Aktuelle Veröffentlichungen zum KC Framework
* Entstanden aus der Arbeit von UC Berkeley
Nadal et al. (2026). Mikroplastik, Nanoplastik und Kunststoffchemikalien: Die Anwendung der wichtigsten Eigenschaften von Stoffwechselstörern gibt Anlass zur Besorgnis. Environmental Endocrinology. Band 2, Ausgabe 1, Januar 2026, wkag001, https://doi.org/10.1093/enendo/wkag001.
Rivera et al. (2025). Systematische Bewertung der Evidenzbasis zu Ethyl -tert -butylether und tert -Butylalkohol hinsichtlich ihres karzinogenen Potenzials beim Menschen; keine Bedenken aufgrund von Tierstudien und mechanistischen Daten. Curr Res Toxicol. 2025 Nov 10;10:100270. doi: 10.1016/j.crtox.2025.100270 . PMCID: PMC12723127.
*Lein et al. (2025). Vorgeschlagene Schlüsseleigenschaften neurotoxischer Chemikalien. Neurotoxicology. 2026 Jan;112:103370. doi: 10.1016/j.neuro.2025.103370 . PMID: 41443553.
Marchitti et al. (2025). Fehlendes genotoxisches und karzinogenes Potenzial von Süßstoffen ohne Zuckerzusatz: Eine Übersicht über tierexperimentelle und mechanistische Evidenz. Adv Nutr. 2025 Dez;16(12):100552. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100552. PMCID: PMC12686615.
De Conti et al. (2025). Karzinogenität einiger Metalle, bewertet in den IARC-Monographien: Eine Zusammenfassung der Bewertungen von Arsen, Cadmium, Kobalt und Antimon. Toxicol Appl Pharmacol, 2025 Nov;504:117506. doi: 10.1016/j.taap.2025.117506. PMID: 40780533
Karmaus und Charlton (2025). Charakterisierung der Wirkung von Chlortriazinen in krebsrelevanten Hochdurchsatz-Screening-Assays. Front Toxicol, 3. Oktober 2025; 7:1682439. doi: 10.3389/ftox.2025.1682439. eCollection 2025. PMCID: PMC12531184
Li et al. (2025). Karzinogenität von Vinylacetat: Erkenntnisse aus verschiedenen Datenquellen. Environ Health, 24. Okt. 2025;24(1):81. doi: 10.1186/s12940-025-01218-y. PMCID: PMC12551282
DeMarini DM (2025). Entstehungsgeschichte der 10 wichtigsten Karzinogenmerkmale der IARC. Environ Mol Mutagen, 16. August 2025. doi: 10.1002/em.70028. Online-Vorabveröffentlichung. PMID: 40817717
Simko et al. (2025). Exposition gegenüber hochfrequenten elektromagnetischen Feldern und IARC-Karzinogenitätsbewertung: Risiko von Verzerrungen – Vorläufige Literaturbewertung für 10 Schlüsseleigenschaften humaner Karzinogene. Review in Mutat Res Rev Mutat Res, 27. Mai:796:108545. PMID: 40435570.
