Publicaciones recientes sobre KC Framework
* Surgió del trabajo dirigido por UC Berkeley
Nadal et al. (2026). Microplásticos, nanoplásticos y sustancias químicas plásticas: la aplicación de las características clave de los agentes disruptores del metabolismo genera preocupación. Environmental Endocrinology. Volumen 2, número 1, enero de 2026, wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.
Rivera et al. (2025). Evaluación sistemática de la evidencia sobre el potencial carcinogénico del éter etil tert -butílico y el alcohol tert -butílico en humanos; falta de preocupación según estudios de cáncer en animales y datos mecanísticos. Curr Res Toxicol. 10 de noviembre de 2025;10:100270. doi: 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID: PMC12723127.
*Lein et al. (2025). Características clave propuestas de sustancias químicas neurotóxicas. Neurotoxicología. 2026 enero:112:103370. doi: 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID: 41443553.
Marchitti et al. (2025). Falta de potencial genotóxico y carcinogénico para edulcorantes no azucarados: una revisión de la evidencia en animales y mecanismos. Adv Nutr. 2025 dic;16(12):100552. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID: PMC12686615.
De Conti et al. (2025). Carcinogenicidad de algunos metales evaluada por las Monografías de la IARC: Sinopsis de las evaluaciones de arsénico, cadmio, cobalto y antimonio. Toxicol Appl Pharmacol, 2025 Nov:504:117506. doi: 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID: 40780533
Karmaus y Charlton (2025). Caracterización de los efectos de la clorotriazina en ensayos de cribado de alto rendimiento relevantes para el cáncer. Front Toxicol, 3 de octubre de 2025; 7:1682439. doi: 10.3389/ftox.2025.1682439. Publicación electrónica 2025. PMCID: PMC12531184
Li et al. (2025). Carcinogenicidad del acetato de vinilo: evidencia a partir de múltiples fuentes de datos. Environ Health, 24 de octubre de 2025;24(1):81. doi: 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID: PMC12551282
DeMarini DM (2025). Origen de las 10 características clave de los carcinógenos según la IARC. Environ Mol Mutagen, 16 de agosto de 2025. doi: 10.1002/em.70028. Publicado en línea antes de la impresión. PMID: 40817717
Simko et al. (2025). Exposición a campos electromagnéticos de radiofrecuencia y evaluación de carcinógenos de la IARC: evaluación preliminar de la literatura sobre el riesgo de sesgo para 10 características clave de los carcinógenos humanos. Revisión en Mutat Res Rev Mutat Res, 27 de mayo; 796:108545. PMID: 40435570.
Becker et al. (2025). Más allá de las características clave de los carcinógenos: un sistema de evidencia arquetípico basado en el mecanismo de acción para la comprobación de hipótesis y el avance en la evaluación del riesgo de carcinógenos. J. Toxicol and Reg Pharmacol. 1 de mayo de 2025. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI: 10.69982/JTRP-24-0011
Ichihara (2025). Toxicidad neuroreproductiva y carcinogenicidad del 1-bromopropano: estudios para la medicina preventiva basada en la evidencia. J Occup Health, 27 de enero de 2025;67(1):uiaf004. doi: 10.1093/joccuh/uiaf004 . PMID: 39869365
*Rigutto et al. (2025) Mapeo de ensayos a las características clave de los carcinógenos para apoyar la toma de decisiones. Base de datos. PMCID: PMC12013474. DOI: 10.1093/database/baaf026
Resumen. Las características clave (CC) de los carcinógenos son las propiedades comunes a los carcinógenos humanos conocidos que pueden utilizarse para buscar, organizar y evaluar datos mecanísticos que respalden la identificación de riesgos. Un factor limitante en este enfoque es que los ensayos in vitro e in vivo relevantes, así como los biomarcadores y puntos finales correspondientes, solo se han documentado parcialmente para cada una de las 10 CC (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). Para abordar esta limitación, se describe una base de datos integral que cataloga los métodos y parámetros/biomarcadores previamente descritos, pertinentes a los 10 KC de carcinógenos, así como aquellos citados como evidencia de apoyo para cada KC en los volúmenes 112-131 de las monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Nuestro mapeo integral de KC a ensayos y parámetros puede utilizarse para facilitar las búsquedas de datos mecanicistas, constituye una herramienta útil para buscar ensayos y parámetros relevantes para los 10 KC y puede utilizarse para crear una hoja de ruta para utilizar los datos en la evaluación de la solidez de la evidencia para cada KC. La base de datos KC-Assay está disponible al público en la web en https://kcad.cchem.berkeley.edu y actúa como un "documento vivo", con la posibilidad de ser actualizado y perfeccionado. URL de la base de datos: https://kcad.cchem.berkeley.edu
Tsai et al. (2025). Un flujo de trabajo para la evaluación de riesgos para la salud humana mediante datos transcriptómicos y conjuntos de genes clave basados en características. Toxicol Sci. 2025 Mar 20:kfaf036. PMID: 40116072. DOI: 10.1093/toxsci/kfaf036
Resumen. Las Características Clave (CC) son propiedades de los productos químicos asociadas a diferentes tipos de riesgos para la salud humana. Las CC se utilizan en revisiones sistemáticas para la identificación de riesgos. Los datos transcriptómicos constituyen una fuente rica de información mecanicista y se interpretan frecuentemente mediante vías metabólicas/conjuntos de genes enriquecidos. Estos análisis pueden ser difíciles de interpretar en la ciencia regulatoria debido a la redundancia entre las vías metabólicas, la complejidad de los análisis de datos y la falta de claridad en su relevancia para la identificación de riesgos. Planteamos la hipótesis de que, mediante el mapeo cruzado de vías metabólicas/conjuntos de genes y CC, se puede mejorar la interpretabilidad de los datos transcriptómicos. Resumimos 72 CC publicadas para 7 rasgos de riesgo en 34 términos de CC generales. Se mapearon conjuntos de genes de Reactome y la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto (KEGG) a estos, lo que dio como resultado "conjuntos de genes CC". Estos conjuntos presentan una superposición mínima y varían en el número de genes. Las comparaciones de los mismos conjuntos de genes CC mapeados desde Reactome y KEGG revelaron una baja similitud, lo que indica complementariedad. Se evaluó el rendimiento de estos conjuntos de genes KC utilizando conjuntos de datos transcriptómicos disponibles públicamente de sustancias químicas con toxicidad específica de órganos conocida: benceno y 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, probados en hígado de ratón, y los fármacos sunitinib y amoxicilina, probados en cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas. Se observó un alto enriquecimiento de términos KC relacionados con los mecanismos afectados por los compuestos analizados, mientras que el control negativo (amoxicilina) mostró un enriquecimiento limitado con una significación marginal. El impacto de este estudio radica en la presentación de un enfoque computacional basado en KC para el análisis de datos toxicogenómicos y en la facilitación de una interpretación transparente de estos datos en el proceso de identificación de riesgos químicos.
De Marini et al. (2025). Taller de la IARC sobre las características clave de los carcinógenos: evaluación de los puntos finales para evaluar la evidencia mecanicista de los riesgos carcinogénicos. Environ Health Perspect. Febrero de 2025;133(2):25001. PMCID: PMC11790013 . DOI: 10.1289/EHP15389.
Abstracto. Fondo: Las 10 características clave (CC) de los carcinógenos constituyen la base de un marco para identificar, organizar y evaluar la evidencia mecanicista relevante para la identificación de riesgos carcinógenos. Las 10 CC se relacionan con los mecanismos por los cuales los carcinógenos causan cáncer. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) Monografías El programa ha aplicado con éxito el marco de conocimientos clave (KCs) para la evaluación mecanicista de diferentes tipos de exposición, incluyendo sustancias químicas, metales y exposiciones complejas, como las ambientales, ocupacionales o alimentarias. El uso de este marco ha mejorado significativamente la identificación y organización de datos mecanicistas relevantes, ha minimizado el sesgo en las evaluaciones y ha enriquecido la base de conocimientos sobre los mecanismos de los carcinógenos conocidos y sospechosos. Objetivos: Buscamos informar los principales resultados de un Taller Científico del IARC convocado por el IARC para establecer una aplicación apropiada, transparente y uniforme de los KC en el futuro. Monografías de la IARC evaluaciones. Métodos: Un grupo de expertos de diferentes disciplinas revisó el Monografías de la IARC Experiencia con los KC de carcinógenos, discutiendo tres temas principales: a) la interpretación de los puntos finales que forman la base de evidencia para los KC, b) la incorporación de datos de nuevos ensayos sobre los KC, y c) la integración de la evidencia mecanicista en la identificación de riesgos de cáncer. Los participantes del taller evaluaron la relevancia y el carácter informativo de múltiples criterios de valoración asociados a los queratocono (KC) para la evaluación de la evidencia mecanicista en estudios de humanos expuestos y sistemas experimentales. Discusión: Se llegó a un consenso sobre cómo mejorar el uso de in silicoDatos moleculares y celulares de alto rendimiento y alto rendimiento. Además, se exploraron enfoques para integrar la evidencia en los conocimientos clave y las oportunidades para mejorar las metodologías de evaluación mecanicista de los riesgos del cáncer. Los hallazgos descritos en este documento y en un próximo informe técnico del IARC servirán de apoyo a futuros grupos de trabajo de expertos en la presentación e interpretación de resultados en el marco de los conocimientos clave. Monografías de la IARC o en otros contextos. https://doi.org/10.1289/EHP15389.
Cogliano et al. 2025. Carcinogenicidad de la hidroclorotiazida, el voriconazol y el tacrolimus. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID: 39622256. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00685-5
Resumen. No disponible.
Sulentic et al. (2025). Uso del marco de características clave para desvelar los misterios de los efectos mediados por el receptor de hidrocarburos arílicos en el sistema inmunitario. Ann Rev Immunol. Vol. 43. Revisión anticipada publicada en línea por primera vez el 15 de enero de 2025. DOI: 10.1146/annurev-immunol-083122-040107 . Revisión
Resumen. Inicialmente descubierto por su papel en la mediación de los efectos nocivos de los contaminantes ambientales, el receptor de hidrocarburos arílicos (AHR) se reconoce ahora como un regulador crucial del sistema inmunitario. La creciente lista de ligandos del AHR incluye moléculas sintéticas y de origen natural, como contaminantes, fitoquímicos, fármacos y sustancias derivadas de aminoácidos y microorganismos. Las consecuencias de la activación del AHR varían según factores como el ligando, el tipo celular, el estímulo inmunitario, el estado de desarrollo, la dosis y el momento de la exposición en relación con dicho estímulo. Esta revisión aborda esta complejidad utilizando las características clave recientemente identificadas de los agentes que afectan la función del sistema inmunitario (alteración de la señalización celular, proliferación, diferenciación, función efectora, comunicación, transporte, muerte celular, presentación y procesamiento de antígenos y tolerancia). El uso de estas características clave proporciona una base para seguir investigando cómo el AHR y su amplia gama de ligandos influyen en el sistema inmunitario, lo que permitirá aprovechar el potencial de este enigmático receptor para prevenir o tratar enfermedades.
*Martyn T. Smith. (2025). El concepto de características clave. Current Opinion in Toxicology. Marzo de 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Resumen. Para evaluar si una sustancia química puede causar cáncer u otro efecto adverso, generalmente se consideran tres líneas de evidencia: epidemiología, bioensayos en animales y evidencia mecanicista. Las características clave (CC) constituyen la base de un enfoque uniforme para la búsqueda, organización y evaluación de la evidencia mecanicista que respalda la identificación de riesgos. Las CC son las propiedades establecidas de los propios tóxicos y se generan a partir de nuestra comprensión de los mecanismos de toxicidad. Se han publicado CC para carcinógenos, disruptores endocrinos y tóxicos reproductivos, hepáticos, inmunológicos y cardiovasculares. Observamos que varias CC eran comunes a diferentes tipos de tóxicos, mientras que otras eran altamente específicas. Por lo tanto, puede haber CC generales superpuestas para sustancias químicas bioactivas potencialmente peligrosas que podrían utilizarse en toxicología predictiva. Sin embargo, también existen CC claramente únicas para sustancias químicas que actúan principalmente sobre un órgano específico, y estas CC únicas podrían ser especialmente importantes para predecir la toxicidad en el órgano diana. Es posible desarrollar métodos computacionales , pruebas in vitro y biomarcadores in vivo que permitan predecir los KC generales y específicos de las sustancias químicas peligrosas. Sin embargo, dada la importancia de la evidencia en humanos, también es fundamental desarrollar un conjunto de biomarcadores que permitan medir los KC en estudios de epidemiología molecular.
Chartres et al. (2024 ). Efectos de la exposición a microplásticos en la salud digestiva, reproductiva y respiratoria humana: una revisión sistemática rápida. Environ Sci Technol. 18 de diciembre de 2024;58(52):22843–22864. doi: 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID: PMC11697325.
Gualtieri et al. (2024). Cerrando la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales al conectar los parámetros de la fibra con las características clave de los carcinógenos: Un modelo integral que inspira estrategias de prevención del cáncer inducido por el asbesto. Curr Res Toxicol Nov 17:7:100202. PMCID: 11621793. DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Resumen. Antecedentes . Hoy en día, muchos grupos de investigación en el mundo se esfuerzan por comprender completamente los mecanismos que conducen a la carcinogénesis de fibras minerales peligrosas, como el asbesto, con el fin de diseñar estrategias y terapias eficaces para la prevención del cáncer. En esta línea de investigación, nuestro trabajo intenta completar un modelo destinado a evaluar cómo, y en qué medida, los parámetros físico-cristal-químicos y morfológicos de las fibras minerales provocan efectos adversos in vivo que conducen a la carcinogénesis. Métodos . Se han recopilado sistemáticamente pruebas toxicológicas in vitro que proporcionan información sobre las 10 características clave de los carcinógenos adoptadas por la Asociación Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) para un crisotilo comercial, crocidolita estándar UICC y wollastonita. El análisis de los datos in vitro nos permitió evaluar los principales parámetros de la fibra responsables de las alteraciones en las características clave de los carcinógenos para cada fibra investigada y la intensidad de su efecto. Resultados . El hábito cristalino y la densidad de las fibras afectan la exposición pero no son parámetros principales que contribuyen a las KC. Para el crisotilo, además de la longitud, encontramos que los parámetros de la fibra que contribuyen en gran medida a los KC son el área superficial y la tasa de disolución con la velocidad de liberación de metales relacionada (principalmente hierro). Para la crocidolita, son la longitud de la fibra, el contenido de hierro y parámetros relacionados como el contenido de hierro ferroso, la nuclearidad del hierro, el contenido de metales de transición y el potencial zeta. Conclusiones . Los resultados de nuestro estudio pueden ser un punto de partida para desarrollar estrategias personalizadas de detección y prevención del cáncer siempre que se conozca la naturaleza de la fibra del paciente expuesto. Podemos especular sobre una futura terapia de prevención personalizada dirigida a las fibras con nanotransportadores de superficie modificada con complejos activos que son selectivos para la carga superficial de las fibras. Para el crisotilo, se propone un complejo con deferasirox que puede quelar Fe2+ y deferoxamina que quelata preferentemente Fe3+ con el anclaje a la superficie de sílice del crisotilo impulsado por ácido aspártico. Para la crocidolita, se propone que la deferiprona, quelante tanto de Fe3+ como de Fe2+, se combine con lisina para atraer la superficie de sílice de la crocidolita.
