecidas. Se ha propuesto un nuevo enfoque para identificar los peligros de los EDC que organiza y evalúa los datos de acuerdo con diez de las denominadas "Características clave (KC) de los EDC". El enfoque pretende abordar la falta de un enfoque sistemático y ampliamente aceptado para identificar los peligros de los EDC, pero ignora por completo la literatura WoE sobre los EDC. A diferencia de los métodos WoE, el enfoque KC no aplica la definición consensuada de EDC y no es susceptible de pruebas o validación empíricas, es fungible y garantiza resultados inconsistentes y poco confiables, ignora los principios de acción hormonal y las características de dosis-respuesta en farmacología endocrina. y toxicología, carece de medios para distinguir los mecanismos mediados por endocrinos de los no endocrinos, carece de medios para llegar a una conclusión negativa sobre las propiedades de los EDC de una sustancia química o para distinguir los EDC de los no EDC, y no proporciona medios para desarrollar un consenso válido entre expertos ni proporciona un medio para resolver interpretaciones contradictorias de los datos. En lugar de atajos como el enfoque de CC, que son propensos a sesgos, errores y conclusiones arbitrarias, la identificación de los EDC debería basarse en evaluaciones de WoE que proporcionen los componentes críticos y el rigor científico que faltan en las CC propuestas para los EDC.
Meek, MEB y Wikoff, D (2023). La necesidad de buenas prácticas en la aplicación de constructos mecanicistas en la evaluación de peligros y riesgos. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944. DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Abstracto: Una serie de talleres recientes y propuestos abordan la interfaz entre las características clave y las descripciones de vías mecanicistas (vías de resultados adversos y modo de acción) para identificar puntos en común y posibilidades de aplicación complementaria. Informados por diferentes comunidades, estos constructos tienen el potencial colectivo de aumentar la confianza para respaldar la aplicación de datos mecanicistas en la evaluación de peligros. Este artículo del foro resume conceptos, presenta la evolución de la comprensión e invita a colaboraciones futuras para contribuir a una mejor comprensión común y al desarrollo de buenas prácticas en el uso de datos mecanísticos en la evaluación de peligros.
Muncke J y otros, (2023). Una visión para materiales más seguros en contacto con alimentos: las preocupaciones de salud pública como impulsores de mejores pruebas. Entorno Internacional 180:108161.
PMID: 37758599. DOI: 10.1016 / j.envint.2023.108161
Abstracto: Los materiales en contacto con alimentos (MCA) y los artículos en contacto con alimentos son omnipresentes en el sistema alimentario globalizado actual. Las sustancias químicas migran de los FCM a los alimentos, las llamadas sustancias químicas en contacto con alimentos (FCC), pero los requisitos reglamentarios actuales no protegen suficientemente la salud pública de los FCC peligrosos porque solo se analizan las sustancias individuales utilizadas para fabricar los FCM y, en su mayoría, solo para determinar su genotoxicidad, mientras que la alteración endocrina y otros peligros. Se ignoran las propiedades. De hecho, los FCM son una fuente conocida de una amplia gama de sustancias químicas peligrosas y probablemente contribuyen a enfermedades no transmisibles de alta prevalencia. Los MCA también pueden incluir sustancias añadidas no intencionalmente (NIAS), que a menudo son desconocidas y, por lo tanto, no están sujetas a evaluación de riesgos. Para abordar estas importantes deficiencias, describimos cómo se puede mejorar la seguridad de los FCM al (1) probar la migración general, incluido el NIAS (desconocido), de artículos terminados en contacto con alimentos, y (2) expandir las pruebas toxicológicas más allá de la genotoxicidad a múltiples criterios de valoración asociados. con enfermedades no transmisibles relevantes para la salud humana. Para identificar criterios de valoración mecanicistas para las pruebas, agrupamos los resultados de salud crónicos asociados con la exposición a sustancias químicas en seis grupos de enfermedades (SCOD) y proponemos que los artículos terminados en contacto con alimentos se analicen para determinar sus impactos en estos SCOD. La investigación debe centrarse en el desarrollo de ensayos in vitro sólidos, relevantes y sensibles basados en información mecanicista vinculada a la SCOD, por ejemplo, a través de vías de resultados adversos (POA) o características clave de los tóxicos. La implementación de esta visión mejorará la prevención de enfermedades crónicas asociadas con exposiciones a sustancias químicas peligrosas, incluidas las provenientes de FCM.
Rana, I et al., (2023). Mapeo de las características clave de los carcinógenos del glifosato y sus formulaciones: una revisión sistemática. Quimiosfera 339:139572.
PMID: 37474029. DOI: 10.1016/j.quimiosfera.2023.139572
Abstracto: El glifosato fue clasificado como probable carcinógeno humano (Grupo 2A) por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) en parte debido a una fuerte evidencia mecanicista en 2015. Desde entonces, han surgido numerosos estudios sobre el glifosato y sus formulaciones (GBF). Estos estudios pueden evaluarse para identificar el peligro del cáncer con el enfoque de las diez características clave (KC) de los carcinógenos recientemente descrito. Nuestro objetivo fue evaluar todos los estudios mecanicistas in vivo, ex vivo e in vitro de humanos y animales de experimentación (mamíferos) que compararon la exposición al glifosato/GBF con contrapartes de baja o nula exposición para obtener evidencia de las diez KC. Se registró a priori un protocolo con nuestros métodos siguiendo las directrices PRISMA (INPLASY202180045). Dos revisores ciegos examinaron todos los estudios in vivo, ex vivo e in vitro sobre la exposición a glifosato/GBF en humanos/mamíferos que informaron cualquier resultado relacionado con KC disponible en PubMed antes de agosto de 2021. Los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión se sometieron a una extracción de datos realizada por duplicado para cada uno. Se informa el resultado de KC junto con aspectos clave de validez interna/externa, resultados e información de referencia. Estos datos se utilizaron para construir una matriz que posteriormente se analizó en el programa R para realizar evaluaciones de solidez de la evidencia y calidad. De los 2537 artículos seleccionados, 175 cumplieron los criterios de inclusión, de los cuales extrajimos >50,000 puntos de datos relacionados con los resultados de KC. El análisis de los datos reveló pruebas sólidas para KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, pruebas limitadas para KC1 y KC3, y pruebas inadecuadas para KC7, KC9 y KC10. En particular, nuestros análisis de calidad en profundidad de genotoxicidad (KC2) y alteración endocrina (KC8) revelaron hallazgos positivos sólidos y consistentes. Para KC2, encontramos: 1) los estudios realizados en humanos y células humanas proporcionaron evidencia positiva más sólida que los modelos animales homólogos; 2) GBF provocó un efecto más fuerte en los sistemas humanos y animales en comparación con el glifosato solo; y 3) los estudios de la más alta calidad en humanos y células humanas revelaron consistentemente evidencia sólida de genotoxicidad. Nuestro análisis de KC8 indicó que la capacidad del glifosato para modular los niveles hormonales y la actividad del receptor de estrógeno es sensible tanto a la concentración de exposición como a la formulación. Las modulaciones observadas proporcionan evidencia clara de que el glifosato interactúa con los receptores, altera la activación de los receptores y modula los niveles y efectos de los ligandos endógenos (incluidas las hormonas). Nuestros hallazgos fortalecen la evidencia mecanicista de que el glifosato es un probable carcinógeno humano y brindan plausibilidad biológica para asociaciones de cáncer en humanos previamente reportadas, como el linfoma no Hodgkin. Identificamos posibles interacciones moleculares y eventos clave posteriores que se utilizaron para generar una vía probable hacia la linfomagénesis.
Rusyn, yo y Wright, A (2023). Diez años de uso de características clave de carcinógenos humanos para organizar y evaluar evidencia mecanicista en monografías de la IARC sobre la identificación de peligros cancerígenos para los seres humanos: patrones y asociaciones. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858. DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Abstracto: La revisión y evaluación sistemática de la evidencia mecanicista se ha instituido recientemente en el paso de la toma de decisiones de identificación del peligro del cáncer. Un ejemplo de organización y evaluación de evidencia mecanicista es el enfoque de características clave de las monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) sobre la identificación de peligros cancerígenos para los seres humanos. Las características clave de los carcinógenos humanos se propusieron hace casi 10 años y se han utilizado en todas las monografías de la IARC desde 2015. Investigamos los patrones y asociaciones en el uso de las características clave por parte de los grupos de trabajo de expertos independientes. Examinamos 19 Monografías (2015-2022) que evaluaron 73 agentes. Extrajimos información sobre las conclusiones de cada grupo de trabajo sobre la solidez de la evidencia para las combinaciones de agente-característica clave, los tipos de datos que estaban disponibles para las decisiones y el papel que desempeñaron los datos mecanicistas en la clasificación final del riesgo de cáncer. Realizamos análisis tanto descriptivos como de asociación dentro y entre tipos de datos. Descubrimos que los grupos de trabajo de la IARC fueron cautelosos al evaluar la evidencia mecanicista: solo alrededor del 13% de los agentes se asignó evidencia sólida para alguna característica clave. La genotoxicidad y la proliferación celular fueron las características más ricas en datos, mientras que había poca evidencia disponible sobre las características clave de reparación e inmortalización del ADN. El análisis de las asociaciones entre las características clave reveló que sólo la activación metabólica de la sustancia química coexistía significativamente con la genotoxicidad y la proliferación/muerte celular. La evidencia de humanos expuestos fue limitada, mientras que la evidencia mecanicista de estudios con roedores in vivo a menudo estaba disponible. Sólo la genotoxicidad y la proliferación/muerte celular se asociaron fuertemente con las decisiones sobre si los datos mecanicistas tuvieron un impacto en la clasificación final del riesgo de cáncer. La práctica de utilizar el enfoque de Características Clave está ahora bien establecida en las monografías de la IARC y otras agencias gubernamentales y los análisis presentados en este documento informarán el uso futuro de evidencia mecanicista en la toma de decisiones regulatorias.