Becker et al. (2025). Jenseits der wichtigsten Merkmale von Karzinogenen: Ein archetypisches, auf dem Wirkmechanismus basierendes Evidenzsystem für Hypothesentests zur Verbesserung der Karzinogenrisikobewertung. J. Toxicol. Reg. Pharmacol. 1. Mai 2025. JTRP 1, 1–15, 2025. DOI: 10.69982/JTRP-24-0011
Ichihara (2025). Neuroreproduktionstoxizität und Karzinogenität von 1-Brompropan: Studien für eine evidenzbasierte Präventivmedizin. J Occup Health, 2025 Jan 27;67(1):uiaf004. doi: 10.1093/joch/uiaf004 . PMID: 39869365
*Rigutto et al. (2025) Zuordnung von Assays zu den wichtigsten Eigenschaften von Karzinogenen zur Unterstützung der Entscheidungsfindung. Datenbank. PMCID: PMC12013474. DOI: 10.1093/database/baaf026
Zusammenfassung. Die Schlüsseleigenschaften (Key Characteristics, KCs) von Karzinogenen sind die gemeinsamen Merkmale bekannter humaner Karzinogene, die zur Suche, Organisation und Auswertung mechanistischer Daten zur Gefahrenidentifizierung genutzt werden können. Ein limitierender Faktor dieses Ansatzes ist, dass relevante In-vitro- und In-vivo-Assays sowie entsprechende Biomarker und Endpunkte für jede der zehn Schlüsseleigenschaften nur unvollständig dokumentiert sind (Smith MT, Guyton KZ, Kleinstreuer N et al. The key characteristics of carcinogens: relationship to the hallmarks of cancer, relevant biomarkers, and assays to measure them. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:1887–903. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346). Um dieser Einschränkung zu begegnen, wird eine umfassende Datenbank vorgestellt, die die zuvor beschriebenen Methoden und Endpunkte/Biomarker für die zehn wichtigsten Kriterien (KCs) von Karzinogenen sowie die in den Monographien der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) (Bände 112–131) als Belege für jedes KC angeführten Methoden katalogisiert. Unsere umfassende Zuordnung von KCs zu Assays und Endpunkten erleichtert die Suche nach mechanistischen Daten, stellt ein nützliches Werkzeug zur Suche nach relevanten Assays und Endpunkten für die zehn KCs dar und kann zur Erstellung eines Leitfadens für die Datennutzung zur Bewertung der Evidenzstärke für jedes KC verwendet werden. Die KC-Assay-Datenbank ist unter https://kcad.cchem.berkeley.edu öffentlich zugänglich und wird fortlaufend aktualisiert und verfeinert. Datenbank-URL: https://kcad.cchem.berkeley.edu
Tsai et al. (2025). Ein Arbeitsablauf zur Bewertung von Gesundheitsgefahren für den Menschen mithilfe von Transkriptomdaten und charakteristikbasierten Gensätzen. Toxicol Sci. 2025 Mär 20:kfaf036. PMID: 40116072 . DOI: 10.1093/toxsci/kfaf036
Zusammenfassung. Schlüsselcharakteristika (Key Characteristics, KCs) sind Eigenschaften von Chemikalien, die mit verschiedenen Arten von Gesundheitsgefahren für den Menschen in Verbindung stehen. KCs werden für systematische Reviews zur Gefahrenidentifizierung verwendet. Transkriptomdaten sind eine reichhaltige Quelle mechanistischer Daten und werden häufig anhand von angereicherten Signalwegen/Gensätzen interpretiert. Solche Analysen können in der regulatorischen Wissenschaft aufgrund von Redundanzen zwischen Signalwegen, komplexen Datenanalysen und unklarer Relevanz für die Gefahrenidentifizierung schwer zu interpretieren sein. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Interpretierbarkeit von Transkriptomdaten durch die Verknüpfung von Signalwegen/Gensätzen und KCs verbessert werden kann. Wir fassten 72 publizierte KCs für 7 Gefahrenmerkmale in 34 übergeordnete KC-Begriffe zusammen. Gensätze aus Reactome und der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) wurden diesen zugeordnet, wodurch „KC-Gensätze“ entstanden. Diese Sätze weisen nur geringe Überlappungen auf und variieren in der Anzahl der Gene. Vergleiche der gleichen KC-Gensätze aus Reactome und KEGG zeigten eine geringe Ähnlichkeit, was auf Komplementarität hindeutet. Die Leistungsfähigkeit dieser KC-Gensätze wurde anhand öffentlich zugänglicher Transkriptomdatensätze von Chemikalien mit bekannter organspezifischer Toxizität getestet: Benzol und 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin wurden in der Mausleber untersucht, die Wirkstoffe Sunitinib und Amoxicillin in aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Kardiomyozyten. Es zeigte sich, dass KC-Terme, die mit den durch die getesteten Verbindungen beeinflussten Mechanismen in Zusammenhang stehen, stark angereichert waren, während die negative Kontrolle (Amoxicillin) nur eine geringe Anreicherung mit marginaler Signifikanz aufwies. Die Bedeutung dieser Studie liegt in der Vorstellung eines auf KCs basierenden rechnergestützten Ansatzes zur Analyse toxikogenomischer Daten und der Erleichterung der transparenten Interpretation dieser Daten im Rahmen der Identifizierung chemischer Gefahren.