*La Merrill et al. (2024). Consenso sobre las características clave de los disruptores del metabolismo. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI : 10.1038/s41574-024-01059-8
Resumen. Los agentes disruptores del metabolismo (ADM) son agentes químicos, infecciosos o físicos que aumentan el riesgo de trastornos metabólicos. Algunos ejemplos incluyen productos farmacéuticos, como los antidepresivos, y agentes ambientales, como el bisfenol A. Varios tipos de estudios pueden proporcionar evidencia para identificar los ADM, pero se necesita un método sistemático para integrar estos datos y ayudar a identificar tales peligros. Inspirados por el trabajo para mejorar la identificación de peligros de los carcinógenos utilizando características clave (CC), desarrollamos 12 CC de ADM basadas en nuestro conocimiento de los procesos subyacentes a las enfermedades metabólicas y los efectos de sus agentes causales: (1) altera la función del páncreas endocrino; (2) perjudica la función del tejido adiposo; (3) altera el control del sistema nervioso de la función metabólica; (4) promueve la resistencia a la insulina; (5) interrumpe las vías de señalización metabólica; (6) altera el desarrollo y el destino de los tipos de células metabólicas; (7) altera la homeostasis energética; (8) causa un manejo y partición inadecuados de los nutrientes; (9) promueve la inflamación crónica y la desregulación inmunitaria en los tejidos metabólicos; (10) altera la función del tracto gastrointestinal; (11) induce vías de estrés celular; y (12) altera los ritmos circadianos. En esta Declaración de Consenso, presentamos la lógica que reveló los KC de los MDA y destacamos la evidencia que respalda su identificación. Utilizamos agentes químicos, infecciosos y físicos como ejemplos para ilustrar cómo se pueden usar los KC para organizar y utilizar datos mecanicistas que ayuden a identificar los MDA.
Parkinson et al. (2024). Posibles carcinógenos mamarios utilizados en artículos en contacto con alimentos: implicaciones para la política, la aplicación de la normativa y la prevención. 24 de septiembre de 2024;6:1440331. PMCID: 11458522. DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Resumen. Muchos países cuentan con legislación sobre materiales en contacto con alimentos (MCA) que pretende proteger a los ciudadanos de sustancias químicas peligrosas, a menudo regulando específicamente los carcinógenos genotóxicos. A pesar de estas regulaciones, los cánceres asociados a la exposición a sustancias químicas nocivas son muy frecuentes, especialmente el cáncer de mama. Utilizando el novedoso marco de Características Clave de los Tóxicos, Kay et al. identificaron 921 sustancias con potencial carcinógeno mamario. Al comparar la lista de sustancias químicas de Kay et al. con nuestra propia base de datos sobre sustancias químicas en contacto con alimentos que migran y son extraíbles (FCCmigex), encontramos que 189 (21%) de los potenciales carcinógenos mamarios se han detectado en MCA. Al limitar estos resultados a estudios de migración publicados entre 2020 y 2022, se detectó que 76 potenciales carcinógenos mamarios migraban de MCA comercializados en todo el mundo, en condiciones de uso reales. Esto implica que la exposición crónica de toda la población a posibles carcinógenos mamarios provenientes de materiales en contacto con alimentos es la norma y pone de relieve una oportunidad importante, aunque actualmente poco valorada, para la prevención. La reducción de la exposición de la población a posibles carcinógenos mamarios puede lograrse mediante modificaciones normativas basadas en la ciencia que aborden la evaluación y la gestión de los productos químicos en contacto con alimentos.
Drury et al. (2024). Comentario: Comprensión de las evaluaciones de carcinogenicidad del PFOA y el PFOS de la IARC. Regul Toxicol Pharmacol 2024 Dic:154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Resumen. En noviembre de 2023, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasificó el PFOA como “carcinógeno para los humanos” (Grupo 1) y el PFOS como “posiblemente carcinógeno para los humanos” (Grupo 2B). Evaluamos estas clasificaciones, considerando la epidemiología, la evidencia experimental en animales y la evidencia mecanicista. En nuestra opinión, el Grupo de Trabajo de la IARC sobreestimó la evidencia disponible sobre la carcinogenicidad del PFOA y el PFOS. Los estudios epidemiológicos han mostrado asociaciones débiles e inconsistentes entre los estudios. Los estudios que informaron mayores incidencias de tumores en animales experimentales expuestos a PFOA o PFOS tuvieron resultados estadísticamente significativos que fueron impulsados por la presencia de adenomas benignos. El Grupo de Trabajo de la IARC utilizó el enfoque de las características clave de los carcinógenos (CCC, que comprenden 10 propiedades químicas y/o biológicas de carcinógenos humanos conocidos) para elevar las clasificaciones de carcinogenicidad para el PFOA y el PFOS desde clasificaciones inicialmente más bajas que se basaron en la solidez de la evidencia epidemiológica y experimental en animales. Sin embargo, esta no es una evaluación sólida de la evidencia mecanicista, ya que no considera la calidad, la validez externa ni la relevancia de dicha evidencia. En lugar de utilizar los KCC como una lista de verificación de posibles mecanismos carcinogénicos, la IARC debería emplear un método riguroso para evaluar la plausibilidad y la relevancia humana de la evidencia mecanicista.
Senga et al. (2024). Las características clave de los carcinógenos cumplen con los requisitos para la prevención: desatando el nudo gordiano. Front Oncol. 10 de septiembre; 14:1420687. PMCID: PMC11491790 . DOI: 10.3389/fonc.2024.1420687.
Resumen. La complejidad del cáncer exige un enfoque integral para comprender sus diversas manifestaciones y mecanismos subyacentes. Descritas inicialmente por Hanahan y Weinberg en 2000 y actualizadas en 2010, las características distintivas del cáncer proporcionan una base conceptual para comprender la variabilidad inherente en la biología del cáncer. Ampliaciones recientes han dilucidado características adicionales, como la plasticidad fenotípica y las células senescentes. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha identificado las características clave de los carcinógenos (CCC) para evaluar su potencial carcinogénico. Analizamos sustancias químicas de interés por la exposición ambiental que interactúan con receptores específicos para inducir inestabilidad genómica, alteraciones epigenéticas, inmunosupresión y efectos mediados por receptores, contribuyendo así a la inflamación crónica. A pesar de sus diferentes grados de carcinogenicidad, estas sustancias químicas presentan perfiles de CCC similares. Nuestro análisis destaca el papel fundamental de la unión al receptor en la activación de la mayoría de las demás CCC, subrayando su importancia en la iniciación del cáncer. Si bien los KCC se asocian con eventos moleculares o celulares tempranos, no abarcan procesos directamente vinculados a la malignidad celular completa. Por lo tanto, es necesario integrar en las pruebas químicas criterios claros que relacionen los KCC con la adquisición de un fenotipo maligno completo. Desde la perspectiva de la toxicología y la investigación del cáncer, una estrategia integral que incorpore tanto los KCC existentes como los nuevos, así como los marcadores distintivos del cáncer, es esencial para permitir la identificación selectiva de carcinógenos prevalentes y facilitar estrategias de prevención específicas para cada zona. Para lograr este objetivo, la colaboración entre las comunidades de KCC y marcadores distintivos del cáncer resulta fundamental.
Wolf et al. (2024). Revisión sistemática de la evidencia mecanicista de la carcinogenicidad pulmonar inducida por nanopartículas de TiO2. Nanotoxicología. 18(5):437-463. 5 de agosto. PMID: 39101876. DOI : 10.1080/17435390.2024.2384408.
Resumen. Las nanopartículas de dióxido de titanio (TiO₂ NPs ) son un nanomaterial de alto volumen de producción ampliamente utilizado en las industrias de pinturas, cosméticos, alimentos y energía fotovoltaica. Sin embargo, los posibles efectos carcinogénicos de las TiO₂ NPs en el pulmón aún no están claros a pesar de la gran cantidad de estudios in vitro e in vivo que las investigan . En este trabajo, revisamos sistemáticamente la evidencia mecanicista existente in vitro e in vivo sobre la carcinogenicidad pulmonar de las TiO₂ NP utilizando las diez características clave de los carcinógenos para su identificación y clasificación. Un total de 346 estudios cumplieron con los requisitos para la evaluación de calidad y confiabilidad, de los cuales 206 se consideraron de buena calidad. Utilizando un enfoque de ponderación de la evidencia, estos estudios proporcionaron principalmente una confianza de moderada a alta para los puntos finales biológicos relacionados con la genotoxicidad, el estrés oxidativo y la inflamación crónica. Un número limitado de estudios investigó otros puntos finales importantes para la carcinogénesis, relacionados con la proliferación y la transformación, las alteraciones epigenéticas y los efectos mediados por receptores. En resumen, las nanopartículas de TiO₂ podrían tener la capacidad de inducir inflamación crónica y estrés oxidativo, pero resultó difícil comparar los hallazgos de los estudios debido a la gran variedad de nanopartículas de TiO₂ que difieren en sus características fisicoquímicas, formulación, escenarios de exposición/sistemas de prueba y protocolos experimentales. Dado el número limitado de estudios de alta calidad y fiabilidad identificados en esta revisión, existe una falta de evidencia mecanicista suficientemente sólida sobre la carcinogenicidad pulmonar de las nanopartículas de TiO₂ . Las futuras investigaciones toxicológicas/sobre carcinogenicidad deben considerar la inclusión de controles positivos, pruebas de endotoxinas (cuando sea necesario), análisis de potencia estadística y parámetros biológicos relevantes, para mejorar la calidad de los estudios y proporcionar datos fiables para evaluar la carcinogenicidad pulmonar inducida por las nanopartículas de TiO₂ .
Tsai et al. (2024). Información para la identificación de peligros y la caracterización de riesgos de sustancias químicas ambientales mediante la combinación de datos transcriptómicos y funcionales de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas. Chem Res Toxicol. 24 de julio de 2024;37(8):1428–1444. PMID: 39046974. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Resumen: Los contaminantes ambientales pueden contribuir a la carga global de enfermedades cardiovasculares, pero faltan datos experimentales para determinar qué sustancias representan el mayor riesgo. Los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas constituyen un modelo de cardiotoxicidad de alto rendimiento ampliamente utilizado para evaluar fármacos y sustancias químicas; sin embargo, la mayoría de los estudios se centran en explorar parámetros electrofisiológicos. Los datos de expresión génica pueden proporcionar información molecular adicional para la interpretación mecanicista y los análisis de dosis-respuesta. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que tanto los datos transcriptómicos como funcionales en cardiomiocitos derivados de iPSC humanas pueden utilizarse como una herramienta de cribado integral para identificar posibles riesgos y peligros de cardiotoxicidad de las sustancias químicas. Para probar esta hipótesis, realizamos un análisis de concentración-respuesta de 464 sustancias químicas de 12 clases, incluyendo tanto fármacos como sustancias no farmacéuticas. Se evaluaron los efectos funcionales (frecuencia cardíaca, prolongación del intervalo QT y asistolia), la citotoxicidad y la respuesta del transcriptoma completo. Los puntos de partida se derivaron de datos fenotípicos y transcriptómicos, y se realizó la caracterización del riesgo. En total, 244 (53%) sustancias fueron activas en al menos un fenotipo; como era de esperar, los fármacos con riesgos cardíacos conocidos fueron los más activos. El cronotropismo positivo fue el fenotipo funcional activado por el mayor número de sustancias químicas analizadas. Ninguna clase química fue particularmente propensa a representar un riesgo potencial para los cardiomiocitos; una proporción variable (10-44%) de sustancias en cada clase tuvo efectos sobre los cardiomiocitos. Los datos transcriptómicos mostraron que 69 (15%) sustancias provocaron cambios significativos en la expresión génica; la mayoría de las vías alteradas fueron altamente relevantes para las características clave conocidas de los cardiotóxicos humanos. Las relaciones bioactividad-exposición mostraron que los puntos de partida basados en datos fenotípicos y transcriptómicos condujeron a resultados similares para la caracterización del riesgo. En general, nuestros hallazgos demuestran cómo el uso integrador de datos transcriptómicos y fenotípicos in vitro de cardiomiocitos derivados de células iPSC no solo ofrece un enfoque complementario para la priorización de riesgos y peligros, sino que también permite una interpretación mecanicista de los resultados de las pruebas in vitro para aumentar la confianza en la toma de decisiones.
England et al. (2024). Las características clave de la cardiotoxicidad del contaminante generalizado fenantreno. Journal of Hazardous Materials. Volumen 469, 5 de mayo de 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Resumen. El marco de características clave (CC) se ha utilizado previamente para evaluar la carcinogenicidad y cardiotoxicidad de diversos agentes químicos y farmacológicos. En este trabajo, se utilizan las 12 CC de cardiotoxicidad para evaluar la cardiotoxicidad previamente reportada del fenantreno (Phe), un hidrocarburo aromático policíclico tricíclico (HAP) y componente principal de la contaminación atmosférica derivada de combustibles fósiles. El Phe es un contaminante semivolátil que existe tanto en fase gaseosa como particulada debido a su adsorción sobre o dentro de la materia particulada (MP). El Phe puede translocarse a través de las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica, lo que permite efectos en todo el organismo. Nuestra evaluación, basada en una revisión exhaustiva de la literatura, indica que el Phe presenta 11 de las 12 CC de cardiotoxicidad. Estas incluyen efectos adversos sobre el rendimiento electromecánico cardíaco, la vasculatura y el endotelio, la inmunomodulación y el estrés oxidativo, y el control neuronal y endocrino. Los agentes ambientales que tienen efectos igualmente dañinos sobre el sistema cardiovascular están estrictamente regulados y monitoreados; sin embargo, a nivel mundial no existe una regulación de la calidad del aire específica para HAP como el fenantreno (Phe). El monitoreo ambiental del Phe no es el estándar internacional, y el benzo[a]pireno se usa frecuentemente como indicador indirecto, a pesar de que ambos HAP presentan diferencias significativas en sus fuentes, variaciones de concentración y efectos tóxicos. La evidencia resumida en esta evaluación resalta la necesidad de abandonar las mediciones indirectas de HAP y desarrollar una red de monitoreo capaz de medir la concentración de Phe. También subraya la necesidad de sensibilizar a la comunidad médica sobre el impacto cardiovascular potencial de la exposición a HAP. Esto permitirá la elaboración de estrategias de mitigación y, posiblemente, el desarrollo de nuevas políticas para la protección de los grupos sociales más vulnerables a las enfermedades cardiovasculares.