Zhang, L. et al., (2023). Un mapa de evidencia sistemática de inflamación crónica e inmunosupresión relacionada con la exposición a sustancias perfluoralquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS). Medio Ambiente Res 220:115188.
PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (disponible el 2024 de marzo de 03). DOI: 10.1016 / j.envres.2022.115188
Abstracto: Antecedentes: La capacidad de inducir inflamación crónica e inmunosupresión son dos características clave de los carcinógenos y formas importantes de inmunotoxicidad. El Programa Nacional de Toxicología (NTP) evaluó la inmunotoxicidad de dos sustancias perfluoroalquiladas (PFAS), PFOA (ácido perfluorooctanoico) y PFOS (sulfonato de perfluorooctano), en 2016. Sin embargo, los posibles efectos proinflamatorios e inmunosupresores de otros PFAS persisten. en gran medida no caracterizado.
Métodos: Desarrollamos un conjunto ampliado de términos de búsqueda relacionados con los efectos inflamatorios crónicos e inmunosupresores de las PFAS basados en los de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y el NTP. Para confirmar la efectividad y el alcance de la búsqueda, comparamos los resultados de nuestros términos de búsqueda con los de IARC y NTP tanto para PFAS como para otros dos carcinógenos conocidos, el cromo (VI) y el benceno. También se produjeron mapas de evidencia sistemática (SEM) utilizando Tableau para visualizar la distribución de los números y tipos de estudios que informan efectos inmunotóxicos y biomarcadores específicos provocados por la exposición a PFAS. Resultados: En total, se recuperaron 1155 estudios de PFAS, de los cuales 321 calificaron para su inclusión en nuestro conjunto de datos. Utilizando nuestros términos de búsqueda, identificamos un mayor número de estudios relevantes que los obtenidos utilizando los términos de búsqueda de IARC y NTP. A partir de los hallazgos de SEM, el aumento de la producción de citoquinas fortaleció una asociación entre la exposición a PFAS y la inflamación crónica, y la disminución de la activación de las células B y los niveles alterados de subtipos de células T e inmunoglobulinas confirmaron la inmunosupresión inducida por PFAS. Conclusión: Nuestros hallazgos SEM confirman que varios PFAS que se encuentran comúnmente en el medio ambiente, incluidos aquellos que son menos conocidos, pueden inducir inmunosupresión e inflamación crónica, dos características clave de los carcinógenos. Este enfoque, que incluye el desarrollo de términos de búsqueda, el proceso de selección de estudios, la codificación de datos y las visualizaciones de mapas de evidencia, se puede aplicar a otras características clave de los carcinógenos químicos.
Germolec et al. (2022). “Consenso sobre las características clave de los agentes inmunotóxicos como base para la identificación de peligros”. Perspectiva de salud ambiental. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800
Fondo abstracto: Se han desarrollado características clave (KC), propiedades de los agentes o exposiciones que confieren un peligro potencial para carcinógenos y otras clases de sustancias tóxicas. Los KC se han utilizado en la evaluación sistemática de peligros y para identificar las lagunas en los ensayos y los datos que limitan la detección y la evaluación de riesgos. Muchos de los mecanismos a través de los cuales los productos farmacéuticos y los agentes ocupacionales o ambientales modulan la función inmunológica son bien conocidos. Por lo tanto, los KC podrían identificarse para sustancias inmunoactivas y aplicarse para mejorar la evaluación de peligros de los agentes inmunomoduladores. Objetivos: El objetivo era generar una síntesis basada en el consenso de la evidencia científica que describiera los KC de los agentes que se sabe que causan inmunotoxicidad y aplicaciones potenciales, como ensayos para medir los KC. Métodos: Un comité de 18 expertos con diversas especialidades identificó 10 KC de agentes inmunotóxicos, a saber, 1) se une covalentemente a proteínas para formar nuevos antígenos, 2) afecta el procesamiento y la presentación de antígenos, 3) altera la señalización de células inmunitarias, 4) altera la proliferación de células inmunitarias, 5) modifica la diferenciación celular, 6) altera la comunicación entre células inmunitarias, 7) altera la función efectora de tipos de células específicas, 8) altera el tráfico de células inmunitarias, 9) altera los procesos de muerte celular y 10) rompe la tolerancia inmunitaria. El grupo consideró cómo estos KC podrían influir en los procesos inmunológicos y contribuir a la hipersensibilidad, la mejora inapropiada, la inmunosupresión o la autoinmunidad. Discusión: Los KC se pueden usar para mejorar los esfuerzos para identificar agentes que causan inmunotoxicidad a través de uno o más mecanismos, para desarrollar mejores enfoques de pruebas y biomarcadores para evaluar la inmunotoxicidad y para permitir una comprensión más completa y mecanicista de los efectos adversos de las exposiciones en el sistema inmunológico. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt y Walker (2022). “Perspectiva invitada: características clave como punto de partida para mejorar la identificación de peligros de los agentes inmunotóxicos”. Perspectiva de salud ambiental. 130(10: 101301. DOI: 10.1289 / EHP11726.
Abstracto: Ninguna.
compañero de: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800
Scholten et al. (2022). "Ensamblaje de red automatizado de literatura mecanicista para la identificación de evidencia informada para respaldar la evaluación del riesgo de cáncer". Perspectiva de salud ambiental. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280. DOI: 10.1289 / EHP9112
Abstracto. Antecedentes: Los datos mecanísticos se utilizan cada vez más en la identificación de peligros de productos químicos. Sin embargo, el volumen de datos es grande, lo que dificulta la identificación y el agrupamiento eficientes de datos relevantes. Objetivos: Investigamos si la identificación de evidencia para la evaluación de peligros puede volverse más eficiente e informada a través de un enfoque automatizado que combina la lectura automática de publicaciones con herramientas de visualización en red. Métodos: Elegimos 13 químicos que fueron evaluados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) Monografías programa que incorpore el enfoque de las características clave de los carcinógenos (KCC). Usando términos de búsqueda de literatura establecidos para KCC, recuperamos y analizamos literatura usando Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA combina el procesamiento de literatura a gran escala con bases de datos de vías y extrae las relaciones entre biomoléculas, bioprocesos y productos químicos en declaraciones (p. ej., "el benceno activa el daño del ADN"). Estas declaraciones se ensamblaron posteriormente en redes y se compararon con la evaluación de KCC por parte de la IARC, para evaluar la información de nuestro enfoque. Resultados: Encontramos, en general, redes más grandes para aquellas sustancias químicas cuya evidencia ha sido evaluada por la IARC como sólidas para la inducción de KCC. Las redes más grandes no se vincularon directamente con el recuento de publicaciones, dado que recuperamos redes pequeñas para varias sustancias químicas con poco apoyo para la activación de KCC según la IARC, a pesar del volumen significativo de literatura para estas sustancias químicas específicas. Además, la interpretación de redes para genotoxicidad y reparación de ADN mostró concordancia con la evaluación IARC KCC. Discusión: Nuestro método es un enfoque automatizado para condensar la literatura mecanicista en redes interpretables y buscables basadas en un a priori ontología. El enfoque no reemplaza la evaluación de expertos, sino que proporciona una estructura informada para que los expertos identifiquen rápidamente qué declaraciones se hacen en qué documentos y cómo podrían conectarse. Nos enfocamos en los KCC porque están respaldados por términos de búsqueda bien descritos. El método también debe probarse en otros marcos para demostrar su generalización. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). “kc-hits: Una herramienta para ayudar en la evaluación y clasificación de carcinógenos químicos”. Bioinformática. btac189. Manuscrito aceptado (28 de marzo). IDPM: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformática/btac189
Resumen. Motivación: La evaluación de sustancias químicas por su riesgo carcinógeno requiere el análisis de una amplia gama de datos y la caracterización de estos resultados en relación con las características clave de los carcinógenos. El flujo de trabajo utilizado históricamente requiere muchos pasos manuales que requieren mucha mano de obra y pueden introducir errores, sesgos e inconsistencias. Resultados: La automatización de partes del flujo de trabajo de evaluación utilizando el software kc-hits ha llevado a mejoras significativas en la eficiencia del proceso, así como a resultados más consistentes y completos. Disponibilidad e implementación: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Información suplementaria: La información complementaria está disponible en el repositorio del proyecto en https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Singh y Hsieh (2021). Exploración de la posible actividad cancerígena de sustancias alquílicas perfluoradas y polifluoradas utilizando datos de detección de toxicidad de alto rendimiento. Int J Toxicol. 2021 julio-agosto;40(4):355-366. PMI: 33944624. DOI: 10.1177/10915818211010490
Abstracto. Las sustancias alquílicas perfluoradas y polifluoradas (PFAS) son sustancias químicas ubicuas, persistentes y tóxicas que plantean riesgos para la salud pública. Recientemente han surgido preocupaciones sobre la carcinogenicidad basadas en estudios epidemiológicos, hallazgos de tumores en animales y datos mecanísticos. Existen miles de PFAS; sin embargo, la comprensión actual de su toxicidad se basa en estudios de unos pocos seleccionados, a saber, el ácido perfluorooctanoico y el ácido perfluorooctanosulfónico. Por lo tanto, se utilizó la herramienta de detección computacional de alto rendimiento, ToxCast del Panel químico CompTox de la EPA de EE. UU., para explorar el potencial carcinógeno de los PFAS. Se analizaron veintitrés PFAS importantes que tenían suficientes datos ToxCast in vitro y cubrían una variedad de subclases estructurales con el software de análisis visual ToxPi, lo que produjo una evaluación cualitativa y cuantitativa de la actividad de las PFAS en ámbitos estrechamente relacionados con la carcinogenicidad. También se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura para comprobar la coherencia de los análisis con otros flujos de datos mecanicistas. Se descubrió que las PFAS inducen una amplia gama de perturbaciones biológicas, en consonancia con varias de las características carcinógenas clave definidas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Los patrones observados variaron según la longitud de las cadenas unidas por flúor y/o el grupo funcional dentro y entre cada característica clave, lo que sugiere cierta variabilidad en la actividad basada en la estructura. En general, las principales conclusiones extraídas del análisis, es decir, que las actividades más notables son la modulación de los efectos mediados por receptores y la inducción de estrés oxidativo, fueron respaldadas por hallazgos de la literatura. El estudio ayuda a mejorar la comprensión de las vías mecanísticas que subyacen a la posible carcinogenicidad de varios PFAS y, por lo tanto, podría ayudar en la identificación de peligros y la evaluación de riesgos para esta clase emergente y relevante de tóxicos ambientales.