De Marini et al. (2025). IARC-Workshop zu den wichtigsten Eigenschaften von Karzinogenen: Bewertung von Endpunkten zur Evaluierung mechanistischer Evidenz karzinogener Gefahren. Environ Health Perspect. 2025 Feb;133(2):25001. PMCID: PMC11790013 . DOI: 10.1289/EHP15389.
Abstrakt. Hintergrund: Die zehn Schlüsselmerkmale (KCs) von Karzinogenen bilden die Grundlage für die Identifizierung, Organisation und Bewertung mechanistischer Beweise, die für die Identifizierung krebserregender Gefahren relevant sind. Die zehn KCs beziehen sich auf die Mechanismen, durch die Karzinogene Krebs verursachen. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) Monographien Das Programm hat das KCs-Framework erfolgreich für die mechanistische Bewertung verschiedener Expositionsarten eingesetzt, darunter Chemikalien, Metalle und komplexe Expositionen wie Umwelt-, Berufs- oder Ernährungsexpositionen. Die Verwendung dieses Frameworks hat die Identifizierung und Organisation relevanter mechanistischer Daten deutlich verbessert, Bewertungsverzerrungen minimiert und die Wissensbasis über die Mechanismen bekannter und vermuteter Karzinogene erweitert. Objectives: Wir wollten über die wichtigsten Ergebnisse eines wissenschaftlichen Workshops der IARC berichten, der von der IARC einberufen wurde, um eine angemessene, transparente und einheitliche Anwendung der KCs in Zukunft zu gewährleisten. IARC-Monographien Auswertungen. Methods: Eine Gruppe von Experten aus verschiedenen Disziplinen überprüfte die IARC-Monographien Erfahrungen mit den KCs von Karzinogenen, wobei drei Hauptthemen erörtert werden: a) die Interpretation der Endpunkte, die die Evidenzbasis für die KCs bilden, b) die Einbeziehung von Daten aus neuen Untersuchungen an den KCs und c) die Integration mechanistischer Beweise als Teil der Identifizierung von Krebsrisiken. Die Workshop-Teilnehmer bewerteten die Relevanz und Aussagekraft mehrerer mit KCs verbundener Endpunkte für die Bewertung mechanistischer Beweise in Studien an exponierten Menschen und experimentellen Systemen. Diskussion: Es wurde Einigkeit darüber erzielt, wie die Nutzung von in silico, molekulare und zelluläre Daten mit hohem Output und hohem Durchsatz. Darüber hinaus wurden Ansätze zur Integration von Erkenntnissen aus den KCs und Möglichkeiten zur Verbesserung der Methoden zur mechanistischen Bewertung von Krebsgefahren untersucht. Die hier und in einem bevorstehenden technischen Bericht der IARC beschriebenen Ergebnisse werden zukünftige Expertengruppen bei der Berichterstattung und Interpretation von Ergebnissen im Rahmen der KCs im Rahmen der IARC-Monographien oder in anderen Kontexten. https://doi.org/10.1289/EHP15389.
Cogliano et al. 2025. Karzinogenität von Hydrochlorothiazid, Voriconazol und Tacrolimus. The Lancet Oncology 26(1):15-16. PMID: 39622256. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00685-5
Zusammenfassung. Keine verfügbar.