Rusyn y Wright (2024). Diez años de uso de características clave de carcinógenos humanos para organizar y evaluar evidencia mecanicista en monografías de la IARC sobre la identificación de peligros cancerígenos para los seres humanos: patrones y asociaciones. Toxicol Sci 2024 28 de febrero;198(1):141-154. PMI: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Abstracto. La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) propuso la revisión sistemática y la evaluación de la evidencia mecanicista utilizando el enfoque de Características Clave en 2012 y los Grupos de Trabajo de Monografías de la IARC lo utilizan desde 2015. Las Características Clave son diez características de agentes que se sabe que causan cáncer en humanos. De 2015 a 2022, un total de 19 monografías (73 agentes combinados) utilizaron características clave para la clasificación del riesgo de cáncer. Nuestra hipótesis es que un análisis retrospectivo de las aplicaciones del enfoque de características clave para la clasificación del riesgo de cáncer utilizando datos mecanísticos heterogéneos sobre diversos agentes sería informativo para revisiones sistemáticas en la toma de decisiones. Extrajimos información sobre las conclusiones, los tipos de datos y el papel que desempeñaron los datos mecanicistas en la clasificación del riesgo de cáncer de cada monografía. Los análisis estadísticos identificaron patrones en el uso de Características Clave, así como tendencias y correlaciones entre Características Clave, tipos de datos y decisiones finales. A pesar de las lagunas en los datos de muchos agentes y características clave, surgieron varios resultados significativos. Los datos mecanicistas de estudios en animales in vivo, animales in vitro y humanos in vitro fueron los más impactantes para concluir que un agente podría causar cáncer a través de una característica clave. Para excluir la participación de una característica clave, los datos de programas de pruebas sistemáticas in vitro a gran escala, como ToxCast, fueron los más informativos. En general, una mayor disponibilidad de flujos de datos sistematizados, como los datos humanos in vitro, proporcionaría la base para conclusiones seguras sobre asociaciones tanto positivas como negativas y constituiría contribuciones relativas de diversas fuentes de peso en los juicios de expertos.
Ricker et al., (2024) . Aplicación de las características clave de los carcinógenos al bisfenol A. Int J Toxicol 2024 10 de enero:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161
Resumen. Las diez características clave (CC) de los carcinógenos se basan en las características de los carcinógenos humanos conocidos y abarcan muchos tipos de efectos. Proponemos que una revisión objetiva de la gran cantidad de evidencia mecanicista del cáncer para el bisfenol A (BPA) puede lograrse mediante el uso de estas CC. Se realizó una búsqueda de datos metabólicos y mecanicistas relevantes para la carcinogenicidad del BPA y se utilizaron herramientas de software en línea para filtrar y organizar los resultados. Aplicamos las CC para identificar, organizar y resumir sistemáticamente la información mecanicista del BPA, y para enfocar los mecanismos carcinogénicos relevantes. Para algunas CC con conjuntos de datos muy grandes, utilizamos revisiones centradas en efectos específicos. Se identificaron más de 3000 estudios sobre BPA de diversas fuentes de datos (humanos expuestos, animales, sistemas in vitro y libres de células). Se identificaron datos mecanicistas relevantes para cada una de las diez CC, siendo los efectos mediados por receptores, las alteraciones epigenéticas, el estrés oxidativo y la proliferación celular particularmente ricos en datos. Los metabolitos reactivos y bioactivos también se asocian con varios KC. Esta revisión demuestra cómo se pueden aplicar los KC para evaluar datos mecanísticos, especialmente para sustancias químicas con abundante información. Si bien las entidades individuales pueden tener diferentes enfoques para la incorporación de datos mecanísticos en la identificación del riesgo de cáncer, los KC proporcionan un marco práctico para realizar un examen objetivo de los datos mecanísticos disponibles sin suposiciones previas sobre el modo de acción. Este análisis de los datos mecanísticos disponibles para el BPA sugiere múltiples mecanismos interconectados a través de los cuales esta sustancia química puede actuar.
Kay et al., (2024). Aplicación del marco de características clave para identificar posibles carcinógenos mamarios utilizando datos in vivo , in vitro e in silico disponibles públicamente . Environ Health Perspect 2024 enero;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 enero 10. PMCID: PMC10777819 . DOI: 10.1289/EHP13233
Resumen. Antecedentes: Los químicos que inducen tumores mamarios en roedores o activan la señalización de estrógeno o progesterona tienen probabilidades de aumentar el riesgo de cáncer de mama (CM). La identificación de químicos con estas actividades puede impulsar medidas para proteger la salud humana. Objetivos: Recopilamos datos sobre tumores en roedores, actividad endocrina y genotoxicidad para evaluar las características clave (CC) de los carcinógenos mamarios en roedores (CM) e identificar otros químicos que exhiben estos efectos y que, por lo tanto, pueden aumentar el riesgo de CM. Métodos: Utilizando bases de datos autorizadas, incluidas las Monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y ToxCast de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA), seleccionamos químicos que inducen tumores mamarios en roedores, estimulan la síntesis de estradiol o progesterona o activan el receptor de estrógeno (RE) in vitro . Clasificamos estos químicos por su genotoxicidad y fuerza de actividad endocrina y calculamos la sobrerrepresentación (enriquecimiento) de estas CC entre los CM. Finalmente, evaluamos si estos KCs predicen si un químico tiene probabilidades de inducir tumores mamarios. Resultados: Identificamos 279 MCs y 642 químicos adicionales que estimulan la señalización de estrógeno o progesterona. Los MCs estaban significativamente enriquecidos en esteroidogenicidad, agonismo de ER y genotoxicidad, lo que respalda el uso de estos KCs para predecir si un químico tiene probabilidades de inducir tumores mamarios en roedores y, por inferencia, aumentar el riesgo de cáncer de mama. Más MCs eran esteroidogénicos que agonistas de ER, y muchos aumentaron tanto el estradiol como la progesterona. El enriquecimiento entre los MCs fue mayor para la actividad endocrina fuerte en comparación con la débil o inactiva, con una tendencia significativa. Discusión: Identificamos cientos de compuestos que tienen actividades biológicas que podrían aumentar el riesgo de cáncer de mama y demostramos que estas actividades están enriquecidas entre los MCs. Argumentamos que muchos de estos no deberían considerarse de bajo riesgo sin investigar su capacidad para afectar la mama, y los químicos con la evidencia más sólida pueden ser el objetivo para la reducción de la exposición. Describimos formas de reforzar la identificación de riesgos, incluyendo mejores evaluaciones de los efectos mamarios, el desarrollo de ensayos para más KC y pruebas químicas más exhaustivas.
Stayner et al. (2024). Carcinogenicidad del talco y el acrilonitrilo. Lancet Oncology. PMID: 38976996. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.
Resumen. No disponible.
Keller et al. (2023). Enfoques in silico en la evaluación del riesgo de carcinogenicidad: estudio de caso de la pregabalina, un carcinógeno no genotóxico para ratones. Frontier Toxicol 2023 Nov 13;5:1234498. PMCID: PMC10679394 . DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Resumen. Los protocolos de toxicología in silico están diseñados para respaldar evaluaciones computacionales utilizando principios que aseguran que los resultados se puedan generar, registrar, comunicar, archivar y evaluar de manera uniforme, consistente y reproducible. Investigamos la disponibilidad de modelos in silico para predecir el potencial carcinogénico de la pregabalina utilizando las diez características clave de los carcinógenos como marco para organizar estudios mecanísticos. La pregabalina es un carcinógeno de una sola especie que produce solo un tipo de tumor, hemangiosarcomas en ratones a través de un mecanismo no genotóxico. El objetivo general de este ejercicio es probar la capacidad de los modelos in silico para predecir la carcinogenicidad no genotóxica con la pregabalina como caso de estudio. El modo de acción (MOA) establecido de la pregabalina se desencadena por la hipoxia tisular, lo que conduce a estrés oxidativo (KC5), inflamación crónica (KC6) y aumento de la proliferación celular (KC10) de las células endoteliales. De estos KC, los modelos in silico solo están disponibles para puntos finales seleccionados en KC5, lo que limita la utilidad de las herramientas computacionales en la predicción de la carcinogenicidad de la pregabalina. KC1 (electrofilicidad), KC2 (genotoxicidad) y KC8 (efectos mediados por receptores), para los cuales existen modelos predictivos in silico , no desempeñan un papel en este modo de acción. La confianza en las evaluaciones generales se considera de media a alta para los KC 1, 2, 5, 6, 7 (efectos en el sistema inmunitario), 8 y 10 (proliferación celular), debido en gran medida a la alta calidad de los datos experimentales. Para dejar de depender de los datos en animales, el desarrollo de modelos in silico fiables para la predicción del estrés oxidativo, la inflamación crónica, la inmunosupresión y la proliferación celular será fundamental para la capacidad de predecir la carcinogenicidad de compuestos no genotóxicos.
Zahm et al., (2023). Carcinogenicidad del ácido perfluorooctanoico y del ácido perfluorooctanosulfónico. Lancet Oncol 2024 enero;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Resumen. No disponible.
Berridge et al., (2023). Habilitando nuevos paradigmas: Un enfoque basado en preguntas biológicas para la evaluación de riesgos químicos y seguridad de medicamentos en humanos. Toxicol Sci 2023 Dec 22:kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Resumen. Las necesidades de procesamiento, los costos de tiempo y recursos, y las preocupaciones sobre el uso de animales en estudios de evaluación de peligros y seguridad están impulsando un creciente interés en la adopción de nuevas metodologías para el desarrollo de productos y la evaluación de riesgos. Sin embargo, los esfuerzos actuales para definir la "evaluación de riesgos de próxima generación" varían considerablemente entre los sectores comerciales y regulatorios, y generalmente se carece de una definición a priori del alcance biológico de los datos necesarios para evaluar el peligro. Proponemos que la ausencia de preguntas claramente definidas que puedan responderse durante la evaluación de peligros es la principal barrera para la generación de un paradigma lo suficientemente flexible como para ser utilizado en diversos contextos de desarrollo de productos y decisiones de aprobación. En este trabajo, proponemos un enfoque basado en preguntas biológicas (BQBA) para la evaluación de peligros y seguridad, con el fin de facilitar la selección de métodos adecuados y una toma de decisiones más eficiente basada en la evidencia. Los pilares clave de este novedoso enfoque son la biodisponibilidad, la bioactividad, la adversidad y la susceptibilidad. Este BQBA se compara con los enfoques de peligros actuales y se aplica en escenarios con diferentes niveles de comprensión patobiológica y/o requisitos de pruebas regulatorias. Para definir mejor el paradigma y las cuestiones clave que permitan una mejor predicción y caracterización de los riesgos para la salud humana, debería iniciarse una colaboración multidisciplinaria entre los grupos de interés.
Borgert CJ (2023). Análisis del problema: enfoque de características clave para identificar disruptores endocrinos. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976 . DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Resumen: Durante más de una década, las evaluaciones basadas en la ponderación de la evidencia (WoE, por sus siglas en inglés) han sido el método estándar para determinar si una sustancia química cumple con la definición de disruptor endocrino (EDC, por sus siglas en inglés). Los métodos WoE consideran todos los datos pertinentes para satisfacer la definición de EDC y evalúan dichos datos con respecto a su relevancia, fiabilidad, solidez y coherencia con la fisiología y farmacología endocrinas establecidas. Se ha propuesto un nuevo enfoque para identificar los riesgos de los EDC que organiza y evalúa los datos según diez denominadas "Características Clave (KC, por sus siglas en inglés) de los EDC". Este enfoque pretende abordar la falta de un método sistemático y ampliamente aceptado para identificar los riesgos de los EDC, pero ignora por completo la literatura WoE sobre los EDC. A diferencia de los métodos WoE, el enfoque KC no aplica la definición consensuada de EDC y no es susceptible de pruebas o validación empíricas, es fungible y garantiza resultados inconsistentes y poco fiables, ignora los principios de acción hormonal y las características de dosis-respuesta en farmacología y toxicología endocrinas, carece de un medio para distinguir los mecanismos mediados por el sistema endocrino de los no mediados por él, carece de un medio para llegar a una conclusión negativa sobre las propiedades EDC de una sustancia química o para distinguir las EDC de las sustancias que no lo son, y no proporciona ningún medio para desarrollar un consenso válido entre expertos ni para resolver interpretaciones contradictorias de los datos. En lugar de atajos como el enfoque KC, que son propensos a sesgos, errores y conclusiones arbitrarias, la identificación de EDC debería basarse en evaluaciones WoE que proporcionen los componentes críticos y el rigor científico que faltan en los KC propuestos para las EDC.
Meek, MEB y Wikoff, D (2023). La necesidad de buenas prácticas en la aplicación de constructos mecanicistas en la evaluación de peligros y riesgos. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Resumen: Una serie de talleres recientes y propuestos abordan la relación entre las características clave y las descripciones de las vías mecanísticas (vías de resultados adversos y modo de acción) para identificar similitudes y potencial para aplicaciones complementarias. Estos constructos, basados en la experiencia de diferentes comunidades, tienen el potencial colectivo de aumentar la confianza en la aplicación de datos mecanísticos en la evaluación de riesgos. Este artículo resume conceptos, presenta la comprensión en constante evolución e invita a futuras colaboraciones para contribuir a una mejor comprensión común y al desarrollo de buenas prácticas en el uso de datos mecanísticos en la evaluación de riesgos.
Muncke J et al., (2023). Una visión para materiales más seguros en contacto con alimentos: las preocupaciones de salud pública como impulsores de mejores pruebas. Environ Int 180:108161.
PMID: 37758599 . DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161
Resumen: Los materiales en contacto con alimentos (MCA) y los artículos en contacto con alimentos son omnipresentes en el sistema alimentario globalizado actual. Las sustancias químicas migran de los MCA a los alimentos, denominadas sustancias químicas en contacto con alimentos (SCA), pero las normativas vigentes no protegen suficientemente la salud pública de las SCA peligrosas, ya que solo se analizan las sustancias individuales utilizadas para fabricar los MCA, y principalmente solo en cuanto a genotoxicidad, mientras que se ignoran la alteración endocrina y otras propiedades peligrosas. De hecho, los MCA son una fuente conocida de una amplia gama de sustancias químicas peligrosas y probablemente contribuyen a enfermedades no transmisibles de alta prevalencia. Los MCA también pueden incluir sustancias añadidas no intencionalmente (SNIA), que a menudo son desconocidas y, por lo tanto, no están sujetas a evaluación de riesgos. Para abordar estas importantes deficiencias, describimos cómo se puede mejorar la seguridad de los MCA mediante (1) el análisis de la migración total, incluidas las SNIA (desconocidas), de los artículos terminados en contacto con alimentos, y (2) la ampliación de las pruebas toxicológicas más allá de la genotoxicidad a múltiples parámetros asociados con enfermedades no transmisibles relevantes para la salud humana. Para identificar los mecanismos de acción para las pruebas, agrupamos los resultados crónicos de salud asociados con la exposición a sustancias químicas en Seis Grupos de Enfermedades (GCE) y proponemos que los artículos terminados en contacto con alimentos se analicen para determinar su impacto en estos GCE. La investigación debe centrarse en el desarrollo de ensayos in vitro robustos, relevantes y sensibles basados en información mecanicista vinculada a los GCE, por ejemplo, a través de Vías de Resultados Adversos (VRA) o Características Clave de los Tóxicos. La implementación de esta visión mejorará la prevención de enfermedades crónicas asociadas con la exposición a sustancias químicas peligrosas, incluidas las provenientes de materiales en contacto con alimentos.