Mesnage y col. (2021). “Evaluación de la genotoxicidad del 2,4-D, dicamba y glifosato solos o en combinación con ensayos de reporteros celulares para determinar el daño del ADN, el estrés oxidativo y la respuesta de la proteína desplegada”. Toxicología alimentaria y química. 157: 112601. Noviembre. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.
Abstracto. La generación actual de carcinogenicidad Las pruebas a menudo son insuficientes para predecir los resultados del cáncer de pesticida exposiciones. Con el fin de facilitar la evaluación de riesgos para la salud, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer identificó 10 características clave que comúnmente exhiben los seres humanos. carcinógenos. El panel ToxTracker de seis líneas celulares informadoras de tallo embrionario de ratón basadas en GFP validadas está diseñado para medir varias de estas propiedades cancerígenas, a saber, el daño del ADN, estrés oxidativo y la respuesta de la proteína desplegada. A continuación presentamos una evaluación del potencial carcinogénico de los herbicidas. glifosato, 2,4-D y dicamba ya sea solo o en combinación, utilizando el sistema de ensayo ToxTracker. Se descubrió que el pesticida 2,4-D es un fuerte inductor de estrés oxidativo y una respuesta proteica desplegada. Dicamba indujo una respuesta leve al estrés oxidativo, mientras que el glifosato no provocó un resultado positivo en ninguno de los ensayos. Los resultados de una mezcla de los tres herbicidas fueron principalmente una respuesta al estrés oxidativo, que probablemente se debió a que el 2,4-D con dicamba o glifosato solo desempeñaba un papel menor. Estos hallazgos proporcionan información inicial con respecto a la evaluación de riesgos de los efectos cancerígenos que surgen de la exposición a una mezcla de estos herbicidas.
Tice y col. (2021). “Enfoques in silico en la evaluación de peligros de carcinogenicidad: estado actual y necesidades futuras”. Toxicología computacional. 20: 100191. Online el 23 de septiembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Abstracto. Históricamente, la identificación de carcinógenos se ha basado principalmente en estudios de tumores en roedores, que requieren enormes recursos tanto en dinero como en tiempo. En silico Se han desarrollado modelos para predecir carcinógenos en roedores, pero aún no han encontrado una aceptación reglamentaria general, en parte debido a la falta de un protocolo generalmente aceptado para realizar dicha evaluación, así como a las limitaciones en el rendimiento y el alcance de la predicción. Sigue existiendo la necesidad de mejoras adicionales in silico modelos de carcinogenicidad, especialmente los que son más relevantes para los seres humanos, para su uso en la investigación y la toma de decisiones reglamentarias. Como parte de un esfuerzo internacional para desarrollar in silico protocolos toxicológicos, un consorcio de toxicólogos, científicos computacionales y científicos reguladores de varias industrias y agencias gubernamentales evaluaron hasta qué punto in silico Existen modelos para cada una de las 10 características clave (KC) de los carcinógenos recientemente definidas. Este documento de posición resume el estado actual de in silico herramientas para la evaluación de cada KC e identifica las lagunas de datos que deben abordarse antes de una exhaustiva in silico Se puede desarrollar un protocolo de carcinogenicidad para uso reglamentario.
Baan y Straif (2021). “El Programa de Monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Breve historia de su Preámbulo ”. ALTEX. Publicación electrónica el 16 de junio. PMID: 34164695 doi 10.14573 / altex.2004081
Abstracto: Desde principios de la década de 1970, las monografías publicadas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) aplican procedimientos rigurosos para la revisión científica y la evaluación de los peligros cancerígenos. El Preámbulo de las Monografías de la IARC describe el objetivo y alcance del Programa, los principios y procedimientos científicos utilizados en el desarrollo de una Monografía, los tipos de evidencia considerados y los criterios científicos que guían las evaluaciones. Este artículo presenta una descripción general del desarrollo histórico del Preámbulo desde el momento en que comenzó a tomar forma a fines de la década de 1970 hasta e incluyendo la actualización más reciente en 2019. A lo largo de los años, el Programa de Monografías de la IARC ha tenido en cuenta los aspectos científicos y de procedimiento. avances en la identificación, revisión, evaluación e integración de evidencia para definir las causas del cáncer humano. Desde la edición anterior del Preámbulo en 2006, los nuevos desarrollos incluyen un mayor énfasis en la evidencia mecanicista basada en las características clave de los carcinógenos; mayor consideración de los métodos de evaluación de la exposición en los estudios epidemiológicos; e integración de las corrientes de evidencia sobre el cáncer en humanos, el cáncer en animales de experimentación y los mecanismos para llegar a las evaluaciones generales. Por lo tanto, el Preámbulo ahora permite un proceso de evaluación en ausencia de datos de estudios con animales, y la evidencia sobre las características clave del cáncer puede ser aportada por nuevas metodologías de enfoque, reduciendo o evitando potencialmente el uso de animales de experimentación.
Ali y col. (2021). “Aplicación de la minería de textos en la evaluación de riesgos de mezclas químicas: un estudio de caso de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP)”. Perspectivas de salud ambiental. 129 (6): 067008. Online el 24 de junio. PMID: 34165340 doi 10.1289 / EHP6702
Fondo abstracto: La evaluación del riesgo de cáncer de exposiciones complejas, como la exposición a mezclas de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), es un desafío debido a las diversas actividades biológicas de estos compuestos. Con la ayuda de la minería de textos (TM), hemos desarrollado herramientas de TM, la última versión de la Evaluación del riesgo de cáncer utilizando la herramienta de literatura biomédica (CRAB3) y una herramienta de análisis de sellos de cáncer (CHAT), que podrían ser útiles para análisis automáticos de literatura en evaluación e investigación del riesgo de cáncer. Aunque los análisis de CRAB3 se basan en modos de acción cancerígenos (MOA) y cubren casi todas las características clave de los cancerígenos, CHAT evalúa la literatura de acuerdo con las señas de identidad del cáncer que se refieren a las alteraciones en el comportamiento celular que caracterizan a la célula cancerosa. Objetivos: El objetivo era evaluar la utilidad de estas herramientas para respaldar la evaluación del riesgo de cáncer mediante la realización de un estudio de caso de 22 HAP y gases de escape de diésel prioritarios de la Unión Europea y la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. Y un estudio de caso de las interacciones de los HAP con la sílice. Métodos: Analizamos la literatura de PubMed, que comprende 57,498 3 referencias sobre HAP prioritarios y mezclas complejas de HAP, utilizando CRABXNUMX y CHAT. Resultados: Los análisis CRAB3 identificaron correctamente las similitudes y diferencias en los MOA genotóxicos y no genotóxicos de los 22 HAP prioritarios y los agruparon según su potencial carcinogénico conocido. CHAT tenía la misma capacidad y complementaba la salida CANGREJO al comparar, por ejemplo, benzo [a] pireno y dibenzo [Alabama] pireno. Tanto los análisis de CRAB3 como los de CHAT destacaron los mecanismos de interacción potencial dentro y a través de mezclas complejas de PAH y los mecanismos de posible importancia para las interacciones con la sílice. Conclusión:
Estos datos sugieren que nuestro enfoque de MT puede ser útil en la identificación de peligros de HAP y mezclas, incluidos los HAP. Las herramientas pueden ayudar a agrupar productos químicos e identificar similitudes y diferencias en los MOA cancerígenos y sus interacciones. https://doi.org/10.1289/EHP6702
* Lind y col. (2021). "Comentario: características clave de los tóxicos cardiovasculares". Perspectivas de salud ambiental. 129 (9): 095001. Epub 24 de septiembre. PMID: 34558968 doi: 10.1289 / EHP9321
Abstracto: Antecedentes: El concepto de agentes químicos que tienen propiedades que confieren un peligro potencial denominado características clave (KC) se desarrolló por primera vez para identificar los peligros cancerígenos. La identificación de los KC de los tóxicos cardiovasculares (CV) podría facilitar la evaluación sistemática de los peligros CV y la comprensión de las lagunas de datos y ensayos asociados con los enfoques actuales. Objetivos: Buscamos desarrollar una síntesis basada en consenso de evidencia científica sobre los KC de agentes químicos y no químicos que se sabe que causan toxicidad CV junto con métodos para medirlos. Métodos: Se convocó a un grupo de trabajo de expertos para discutir los mecanismos asociados con la toxicidad CV. Resultados: El grupo identificó 12 KC de tóxicos CV, definidos como agentes exógenos que interfieren negativamente con la función del sistema CV. Los KC se organizaron en los que afectan principalmente al tejido cardíaco (números 1-4 a continuación), el sistema vascular (5-7) o ambos (8-12), de la siguiente manera: 1) afecta la regulación de la excitabilidad cardíaca, 2) afecta la función cardíaca contractilidad y relajación, 3) induce lesión y muerte de cardiomiocitos, 4) induce la proliferación del estroma valvular, 5) afecta la función endotelial y vascular, 6) altera la hemostasia, 7) causa dislipidemia, 8) altera la función mitocondrial, 9) modifica el sistema nervioso autónomo actividad, 10) induce estrés oxidativo, 11) provoca inflamación y 12) altera la señalización hormonal. Discusión: Estos 12 KC se pueden utilizar para ayudar a identificar productos farmacéuticos y contaminantes ambientales como tóxicos CV, así como para comprender mejor los fundamentos mecánicos de su toxicidad. Por ejemplo, existe evidencia de que las partículas finas [PM ≤2.5μm≤2.5μm en diámetro aerodinámico (PM2.5PM2.5)] contaminación del aire, arsénico, antraciclinas y otras sustancias químicas exógenas poseen uno o más de los KC descritos. En conclusión, los KC podrían usarse para identificar posibles tóxicos CV y para definir un conjunto de métodos de prueba para evaluar la toxicidad CV de una manera más completa y estandarizada que los enfoques actuales.