Sulentic et al. (2025). Nutzung des Key Characteristics Framework zur Aufklärung der Geheimnisse der Arylhydrocarbon-Rezeptor-vermittelten Effekte auf das Immunsystem. Ann Rev Immunol. Band 43. Vorabveröffentlichung online am 15. Januar 2025. DOI: 10.1146/annurev-immunol-083122-040107 . Übersichtsarbeit
Zusammenfassung. Der Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR), der ursprünglich aufgrund seiner Rolle bei der Vermittlung der schädlichen Wirkungen von Umweltgiften entdeckt wurde, ist heute als entscheidender Regulator des Immunsystems bekannt. Die wachsende Liste der AHR-Liganden umfasst synthetische und natürlich gewonnene Moleküle, darunter Schadstoffe, Phytochemikalien, Pharmazeutika sowie Substanzen, die aus Aminosäuren und Mikroorganismen stammen. Die Folgen der AHR-Aktivierung variieren je nach Faktoren wie AHR-Ligand, Zelltyp, Immunstimulation, Entwicklungsstadium, Dosis und Zeitpunkt der Exposition im Verhältnis zum Immunreiz. Dieser Übersichtsartikel beschreibt diese Komplexität anhand der kürzlich identifizierten Schlüsseleigenschaften von Substanzen, die die Funktion des Immunsystems beeinflussen (veränderte Zellsignalisierung, Proliferation, Differenzierung, Effektorfunktion, Kommunikation, Transport, Zelltod, Antigenpräsentation und -verarbeitung sowie Toleranz). Die Verwendung dieser Schlüsseleigenschaften bildet die Grundlage für die weitere Erforschung der Wirkungsweise des AHR und seiner zahlreichen Liganden auf das Immunsystem. Dies wird dazu beitragen, das Potenzial dieses rätselhaften Rezeptors für die Prävention und Behandlung von Krankheiten nutzbar zu machen.
*Martyn T. Smith. (2025). Das Konzept der Schlüsselmerkmale. Current Opinion in Toxicology. März 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.
Zusammenfassung. Bei der Beurteilung, ob eine Chemikalie Krebs oder andere schädliche Auswirkungen haben kann, werden üblicherweise drei Evidenzlinien berücksichtigt: Epidemiologie, Tierversuche und mechanistische Evidenz. Die Schlüsselmerkmale (Key Characteristics, KCs) bilden die Grundlage eines einheitlichen Ansatzes zur Suche, Organisation und Bewertung mechanistischer Evidenz zur Unterstützung der Gefahrenidentifizierung. KCs sind die etablierten Eigenschaften der Toxine selbst und basieren auf unserem Verständnis der Toxizitätsmechanismen. KCs wurden für Karzinogene, endokrine Disruptoren sowie reproduktions-, leber-, immun- und kardiovaskuläre Toxine veröffentlicht. Wir stellten fest, dass einige KCs für verschiedene Arten von Toxinen übereinstimmen, während andere hochspezifisch sind. Daher könnten sich überschneidende übergreifende KCs für potenziell gefährliche bioaktive Chemikalien ergeben, die in der prädiktiven Toxikologie Anwendung finden könnten. Es gibt jedoch auch eindeutig einzigartige KCs für Chemikalien, die primär ein bestimmtes Organ angreifen, und diese einzigartigen KCs könnten besonders wichtig für die Vorhersage der Zielorgantoxizität sein. Es ist möglich, computergestützte Verfahren, In-vitro -Tests und In-vivo -Biomarker zu entwickeln, die die übergeordneten und spezifischen KCs gefährlicher Chemikalien vorhersagen. Angesichts der Bedeutung von Humandaten ist jedoch auch die Entwicklung eines Satzes von Biomarkern wichtig, mit denen die KCs in molekular-epidemiologischen Studien gemessen werden können.
Chartres et al. (2024 ). Auswirkungen der Mikroplastikbelastung auf die menschliche Verdauungs-, Reproduktions- und Atemwegsgesundheit: Eine systematische Schnellübersicht. Environ Sci Technol. 2024 Dez 18;58(52):22843–22864. doi: 10.1021/acs.est.3c09524 . PMCID: PMC11697325.
Gualtieri et al. (2024). Überbrückung der Lücke zwischen Toxizität und Karzinogenität von Mineralfasern durch Verknüpfung der Faserparameter mit den Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen: Ein umfassendes Modell als Grundlage für Strategien zur Prävention von durch Asbest verursachten Krebserkrankungen. Curr Res Toxicol Nov 17;7:100202. PMCID: 11621793. DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.