Rana, I et al., (2023). Mapeo de las características clave de los carcinógenos del glifosato y sus formulaciones: una revisión sistemática. Chemosphere 339:139572.
PMID: 37474029 . DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
Resumen: El glifosato fue clasificado como probable carcinógeno humano (Grupo 2A) por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) en 2015, en parte debido a la sólida evidencia mecanicista. Desde entonces, han surgido numerosos estudios sobre el glifosato y sus formulaciones (GBF). Estos estudios pueden evaluarse para la identificación del riesgo de cáncer con el enfoque de las diez características clave (CC) de los carcinógenos, descrito recientemente. Nuestro objetivo fue evaluar todos los estudios mecanicistas in vivo, ex vivo e in vitro en humanos y animales de experimentación (mamíferos) que compararon la exposición al glifosato/GBF con exposiciones bajas o nulas para detectar evidencia de las diez CC. Se registró a priori un protocolo con nuestros métodos, que se adhieren a las directrices PRISMA (INPLASY202180045). Dos revisores ciegos examinaron todos los estudios in vivo, ex vivo e in vitro sobre la exposición al glifosato/GBF en humanos/mamíferos que informaban sobre cualquier resultado relacionado con KC disponible en PubMed antes de agosto de 2021. Los estudios que cumplieron los criterios de inclusión se sometieron a una extracción de datos realizada por duplicado para cada resultado de KC informado junto con aspectos clave de validez interna/externa, resultados e información de referencia. Estos datos se utilizaron para construir una matriz que posteriormente se analizó en el programa R para realizar evaluaciones de la solidez de la evidencia y la calidad. De los 2537 artículos examinados, 175 cumplieron los criterios de inclusión, de los cuales extrajimos más de 50 000 puntos de datos relacionados con los resultados de KC. El análisis de datos reveló evidencia sólida para KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, evidencia limitada para KC1 y KC3, y evidencia insuficiente para KC7, KC9 y KC10. Cabe destacar que nuestros análisis de calidad en profundidad de la genotoxicidad (KC2) y la disrupción endocrina (KC8) revelaron hallazgos positivos sólidos y consistentes. Para KC2, encontramos que: 1) los estudios realizados en humanos y células humanas proporcionaron evidencia positiva más sólida que los modelos animales contrapartes; 2) GBF produjo un efecto más fuerte tanto en sistemas humanos como animales en comparación con el glifosato solo; y 3) los estudios de mayor calidad en humanos y células humanas revelaron consistentemente evidencia sólida de genotoxicidad. Nuestro análisis de KC8 indicó que la capacidad del glifosato para modular los niveles hormonales y la actividad del receptor de estrógeno es sensible tanto a la concentración de exposición como a la formulación. Las modulaciones observadas proporcionan evidencia clara de que el glifosato interactúa con los receptores, altera la activación del receptor y modula los niveles y efectos de los ligandos endógenos (incluidas las hormonas). Nuestros hallazgos refuerzan la evidencia mecanicista de que el glifosato es un probable carcinógeno humano y proporcionan plausibilidad biológica para asociaciones de cáncer previamente reportadas en humanos, como el linfoma no Hodgkin. Identificamos posibles interacciones moleculares y eventos clave subsiguientes que se utilizaron para generar una vía probable hacia la linfomagénesis.
Rusyn, I y Wright, A (2023). Diez años de uso de características clave de carcinógenos humanos para organizar y evaluar la evidencia mecanicista en las monografías de la IARC sobre la identificación de riesgos carcinogénicos para los humanos: patrones y asociaciones. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858 . DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Resumen: La revisión sistemática y la evaluación de la evidencia mecanicista se han incorporado recientemente a la etapa de identificación de riesgos de cáncer en la toma de decisiones. Un ejemplo de organización y evaluación de la evidencia mecanicista es el enfoque de Características Clave de las Monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) sobre la Identificación de Riesgos Carcinogénicos para los Seres Humanos. Las Características Clave de los Carcinógenos Humanos se propusieron hace casi 10 años y se han utilizado en todas las Monografías de la IARC desde 2015. Investigamos los patrones y las asociaciones en el uso de las Características Clave por parte de los Grupos de Trabajo de expertos independientes. Examinamos 19 Monografías (2015-2022) que evaluaron 73 agentes. Extrajimos información sobre las conclusiones de cada Grupo de Trabajo sobre la solidez de la evidencia para las combinaciones agente-Característica Clave, los tipos de datos disponibles para las decisiones y el papel que desempeñaron los datos mecanicistas en la clasificación final del riesgo de cáncer. Realizamos análisis descriptivos y de asociación dentro y entre los tipos de datos. Descubrimos que los Grupos de Trabajo de la IARC fueron cautelosos al evaluar la evidencia mecanicista: solo para aproximadamente el 13 % de los agentes se asignó evidencia sólida para alguna Característica Clave. La genotoxicidad y la proliferación celular fueron las que presentaron mayor cantidad de datos, mientras que se dispuso de poca evidencia para las Características Clave de reparación del ADN e inmortalización. El análisis de las asociaciones entre las Características Clave reveló que solo la activación metabólica de la sustancia química coexistía significativamente con la genotoxicidad y la proliferación/muerte celular. La evidencia de humanos expuestos fue limitada, mientras que la evidencia mecanicista de estudios en roedores in vivo estuvo disponible con frecuencia. Solo la genotoxicidad y la proliferación/muerte celular se asociaron fuertemente con las decisiones sobre si los datos mecanicistas tenían impacto en la clasificación final del riesgo de cáncer. La práctica de utilizar el enfoque de Características Clave está ahora bien establecida en las Monografías de la IARC y otras agencias gubernamentales, y los análisis presentados aquí informarán el uso futuro de la evidencia mecanicista en la toma de decisiones regulatorias.
Zhang, L. et al., (2023). Un mapa sistemático de evidencia de inflamación crónica e inmunosupresión relacionada con la exposición a sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS). Environ Res 220:115188.
PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (disponible el 1 de marzo de 2024). DOI: 10.1016/j.envres.2022.115188
Resumen: Antecedentes: La capacidad de inducir inflamación crónica e inmunosupresión son dos características clave de los carcinógenos y formas importantes de inmunotoxicidad. El Programa Nacional de Toxicología (NTP) evaluó la inmunotoxicidad de dos sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS), PFOA (ácido perfluorooctanoico) y PFOS (sulfonato de perfluorooctano), en 2016. Sin embargo, los posibles efectos proinflamatorios e inmunosupresores de otras PFAS siguen estando en gran medida sin caracterizar.
Métodos: Desarrollamos un conjunto ampliado de términos de búsqueda relacionados con los efectos inflamatorios crónicos e inmunosupresores de los PFAS, basándonos en los de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y el Programa Nacional de Toxicología (NTP). Para confirmar la eficacia y el alcance de la búsqueda, comparamos nuestros resultados con los de la IARC y el NTP para los PFAS y otros dos carcinógenos conocidos: cromo (VI) y benceno. También se elaboraron mapas de evidencia sistemática (SEM) con Tableau para visualizar la distribución del número y tipo de estudios que informan sobre efectos inmunotóxicos y biomarcadores específicos provocados por la exposición a PFAS. Resultados: Se recuperaron un total de 1155 estudios sobre PFAS, de los cuales 321 cumplían los criterios de inclusión en nuestro conjunto de datos. Con nuestros términos de búsqueda, identificamos un mayor número de estudios relevantes que con los de la IARC y el NTP. Según los hallazgos del SEM, el aumento en la producción de citocinas reforzó la asociación entre la exposición a PFAS y la inflamación crónica, mientras que la disminución de la activación de las células B y la alteración de los niveles de subtipos de células T e inmunoglobulinas confirmaron la inmunosupresión inducida por PFAS. Conclusión: Nuestros hallazgos de SEM confirman que varios PFAS presentes comúnmente en el medio ambiente, incluidos aquellos menos conocidos, pueden inducir inmunosupresión e inflamación crónica, dos características clave de los carcinógenos. Este enfoque, que incluye el desarrollo de términos de búsqueda, el proceso de selección de estudios, la codificación de datos y las visualizaciones de mapeo de evidencia, puede aplicarse a otras características clave de los carcinógenos químicos.
Germolec et al. (2022). «Consenso sobre las características clave de los agentes inmunotóxicos como base para la identificación de riesgos». Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493 . DOI: 10.1289/EHP10800
Resumen: Antecedentes: Se han desarrollado características clave (CC), propiedades de agentes o exposiciones que confieren un peligro potencial, para carcinógenos y otras clases de tóxicos. Las CC se han utilizado en la evaluación sistemática de peligros y para identificar lagunas en los ensayos y datos que limitan la detección y la evaluación de riesgos. Muchos de los mecanismos a través de los cuales los productos farmacéuticos y los agentes ocupacionales o ambientales modulan la función inmunitaria son bien conocidos. Por lo tanto, se podrían identificar CC para sustancias inmunoactivas y aplicarlas para mejorar la evaluación de peligros de los agentes inmunomoduladores. Objetivos: El objetivo fue generar una síntesis basada en el consenso de la evidencia científica que describe las CC de los agentes conocidos por causar inmunotoxicidad y posibles aplicaciones, como ensayos para medir las CC. Métodos: Un comité de 18 expertos con diversas especialidades identificó 10 KC de agentes inmunotóxicos, a saber: 1) se une covalentemente a proteínas para formar nuevos antígenos, 2) afecta el procesamiento y la presentación de antígenos, 3) altera la señalización de las células inmunitarias, 4) altera la proliferación de las células inmunitarias, 5) modifica la diferenciación celular, 6) altera la comunicación célula-célula inmunitaria, 7) altera la función efectora de tipos celulares específicos, 8) altera el tráfico de células inmunitarias, 9) altera los procesos de muerte celular y 10) rompe la tolerancia inmunitaria. El grupo consideró cómo estos KC podrían influir en los procesos inmunitarios y contribuir a la hipersensibilidad, la potenciación inapropiada, la inmunosupresión o la autoinmunidad. Discusión: Los KC pueden utilizarse para mejorar los esfuerzos para identificar agentes que causan inmunotoxicidad a través de uno o más mecanismos, para desarrollar mejores enfoques de pruebas y biomarcadores para evaluar la inmunotoxicidad y para permitir una comprensión más completa y mecanicista de los efectos adversos de las exposiciones en el sistema inmunitario. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt y Walker (2022). “Perspectiva invitada: características clave como punto de partida para una mejor identificación de peligros de agentes inmunotóxicos”. Environ Health Perspect. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.
Abstracto: Ninguno.
compañero de: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289 / EHP10800
Scholten et al. (2022). “Ensamblaje automatizado de redes de literatura mecanicista para la identificación de evidencia fundamentada que respalde la evaluación del riesgo de cáncer”. Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280 . DOI: 10.1289/EHP9112
Resumen. Antecedentes: Los datos mecanicistas se utilizan cada vez más en la identificación de riesgos de sustancias químicas. Sin embargo, el gran volumen de datos dificulta la identificación y agrupación eficientes de los datos relevantes. Objetivos: Investigamos si la identificación de evidencia para la evaluación de riesgos puede ser más eficiente e informada mediante un enfoque automatizado que combina la lectura automática de publicaciones con herramientas de visualización de redes. Métodos: Seleccionamos 13 sustancias químicas evaluadas por el programa de Monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) , que incorpora el enfoque de las características clave de los carcinógenos (CCC). Utilizando términos de búsqueda bibliográfica establecidos para las CCC, recuperamos y analizamos la literatura mediante el Ensamblador Integrado de Redes y Razonamiento Dinámico (INDRA). INDRA combina el procesamiento de literatura a gran escala con bases de datos de vías metabólicas y extrae relaciones entre biomoléculas, bioprocesos y sustancias químicas en enunciados (por ejemplo, "el benceno activa el daño al ADN"). Estos enunciados se ensamblaron posteriormente en redes y se compararon con la evaluación de las CCC realizada por la IARC para evaluar la capacidad informativa de nuestro enfoque. Resultados: En general, encontramos redes más grandes para aquellos químicos para los que la IARC ha evaluado la evidencia como sólida para la inducción de KCC. Las redes más grandes no estaban directamente vinculadas al número de publicaciones, dado que recuperamos redes pequeñas para varios químicos con escaso respaldo para la activación de KCC según la IARC, a pesar del volumen significativo de literatura para estos químicos específicos. Además, la interpretación de las redes para genotoxicidad y reparación del ADN mostró concordancia con la evaluación de KCC de la IARC. Discusión: Nuestro método es un enfoque automatizado para condensar la literatura mecanicista en redes buscables e interpretables basadas en una ontología a priori . El enfoque no reemplaza la evaluación de expertos, sino que proporciona una estructura informada para que los expertos identifiquen rápidamente qué afirmaciones se hacen en qué artículos y cómo podrían conectarse. Nos centramos en los KCC porque están respaldados por términos de búsqueda bien descritos. El método también debe probarse en otros marcos para demostrar su generalización. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). “kc-hits: Una herramienta para ayudar en la evaluación y clasificación de carcinógenos químicos”. Bioinformatics. btac189. Manuscrito aceptado (28 de marzo). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189
Resumen. Motivación: La evaluación de sustancias químicas por su riesgo carcinogénico requiere el análisis de una amplia gama de datos y la caracterización de estos resultados en relación con las características clave de los carcinógenos. El flujo de trabajo utilizado históricamente requiere muchos pasos manuales que son laboriosos y pueden introducir errores, sesgos e inconsistencias. Resultados: La automatización de partes del flujo de trabajo de evaluación mediante el software kc-hits ha dado lugar a mejoras significativas en la eficiencia del proceso, así como a resultados más consistentes y completos. Disponibilidad e implementación: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Información complementaria: La información complementaria está disponible en el repositorio del proyecto en https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git.
Singh y Hsieh (2021). Exploración de la actividad carcinogénica potencial de sustancias alquílicas perfluoradas y polifluoradas mediante datos de cribado de toxicidad de alto rendimiento. Int J Toxicol. 2021 jul-ago;40(4):355-366. PMID: 33944624. DOI: 10.1177/10915818211010490
Resumen. Las sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS) son compuestos químicos omnipresentes, persistentes y tóxicos que representan riesgos para la salud pública. Recientemente, han surgido preocupaciones sobre su carcinogenicidad a partir de estudios epidemiológicos, hallazgos de tumores en animales y datos mecanísticos. Existen miles de PFAS; sin embargo, el conocimiento actual sobre su toxicidad se basa en estudios de un número selecto de ellas, concretamente, el ácido perfluorooctanoico y el ácido perfluorooctanosulfónico. Por lo tanto, se utilizó la herramienta de cribado computacional de alto rendimiento ToxCast del panel de control de sustancias químicas CompTox de la EPA de EE. UU. para explorar el potencial carcinogénico de las PFAS. Se analizaron veintitrés PFAS principales que contaban con datos ToxCast in vitro suficientes y abarcaban una variedad de subclases estructurales mediante el software de análisis visual ToxPi, lo que permitió una evaluación cualitativa y cuantitativa de la actividad de las PFAS en ámbitos estrechamente relacionados con la carcinogenicidad. Asimismo, se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva para comprobar la coherencia de los análisis con otras fuentes de datos mecanísticos. Se descubrió que los PFAS inducen una amplia gama de alteraciones biológicas, en consonancia con varias de las características clave de carcinógeno definidas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Los patrones observados variaron según la longitud de las cadenas unidas al flúor y/o el grupo funcional dentro y entre cada característica clave, lo que sugiere cierta variabilidad en la actividad basada en la estructura. En general, las principales conclusiones extraídas del análisis, es decir, que las actividades más notables son la modulación de los efectos mediados por receptores y la inducción de estrés oxidativo, fueron respaldadas por hallazgos en la literatura. El estudio contribuye a mejorar la comprensión de las vías mecanísticas que subyacen a la posible carcinogenicidad de varios PFAS y, por lo tanto, podría ayudar en la identificación de peligros y la evaluación de riesgos para esta clase emergente y relevante de tóxicos ambientales.