Guyton y Schubauer-Berigan (2021). "Perspectiva invitada: Priorizar las pruebas y la evaluación químicas mediante el uso de en Vitro Ensayos relevantes para las características clave ”. Perspectivas de salud ambiental. 129 (7): 71303. Publicación electrónica 21 de julio. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507.
Abstracto: Ninguno disponible.
Rusyn y col. (2021). “Características clave de los hepatotóxicos humanos como base para la identificación y caracterización de las causas de toxicidad hepática”. Hepatología. 2021 9 de junio. En línea antes de la impresión. PMID: 34105804 DOI: 10.1002 / hep.31999
Abstracto: La identificación de los peligros relacionados con los efectos adversos en el hígado es un paso fundamental en las evaluaciones de seguridad de los medicamentos y otras sustancias químicas. Los paradigmas de prueba actuales para la hepatotoxicidad se basan en gran medida en estudios preclínicos en animales y datos humanos (epidemiología y ensayos clínicos). La comprensión mecanicista de las vías moleculares y celulares que pueden causar o exacerbar la hepatotoxicidad está muy avanzada y es prometedora para la identificación de hepatotóxicos. Uno de los desafíos para traducir la evidencia mecanicista en decisiones sólidas sobre la hepatotoxicidad potencial es la falta de un enfoque sistemático para integrar estos datos para ayudar a identificar los peligros de toxicidad hepática. Recientemente, se lograron notables mejoras en la práctica de identificación de peligros de carcinógenos, tóxicos reproductivos femeninos y masculinos y químicos disruptores endocrinos utilizando el enfoque de características clave. Aquí, describimos los métodos mediante los cuales se identificaron las características clave de los hepatotóxicos humanos y proporcionamos ejemplos de cómo podrían usarse para identificar, organizar y utilizar sistemáticamente datos mecánicos al identificar hepatotóxicos.
Barupal y col., (2021). “Priorizar las evaluaciones de riesgos de cáncer para la IARC Monografías utilizando un enfoque integrado de fusión de bases de datos y minería de texto ”. Environ Int. 156: 106624. En línea antes de imprimir el 10 de mayo. PMID: 33984576 doi 10.1016 / j.envint.2021.106624.
Abstracto: Antecedentes: La evaluación sistemática de los datos de la literatura sobre los riesgos de cáncer de la exposición humana es un proceso esencial que subyace a las estrategias de prevención del cáncer. El alcance y el volumen de la evidencia para los carcinógenos sospechosos puede variar desde muy pocas hasta miles de publicaciones, lo que requiere un procedimiento crítico, complejo, planeado sistemáticamente para nominar, priorizar y evaluar los agentes carcinógenos. Para ayudar en este proceso, la fusión de bases de datos, la química informática y las técnicas de minería de textos se pueden combinar en un enfoque integrado para informar la priorización, selección y agrupación de agentes.
Resultados: Hemos aplicado estas técnicas a los agentes recomendados para las evaluaciones de Monografías IARC durante 2020-2024. Se aplicó una integración de filtros PubMed para cubrir la epidemiología del cáncer, características clave de carcinógenos, listas químicas de 34 bases de datos relevantes para la investigación del cáncer, agrupación de estructuras químicas y una agrupación basada en datos de la literatura en un enfoque innovador de 119 agentes recomendados por un grupo asesor para futuras evaluaciones de monografías de la IARC. El enfoque también facilitó una agrupación racional de estos agentes y ayuda a comprender el volumen y la complejidad de la información relevante, así como importantes lagunas en la cobertura de los estudios disponibles sobre la etiología del cáncer y la carcinogénesis.
Conclusión: Se ha aplicado un nuevo enfoque de ciencia de datos a diversos agentes recomendados para evaluaciones de riesgo de cáncer, y se demuestran sus aplicaciones para las monografías de la IARC. El enfoque de priorización está disponible en el sitio www.cancer.idsl.me para clasificar los agentes del cáncer.
Madia y col., (2021). “Integración de datos a través de criterios de valoración de toxicidad para mejorar la evaluación de la seguridad de los productos químicos: el ejemplo de evaluación de carcinogenicidad”. Arch Tox. 95 (6): 1971-1993 PMID: 33830278. doi 10.1007 / 00204-s021-03035-x. En línea antes de la impresión.
Abstracto: En vista de la necesidad de mejorar la evaluación de los productos de consumo exigida en la Estrategia de Sustancias Químicas de la UE para la Sostenibilidad, desarrollamos una metodología para evaluar el peligro mediante la combinación de información a través de diferentes criterios de valoración de toxicidad sistémica e integrando la información con nuevas metodologías de enfoque. Esto integra información mecanicista con el fin de evitar estudios in vivo redundantes, minimizar la dependencia de las pruebas de punto final apical y, en última instancia, diseñar estrategias de prueba eficientes. A continuación, presentamos la aplicación de nuestra metodología a la evaluación de la carcinogenicidad, mapeando la información disponible de los métodos de prueba de toxicidad a través de criterios de valoración a las características clave de los carcinógenos. Los métodos de prueba se deconstruyen para permitir que la información que proporcionan se organice de manera sistemática, lo que permite la descripción de los mecanismos de toxicidad que conducen al resultado adverso. Este enfoque integrado proporciona un medio flexible y eficiente en el uso de recursos para aprovechar al máximo los métodos de prueba para los que se dispone de directrices de prueba para cumplir los requisitos reglamentarios para la evaluación de la toxicidad sistémica, así como para identificar dónde se pueden integrar nuevos métodos.
* Rider CV et al. (2021). “Uso de las características clave de los carcinógenos para desarrollar investigaciones sobre mezclas químicas y cáncer”. Perspectivas de salud ambiental. 129 (3): 35003. Epub 2021 30 de marzo. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.
Antecedentes: Las personas están expuestas a numerosos productos químicos a lo largo de su vida. Muchos de estos productos químicos muestran una o más de las características clave de los carcinógenos o interactúan con los procesos descritos en los sellos distintivos del cáncer. Por lo tanto, la evaluación de los efectos de las mezclas químicas sobre el desarrollo del cáncer es un objetivo importante. Los desafíos involucrados en el diseño de estudios de investigación para evaluar la acción conjunta de los productos químicos sobre el riesgo de cáncer incluyen el tiempo necesario para realizar los experimentos debido a la larga latencia y la elección de un diseño experimental apropiado. Objetivos: Los objetivos de este trabajo son presentar el caso para desarrollar un programa de investigación sobre mezclas de sustancias químicas ambientales y riesgo de cáncer y describir los enfoques recomendados. Métodos: Un grupo de trabajo integrado por los coautores centró la atención en el diseño de estudios de mezclas para informar la evaluación del riesgo de cáncer como parte de un esfuerzo mayor para refinar las características clave de los carcinógenos y explorar su aplicación. Los miembros del grupo de trabajo revisaron las características clave de los carcinógenos, los sellos distintivos del cáncer y la investigación de mezclas para otros puntos finales de enfermedades. El grupo discutió opciones para desarrollar proyectos manejables para evaluar los efectos conjuntos de los químicos ambientales en el desarrollo del cáncer. Resultados y discusión: Se propusieron tres enfoques para desarrollar un programa de investigación para evaluar los efectos de las mezclas en el desarrollo del cáncer: un enfoque de detección química, un enfoque basado en modelos transgénicos y un enfoque centrado en la enfermedad. Se discuten las ventajas y desventajas de cada uno.
McKeon y col. (2021). “Exposición ambiental y evaluación del riesgo de cáncer de pulmón en el área metropolitana de Filadelfia utilizando índices de peligro a nivel de código postal”. Investigación en Ciencias Ambientales y Contaminación. PMID: 33611735. doi 10.1007 / s11356-021, 12884-z. En línea antes de la impresión.
Abstracto: Para ilustrar los métodos para evaluar las exposiciones ambientales asociadas con el riesgo de cáncer de pulmón, investigamos datos de contaminantes del aire de base antropogénica en un área metropolitana importante utilizando el Inventario de Emisiones Tóxicas (TRI) de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (US-EPA) (1987-2017), y PM2.5 (1998-2016) y NO2 (1996-2012) concentraciones de datos satelitales de la NASA. Estudiamos las sustancias químicas reportadas de acuerdo con las siguientes cinco características del exposoma: (1) Agrupación de cáncer de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC); (2) hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) prioritarios de la EPA; (3) componente de escape diesel; (4) estado como compuesto orgánico volátil (COV); y (5) evidencia de carcinogénesis pulmonar. Los artículos publicados de PubChem se contabilizaron en función de las ocurrencias de 10 características clave de los agentes causantes de cáncer en esos productos químicos. Los códigos del Plan de Mejoramiento de Zona (ZIP) con exposiciones más altas se identificaron de dos maneras: (1) exposición media combinada de todas las características, y (2) índice de peligro derivado a través de un proceso de análisis de decisiones de varios criterios y múltiples pasos (MMCDA). Los COV, carcinógenos del Grupo 1 de la IARC constituían el 82.3% y el 11.5% de las emisiones del TRI informadas, respectivamente. Los códigos postales a lo largo de las principales carreteras tienden a tener una mayor exposición. El enfoque de MMCDA arrojó índices de peligro basados en la toxicidad imputada, ocurrencia y persistencia para la evaluación de riesgos. A pesar de muchos estudios que describen exposiciones ambientales y riesgo de cáncer de pulmón, este estudio desarrolla un método para integrar estas exposiciones en estimaciones de exposición basadas en la población que podrían incorporarse en futuros ensayos de detección de cáncer de pulmón y beneficiar la vigilancia de salud pública de la incidencia de cáncer de pulmón. Nuestra metodología se puede aplicar para investigar otras exposiciones peligrosas para otros cánceres.