Zusammenfassung. Hintergrund . Weltweit bemühen sich zahlreiche Forschungsgruppen, die Mechanismen der Karzinogenese durch gesundheitsschädliche Mineralfasern wie Asbest vollständig zu verstehen, um wirksame Strategien und Therapien zur Krebsprävention zu entwickeln. In diesem Zusammenhang zielt unsere Arbeit auf die Entwicklung eines Modells ab, das bewertet, wie und in welchem Ausmaß physikalisch-kristallchemische und morphologische Parameter von Mineralfasern in vivo schädliche Wirkungen hervorrufen, die zur Karzinogenese führen. Methoden . Für einen kommerziellen Chrysotil, Standard-Krokydolith (UICC) und Wollastonit wurden systematisch In-vitro-Toxizitätstests durchgeführt, die Informationen zu den zehn von der International Association for Research on Cancer (IARC) definierten Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen liefern. Die Analyse der In-vitro-Daten ermöglichte es uns, die wichtigsten Faserparameter zu bestimmen, die für Veränderungen der Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen in den untersuchten Fasern verantwortlich sind, sowie die Intensität ihrer Wirkung zu ermitteln. Ergebnisse . Kristallform und Dichte der Fasern beeinflussen die Exposition, sind aber keine Hauptparameter, die zu den Karzinogenitätswerten beitragen. Für Chrysotil fanden wir heraus, dass neben der Länge die Oberfläche und die Auflösungsgeschwindigkeit mit der damit verbundenen Freisetzungsgeschwindigkeit von Metallen (insbesondere Eisen) maßgeblich zu den KCs beitragen. Für Krokydolith sind es die Faserlänge, der Eisengehalt und verwandte Parameter wie der Gehalt an zweiwertigem Eisen, die Eisenkernigkeit, der Gehalt an Übergangsmetallen und das Zeta-Potential. Schlussfolgerung : Die Ergebnisse unserer Studie können als Ausgangspunkt für die Entwicklung personalisierter Strategien zur Krebsfrüherkennung und -prävention dienen, sofern die Faserbeschaffenheit des exponierten Patienten bekannt ist. Wir können über eine zukünftige personalisierte Präventionstherapie spekulieren, die auf die Fasern mit oberflächenmodifizierten Nanoträgern abzielt, welche aktive Komplexe enthalten, die selektiv an die Oberflächenladung der Fasern binden. Für Chrysotil wird ein Komplex mit Deferasirox, das Fe²⁺ chelatieren kann, und Deferoxamin, das bevorzugt Fe³⁺ chelatiert, vorgeschlagen, dessen Verankerung an der Siliciumdioxid-Chrysotil-Oberfläche durch Asparaginsäure vermittelt wird. Für Krokydolith wird Deferipron vorgeschlagen, das sowohl Fe3+ als auch Fe2+ chelatisiert, kombiniert mit Lysin, um die Siliziumdioxid-Krokydolith-Oberfläche anzuziehen.