Mesnage et al. (2021). “Evaluación de la genotoxicidad de 2,4-D, dicamba y glifosato solos o en combinación con ensayos de reportero celular para daño en el ADN, estrés oxidativo y respuesta a proteínas mal plegadas”. Food and Chemical Toxicology. 157: 112601. Noviembre. PMID: 34626751 DOI: 10.1016/j.fct.2021.112601.
Resumen. La generación actual de pruebas de carcinogenicidad suele ser insuficiente para predecir los resultados de cáncer derivados de la exposición a plaguicidas . Para facilitar la evaluación del riesgo para la salud, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer identificó 10 características clave que suelen presentar los carcinógenos humanos . El panel ToxTracker, compuesto por seis líneas celulares reporteras de células madre embrionarias de ratón validadas basadas en GFP, está diseñado para medir varias de estas propiedades carcinogénicas, a saber, el daño al ADN, el estrés oxidativo y la respuesta a proteínas mal plegadas. En este trabajo presentamos una evaluación del potencial carcinogénico de los herbicidas glifosato , 2,4-D y dicamba , solos o en combinación, utilizando el sistema de ensayo ToxTracker. Se observó que el plaguicida 2,4-D era un potente inductor de estrés oxidativo y de una respuesta a proteínas mal plegadas. El dicamba indujo una leve respuesta de estrés oxidativo, mientras que el glifosato no produjo ningún resultado positivo en ninguno de los ensayos. Los resultados de la mezcla de los tres herbicidas mostraron principalmente una respuesta de estrés oxidativo, probablemente debida al 2,4-D, mientras que el dicamba y el glifosato desempeñaron un papel secundario. Estos hallazgos proporcionan información inicial sobre la evaluación del riesgo de efectos carcinogénicos derivados de la exposición a una mezcla de estos herbicidas.
Tice et al. (2021). “Enfoques in silico en la evaluación del riesgo de carcinogenicidad: estado actual y necesidades futuras”. Computational Toxicology. 20:100191. Publicado en línea el 23 de septiembre. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Resumen. Históricamente, la identificación de carcinógenos se ha basado principalmente en estudios de tumores en roedores, que requieren enormes recursos tanto económicos como de tiempo. Se han desarrollado modelos in silico para predecir carcinógenos en roedores, pero aún no han logrado una aceptación regulatoria generalizada, en parte debido a la falta de un protocolo generalmente aceptado para realizar dicha evaluación, así como a las limitaciones en el rendimiento y el alcance predictivo. Persiste la necesidad de modelos de carcinogenicidad in silico adicionales y mejorados , especialmente aquellos que sean más relevantes para los humanos, para su uso en la investigación y la toma de decisiones regulatorias. Como parte de un esfuerzo internacional para desarrollar protocolos toxicológicos in silico , un consorcio de toxicólogos, científicos computacionales y científicos regulatorios de diversas industrias y agencias gubernamentales evaluó el alcance de los modelos in silico existentes para cada una de las 10 características clave (CC) de los carcinógenos definidas recientemente. Este documento resume el estado actual de las herramientas in silico para la evaluación de cada CC e identifica las lagunas de datos que deben abordarse antes de que se pueda desarrollar un protocolo integral de carcinogenicidad in silico para uso regulatorio.
Baan y Straif (2021). «El Programa de Monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Breve historia de su Preámbulo». ALTEX. Publicado electrónicamente el 16 de junio. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081
Resumen: Desde principios de la década de 1970, las Monografías publicadas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) aplican procedimientos rigurosos para la revisión científica y la evaluación de los riesgos carcinogénicos. El Preámbulo de las Monografías de la IARC describe el objetivo y el alcance del Programa, los principios y procedimientos científicos utilizados en el desarrollo de una Monografía, los tipos de evidencia considerados y los criterios científicos que guían las evaluaciones. Este artículo presenta una visión general del desarrollo histórico del Preámbulo desde que comenzó a tomar forma a finales de la década de 1970 hasta la actualización más reciente en 2019 inclusive. A lo largo de los años, el Programa de Monografías de la IARC ha tenido en cuenta los avances científicos y de procedimiento en la identificación, revisión, evaluación e integración de la evidencia para definir las causas del cáncer humano. Desde la edición anterior del Preámbulo en 2006, los nuevos desarrollos incluyen un mayor énfasis en la evidencia mecanicista basada en características clave de los carcinógenos; mayor consideración de los métodos de evaluación de la exposición en estudios epidemiológicos; y la integración de las diversas evidencias sobre el cáncer en humanos, el cáncer en animales de experimentación y los mecanismos para llegar a las evaluaciones generales. De este modo, el Preámbulo permite ahora un proceso de evaluación en ausencia de datos de estudios en animales, y las nuevas metodologías pueden aportar evidencia sobre las características clave del cáncer, reduciendo o evitando potencialmente el uso de animales de experimentación.
Ali et al. (2021). “Aplicación de la minería de texto en la evaluación de riesgos de mezclas químicas: un estudio de caso de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP)”. Environmental Health Perspectives. 129(6): 067008. En línea, 24 de junio. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702
Resumen: Antecedentes: La evaluación del riesgo de cáncer de exposiciones complejas, como la exposición a mezclas de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), es un desafío debido a las diversas actividades biológicas de estos compuestos. Con la ayuda de la minería de texto (MT), hemos desarrollado herramientas de MT —la última iteración de la herramienta de evaluación del riesgo de cáncer mediante literatura biomédica (CRAB3) y una herramienta de análisis de características distintivas del cáncer (CHAT)— que podrían ser útiles para el análisis automático de la literatura en la evaluación del riesgo de cáncer y la investigación. Si bien los análisis de CRAB3 se basan en los modos de acción carcinogénicos (MOA) y cubren casi todas las características clave de los carcinógenos, CHAT evalúa la literatura según las características distintivas del cáncer que se refieren a las alteraciones en el comportamiento celular que caracterizan a la célula cancerosa. Objetivos: El objetivo fue evaluar la utilidad de estas herramientas para apoyar la evaluación del riesgo de cáncer mediante la realización de un estudio de caso de 22 HAP prioritarios de la Unión Europea y la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. y gases de escape diésel y un estudio de caso de interacciones de HAP con sílice. Métodos: Analizamos la literatura de PubMed, que comprende 57,498 referencias sobre HAP prioritarios y mezclas complejas de HAP, utilizando CRAB3 y CHAT. Resultados: Los análisis de CRAB3 identificaron correctamente similitudes y diferencias en los MOA genotóxicos y no genotóxicos de los 22 HAP prioritarios y los agruparon según su potencial carcinogénico conocido. CHAT tuvo la misma capacidad y complementó la salida de CRAB al comparar, por ejemplo, benzo[ a ]pireno y dibenzo[ a,l ]pireno. Tanto los análisis de CRAB3 como los de CHAT resaltaron mecanismos potencialmente interactivos dentro y entre mezclas complejas de HAP y mecanismos de posible importancia para las interacciones con sílice. Conclusión:
Estos datos sugieren que nuestro enfoque TM puede ser útil para la identificación de riesgos de HAP y mezclas que los incluyan. Las herramientas pueden ayudar a agrupar sustancias químicas e identificar similitudes y diferencias en los mecanismos de acción carcinogénicos y sus interacciones. https://doi.org/10.1289/EHP6702
*Lind et al. (2021). “Comentario: Características clave de los tóxicos cardiovasculares”. Environmental Health Perspectives. 129(9): 095001. Epub 24 de septiembre. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321
Resumen: Antecedentes: El concepto de agentes químicos con propiedades que confieren un peligro potencial, denominados características clave (CC), se desarrolló inicialmente para identificar peligros carcinogénicos. La identificación de las CC de los tóxicos cardiovasculares (CV) podría facilitar la evaluación sistemática de los peligros CV y la comprensión de las brechas de datos y ensayos asociadas con los enfoques actuales. Objetivos: Buscamos desarrollar una síntesis basada en el consenso de la evidencia científica sobre las CC de agentes químicos y no químicos conocidos por causar toxicidad CV junto con métodos para medirlas. Métodos: Se convocó a un grupo de trabajo de expertos para discutir los mecanismos asociados con la toxicidad CV. Resultados: El grupo identificó 12 CC de tóxicos CV, definidos como agentes exógenos que interfieren negativamente con la función del sistema CV. Los KC se organizaron en aquellos que afectan principalmente al tejido cardíaco (números 1-4 a continuación), al sistema vascular (5-7) o a ambos (8-12), como sigue: 1) altera la regulación de la excitabilidad cardíaca, 2) altera la contractilidad y relajación cardíacas, 3) induce daño y muerte de cardiomiocitos, 4) induce proliferación del estroma valvular, 5) afecta la función endotelial y vascular, 6) altera la hemostasia, 7) causa dislipidemia, 8) altera la función mitocondrial, 9) modifica la actividad del sistema nervioso autónomo, 10) induce estrés oxidativo, 11) causa inflamación y 12) altera la señalización hormonal. Discusión: Estos 12 KC pueden usarse para ayudar a identificar productos farmacéuticos y contaminantes ambientales como tóxicos cardiovasculares, así como para comprender mejor los fundamentos mecanísticos de su toxicidad. Por ejemplo, existen pruebas de que la contaminación atmosférica por partículas finas [PM ≤ 2.5 μm de diámetro aerodinámico (PM2.5)], arsénico, fármacos antracíclicos y otros compuestos químicos exógenos poseen uno o más de los KC descritos. En conclusión, los KC podrían utilizarse para identificar posibles tóxicos cardiovasculares y definir un conjunto de métodos de ensayo para evaluar la toxicidad cardiovascular de forma más exhaustiva y estandarizada que los enfoques actuales.
Guyton y Schubauer-Berigan (2021). “Perspectiva invitada: Priorización de pruebas y evaluación químicas mediante ensayos in vitro validados relevantes para características clave”. Environmental Health Perspectives. 129(7): 71303. Epub 21 jul. PMID: 34287027 . PMCID: PMC8312475 . doi: 10.1289/EHP9507.
Resumen: No disponible.
Rusyn et al. (2021). «Características clave de los hepatotóxicos humanos como base para la identificación y caracterización de las causas de la toxicidad hepática». Hepatología. 9 de junio de 2021. Publicado en línea antes de la impresión. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999
Resumen: La identificación de riesgos relacionados con los efectos adversos sobre el hígado es un paso fundamental en las evaluaciones de seguridad de fármacos y otras sustancias químicas. Los paradigmas actuales de pruebas de hepatotoxicidad se basan en gran medida en estudios preclínicos en animales y datos humanos (epidemiología y ensayos clínicos). La comprensión mecanicista de las vías moleculares y celulares que pueden causar o exacerbar la hepatotoxicidad está muy avanzada y resulta prometedora para la identificación de hepatotóxicos. Uno de los desafíos para traducir la evidencia mecanicista en decisiones sólidas sobre la posible hepatotoxicidad es la falta de un enfoque sistemático para integrar estos datos y ayudar a identificar los riesgos de toxicidad hepática. Recientemente, se han logrado mejoras significativas en la práctica de la identificación de riesgos de carcinógenos, tóxicos para la reproducción femenina y masculina, y disruptores endocrinos mediante el enfoque de características clave. En este trabajo, describimos los métodos mediante los cuales se identificaron las características clave de los hepatotóxicos humanos y proporcionamos ejemplos de cómo podrían utilizarse para identificar, organizar y utilizar sistemáticamente los datos mecanicistas al identificar hepatotóxicos.
Barupal et al., (2021). “Priorización de evaluaciones de riesgo de cáncer para las monografías de la IARC mediante un enfoque integrado de fusión de bases de datos y minería de texto”. Environ Int. 156:106624. Publicado en línea antes de su impresión el 10 de mayo. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.
Resumen: Antecedentes: La evaluación sistemática de la literatura científica sobre los riesgos de cáncer derivados de la exposición humana es un proceso fundamental para las estrategias de prevención del cáncer. El alcance y el volumen de la evidencia sobre posibles carcinógenos pueden variar desde unas pocas publicaciones hasta miles, lo que requiere un procedimiento complejo, sistemáticamente planificado y crítico para identificar, priorizar y evaluar los agentes carcinógenos. Para facilitar este proceso, se pueden combinar técnicas de fusión de bases de datos, quimioinformática y minería de texto en un enfoque integrado que permita priorizar, seleccionar y agrupar los agentes.
Resultados: Aplicamos estas técnicas a los agentes recomendados para las evaluaciones de las Monografías de la IARC durante el período 2020-2024. Se integró un filtro de PubMed para abarcar la epidemiología del cáncer, las características clave de los carcinógenos, listas de sustancias químicas de 34 bases de datos relevantes para la investigación del cáncer, agrupamiento de estructuras químicas y un análisis de datos bibliográficos. Este enfoque se aplicó a 119 agentes recomendados por un grupo asesor para futuras evaluaciones de las Monografías de la IARC. Asimismo, facilitó una agrupación racional de estos agentes y ayuda a comprender el volumen y la complejidad de la información relevante, así como las importantes lagunas en la cobertura de los estudios disponibles sobre la etiología y la carcinogénesis del cáncer.
Conclusión: Se ha aplicado un nuevo enfoque de ciencia de datos a diversos agentes recomendados para la evaluación del riesgo de cáncer, y se demuestran sus aplicaciones en las Monografías de la IARC. El método de priorización está disponible en el sitio web www.cancer.idsl.me para la clasificación de agentes cancerígenos.
Madia et al., (2021). “Integración de datos de diferentes parámetros de toxicidad para una mejor evaluación de la seguridad de los productos químicos: el ejemplo de la evaluación de la carcinogenicidad”. Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278 . doi: 10.1007/s00204-021-03035-x . Publicado en línea antes de la impresión.