Gualtieri AF (2021). "Reducir la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales conectando los parámetros físicos y químicos cristalinos de la fibra con las características clave del cáncer". Investigación actual en toxicología. 2:42-52. PMCID: PMC8320635. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Las fibras transportadas por el aire y, en particular, el asbesto representan peligros de gran preocupación para la salud humana porque la exposición a estas partículas peculiares puede causar neoplasias como el cáncer de pulmón y el mesotelioma. Actualmente, muchos investigadores de todo el mundo se centran en comprender completamente los mecanismos patobiológicos que conducen a la carcinogénesis provocada por fibras patógenas. En esta línea, el presente trabajo introduce un enfoque novedoso para correlacionar cómo y en qué medida los parámetros físico-cristalinos-químicos y morfológicos (incluida la longitud, la química, la biodurabilidad y las propiedades superficiales) de las fibras minerales causan efectos adversos importantes con énfasis en amianto. El modelo que se describe a continuación intenta conceptualmente cerrar la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales y tiene varias implicaciones: 1) proporciona una herramienta para medir la toxicidad y el potencial patógeno de los minerales de amianto, permitiendo una clasificación cuantitativa de los diferentes tipos (e.g.. crisotilo frente a crocidolita); 2) puede predecir la toxicidad y patogenicidad de fibras "no reguladas" o no clasificadas; 3) revela los parámetros de una fibra mineral que son activos en la estimulación de características clave del cáncer, ofreciendo así una estrategia para desarrollar estrategias y terapias específicas de prevención del cáncer.
Chappell y col. (2021). "Falta de carcinogenicidad potencial para los glucósidos de esteviol: evaluación sistemática e integración de datos mecanicistas en la totalidad de la evidencia". Toxicol químico alimentario. 2021 de febrero de 12; 112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045
Los glucósidos de esteviol están presentes en las hojas de la planta Stevia rebaudiana, tienen un sabor dulce y se han utilizado como edulcorante durante siglos. Para aprovechar las evaluaciones de seguridad autorizadas anteriores de los glucósidos de esteviol, se llevó a cabo una evaluación sistemática de los datos mecánicos relacionados con las características clave de los carcinógenos (KCC). Se identificaron más de 900 criterios de valoración relevantes para KCC de literatura revisada por pares y datos de detección de alto rendimiento (ToxCast / Tox21) en glicósidos y derivados de esteviol individuales, metabolitos y extractos de hojas enteras. La mayoría de los datos (tanto in vivo como in vitro, incluidas las células humanas) mostraron inactividad. Los estudios se ponderaron según la calidad y la relevancia. Aunque había datos disponibles para ocho de los diez KCC, la genotoxicidad, el estrés oxidativo, la inflamación y la proliferación celular / muerte celular representan los KCC con más datos. Los datos de estos KCC muestran principalmente una actividad beneficiosa (antiinflamatoria, antioxidante y antiproliferativa). Tras la integración de todos los datos y teniendo en cuenta la calidad y la relevancia del estudio, la totalidad de la evidencia demostró una falta general de actividad genotóxica y carcinogénica para los glucósidos de esteviol. Esto está de acuerdo con decisiones regulatorias previas y es consistente con la falta de respuesta tumoral en bioensayos de cáncer de roedores de dos años. Los hallazgos apoyan las conclusiones previas de que es poco probable que los glicósidos de esteviol sean carcinógenos en humanos.
Chappell y col. (2021). Evaluación de datos mecanicistas para el cáncer intestinal de roedores inducido por cromo hexavalente utilizando las características clave de los carcinógenos. Toxicol Sci. 6 de enero; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187
La exposición oral al cromo hexavalente (Cr (VI)) induce tumores intestinales en ratones. Los modos de acción mutagénicos y no mutagénicos (MOA) han sido aceptados por diferentes organismos reguladores a nivel mundial, el último involucrando la proliferación celular regenerativa inducida por citotoxicidad. Sin embargo, persiste la preocupación de que no se hayan considerado en su totalidad todos los posibles MOA. Para abordar el potencial de MOA alternativos, se evaluaron los datos mecánicos no representados en los dos MOA existentes. Los datos relevantes fueron identificados y organizados por características clave de carcinógenos (KCC); Se revisó la literatura relacionada con la epigenética, la inmunosupresión, los efectos mediados por receptores y la inmortalización para identificar posibles eventos clave asociados con un MOA alternativo. Se seleccionaron más de 200 referencias para estos cuatro KCC y se les dio mayor prioridad en función de la relevancia para el objetivo de la investigación (es decir, in vivo, exposición oral, tejido gastrointestinal). Se dispuso de datos mínimos específicos para el intestino para estos KCC, y no hubo evidencia de ningún mecanismo subyacente o eventos clave que no estén ya representados en los dos MOA propuestos. Por ejemplo, aunque se ha demostrado la desregulación epigenética de los genes de reparación del ADN, los efectos epigenéticos no se midieron en el tejido intestinal y se ha demostrado que Cr (VI) no causa daño al ADN en el tejido intestinal. También se evaluaron los datos de cribado de alto rendimiento (HTS) relacionados con los KCC, con la actividad generalmente limitada a los dos MOA reconocidos. En conjunto, no se identificaron MOA (o eventos clave) alternativos plausibles además de los propuestos previamente para los tumores Cr (VI) SI.
Vandenberg y Bugos (2021). "Evaluación de las implicaciones para la salud pública del propilparabeno conservante de alimentos: ¿Se ha utilizado este producto químico de forma segura durante décadas?" Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Finalidad: Los parabenos son sustancias químicas que contienen ésteres de alquilo de ácido p-hidroxibenzoico, que les confieren propiedades antimicrobianas, antifúngicas y conservantes. El propilparabeno (PP) es un parabeno que se ha utilizado ampliamente en productos de cuidado personal, cosméticos, productos farmacéuticos y alimentos. En esta revisión, abordamos la controversia en curso sobre la seguridad de los parabenos, y la PP específicamente. Estos productos químicos han recibido una atención pública significativa después de que estudios publicados hace casi 20 años sugirieran asociaciones plausibles entre la exposición al PP y el cáncer de mama.
Hallazgos recientes: Aquí, usamos características clave, un enfoque sistemático para evaluar las propiedades de disrupción endocrina del PP basado en características de disruptores endocrinos "conocidos", y consideramos si su clasificación como un estrógeno "débil" debería aliviar las preocupaciones de salud pública sobre la exposición humana. También revisamos la evidencia disponible de estudios en roedores y humanos para ilustrar cómo las grandes lagunas de datos que existen en las evaluaciones de peligros generan preocupaciones sobre las evaluaciones actuales de las agencias reguladoras de que el uso de PP es seguro. Finalmente, abordamos la lógica circular que se utiliza para sugerir que debido a que el PP se ha utilizado durante varias décadas, debe ser seguro. Concluimos que no se han proporcionado pruebas suficientes para el uso seguro de PP en alimentos, cosméticos y productos de consumo.
Vandenberg y col. (2020). "Agroquímicos con propiedades de alteración endocrina estrogénica: ¿lecciones aprendidas? ” Mol Cell Endocrinol. 1 de diciembre; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860
Muchos agroquímicos tienen propiedades de alteración endocrina. Un subconjunto de estos productos químicos se caracteriza como "estrogénicos". En esta revisión, describimos varias formas distintas en que los productos químicos utilizados en la producción de cultivos pueden afectar la señalización de estrógenos. Utilizando tres agroquímicos como ejemplos (DDT, endosulfán y atrazina), ilustramos cómo las pruebas de detección, como los ensayos EDSP Tier 1 de la EPA de EE. UU., Se pueden utilizar como un enfoque de primer paso para evaluar la actividad endocrina de los agroquímicos. Luego aplicamos el enfoque de “Características clave” para ilustrar cómo se pueden evaluar sustancias químicas como el DDT, junto con la definición de disruptor endocrino de la Organización Mundial de la Salud, para identificar las lagunas de datos. Concluimos describiendo cuestiones importantes que deben abordarse en la evaluación y regulación de agroquímicos hormonalmente activos, incluidos los efectos de las mezclas, los esfuerzos para reducir el uso de animales vertebrados, la priorización de productos químicos y las mejoras en las evaluaciones de peligros, exposición y riesgo.
Guyton y Smith (2020). “Identificación de carcinógenos a partir de 10 características clave: un nuevo enfoque basado en mecanismos”. En: Informe mundial sobre el cáncer: Investigación del cáncer para la prevención del cáncer, Capítulo 3.11, páginas 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editores, Publicado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, Lyon, Francia. Disponible de: http://publications.iarc.fr/586.
* Guo et al. (2020). "Inmunosupresión asociada al benceno e inflamación crónica en humanos: una revisión sistemática". Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.
Objetivo: Se ha acumulado evidencia reciente de que el sistema inmunológico está íntimamente entrelazado con el desarrollo del cáncer. Dos características clave de los carcinógenos en las que el sistema inmunológico juega un papel central son la inflamación crónica y la inmunosupresión. En esta revisión sistemática, investigamos la asociación de resultados inmunosupresores e inflamatorios crónicos con el benceno, una sustancia química industrial ampliamente utilizada. Se ha confirmado que el benceno causa leucemia mieloide aguda y se sospecha que causa linfoma no Hodgkin, dos cánceres del sistema formador de sangre que afectan las células inmunitarias. Métodos: se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed y Embase de todos los estudios relevantes mediante una combinación de Medical Subject Headings (MeSH) y palabras clave seleccionadas. El protocolo de revisión detallado, incluida la estrategia de búsqueda, se registró en PROSPERO, el registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas (# CRD42019138611). Resultados: Basándonos en todos los estudios en humanos seleccionados en la revisión final, informamos nueva evidencia de un efecto inmunosupresor inducido por benceno en el adaptado sistema inmunológico y activación del innatas sistema inmunológico para causar inflamación. En particular, el benceno reduce significativamente el número de glóbulos blancos, en particular linfocitos como CD4+ Células T, células B y células asesinas naturales, y aumenta los biomarcadores proinflamatorios a niveles bajos de exposición.