*La Merrill et al. (2024). Konsens über die wichtigsten Merkmale von Stoffwechselstörern. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI : 10.1038/s41574-024-01059-8
Zusammenfassung. Stoffwechselstörende Substanzen (MDAs) sind chemische, infektiöse oder physikalische Einflüsse, die das Risiko für Stoffwechselstörungen erhöhen. Beispiele hierfür sind Arzneimittel wie Antidepressiva und Umweltgifte wie Bisphenol A. Verschiedene Studientypen können Hinweise zur Identifizierung von MDAs liefern, jedoch ist eine systematische Methode zur Integration dieser Daten erforderlich, um solche Gefahren besser zu erkennen. Inspiriert von Arbeiten zur Verbesserung der Gefahrenidentifizierung von Karzinogenen mithilfe von Schlüsselmerkmalen (KCs) haben wir 12 KCs für MDAs entwickelt, basierend auf unserem Wissen über die Prozesse, die Stoffwechselerkrankungen zugrunde liegen, und die Wirkungen ihrer auslösenden Substanzen: (1) Veränderung der Funktion des endokrinen Pankreas; (2) Beeinträchtigung der Funktion des Fettgewebes; (3) Veränderung der Steuerung der Stoffwechselfunktion durch das Nervensystem; (4) Förderung von Insulinresistenz; (5) Störung von Stoffwechselsignalwegen; (6) Veränderung der Entwicklung und des Schicksals von Stoffwechselzelltypen; (7) Veränderung der Energiehomöostase; (8) Störung der Nährstoffaufnahme und -verteilung. (9) fördert chronische Entzündungen und Immunfehlregulation in metabolischen Geweben; (10) beeinträchtigt die Funktion des Magen-Darm-Trakts; (11) induziert zelluläre Stressreaktionen; und (12) stört den zirkadianen Rhythmus. In dieser Konsensuserklärung erläutern wir die Logik, die zur Identifizierung der Schlüsselfaktoren (KCs) von MDAs geführt hat, und heben Belege hervor, die diese Identifizierung stützen. Anhand von Beispielen aus den Bereichen chemische, infektiöse und physikalische Agenzien veranschaulichen wir, wie die Schlüsselfaktoren zur Strukturierung und Nutzung mechanistischer Daten eingesetzt werden können, um MDAs zu identifizieren.
Parkinson et al. (2024). Potenziell brustkrebserregende Stoffe in Lebensmittelkontaktmaterialien: Implikationen für Politik, Durchsetzung und Prävention. 2024 Sep 24;6:1440331. PMCID: 11458522 . DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.
Zusammenfassung. Viele Länder haben Gesetze zu Lebensmittelkontaktmaterialien (FCM) erlassen, die die Bevölkerung vor gefährlichen Chemikalien schützen sollen, insbesondere durch die Regulierung genotoxischer Karzinogene. Trotz dieser Vorschriften sind Krebserkrankungen, die mit schädlicher Chemikalienbelastung in Verbindung stehen, weit verbreitet, insbesondere Brustkrebs. Mithilfe des neuartigen Rahmenwerks „Key Characteristics of Toxicants“ (KCT) identifizierten Kay et al. 921 Substanzen mit potenzieller Brustkrebsaktivität. Ein Vergleich der Chemikalienliste von Kay et al. mit unserer eigenen Datenbank zu migrierenden und extrahierbaren Lebensmittelkontaktchemikalien (FCCmigex) ergab, dass 189 (21 %) dieser potenziellen Brustkrebserreger in FCMs nachgewiesen wurden. Beschränkt man die Ergebnisse auf Migrationsstudien, die zwischen 2020 und 2022 veröffentlicht wurden, so konnten 76 potenzielle Brustkrebserreger identifiziert werden, die unter realistischen Anwendungsbedingungen aus weltweit verkauften FCMs migrieren. Dies bedeutet, dass die chronische Exposition der gesamten Bevölkerung gegenüber potenziell brustkrebserregenden Stoffen aus Lebensmittelkontaktmaterialien die Norm ist und unterstreicht eine wichtige, aber derzeit unterschätzte Präventionsmöglichkeit. Eine Reduzierung der Exposition der Bevölkerung gegenüber potenziell brustkrebserregenden Stoffen kann durch wissenschaftlich fundierte politische Anpassungen erreicht werden, die die Bewertung und das Management von Lebensmittelkontaktmaterialien regeln.