Resumen: Ante la necesidad de mejorar la evaluación de productos de consumo, tal como se exige en la Estrategia de Sustancias Químicas de la UE para la Sostenibilidad, desarrollamos una metodología para evaluar el riesgo combinando información de diferentes parámetros de toxicidad sistémica e integrándola con nuevas metodologías. Esto integra información mecanicista con el fin de evitar estudios in vivo redundantes, minimizar la dependencia de pruebas de parámetros finales y, en última instancia, diseñar estrategias de ensayo eficientes. En este trabajo, presentamos la aplicación de nuestra metodología a la evaluación de la carcinogenicidad, relacionando la información disponible de los métodos de ensayo de toxicidad con las características clave de los carcinógenos. Los métodos de ensayo se desglosan para organizar sistemáticamente la información que proporcionan, lo que permite describir los mecanismos de toxicidad que conducen al resultado adverso. Este enfoque integrado ofrece una manera flexible y eficiente de aprovechar al máximo los métodos de ensayo para los que existen directrices, a fin de cumplir con los requisitos reglamentarios para la evaluación de la toxicidad sistémica e identificar dónde se pueden integrar nuevos métodos.
*Rider CV et al. (2021). “Uso de las características clave de los carcinógenos para desarrollar investigaciones sobre mezclas químicas y cáncer”. Environmental Health Perspectives. 129(3):35003. Epub 30 de marzo de 2021. PMID : 33784186. doi: 10.1289/EHP8525.
Antecedentes: Las personas están expuestas a numerosos productos químicos a lo largo de su vida. Muchos de estos productos químicos presentan una o más de las características clave de los carcinógenos o interactúan con procesos descritos en los indicadores del cáncer. Por lo tanto, evaluar los efectos de las mezclas químicas en el desarrollo del cáncer es una tarea importante. Los desafíos que implica el diseño de estudios de investigación para evaluar la acción conjunta de los productos químicos sobre el riesgo de cáncer incluyen el tiempo necesario para realizar los experimentos debido al largo período de latencia y la elección de un diseño experimental apropiado. Objetivos: Los objetivos de este trabajo son presentar la justificación para desarrollar un programa de investigación sobre mezclas de productos químicos ambientales y el riesgo de cáncer, y describir los enfoques recomendados. Métodos: Un grupo de trabajo compuesto por los coautores centró su atención en el diseño de estudios de mezclas para fundamentar la evaluación del riesgo de cáncer como parte de un esfuerzo más amplio para refinar las características clave de los carcinógenos y explorar su aplicación. Los miembros del grupo de trabajo revisaron las características clave de los carcinógenos, los indicadores del cáncer y la investigación de mezclas para otros resultados de enfermedades. El grupo discutió opciones para desarrollar proyectos viables para evaluar los efectos conjuntos de los productos químicos ambientales en el desarrollo del cáncer. Resultados y discusión: Se propusieron tres enfoques para desarrollar un programa de investigación que evaluara los efectos de las mezclas en el desarrollo del cáncer: un enfoque de cribado químico, un enfoque basado en modelos transgénicos y un enfoque centrado en la enfermedad. Se discuten las ventajas y desventajas de cada uno.
McKeon et al. (2021). «Exposómica ambiental y evaluación del riesgo de cáncer de pulmón en el área metropolitana de Filadelfia mediante índices de riesgo a nivel de código postal». Environmental Science and Pollution Research. PMID: 33611735. doi: 10.1007/s11356-021-12884-z . Publicado en línea antes de la impresión.
Resumen: Para ilustrar métodos para evaluar exposiciones ambientales asociadas con el riesgo de cáncer de pulmón, investigamos datos de contaminantes atmosféricos de origen antropogénico en una importante área metropolitana utilizando el Inventario de Liberación de Tóxicos (TRI) de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (US-EPA) (1987-2017), y concentraciones de PM 2.5 (1998-2016) y NO 2 (1996-2012) de datos satelitales de la NASA. Estudiamos sustancias químicas reportadas según las siguientes cinco características del exposoma: (1) grupo de cáncer de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC); (2) hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) prioritarios de la EPA; (3) componente de escape diésel; (4) estado como compuesto orgánico volátil (COV); y (5) evidencia de carcinogénesis pulmonar. Se contabilizaron artículos publicados en PubChem para detectar ocurrencias de 10 características clave de agentes cancerígenos en dichas sustancias químicas. Los códigos postales del Plan de Mejora de Zonas (ZIP) con mayor exposición se identificaron de dos maneras: (1) exposición media combinada de todas las características, y (2) índice de riesgo derivado a través de un proceso de análisis de decisión multicriterio de múltiples pasos (MMCDA). Los COV, carcinógenos del Grupo 1 de la IARC, representaron el 82.3 % y el 11.5 % de las emisiones TRI notificadas, respectivamente. Los códigos postales a lo largo de las principales carreteras tendieron a tener mayor exposición. El enfoque MMCDA produjo índices de riesgo basados en la toxicidad, la ocurrencia y la persistencia imputadas para la evaluación del riesgo. A pesar de los numerosos estudios que describen las exposiciones ambientales y el riesgo de cáncer de pulmón, este estudio desarrolla un método para integrar estas exposiciones en estimaciones de exposición basadas en la población que podrían incorporarse a futuros ensayos de detección de cáncer de pulmón y beneficiar la vigilancia de salud pública de la incidencia de cáncer de pulmón. Nuestra metodología puede aplicarse para investigar otras exposiciones peligrosas para otros tipos de cáncer.
Gualtieri AF (2021). “Acortando la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales mediante la conexión de los parámetros cristaloquímicos y físicos de la fibra con las características clave del cáncer”. Current Research in Toxicology. 2:42-52. PMCID: PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Las fibras en suspensión en el aire, y en particular el asbesto, representan peligros de gran preocupación para la salud humana, ya que la exposición a estas partículas peculiares puede causar neoplasias malignas como el cáncer de pulmón y el mesotelioma. Actualmente, muchos investigadores en todo el mundo se centran en comprender completamente los mecanismos patobiológicos que conducen a la carcinogénesis provocada por fibras patógenas. En este sentido, el presente trabajo introduce un enfoque novedoso para correlacionar cómo y en qué medida los parámetros físico-cristaloquímicos y morfológicos (incluyendo longitud, química, biodurabilidad y propiedades superficiales) de las fibras minerales causan efectos adversos importantes, con énfasis en el asbesto. El modelo que se describe a continuación intenta conceptualmente cerrar la brecha entre la toxicidad y la carcinogenicidad de las fibras minerales y tiene varias implicaciones: 1) proporciona una herramienta para medir la toxicidad y el potencial patógeno de los minerales de asbesto, permitiendo una clasificación cuantitativa de los diferentes tipos ( por ejemplo , crisotilo frente a crocidolita); 2) puede predecir la toxicidad y la patogenicidad de fibras "no reguladas" o no clasificadas; 3) Revela los parámetros de una fibra mineral que son activos en la estimulación de características clave del cáncer, ofreciendo así una estrategia para desarrollar estrategias y terapias específicas de prevención del cáncer.
Chappell et al. (2021) . «Falta de potencial carcinogénico de los glucósidos de esteviol: evaluación sistemática e integración de datos mecanísticos en la totalidad de la evidencia». Food Chem Toxicol. 12 de febrero de 2021;112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016/j.fct.2021.112045
Los glucósidos de esteviol están presentes en las hojas de la planta Stevia rebaudiana, tienen un sabor dulce y se han utilizado como edulcorante durante siglos. Para aprovechar las evaluaciones de seguridad autorizadas anteriores de los glucósidos de esteviol, se llevó a cabo una evaluación sistemática de los datos mecánicos relacionados con las características clave de los carcinógenos (KCC). Se identificaron más de 900 criterios de valoración relevantes para KCC de literatura revisada por pares y datos de detección de alto rendimiento (ToxCast / Tox21) en glicósidos y derivados de esteviol individuales, metabolitos y extractos de hojas enteras. La mayoría de los datos (tanto in vivo como in vitro, incluidas las células humanas) mostraron inactividad. Los estudios se ponderaron según la calidad y la relevancia. Aunque había datos disponibles para ocho de los diez KCC, la genotoxicidad, el estrés oxidativo, la inflamación y la proliferación celular / muerte celular representan los KCC con más datos. Los datos de estos KCC muestran principalmente una actividad beneficiosa (antiinflamatoria, antioxidante y antiproliferativa). Tras la integración de todos los datos y teniendo en cuenta la calidad y la relevancia del estudio, la totalidad de la evidencia demostró una falta general de actividad genotóxica y carcinogénica para los glucósidos de esteviol. Esto está de acuerdo con decisiones regulatorias previas y es consistente con la falta de respuesta tumoral en bioensayos de cáncer de roedores de dos años. Los hallazgos apoyan las conclusiones previas de que es poco probable que los glicósidos de esteviol sean carcinógenos en humanos.
Chappell et al. (2021) . Evaluación de datos mecanísticos sobre el cáncer intestinal inducido por cromo hexavalente en roedores utilizando las características clave de los carcinógenos. Toxicol Sci. 6 de enero; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa187
La exposición oral al cromo hexavalente (Cr (VI)) induce tumores intestinales en ratones. Los modos de acción mutagénicos y no mutagénicos (MOA) han sido aceptados por diferentes organismos reguladores a nivel mundial, el último involucrando la proliferación celular regenerativa inducida por citotoxicidad. Sin embargo, persiste la preocupación de que no se hayan considerado en su totalidad todos los posibles MOA. Para abordar el potencial de MOA alternativos, se evaluaron los datos mecánicos no representados en los dos MOA existentes. Los datos relevantes fueron identificados y organizados por características clave de carcinógenos (KCC); Se revisó la literatura relacionada con la epigenética, la inmunosupresión, los efectos mediados por receptores y la inmortalización para identificar posibles eventos clave asociados con un MOA alternativo. Se seleccionaron más de 200 referencias para estos cuatro KCC y se les dio mayor prioridad en función de la relevancia para el objetivo de la investigación (es decir, in vivo, exposición oral, tejido gastrointestinal). Se dispuso de datos mínimos específicos para el intestino para estos KCC, y no hubo evidencia de ningún mecanismo subyacente o eventos clave que no estén ya representados en los dos MOA propuestos. Por ejemplo, aunque se ha demostrado la desregulación epigenética de los genes de reparación del ADN, los efectos epigenéticos no se midieron en el tejido intestinal y se ha demostrado que Cr (VI) no causa daño al ADN en el tejido intestinal. También se evaluaron los datos de cribado de alto rendimiento (HTS) relacionados con los KCC, con la actividad generalmente limitada a los dos MOA reconocidos. En conjunto, no se identificaron MOA (o eventos clave) alternativos plausibles además de los propuestos previamente para los tumores Cr (VI) SI.
Vandenberg y Bugos (2021) . «Evaluación de las implicaciones para la salud pública del conservante alimentario propilparabeno: ¿Se ha utilizado este producto químico de forma segura durante décadas?» Curr Environ Health Rep. doi: 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Objetivo: Los parabenos son compuestos químicos que contienen ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, los cuales les confieren propiedades antimicrobianas, antifúngicas y conservantes. El propilparabeno (PP) es un parabeno ampliamente utilizado en productos de cuidado personal, cosméticos, productos farmacéuticos y alimentos. En esta revisión, abordamos la controversia actual sobre la seguridad de los parabenos, y del PP en particular. Estos compuestos químicos han recibido considerable atención pública tras la publicación, hace casi 20 años, de estudios que sugerían posibles asociaciones entre la exposición al PP y el cáncer de mama.
Hallazgos recientes: En este estudio, utilizamos características clave y un enfoque sistemático para evaluar las propiedades disruptoras endocrinas del PP basándonos en características de disruptores endocrinos “conocidos”, y consideramos si su clasificación como estrógeno “débil” debería mitigar las preocupaciones de salud pública sobre la exposición humana. También revisamos la evidencia disponible de estudios en roedores y humanos para ilustrar cómo las grandes lagunas de datos existentes en las evaluaciones de riesgos generan inquietudes sobre las evaluaciones actuales de las agencias reguladoras que afirman que el uso de PP es seguro. Finalmente, abordamos la lógica circular que se utiliza para sugerir que, dado que el PP se ha utilizado durante varias décadas, debe ser seguro. Concluimos que la evidencia proporcionada es insuficiente para el uso seguro de PP en alimentos, cosméticos y productos de consumo.
Vandenberg et al. (2020). “ Agroquímicos con propiedades disruptoras endocrinas estrogénicas: ¿Lecciones aprendidas?” Mol Cell Endocrinol. 1 de diciembre;518:110860. doi: 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID : 32407980. DOI: 10.1016/j.mce.2020.110860
Muchos agroquímicos tienen propiedades de alteración endocrina. Un subconjunto de estos productos químicos se caracteriza como "estrogénicos". En esta revisión, describimos varias formas distintas en que los productos químicos utilizados en la producción de cultivos pueden afectar la señalización de estrógenos. Utilizando tres agroquímicos como ejemplos (DDT, endosulfán y atrazina), ilustramos cómo las pruebas de detección, como los ensayos EDSP Tier 1 de la EPA de EE. UU., Se pueden utilizar como un enfoque de primer paso para evaluar la actividad endocrina de los agroquímicos. Luego aplicamos el enfoque de “Características clave” para ilustrar cómo se pueden evaluar sustancias químicas como el DDT, junto con la definición de disruptor endocrino de la Organización Mundial de la Salud, para identificar las lagunas de datos. Concluimos describiendo cuestiones importantes que deben abordarse en la evaluación y regulación de agroquímicos hormonalmente activos, incluidos los efectos de las mezclas, los esfuerzos para reducir el uso de animales vertebrados, la priorización de productos químicos y las mejoras en las evaluaciones de peligros, exposición y riesgo.
Guyton y Smith (2020). “Identificación de carcinógenos a partir de 10 características clave: Un nuevo enfoque basado en mecanismos”. En: Informe Mundial sobre el Cáncer: Investigación del Cáncer para la Prevención del Cáncer, Capítulo 3.11, pp. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editores, Publicado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, Lyon, Francia. Disponible en: http://publications.iarc.fr/586.
*Guo et al. (2020). “Inmunosupresión asociada al benceno e inflamación crónica en humanos: una revisión sistemática”. Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.
Objetivo: Recientemente se ha acumulado evidencia de que el sistema inmunitario está íntimamente ligado al desarrollo del cáncer. Dos características clave de los carcinógenos en los que el sistema inmunitario desempeña un papel central son la inflamación crónica y la inmunosupresión. En esta revisión sistemática, investigamos la asociación de resultados inflamatorios e inmunosupresores crónicos con el benceno, un producto químico industrial ampliamente utilizado. Se ha confirmado que el benceno causa leucemia mieloide aguda y se sospecha que causa linfoma no Hodgkin, dos cánceres del sistema hematopoyético que afectan a las células inmunitarias. Métodos: Realizamos una búsqueda sistemática en PubMed y Embase de todos los estudios relevantes utilizando una combinación de Medical Subject Headings (MeSH) y palabras clave seleccionadas. El protocolo de revisión detallado, incluida la estrategia de búsqueda, se registró en PROSPERO, el registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas (#CRD42019138611). Resultados: Con base en todos los estudios en humanos seleccionados en la revisión final, informamos nueva evidencia de un efecto inmunosupresor inducido por el benceno en el sistema inmunitario adaptativo y activación del sistema inmunitario innato para causar inflamación. En particular, el benceno reduce significativamente el número de glóbulos blancos, especialmente linfocitos como las células T CD4 + , las células B y las células asesinas naturales, y aumenta los biomarcadores proinflamatorios a bajos niveles de exposición.