Conclusión: Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión integral de la inmunotoxicidad del benceno en humanos. Con base en los resultados obtenidos de esta revisión, proponemos dos posibles mecanismos inmunotóxicos de cómo el benceno induce leucemia / linfoma: (1) invasión del cáncer causada por la producción de citocinas proinflamatorias, y (2) promoción del cáncer a través de inmunovigilancia deficiente. Se requerirán más estudios para confirmar la conexión entre la exposición al benceno y sus efectos sobre el sistema inmunológico.
Sone y col. (2020). "Evaluación de peligros de la contaminación del aire mediante el uso del enfoque de características clave". Conf. PIO Ser .: Earth Environ. Sci. 496 012004.
La característica clave (KC) como un nuevo enfoque basado en evidencia mecanicista ha sido demostrada por el grupo de trabajo del Programa de Monografías de la IARC. Los carcinógenos humanos exhiben una o más características clave que están relacionadas con la forma en que causan cáncer, y diferentes agentes carcinógenos exhiben diferentes espectros de estas características clave. La contaminación del aire es una de las principales preocupaciones de la salud humana para las personas que viven en Asia porque la contaminación del aire contiene muchos carcinógenos humanos diferentes, incluidos metales pesados y compuestos volátiles. compuestos electrófilos y compuestos de hidrocarburos poliaromáticos. En este estudio, investigamos las mezclas de contaminación del aire derivadas de los escapes de los motores diesel y de gasolina mediante un enfoque basado en mecanismos. Primero realizamos un análisis KC de compuestos orgánicos de escape de diesel en la monografía 105 de IARC utilizando datos de resultados de pruebas biológicas de la base de datos PubChem. Como resultado, se encontró que algunos PAH entre esos compuestos son altamente sensibles al receptor de hidrocarburo de arilo, factor nuclear eritroide 2 como 2, receptor nuclear NR1I2 / 3 subfamilia 1 miembro del grupo I 2/3. Además, analizamos KC de mezclas de extracto de agua de partículas de escape de diesel (DEP-WM) utilizando valores de expresión génica en el pulmón de ratón que respondieron inducidos por exposiciones a DEP-WM. El KC de DEP-WM mostró una vía apoptótica y señalización del receptor nuclear relacionado con lípidos, lo que sugiere que DEP-WM afecta el metabolismo de los lípidos en los tejidos pulmonares. Por tanto, el método KC será útil para la evaluación de alta precisión de una mezcla de contaminación del aire.
Calaf y col. (2020). "Alteradores endocrinos del medio ambiente que afectan al cáncer de mama (Revisión)". Cartas de Oncología 20: 19-32.
La evaluación de sustancias cancerígenas del medio ambiente es un desafío para los científicos. Recientemente, ha surgido un enfoque novedoso basado en 10 características clave de carcinógenos humanos clasificados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). La carcinogénesis depende de diferentes mecanismos y factores, incluidos factores genéticos, infecciosos (bacterias, virus) y ambientales (químicos). Los disruptores endocrinos son sustancias químicas exógenas que pueden interferir y perjudicar la función del sistema endocrino debido a su interacción con los receptores de estrógenos o sus vías de señalización de estrógenos induciendo efectos adversos en el desarrollo mamario normal, originando el cáncer. Son productos químicos heterogéneos e incluyen numerosas sustancias sintéticas que se utilizan en todo el mundo en la agricultura, la industria y los productos de consumo. Los más comunes son los plastificantes, como el bisfenol A (BPA), los pesticidas, como el diclorodifeniltricloroetano y los bifenilos policlorados (PCB). Los xenoestrógenos parecen tener un papel importante en el aumento de la incidencia de cáncer de mama en los Estados Unidos y muchos otros países. Varios estudios han demostrado el papel de los xenoestrógenos organoclorados en el cáncer de mama. Por lo tanto, la exposición general acumulada de las mujeres a los estrógenos resulta en un mayor riesgo de este tipo de cáncer. Factores como el estilo de vida y la dieta también influyen en el aumento de la incidencia de esta enfermedad. El objetivo del presente estudio fue analizar estos compuestos químicos a partir de las características clave dadas por la IARC, con especial énfasis en el cáncer de mama, para establecer si estos compuestos son carcinógenos y crear un modelo para futuros análisis de otros disruptores endocrinos. . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA y col. (2020). Falta de carcinogenicidad potencial para el acesulfamo de potasio: evaluación sistemática e integración de datos mecánicos en la totalidad de la evidencia. Toxicología alimentaria y química 141: 111375
La seguridad de los edulcorantes bajos en calorías y sin calorías sigue siendo un tema de interés general. Existe evidencia sustancial que demuestra la falta de carcinogenicidad del edulcorante sin calorías acesulfame de potasio (Ace K). El objetivo de esta evaluación fue realizar una evaluación sistemática de los datos mecanicistas disponibles utilizando un marco que integra cuantitativamente las características clave propuestas de carcinógenos (KCC) en la totalidad de la evidencia. Más de 800 puntos finales relevantes para KCC de una variedad de in vitro y in vivo Se evaluó la calidad, relevancia y actividad de los ensayos, y se integraron para determinar la solidez general de la evidencia de plausibilidad de que Ace K actúa a través de la KCC. En general, hubo una falta de actividad en todos los KCC (puntuación global integrada <0 y ninguna categorización "sólida" para la evidencia de actividad) en los que se identificaron los datos. Junto con la ausencia de efectos tumorales relacionados con el tratamiento en los bioensayos en roedores, estos resultados apoyan la conclusión de que es poco probable que Ace K induzca una respuesta carcinogénica. Esta evaluación empleó un análisis de ponderación de la evidencia que incluye la consideración de factores como la confiabilidad, la fuerza del sistema del modelo, la actividad y la dosis en un conjunto de datos complejo y heterogéneo, y la integración final de múltiples flujos de datos en la evaluación del riesgo de cáncer.
* La Merrill, MA, et al. (2020). "Consenso sobre las características clave de las sustancias químicas que alteran el sistema endocrino como base para la identificación de peligros". Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45-57.
Las sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC) son sustancias químicas exógenas que interfieren con la acción hormonal, lo que aumenta el riesgo de resultados adversos para la salud, como cáncer, deterioro reproductivo, déficits cognitivos y obesidad. Una literatura compleja de estudios mecanicistas proporciona evidencia sobre los peligros de la exposición al EDC, sin embargo, no existe un método sistemático ampliamente aceptado para integrar estos datos para ayudar a identificar los peligros del EDC. Inspirados por el trabajo para mejorar la identificación de peligros de carcinógenos utilizando características clave (KC), hemos desarrollado diez KC de EDC basados en nuestro conocimiento de las acciones hormonales y los efectos de las EDC. En esta Declaración de Consenso de Expertos, describimos la lógica por la cual se identifican estos KC y los ensayos que podrían usarse para evaluar varios de estos KC. Reflexionamos sobre cómo se pueden utilizar estos diez KC para identificar, organizar y utilizar datos mecánicos al evaluar sustancias químicas como EDC, y utilizamos dietilestilbestrol, bisfenol A y perclorato como ejemplos para ilustrar este enfoque.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
* Smith, MT y col. (2020). "Las características clave de los carcinógenos: relación con los sellos distintivos del cáncer, biomarcadores relevantes y ensayos para medirlos". Biomarcadores del Epidemiol del Cáncer Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Antecedentes: las características clave (KC) de los carcinógenos humanos proporcionan un enfoque uniforme para evaluar la evidencia mecanicista en la identificación de peligros de cáncer. Las organizaciones y las personas que aplicaron los KC solicitaron mejoras en el enfoque. Métodos: Reunimos un comité de expertos con conocimientos de carcinogénesis y experiencia en la aplicación de los KC en la identificación de peligros de cáncer. Aprovechamos esta experiencia y un examen de la literatura para describir más claramente cada KC; identificar ensayos actuales y emergentes y biomarcadores in vivo que se pueden utilizar para medirlos; y hacer recomendaciones para el desarrollo de ensayos futuros. Resultados: Descubrimos que los KC son claramente distintos de los Distintivos del cáncer, que las interrelaciones entre los KC se pueden aprovechar para fortalecer el enfoque KC (y una comprensión de la carcinogénesis ambiental), y que el enfoque KC es aplicable a la evaluación sistemática de una amplia gama de peligros potenciales de cáncer in vivo e in vitro. Identificamos lagunas en la cobertura de las KC mediante los ensayos actuales. Conclusión: Los esfuerzos futuros deberían ampliar la amplitud, la especificidad y la sensibilidad de los ensayos y biomarcadores validados que pueden medir los 10 KC. Impacto: el perfeccionamiento del enfoque de KC mejorará y acelerará la identificación de carcinógenos, un primer paso en la prevención del cáncer.
Temkin, AM y col. (2020). "Aplicación de las características clave de los carcinógenos a las sustancias per y polifluoroalquilo". Int Journal Env Res y salud pública 17, 1668.