Drury et al. (2024). Kommentar: Verständnis der Karzinogenitätsbewertungen von PFOA und PFOS durch die IARC. Regul Toxicol Pharmacol 2024 Dez;154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726
Zusammenfassung. Im November 2023 stufte die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) PFOA als „krebserregend für den Menschen“ (Gruppe 1) und PFOS als „möglicherweise krebserregend für den Menschen“ (Gruppe 2B) ein. Wir haben diese Einstufungen unter Berücksichtigung epidemiologischer, tierexperimenteller und mechanistischer Erkenntnisse überprüft. Unserer Ansicht nach hat die IARC-Arbeitsgruppe die verfügbaren Belege für die Karzinogenität von PFOA und PFOS überbewertet. Epidemiologische Studien zeigten schwache und uneinheitliche Zusammenhänge. Studien, die über ein erhöhtes Tumorauftreten bei Versuchstieren nach Exposition gegenüber PFOA oder PFOS berichteten, lieferten statistisch signifikante Ergebnisse, die auf das Auftreten gutartiger Adenome zurückzuführen waren. Die IARC-Arbeitsgruppe nutzte den Ansatz der wichtigsten Merkmale von Karzinogenen (KCCs, der zehn chemische und/oder biologische Eigenschaften bekannter humaner Karzinogene umfasst), um die Karzinogenitätseinstufungen für PFOA und PFOS von ursprünglich niedrigeren Einstufungen, die auf der Aussagekraft epidemiologischer und tierexperimenteller Daten basierten, anzuheben. Dies stellt jedoch keine fundierte Bewertung der mechanistischen Evidenz dar, da Qualität, externe Validität und Relevanz der Evidenz nicht berücksichtigt werden. Anstatt die KCCs als Checkliste potenzieller karzinogener Mechanismen zu verwenden, sollte die IARC eine strenge Methode zur Bewertung der Plausibilität und Relevanz mechanistischer Evidenz für den Menschen anwenden.
Senga et al. (2024). Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen treffen auf Kennzeichen für die Prävention – den gordischen Knoten durchtrennen. Front Oncol. 10. Sep.:14:1420687. PMCID: PMC11491790 . DOI: 10.3389/fonc.2024.1420687.
Zusammenfassung. Die Komplexität von Krebs erfordert einen umfassenden Ansatz, um seine vielfältigen Erscheinungsformen und zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen. Die von Hanahan und Weinberg im Jahr 2000 erstmals beschriebenen und 2010 aktualisierten Kennzeichen von Krebs bilden eine konzeptionelle Grundlage für das Verständnis der inhärenten Variabilität in der Krebsbiologie. Jüngste Erweiterungen haben weitere Kennzeichen aufgeklärt, darunter phänotypische Plastizität und seneszente Zellen. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) hat die wichtigsten Merkmale von Karzinogenen (KCCs) identifiziert, um deren karzinogenes Potenzial zu bewerten. Wir analysierten Chemikalien, die aufgrund ihrer Umweltbelastung bedenklich sind und mit spezifischen Rezeptoren interagieren, um genomische Instabilität, epigenetische Veränderungen, Immunsuppression und rezeptorvermittelte Effekte auszulösen und dadurch zu chronischen Entzündungen beizutragen. Trotz ihres unterschiedlichen Karzinogenitätsgrades weisen diese Chemikalien ähnliche KCC-Profile auf. Unsere Analyse hebt die zentrale Rolle der Rezeptorbindung bei der Aktivierung der meisten anderen KCCs hervor und unterstreicht deren Bedeutung für die Krebsentstehung. Obwohl KCCs mit frühen molekularen oder zellulären Ereignissen assoziiert sind, umfassen sie keine Prozesse, die direkt mit der vollständigen malignen Entwicklung einer Zelle verknüpft sind. Daher ist es notwendig, klare Endpunkte, die KCCs mit dem Erwerb eines vollständigen malignen Phänotyps verknüpfen, in chemische Tests zu integrieren. Aus toxikologischer und krebsforschungstechnischer Sicht ist eine umfassende Strategie, die sowohl bestehende als auch neue KCCs und Krebsmerkmale einbezieht, unerlässlich, um die gezielte Identifizierung weit verbreiteter Karzinogene zu ermöglichen und zonenspezifische Präventionsstrategien zu fördern. Um dieses Ziel zu erreichen, ist die Zusammenarbeit zwischen den Forschungsgemeinschaften für KCCs und Krebsmerkmale von entscheidender Bedeutung.
Wolf et al. (2024). Systematische Übersicht mechanistischer Belege für die durch TiO₂ - Nanopartikel induzierte Lungenkarzinogenität. Nanotoxicology. 18(5):437-463. 5. August. PMID: 39101876. DOI: 10.1080/17435390.2024.2384408.