Conclusión: Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión integral de la inmunotoxicidad del benceno en humanos. Con base en los resultados obtenidos de esta revisión, proponemos dos posibles mecanismos inmunotóxicos de cómo el benceno induce leucemia / linfoma: (1) invasión del cáncer causada por la producción de citocinas proinflamatorias, y (2) promoción del cáncer a través de inmunovigilancia deficiente. Se requerirán más estudios para confirmar la conexión entre la exposición al benceno y sus efectos sobre el sistema inmunológico.
Sone et al. (2020). “Evaluación de riesgos de la contaminación atmosférica mediante el enfoque de características clave”. IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci. 496 012004.
La característica clave (KC) como un nuevo enfoque basado en evidencia mecanicista ha sido demostrada por el grupo de trabajo del Programa de Monografías de la IARC. Los carcinógenos humanos exhiben una o más características clave que están relacionadas con la forma en que causan cáncer, y diferentes agentes carcinógenos exhiben diferentes espectros de estas características clave. La contaminación del aire es una de las principales preocupaciones de la salud humana para las personas que viven en Asia porque la contaminación del aire contiene muchos carcinógenos humanos diferentes, incluidos metales pesados y compuestos volátiles. compuestos electrófilos y compuestos de hidrocarburos poliaromáticos. En este estudio, investigamos las mezclas de contaminación del aire derivadas de los escapes de los motores diesel y de gasolina mediante un enfoque basado en mecanismos. Primero realizamos un análisis KC de compuestos orgánicos de escape de diesel en la monografía 105 de IARC utilizando datos de resultados de pruebas biológicas de la base de datos PubChem. Como resultado, se encontró que algunos PAH entre esos compuestos son altamente sensibles al receptor de hidrocarburo de arilo, factor nuclear eritroide 2 como 2, receptor nuclear NR1I2 / 3 subfamilia 1 miembro del grupo I 2/3. Además, analizamos KC de mezclas de extracto de agua de partículas de escape de diesel (DEP-WM) utilizando valores de expresión génica en el pulmón de ratón que respondieron inducidos por exposiciones a DEP-WM. El KC de DEP-WM mostró una vía apoptótica y señalización del receptor nuclear relacionado con lípidos, lo que sugiere que DEP-WM afecta el metabolismo de los lípidos en los tejidos pulmonares. Por tanto, el método KC será útil para la evaluación de alta precisión de una mezcla de contaminación del aire.
Calaf et al. (2020). “Disruptores endocrinos del medio ambiente que afectan al cáncer de mama (Revisión)”. Oncology Letters 20: 19-32.
La evaluación de sustancias carcinógenas del medio ambiente representa un desafío para los científicos. Recientemente, ha surgido un nuevo enfoque basado en 10 características clave de los carcinógenos humanos clasificados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). La carcinogénesis depende de diversos mecanismos y factores, incluyendo factores genéticos, infecciosos (bacterias, virus) y ambientales (sustancias químicas). Los disruptores endocrinos son sustancias químicas exógenas que pueden interferir y afectar la función del sistema endocrino debido a su interacción con los receptores de estrógeno o sus vías de señalización, induciendo efectos adversos en el desarrollo mamario normal y originando cáncer. Son sustancias químicas heterogéneas e incluyen numerosas sustancias sintéticas utilizadas en todo el mundo en la agricultura, la industria y los productos de consumo. Las más comunes son los plastificantes, como el bisfenol A (BPA), los pesticidas, como el diclorodifeniltricloroetano, y los bifenilos policlorados (PCB). Los xenoestrógenos parecen desempeñar un papel importante en el aumento de la incidencia de cáncer de mama en Estados Unidos y muchos otros países. Diversos estudios han demostrado el papel de los xenoestrógenos organoclorados en el cáncer de mama. Por lo tanto, la exposición acumulativa general de las mujeres a los estrógenos resulta en un mayor riesgo de este tipo de cáncer. Factores como el estilo de vida y la dieta también influyen en el aumento de la incidencia de esta enfermedad. El objetivo del presente estudio fue analizar estos compuestos químicos basándose en las características clave proporcionadas por la IARC, con especial atención al cáncer de mama, para determinar si estos compuestos son carcinógenos y crear un modelo para el análisis futuro de otros disruptores endocrinos. doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA et al. (2020). Falta de potencial carcinogenicidad del acesulfamo de potasio: evaluación sistemática e integración de datos mecanísticos en la totalidad de la evidencia. Food and Chemical Toxicology 141: 111375
La seguridad de los edulcorantes bajos en calorías y sin calorías sigue siendo un tema de interés general. Existe evidencia sustancial que demuestra la falta de carcinogenicidad del edulcorante sin calorías acesulfamo de potasio (Ace K). El objetivo de esta evaluación fue realizar una valoración sistemática de los datos mecanísticos disponibles utilizando un marco que integra cuantitativamente las características clave propuestas de los carcinógenos (CCC) en la totalidad de la evidencia. Se evaluaron más de 800 parámetros relevantes de las CCC de diversos ensayos in vitro e in vivo en cuanto a su calidad, relevancia y actividad, y se integraron para determinar la solidez general de la evidencia de que el Ace K actúa a través de las CCC. En general, se observó una falta de actividad en todas las CCC (puntuación integrada general <0 y ausencia de categorización "fuerte" para la evidencia de actividad) en las que se identificaron datos. Junto con la ausencia de efectos tumorales relacionados con el tratamiento en bioensayos con roedores, estos resultados respaldan la conclusión de que es improbable que el Ace K induzca una respuesta carcinogénica. Esta evaluación empleó un análisis ponderado de la evidencia que incluye la consideración de factores como la fiabilidad, la solidez del sistema modelo, la actividad y la dosis en un conjunto de datos complejo y heterogéneo, y la integración final de múltiples flujos de datos en la evaluación del riesgo de cáncer.
*La Merrill, MA, et al. (2020). “Consenso sobre las características clave de los disruptores endocrinos como base para la identificación de riesgos”. Nat Rev Endocrinol 16(1): 45-57.
Las sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC) son sustancias químicas exógenas que interfieren con la acción hormonal, lo que aumenta el riesgo de resultados adversos para la salud, como cáncer, deterioro reproductivo, déficits cognitivos y obesidad. Una literatura compleja de estudios mecanicistas proporciona evidencia sobre los peligros de la exposición al EDC, sin embargo, no existe un método sistemático ampliamente aceptado para integrar estos datos para ayudar a identificar los peligros del EDC. Inspirados por el trabajo para mejorar la identificación de peligros de carcinógenos utilizando características clave (KC), hemos desarrollado diez KC de EDC basados en nuestro conocimiento de las acciones hormonales y los efectos de las EDC. En esta Declaración de Consenso de Expertos, describimos la lógica por la cual se identifican estos KC y los ensayos que podrían usarse para evaluar varios de estos KC. Reflexionamos sobre cómo se pueden utilizar estos diez KC para identificar, organizar y utilizar datos mecánicos al evaluar sustancias químicas como EDC, y utilizamos dietilestilbestrol, bisfenol A y perclorato como ejemplos para ilustrar este enfoque.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*Smith, MT et al. (2020). “Características clave de los carcinógenos: relación con los rasgos distintivos del cáncer, biomarcadores relevantes y ensayos para medirlos”. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Antecedentes: las características clave (KC) de los carcinógenos humanos proporcionan un enfoque uniforme para evaluar la evidencia mecanicista en la identificación de peligros de cáncer. Las organizaciones y las personas que aplicaron los KC solicitaron mejoras en el enfoque. Métodos: Reunimos un comité de expertos con conocimientos de carcinogénesis y experiencia en la aplicación de los KC en la identificación de peligros de cáncer. Aprovechamos esta experiencia y un examen de la literatura para describir más claramente cada KC; identificar ensayos actuales y emergentes y biomarcadores in vivo que se pueden utilizar para medirlos; y hacer recomendaciones para el desarrollo de ensayos futuros. Resultados: Descubrimos que los KC son claramente distintos de los Distintivos del cáncer, que las interrelaciones entre los KC se pueden aprovechar para fortalecer el enfoque KC (y una comprensión de la carcinogénesis ambiental), y que el enfoque KC es aplicable a la evaluación sistemática de una amplia gama de peligros potenciales de cáncer in vivo e in vitro. Identificamos lagunas en la cobertura de las KC mediante los ensayos actuales. Conclusión: Los esfuerzos futuros deberían ampliar la amplitud, la especificidad y la sensibilidad de los ensayos y biomarcadores validados que pueden medir los 10 KC. Impacto: el perfeccionamiento del enfoque de KC mejorará y acelerará la identificación de carcinógenos, un primer paso en la prevención del cáncer.
Temkin, AM et al. (2020). “Aplicación de las características clave de los carcinógenos a las sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas”. Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.
Las sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS) constituyen una amplia clase de compuestos químicos persistentes en el medio ambiente, utilizados en productos industriales y de consumo. La exposición humana a las PFAS es extensa, y se ha detectado contaminación por PFAS en el agua potable y los alimentos, así como en el suero de casi todas las personas. El ácido perfluorooctanoico (PFOA), el miembro más estudiado de la clase de las PFAS, induce tumores en bioensayos con animales y se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer en poblaciones humanas. GenX, uno de los compuestos químicos que sustituyen al PFOA, también induce tumores en bioensayos con animales. Utilizando el marco de las Características Clave de los Carcinógenos para la identificación de riesgos de cáncer, consideramos los datos epidemiológicos, toxicológicos y mecanísticos existentes para 26 PFAS diferentes. Encontramos evidencia sólida de que múltiples PFAS inducen estrés oxidativo, son inmunosupresores y modulan efectos mediados por receptores. También encontramos evidencia sugestiva que indica que algunas PFAS pueden inducir alteraciones epigenéticas e influir en la proliferación celular. Los datos experimentales indican que las PFAS no son genotóxicas y, por lo general, no experimentan activación metabólica. Actualmente, los datos son insuficientes para evaluar si alguna PFAS promueve la inflamación crónica, la inmortalización celular o altera la reparación del ADN. Si bien se necesita más investigación para subsanar las deficiencias en los datos, existe evidencia de que varias PFAS presentan una o más de las características clave de los carcinógenos. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS et al. (2020). Falta de potencial carcinogenicidad del aspartamo: evaluación sistemática e integración de datos mecanicistas en la totalidad de la evidencia. Food and Chemical Toxicology 135: 110866
A pesar de la confirmación repetida de la seguridad del aspartamo en una variedad de alimentos y bebidas, sigue existiendo interés en investigar el riesgo carcinogénico potencial asociado con su consumo. El objetivo de esta evaluación fue realizar una evaluación sistemática de los datos mecanicistas disponibles utilizando un marco para integrar cuantitativamente las características clave de los carcinógenos (KCC). Para el aspartamo, se evaluaron 1332 criterios de valoración en cuanto a calidad y relevancia y se integraron cuantitativamente mediante un algoritmo para determinar el potencial de actividad de KCC individual en función de toda la evidencia disponible, y posteriormente se evaluaron en el contexto de los flujos de evidencia de humanos y animales. Se observó una falta general de actividad (puntuaciones integradas <0 y ninguna categorización "fuerte") para todos los KCC excepto el factor de estrés oxidativo (# 5), para el cual se determinó que es poco probable que la actividad esté relacionada con una respuesta carcinogénica. En general, el análisis basado en KCC, junto con la falta de evidencia consistente de carcinogenicidad en animales de experimentación, continúa apoyando la falta de carcinogenicidad por consumo de aspartamo. Esta evaluación integral de los datos mecanicistas disponibles demuestra la necesidad de un enfoque sistemático para identificar y evaluar todos los datos disponibles como parte de las determinaciones del peso de la evidencia relacionada con el uso de KCC en evaluaciones de carcinogenicidad humana potencial.
*Arzuaga, X., et al. (2019) . “Características clave propuestas de los tóxicos reproductivos masculinos como un enfoque para organizar y evaluar la evidencia mecanicista en las evaluaciones de riesgos para la salud humana”. Environ Health Perspect 127(6): 65001.
ANTECEDENTES: La evaluación de sustancias químicas por su potencial para causar toxicidad reproductiva masculina implica la evaluación de la evidencia obtenida de estudios experimentales, epidemiológicos y mecanicistas. Si bien la evidencia mecanicista juega un papel importante en la identificación de peligros y la integración de la evidencia, el proceso de identificar, seleccionar y analizar estudios y resultados mecanicistas es un ejercicio desafiante debido a la diversidad de modelos y métodos de investigación y la variedad de vías conocidas y propuestas para la toxicidad inducida por sustancias químicas. Diez características clave de los carcinógenos proporcionan una herramienta valiosa para organizar y evaluar datos específicos de sustancias químicas por mecanismos potenciales para agentes cancerígenos. Sin embargo, este enfoque aún no se ha desarrollado para resultados adversos no cancerígenos. OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue identificar un conjunto de características clave que exhiben frecuentemente los agentes exógenos que causan toxicidad reproductiva masculina y que podrían aplicarse para identificar, organizar y resumir la evidencia mecanicista relacionada con este resultado. DISCUSIÓN: La identificación de ocho características clave de los tóxicos reproductivos masculinos se basó en una revisión de los tóxicos reproductivos masculinos conocidos y los mecanismos y vías de toxicidad establecidos. Las ocho características clave pueden proporcionar una base para la organización sistemática, transparente y objetiva de la evidencia mecanicista relevante para los efectos inducidos químicamente en el sistema reproductor masculino. https://doi.org/10.1289/EHP5045.
Atwood, ST, et al. (2019) . “Nuevas perspectivas para la evaluación del riesgo de cáncer según el Informe sobre carcinógenos: un estudio de caso que utiliza métodos de extrapolación en la evaluación de ácidos haloacéticos encontrados como subproductos de la desinfección del agua”. Environ Health Perspect 127(12): 125003.