Las sustancias perfluoroalquilo y polifluoroalquilo (PFAS) constituyen una gran clase de sustancias químicas persistentes en el medio ambiente que se utilizan en productos industriales y de consumo. La exposición humana al PFAS es extensa y se ha informado de contaminación por PFAS en el agua potable y los suministros de alimentos, así como en el suero de casi todas las personas. El miembro más estudiado de la clase PFAS, el ácido perfluorooctanoico (PFOA), induce tumores en bioensayos en animales y se ha asociado con un riesgo elevado de cáncer en poblaciones humanas. GenX, uno de los productos químicos de reemplazo de PFOA, también induce tumores en bioensayos con animales. Utilizando el marco de las Características clave de los carcinógenos para la identificación de peligros de cáncer, consideramos los datos epidemiológicos, toxicológicos y mecanicistas existentes para 26 PFAS diferentes. Encontramos una fuerte evidencia de que múltiples PFAS inducen estrés oxidativo, son inmunosupresores y modulan los efectos mediados por receptores. También encontramos evidencia sugerente que indica que algunos PFAS pueden inducir alteraciones epigenéticas e influir en la proliferación celular. Los datos experimentales indican que los PFAS no son genotóxicos y, en general, no sufren activación metabólica. Actualmente, los datos son insuficientes para evaluar si algún PFAS promueve la inflamación crónica, la inmortalización celular o altera la reparación del ADN. Si bien se necesita más investigación para abordar las lagunas de datos, existe evidencia de que varios PFAS exhiben una o más de las características clave de los carcinógenos. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS y col. (2020). Falta de carcinogenicidad potencial para el aspartamo: evaluación sistemática e integración de datos mecánicos en la totalidad de la evidencia. Toxicología alimentaria y química 135: 110866
A pesar de la confirmación repetida de la seguridad del aspartamo en una variedad de alimentos y bebidas, sigue existiendo interés en investigar el riesgo carcinogénico potencial asociado con su consumo. El objetivo de esta evaluación fue realizar una evaluación sistemática de los datos mecanicistas disponibles utilizando un marco para integrar cuantitativamente las características clave de los carcinógenos (KCC). Para el aspartamo, se evaluaron 1332 criterios de valoración en cuanto a calidad y relevancia y se integraron cuantitativamente mediante un algoritmo para determinar el potencial de actividad de KCC individual en función de toda la evidencia disponible, y posteriormente se evaluaron en el contexto de los flujos de evidencia de humanos y animales. Se observó una falta general de actividad (puntuaciones integradas <0 y ninguna categorización "fuerte") para todos los KCC excepto el factor de estrés oxidativo (# 5), para el cual se determinó que es poco probable que la actividad esté relacionada con una respuesta carcinogénica. En general, el análisis basado en KCC, junto con la falta de evidencia consistente de carcinogenicidad en animales de experimentación, continúa apoyando la falta de carcinogenicidad por consumo de aspartamo. Esta evaluación integral de los datos mecanicistas disponibles demuestra la necesidad de un enfoque sistemático para identificar y evaluar todos los datos disponibles como parte de las determinaciones del peso de la evidencia relacionada con el uso de KCC en evaluaciones de carcinogenicidad humana potencial.
* Arzuaga, X., et al. (2019). "Características clave propuestas de los tóxicos para la reproducción masculina como enfoque para organizar y evaluar la evidencia mecanicista en las evaluaciones de peligros para la salud humana". Perspectiva de salud ambiental 127 (6): 65001.
ANTECEDENTES: La evaluación de las sustancias químicas por su potencial de causar toxicidad reproductiva masculina implica la evaluación de la evidencia obtenida de estudios experimentales, epidemiológicos y mecanicistas. Aunque la evidencia mecanicista juega un papel importante en la identificación de peligros y la integración de la evidencia, el proceso de identificación, selección y análisis de estudios y resultados mecanicistas es un ejercicio desafiante debido a la diversidad de modelos y métodos de investigación y la variedad de vías conocidas y propuestas para la química. toxicidad inducida. Diez características clave de los carcinógenos proporcionan una herramienta valiosa para organizar y evaluar datos específicos de sustancias químicas mediante los posibles mecanismos de los agentes causantes de cáncer. Sin embargo, dicho enfoque aún no se ha desarrollado para los resultados adversos no relacionados con el cáncer. OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue identificar un conjunto de características clave que exhiben con frecuencia agentes exógenos que causan toxicidad reproductiva masculina y que podrían aplicarse para identificar, organizar y resumir la evidencia mecanicista relacionada con este resultado. DISCUSIÓN: La identificación de ocho características clave de los tóxicos reproductivos masculinos se basó en una encuesta de tóxicos reproductivos masculinos conocidos y mecanismos establecidos y vías de toxicidad. Las ocho características clave pueden proporcionar una base para la organización sistemática, transparente y objetiva de la evidencia mecanicista relevante para los efectos inducidos por sustancias químicas en el sistema reproductor masculino. https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood, ST y col. (2019). "Nuevas perspectivas para la evaluación del riesgo de cáncer por el informe sobre carcinógenos: un estudio de caso que utiliza métodos de lectura completa en la evaluación de ácidos haloacéticos encontrados como subproductos de la desinfección del agua". Perspectiva de salud ambiental 127 (12): 125003.
ANTECEDENTES: Debido a la gran cantidad de sustancias químicas que aún no han sido probadas para determinar su carcinogenicidad pero a las que están expuestas las personas, la cantidad limitada de estudios de cáncer en humanos y animales que se realizan cada año y la necesidad frecuente de una respuesta oportuna, los datos mecánicos están jugando un papel cada vez más importante. papel en la identificación de peligros carcinógenos. OBJETIVOS: Para proporcionar un enfoque específico para identificar datos mecanicistas relevantes en nuestra evaluación del cáncer de ácidos haloacéticos (HAA), utilizamos varios enfoques, incluida la revisión sistemática, las 10 características clave de los carcinógenos (KC) y métodos de extrapolación. Nuestro objetivo en este comentario es discutir las fortalezas, limitaciones y desafíos de estos enfoques en una evaluación del riesgo de cáncer. MÉTODOS: Se realizó una evaluación del riesgo de cáncer para 13 HAA encontrados como subproductos de la desinfección del agua. Búsquedas bibliográficas de estudios mecanicistas centrados en los KC y los HAA individuales. Los estudios se examinaron para determinar su relevancia y se categorizaron por KC y otros datos relevantes, incluidas las propiedades químicas, la toxicocinética y los efectos biológicos distintos de los KC. Los datos mecanicistas se organizaron utilizando las KC y se evaluó la solidez de la evidencia; esta información informó posibles modos de acción (MOA) y enfoques similares a la lectura. Se consideraron tres opciones de extrapolación: evaluar los HAA como una clase, como subclase (s) o como HAA individuales (enfoque analógico). DISCUSIÓN: Debido a las limitaciones e incertidumbres de los datos, se descartó la inclusión como una clase o subclase (s) y se utilizó un enfoque analógico. Se identificaron dos HAA bromados como sustancias químicas objetivo (no probadas) en función de su metabolismo y similitud con las sustancias químicas de origen (probadas). Además, cuatro HAA con datos de cáncer animal tenían evidencia suficiente para su inclusión potencial en el Informe sobre carcinógenos (RoC). Esta es la primera vez que los KC y otros datos relevantes, en combinación con los principios de extrapolación, se utilizaron para respaldar una recomendación de enumerar los productos químicos en el RoC que no tenían datos de cáncer animal. https://doi.org/10.1289/EHP5672.
Chappell, GA y col. (2019). "Falta de carcinogenicidad potencial para la sucralosa: evaluación sistemática e integración de datos mecánicos en la totalidad de la evidencia". Toxicol químico alimentario: 110898.
La sucralosa se usa ampliamente como sustituto del azúcar. Muchos estudios y revisiones autorizadas han concluido que la sucralosa no es carcinogénica, basándose principalmente en bioensayos de cáncer animal y datos de genotoxicidad. Para aumentar el cuerpo de conocimientos sobre la potencial carcinogenicidad de la sucralosa, se llevó a cabo una evaluación sistemática de datos mecánicos. Esto implicó el uso de un marco desarrollado para la integración cuantitativa de datos relacionados con las características clave propuestas de carcinógenos (KCC). Los datos de la literatura revisada por pares y la base de datos ToxCast / Tox21 se evaluaron mediante un algoritmo que pondera los datos en función de su calidad y relevancia. La integración resultante demostró una falta general de actividad para la sucralosa a través de los KCC, sin actividad "fuerte" observada para ningún KCC. Casi todos los datos recopilados demostraron inactividad, incluidos los realizados en modelos humanos. La falta general de actividad en los datos mecánicos es consistente con los hallazgos de los bioensayos de cáncer animal. Los pocos casos de actividad en todo el KCC estuvieron generalmente acompañados de limitaciones en el diseño del estudio en el contexto de la calidad y / o la relevancia de la dosis y el modelo, destacadas al integrar la totalidad de la evidencia. Los hallazgos de esta evaluación exhaustiva e integradora de datos mecanicistas apoyan las conclusiones anteriores de que es poco probable que la sucralosa sea carcinógena en humanos. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. y col. (2019). “Un enfoque integrado que utiliza recursos disponibles al público para identificar y caracterizar sustancias químicas de posible toxicidad preocupante: prueba de
Concepto con sustancias químicas que afectan las vías del cáncer ". Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24.
Desarrollamos un enfoque modular e integrado para predecir la toxicidad química basándonos en datos de ensayos in vitro, vinculación de dianas moleculares con categorías de enfermedades y software para clasificar la actividad química y examinar características estructurales (quimiotipos). Evaluamos nuestro enfoque en un ejercicio de prueba de concepto para identificar y priorizar los productos químicos de posible riesgo de carcinogenicidad. Identificamos 137 ensayos relacionados con la vía del cáncer de un subconjunto de las plataformas ToxCast de la EPA de EE. UU. Asignamos estos ensayos a características clave de carcinógenos y descubrimos que evalúan colectivamente 5 de 10 características. Clasificamos todas las 1061 sustancias químicas examinadas en las fases I y II de ToxCast según su actividad en los ensayos seleccionados relacionados con la vía del cáncer utilizando el software de índice de priorización toxicológica. Más productos químicos utilizados como agentes biológicamente activos (por ejemplo, productos farmacéuticos) se ubicaron en el 50% superior frente al 50% inferior. Veintitrés quimiotipos están enriquecidos en el 5% superior (n = 1) de sustancias químicas; estas características pueden ser importantes para su actividad en ensayos relacionados con la vía del cáncer. La cobertura biológica de los ensayos ToxCast relacionados con las vías del cáncer es limitada y es posible que los ensayos a corto plazo no capten la biología de algunas características clave. El metabolismo también es mínimo en los ensayos. La capacidad de nuestro enfoque para identificar sustancias químicas con riesgo de cáncer es limitada con los datos de entrada actuales, pero esperamos que nuestro enfoque pueda aplicarse con futuras iteraciones de ToxCast y otros datos para mejorar la priorización y caracterización de sustancias químicas. El enfoque novedoso y el ejercicio de prueba de concepto que se describen aquí para clasificar los productos químicos por posibles problemas de carcinogenicidad son modulares, adaptables y susceptibles a los flujos de datos en evolución. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
* Luderer, U., et al. (2019). "Características clave propuestas de los tóxicos reproductivos femeninos como un enfoque para organizar y evaluar datos mecanicistas en la evaluación de peligros". Perspectiva de salud ambiental 127 (7): 75001.