ANTECEDENTES: Debido a la gran cantidad de sustancias químicas aún no evaluadas para determinar su carcinogenicidad, pero a las que las personas están expuestas, el número limitado de estudios sobre cáncer en humanos y animales realizados cada año, y la frecuente necesidad de una respuesta oportuna, los datos mecanicistas desempeñan un papel cada vez más importante en la identificación del riesgo de carcinógenos. OBJETIVOS: Para proporcionar un enfoque específico para identificar datos mecanicistas relevantes en nuestra evaluación del riesgo de cáncer de los ácidos haloacéticos (AHA), utilizamos varios enfoques, incluyendo la revisión sistemática, las 10 características clave de los carcinógenos (CC) y los métodos de extrapolación. Nuestro objetivo en este comentario es discutir las fortalezas, limitaciones y desafíos de estos enfoques en una evaluación del riesgo de cáncer. MÉTODOS: Se realizó una evaluación del riesgo de cáncer para 13 AHA encontrados como subproductos de la desinfección del agua. Las búsquedas bibliográficas de estudios mecanicistas se centraron en las CC y los AHA individuales. Los estudios se examinaron para determinar su relevancia y se categorizaron por CC y otros datos relevantes, incluyendo propiedades químicas, toxicocinética y efectos biológicos distintos de las CC. Los datos mecanísticos se organizaron utilizando los KC y se evaluó la fuerza de la evidencia; esta información sirvió de base para los posibles modos de acción (MOA) y los enfoques de extrapolación. Se consideraron tres opciones de extrapolación: evaluar los HAA como una clase, como subclase(s) o como HAA individuales (enfoque análogo). DISCUSIÓN: Debido a las limitaciones e incertidumbres de los datos, se descartó la inclusión como una clase o subclase(s), y se utilizó un enfoque análogo. Se identificaron dos HAA bromados como sustancias químicas objetivo (no probadas) en función de su metabolismo y similitud con las sustancias químicas fuente (probadas). Además, cuatro HAA con datos de cáncer en animales tenían evidencia suficiente para su posible inclusión en el Informe sobre Carcinógenos (RoC). Esta es la primera vez que los KC y otros datos relevantes, en combinación con los principios de extrapolación, se utilizaron para respaldar una recomendación para incluir sustancias químicas en el RoC que no tenían datos de cáncer en animales. https://doi.org/10.1289/EHP5672.
Chappell, GA, et al. (2019) . “Falta de potencial carcinogenicidad de la sucralosa: evaluación sistemática e integración de datos mecanísticos en la totalidad de la evidencia”. Food Chem Toxicol: 110898.
La sucralosa se utiliza ampliamente como sustituto del azúcar. Numerosos estudios y revisiones autorizadas han concluido que la sucralosa no es cancerígena, basándose principalmente en bioensayos de cáncer en animales y datos de genotoxicidad. Para ampliar el conocimiento sobre la posible carcinogenicidad de la sucralosa, se realizó una evaluación sistemática de datos mecanísticos. Esto implicó el uso de un marco desarrollado para la integración cuantitativa de datos relacionados con las características clave propuestas para los carcinógenos (CCC). Los datos de la literatura revisada por pares y de la base de datos ToxCast/Tox21 se evaluaron mediante un algoritmo que pondera los datos según su calidad y relevancia. La integración resultante demostró una falta general de actividad de la sucralosa en todas las CCC, sin observarse ninguna actividad "fuerte" para ninguna de ellas. Casi todos los datos recopilados demostraron inactividad, incluidos los obtenidos en modelos humanos. La falta general de actividad en los datos mecanísticos es consistente con los hallazgos de los bioensayos de cáncer en animales. Los escasos casos de actividad observados en el KCC generalmente presentaban limitaciones en el diseño de los estudios, ya sea en cuanto a la calidad, la dosis o la relevancia del modelo, lo cual se puso de manifiesto al integrar la totalidad de la evidencia. Los hallazgos de esta evaluación integral de los datos mecanicistas respaldan las conclusiones previas de que es improbable que la sucralosa sea carcinogénica en humanos. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. et al. (2019). “Un enfoque integrado que utiliza recursos disponibles públicamente para identificar y caracterizar sustancias químicas de posible toxicidad preocupante: prueba de-
Concepto con sustancias químicas que afectan las vías del cáncer”. Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.
Desarrollamos un enfoque integrado y modular para predecir la toxicidad química basándonos en datos de ensayos in vitro, vinculación de objetivos moleculares con categorías de enfermedades y software para clasificar la actividad química y examinar características estructurales (quimiotipos). Evaluamos nuestro enfoque en un ejercicio de prueba de concepto para identificar y priorizar sustancias químicas de posible preocupación por carcinogenicidad. Identificamos 137 ensayos relacionados con vías cancerígenas de un subconjunto de las plataformas ToxCast de la EPA de EE. UU. Mapeamos estos ensayos a características clave de los carcinógenos y encontramos que colectivamente evalúan 5 de 10 características. Clasificamos las 1061 sustancias químicas examinadas en las Fases I y II de ToxCast por su actividad en los ensayos seleccionados relacionados con vías cancerígenas utilizando el software Índice de Priorización Toxicológica. Más sustancias químicas utilizadas como agentes biológicamente activos (por ejemplo, productos farmacéuticos) se clasificaron en el 50% superior en comparación con el 50% inferior. Veintitrés quimiotipos están enriquecidos en el 5% superior (n 1⁄4 54) de sustancias químicas; Estas características pueden ser importantes para su actividad en ensayos relacionados con vías cancerígenas. La cobertura biológica de los ensayos ToxCast relacionados con vías cancerígenas es limitada, y los ensayos a corto plazo pueden no capturar la biología de algunas características clave. El metabolismo también es mínimo en los ensayos. La capacidad de nuestro enfoque para identificar sustancias químicas con riesgo de cáncer es limitada con los datos de entrada actuales, pero esperamos que nuestro enfoque pueda aplicarse con futuras iteraciones de ToxCast y otros datos para mejorar la priorización y caracterización de sustancias químicas. El enfoque novedoso y el ejercicio de prueba de concepto descritos aquí para clasificar sustancias químicas según su potencial carcinogénico son modulares, adaptables y compatibles con flujos de datos en constante evolución. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
*Luderer, U., et al. (2019) . “Características clave propuestas de los tóxicos reproductivos femeninos como un enfoque para organizar y evaluar datos mecanicistas en la evaluación de riesgos”. Environ Health Perspect 127(7): 75001.
ANTECEDENTES: La identificación de tóxicos reproductivos femeninos se basa actualmente en gran medida en datos integrados de toxicología epidemiológica e in vivo y, en menor grado, en datos mecanicistas. Falta un enfoque uniforme para buscar, organizar, integrar y evaluar sistemáticamente la evidencia mecanicista de toxicidad reproductiva femenina a partir de varios tipos de datos. OBJETIVO: Buscamos aplicar un enfoque de características clave similar al que se inició para la identificación de peligros de carcinógenos a la identificación de peligros de tóxicos reproductivos femeninos. MÉTODOS: Se convocó a un grupo de trabajo de expertos internacionales para discutir los mecanismos asociados con la toxicidad reproductiva femenina inducida químicamente e identificó 10 características clave de los químicos que causan toxicidad reproductiva femenina: 1) altera la señalización del receptor hormonal; altera la producción, secreción o metabolismo de hormonas reproductivas; 2) el químico o metabolito es genotóxico; 3) induce alteraciones epigenéticas; 4) causa disfunción mitocondrial; 5) induce estrés oxidativo; 6) altera la función inmune; 7) altera la transducción de señales celulares; 8) altera las interacciones directas célula-célula; 9) altera la supervivencia, proliferación, muerte celular o vías metabólicas; y 10) altera los microtúbulos y estructuras asociadas. Como prueba de principio, la ciclofosfamida y el dietilestilbestrol (DES), para los cuales estudios en humanos y animales han demostrado toxicidad reproductiva femenina, muestran al menos 5 y 3 características clave, respectivamente. La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), para la cual la evidencia epidemiológica es mixta, exhibe 5 características clave. DISCUSIÓN: Los esfuerzos futuros deberían centrarse en evaluar las características clave propuestas frente a otros tóxicos reproductivos femeninos conocidos y sospechosos. Los productos químicos que exhiben una o más de las características clave podrían priorizarse para una evaluación y prueba adicionales. Un enfoque de características clave tiene el potencial de integrarse con pruebas de toxicidad basadas en vías para mejorar la predicción de la toxicidad reproductiva femenina en productos químicos y potencialmente evitar que algunos tóxicos entren en uso común. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
Samet, JM (2019). Las Monografías de la IARC : Procedimientos actualizados para la síntesis de evidencia moderna y transparente en la identificación de riesgos de cáncer. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.
Las Monografías producidas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) aplican procedimientos rigurosos para la revisión científica y la evaluación de los riesgos carcinogénicos por expertos independientes. El Preámbulo de las Monografías de la IARC , que describe estos procedimientos, se actualizó en 2019, siguiendo las recomendaciones de un grupo asesor de expertos de 2018. Este artículo presenta las características clave del Preámbulo actualizado, un hito importante que permitirá a la IARC aprovechar los avances científicos y de procedimiento recientes realizados durante los 12 años desde las últimas enmiendas del Preámbulo. El Preámbulo actualizado formaliza importantes desarrollos que ya se estaban impulsando en el programa de Monografías . Estos desarrollos se llevaron adelante en un proceso clarificado y fortalecido para identificar, revisar, evaluar e integrar la evidencia para identificar las causas del cáncer humano. Los avances adoptados incluyen el fortalecimiento de las metodologías de revisión sistemática; mayor énfasis en la evidencia mecanicista, basada en características clave de los carcinógenos; mayor consideración de la calidad y la informatividad en la evaluación crítica de los estudios epidemiológicos, incluidos sus métodos de evaluación de la exposición; Una mejor armonización de los criterios de evaluación para las distintas fuentes de evidencia; y un proceso de un solo paso para integrar la evidencia sobre el cáncer en humanos, el cáncer en animales de experimentación y los mecanismos para alcanzar evaluaciones generales. En definitiva, el Preámbulo actualizado sustenta un método más sólido y transparente para la identificación de riesgos carcinogénicos, el primer paso esencial en la prevención del cáncer. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*Smith, MT (2019). “Características clave de los carcinógenos”. Capítulo 10 en Concordancia del sitio tumoral y mecanismos de carcinogénesis. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart y Kurt Straif, Eds. Publicación científica n.° 165 de la IARC . IARC, Lyon, Francia.
*Fielden, MR, et al. (2018) . “ Modernización de la evaluación del riesgo de cáncer humano de los tratamientos terapéuticos ”. Trends Pharmacol Sci 39(3): 232-247.
La evaluación del riesgo de cáncer asociado a los tratamientos terapéuticos se ve dificultada por la escasa aplicabilidad de los modelos de carcinogénesis en roedores. Para superar esta limitación fundamental, se necesitan nuevos enfoques que permitan evaluar el riesgo de cáncer directamente en humanos y en modelos celulares basados en células humanas. Nuestra mayor comprensión de los mecanismos de la carcinogénesis y la influencia de la variación de la secuencia del genoma humano en el riesgo de cáncer nos impulsa a reevaluar cómo valoramos el riesgo carcinogénico de los tratamientos terapéuticos. Esta revisión destacará nuevas oportunidades para aplicar este conocimiento al desarrollo de una serie de modelos in vitro basados en células humanas y biomarcadores para evaluar el riesgo de cáncer de nuevos tratamientos terapéuticos. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ, et al. (2018) . “Enfoque de características clave para la identificación de riesgos carcinogénicos”. Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292
Evaluar los mecanismos carcinogénicos es una parte compleja de la identificación de riesgos, dado el gran volumen y la diversidad de los datos mecanísticos. Un enfoque de evaluación basado en 10 características clave de los carcinógenos humanos ofrece una manera integral e imparcial de abordar este desafío. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*Guyton, KZ, et al. (2018) . “Aplicación de las características clave de los carcinógenos en la identificación de riesgos de cáncer”. Carcinogenesis 39(4): 614-622.
Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identificaron 10 características clave (CC), una o más de las cuales son exhibidas comúnmente por carcinógenos humanos establecidos. Las CC reflejan las propiedades de un agente causante de cáncer, tales como "es genotóxico", "es inmunosupresor" o "modula efectos mediados por receptores", y son distintas de los sellos distintivos del cáncer, que son las propiedades de los tumores. Para evaluar la viabilidad y las limitaciones de aplicar las CC a diversos agentes, se recopilaron métodos y resultados de evaluaciones de datos mecanísticos de ocho reuniones recientes de la Monografía de la IARC. Un procedimiento sistemático de búsqueda, selección y evaluación identificó una amplia literatura que abarca múltiples CC para la mayoría (12/16) de los carcinógenos del Grupo 1 o 2A de la IARC identificados en estas reuniones. Cinco carcinógenos son genotóxicos e inducen estrés oxidativo, de los cuales el pentaclorofenol, la hidrazina y el malatión también mostraron CC adicionales. Otros cuatro, incluidos los humos de soldadura, son inmunosupresores. La evaluación general se actualizó al Grupo 2A basándose en datos mecanísticos para solo dos agentes: tetrabromobisfenol A y tetracloroazobenceno. Ambos carcinógenos modulan los efectos mediados por receptores en combinación con otros KC. Se identificaron menos estudios para los agentes del Grupo 2B o 3, y la gran mayoría (17/18) mostró solo uno o ningún KC. Por lo tanto, un enfoque objetivo para identificar y evaluar estudios mecanísticos pertinentes al cáncer reveló evidencia sólida de múltiples KC para la mayoría de los carcinógenos del Grupo 1 o 2A, pero también identificó oportunidades de mejora. El desarrollo y mapeo adicionales de los puntos finales toxicológicos y de biomarcadores, así como de las vías relevantes para los KC, pueden impulsar la búsqueda y evaluación sistemáticas de datos mecanísticos en la identificación de riesgos de carcinógenos. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT et al. (2016). Características clave de los carcinógenos como base para organizar datos sobre mecanismos de carcinogénesis. Environmental Health Perspectives 124 (6): 713-721.
Antecedentes: Una revisión reciente de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) actualizó las evaluaciones de los más de 100 agentes clasificados como Grupo 1, carcinógenos para los humanos (Monografías de la IARC, Volumen 100, partes A-F). Este ejercicio se vio complicado por la ausencia de un método sistemático y ampliamente aceptado para evaluar los datos mecanicistas que respaldan las conclusiones sobre el riesgo para los humanos derivado de la exposición a carcinógenos. Objetivos y métodos: Por consiguiente, la IARC convocó dos talleres en los que un Grupo de Trabajo internacional de expertos identificó 10 características clave, una o más de las cuales son comúnmente exhibidas por carcinógenos humanos establecidos. Discusión:
Estas características proporcionan la base para un enfoque objetivo para identificar y organizar los resultados de estudios mecanísticos pertinentes. Las 10 características son las capacidades de un agente para 1) actuar como electrófilo, ya sea directamente o después de la activación metabólica; 2) ser genotóxico; 3) alterar la reparación del ADN o causar inestabilidad genómica; 4) inducir alteraciones epigenéticas; 5) inducir estrés oxidativo; 6) inducir inflamación crónica; 7) ser inmunosupresor; 8) modular los efectos mediados por receptores; 9) causar inmortalización; y 10) alterar la proliferación celular, la muerte celular o el suministro de nutrientes. Conclusión: Describimos el uso de las 10 características clave para realizar una búsqueda sistemática de la literatura centrada en los puntos finales relevantes y construir una representación gráfica de la información mecanística identificada. A continuación, utilizamos el benceno y los bifenilos policlorados como ejemplos para ilustrar cómo puede funcionar este enfoque en la práctica. El enfoque descrito es similar en muchos aspectos a los que actualmente implementan el Programa del Sistema Integrado de Información sobre Riesgos de la EPA de EE. UU. y el Programa Nacional de Toxicología de EE. UU.