ANTECEDENTES: La identificación de tóxicos reproductivos femeninos se basa actualmente en gran medida en datos epidemiológicos integrados y toxicología in vivo y, en menor grado, en datos mecanicistas. Se carece de un enfoque uniforme para buscar, organizar, integrar y evaluar sistemáticamente la evidencia mecanicista de la toxicidad reproductiva femenina de varios tipos de datos. OBJETIVO: Buscamos aplicar un enfoque de características clave similar al que se inició para la identificación de peligros carcinógenos a la identificación de peligros tóxicos para la reproducción femenina. MÉTODOS: Se convocó a un grupo de trabajo de expertos internacionales para discutir los mecanismos asociados con la toxicidad reproductiva femenina inducida por sustancias químicas e identificaron 10 características clave de las sustancias químicas que causan toxicidad reproductiva femenina: 1) altera la señalización del receptor hormonal; altera la producción, secreción o metabolismo de hormonas reproductivas; 2) el químico o metabolito es genotóxico; 3) induce alteraciones epigenéticas; 4) causa disfunción mitocondrial; 5) induce estrés oxidativo; 6) altera la función inmunológica; 7) altera la transducción de señales celulares; 8) altera las interacciones directas célula-célula; 9) altera la supervivencia, la proliferación, la muerte celular o las vías metabólicas; y 10) altera los microtúbulos y las estructuras asociadas. Como prueba de principio, la ciclofosfamida y el dietilestilbestrol (DES), para los que tanto estudios en humanos como en animales han demostrado toxicidad para la reproducción femenina, presentan al menos 5 y 3 características clave, respectivamente. La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), cuya evidencia epidemiológica es mixta, presenta 5 características clave. DISCUSIÓN: Los esfuerzos futuros deben centrarse en evaluar las características clave propuestas frente a otros tóxicos reproductivos femeninos conocidos y sospechosos. Los productos químicos que exhiben una o más de las características clave podrían priorizarse para evaluación y pruebas adicionales. Un enfoque de características clave tiene el potencial de integrarse con las pruebas de toxicidad basadas en la vía para mejorar la predicción de la toxicidad reproductiva femenina en los productos químicos y potencialmente prevenir que algunos tóxicos entren en uso común. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
Samet, JM (2019). los Monografías de la IARC: Procedimientos actualizados para la síntesis de evidencia moderna y transparente en la identificación de riesgos de cáncer. J Instituto Nacional del Cáncer 112 (1): 30-37.
La Monografías producido por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) aplican procedimientos rigurosos para la revisión científica y evaluación de los peligros cancerígenos por expertos independientes. El preámbulo del Monografías de la IARC, que describe estos procedimientos, se actualizó en 2019, siguiendo las recomendaciones de un grupo asesor de expertos de 2018. Este artículo presenta las características clave del Preámbulo actualizado, un hito importante que permitirá a la IARC aprovechar los avances científicos y de procedimiento recientes realizados durante los 12 años transcurridos desde las últimas enmiendas al Preámbulo. El Preámbulo actualizado formaliza importantes desarrollos que ya están siendo pioneros en el Monografías programa. Estos desarrollos se llevaron adelante en un proceso clarificado y fortalecido para identificar, revisar, evaluar e integrar evidencia para identificar las causas del cáncer humano. Los avances adoptados incluyen el fortalecimiento de las metodologías de revisión sistemática; mayor énfasis en la evidencia mecanicista, basada en características clave de carcinógenos; mayor consideración de la calidad y el carácter informativo en la evaluación crítica de los estudios epidemiológicos, incluidos sus métodos de evaluación de la exposición; una mejor armonización de los criterios de evaluación para las diferentes corrientes de pruebas; y un proceso de un solo paso para integrar la evidencia sobre el cáncer en humanos, el cáncer en animales de experimentación y los mecanismos para alcanzar evaluaciones generales. En general, el Preámbulo actualizado sustenta un método más sólido y transparente para la identificación de peligros cancerígenos, el primer paso esencial en la prevención del cáncer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
* Smith, MT (2019). "Características clave de los carcinógenos". Capítulo 10 en Concordancia del sitio del tumor y mecanismos de carcinogénesis. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart y Kurt Straif, Eds. Publicación científica IARC No. 165. IARC, Lyon, Francia.
* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernización de la evaluación del riesgo de cáncer humano de la terapéutica. " Trends Pharmacol Sci 39 (3): 232-247.
La evaluación del riesgo de cáncer de las terapias está plagada de una mala traducibilidad de los modelos de carcinogénesis en roedores. Para superar esta limitación fundamental, se necesitan nuevos enfoques que nos permitan evaluar el riesgo de cáncer directamente en humanos y en modelos celulares basados en humanos. Nuestra mayor comprensión de los mecanismos de la carcinogénesis y la influencia de la variación de la secuencia del genoma humano en el riesgo de cáncer nos motiva a reevaluar cómo evaluamos el riesgo carcinogénico de las terapias. Esta revisión destacará nuevas oportunidades para aplicar este conocimiento al desarrollo de una batería de modelos y biomarcadores in vitro basados en humanos para evaluar el riesgo de cáncer de nuevas terapias. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ y col. (2018). “Enfoque de características clave para la identificación de peligros cancerígenos”. Chem Res Toxicol 31 (12): 1290-1292
La evaluación de los mecanismos cancerígenos es una parte desafiante de la identificación de peligros, ya que los datos mecánicos son voluminosos y diversos. Un enfoque de evaluación basado en 10 características clave de los carcinógenos humanos proporciona una forma holística e imparcial de abordar este desafío. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
* Guyton, KZ y col. (2018). "Aplicación de las características clave de los carcinógenos en la identificación de peligros de cáncer". Carcinogénesis 39 (4): 614-622.
Smith y col. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identificó 10 características clave (KC), una o más de las cuales son comúnmente exhibidas por carcinógenos humanos establecidos. Los KC reflejan las propiedades de un agente cancerígeno, como "es genotóxico", "es inmunosupresor" o "modula los efectos mediados por receptores", y son distintas de las características del cáncer, que son las propiedades de los tumores. Para evaluar la viabilidad y las limitaciones de la aplicación de las KC a diversos agentes, se recopilaron métodos y resultados de evaluaciones de datos mecánicos de ocho reuniones recientes de monografías de la IARC. Un procedimiento sistemático de búsqueda, detección y evaluación identificó una amplia literatura que abarca múltiples KC para la mayoría (12/16) de los carcinógenos del Grupo 1 o 2A de la IARC identificados en estas reuniones. Cinco carcinógenos son genotóxicos e inducen estrés oxidativo, de los cuales el pentaclorofenol, la hidracina y el malatión también mostraron KC adicionales. Otros cuatro, incluidos los humos de soldadura, son inmunosupresores. La evaluación general se actualizó al Grupo 2A según los datos mecánicos de solo dos agentes, tetrabromobisfenol A y tetracloroazobenceno. Ambos carcinógenos modulan los efectos mediados por receptores en combinación con otros KC. Se identificaron menos estudios para los agentes del Grupo 2B o 3, y la gran mayoría (17/18) mostró solo uno o ningún KC. Por lo tanto, un enfoque objetivo para identificar y evaluar estudios mecanicistas pertinentes al cáncer reveló una fuerte evidencia de múltiples KC para la mayoría de los carcinógenos del Grupo 1 o 2A, pero también identificó oportunidades de mejora. Un mayor desarrollo y mapeo de criterios de valoración toxicológicos y de biomarcadores y vías relevantes para las KC pueden hacer avanzar la búsqueda y evaluación sistemáticas de datos mecánicos en la identificación de peligros carcinógenos. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT y col. (2016). Características clave de los carcinógenos como base para organizar los datos sobre los mecanismos de carcinogénesis. Perspectivas de salud ambiental 124 (6): 713-721.
Antecedentes: Una revisión reciente de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) actualizó las evaluaciones de los> 100 agentes clasificados como Grupo 1, carcinógenos para los seres humanos (IARC Monographs Volume 100, partes A – F). Este ejercicio se complicó por la ausencia de un método sistemático y ampliamente aceptado para evaluar los datos mecánicos para respaldar las conclusiones con respecto al peligro humano por la exposición a carcinógenos. Objetivos y métodos: Por lo tanto, la IARC convocó dos talleres en los que un grupo de trabajo internacional de expertos identificó 10 características clave, una o más de las cuales son exhibidas comúnmente por carcinógenos humanos establecidos. Discusión:
Estas características proporcionan la base para un enfoque objetivo para identificar y organizar los resultados de los estudios mecanicistas pertinentes. Las 10 características son las capacidades de un agente para 1) actuar como electrófilo ya sea directamente o después de la activación metabólica; 2) ser genotóxico; 3) alterar la reparación del ADN o causar inestabilidad genómica; 4) inducir alteraciones epigenéticas; 5) inducir estrés oxidativo; 6) inducir inflamación crónica; 7) ser inmunosupresor; 8) modular los efectos mediados por receptores; 9) provocar la inmortalización; y 10) alterar la proliferación celular, la muerte celular o el suministro de nutrientes. Conclusión: Describimos el uso de las 10 características clave para realizar una búsqueda bibliográfica sistemática centrada en puntos finales relevantes y construir una representación gráfica de la información mecanicista identificada. A continuación, usamos benceno y bifenilos policlorados como ejemplos para ilustrar cómo este enfoque puede funcionar en la práctica. El enfoque descrito es similar en muchos aspectos a los que están implementando actualmente el Programa de Sistema Integrado de Información de Riesgos de la EPA de EE. UU. Y el Programa Nacional de Toxicología de EE. UU.