Zusammenfassung. Nanopartikel aus Titandioxid (TiO₂ - NPs) sind ein in großen Mengen produziertes Nanomaterial, das in der Farben-, Kosmetik-, Lebensmittel- und Photovoltaikindustrie weit verbreitet ist. Trotz zahlreicher In-vitro- und In-vivo -Studien zu TiO₂- NPs sind deren potenziell karzinogene Wirkung auf die Lunge jedoch weiterhin unklar. In dieser Studie wurde die bestehende mechanistische Evidenz für die Lungenkarzinogenität von TiO₂ - NPs in vitro und in vivo systematisch anhand der zehn wichtigsten Karzinogenitätsmerkmale zur Identifizierung und Klassifizierung von Karzinogenen untersucht. Insgesamt 346 Studien erfüllten die Kriterien für die Qualitäts- und Zuverlässigkeitsbewertung, von denen 206 als qualitativ hochwertig eingestuft wurden. Unter Berücksichtigung der Gesamtevidenz ergaben diese Studien überwiegend eine mittlere bis hohe Evidenz für die biologischen Endpunkte Genotoxizität, oxidativer Stress und chronische Entzündung. Nur wenige Studien untersuchten andere für die Karzinogenese wichtige Endpunkte wie Proliferation und Transformation, epigenetische Veränderungen und rezeptorvermittelte Effekte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TiO₂ - Nanopartikel möglicherweise chronische Entzündungen und oxidativen Stress auslösen können. Aufgrund der großen Vielfalt an TiO₂-Nanopartikeln mit unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, Formulierungen, Expositionsszenarien/Testsystemen und experimentellen Protokollen gestaltete sich der Vergleich der Studienergebnisse jedoch schwierig . Angesichts der begrenzten Anzahl qualitativ hochwertiger und zuverlässiger Studien, die in diesem Review identifiziert wurden, fehlen ausreichende mechanistische Belege für die Lungenkarzinogenität von TiO₂- Nanopartikeln . Zukünftige toxikologische/karzinogenitätsbezogene Studien sollten positive Kontrollen, gegebenenfalls Endotoxintests, statistische Poweranalysen und relevante biologische Endpunkte berücksichtigen, um die Studienqualität zu verbessern und zuverlässige Daten zur Bewertung der durch TiO₂ -Nanopartikel induzierten Lungenkarzinogenität zu liefern .
Tsai et al. (2024). Beitrag zur Gefahrenidentifizierung und Risikobewertung von Umweltchemikalien durch die Kombination von Transkriptom- und Funktionsdaten aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen-abgeleiteten Kardiomyozyten. Chem Res Toxicol. 2024 Jul 24;37(8):1428–1444. PMID: 39046974 . DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.
Zusammenfassung: Umweltchemikalien tragen möglicherweise zur globalen Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei, doch es fehlen experimentelle Daten, um die Substanzen mit dem größten Risiko zu identifizieren. Kardiomyozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) sind ein weit verbreitetes Hochdurchsatzmodell für Kardiotoxizität, das häufig zur Testung von Arzneimitteln und Chemikalien eingesetzt wird. Die meisten Studien konzentrieren sich jedoch auf die Untersuchung elektrophysiologischer Parameter. Genexpressionsdaten könnten zusätzliche molekulare Einblicke liefern, die sowohl für die mechanistische Interpretation als auch für Dosis-Wirkungs-Analysen genutzt werden können. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass sowohl transkriptomische als auch funktionelle Daten aus iPS-Zellen als umfassendes Screening-Tool zur Identifizierung potenzieller kardiotoxischer Gefahren und Risiken von Chemikalien dienen können. Um diese Hypothese zu überprüfen, führten wir eine Konzentrations-Wirkungs-Analyse von 464 Chemikalien aus 12 Klassen durch, darunter sowohl pharmazeutische als auch nicht-pharmazeutische Substanzen. Funktionelle Effekte (Schlagfrequenz, QT-Verlängerung und Asystolie), Zytotoxizität und die Reaktion des gesamten Transkriptoms wurden evaluiert. Ausgangspunkte für die Risikobewertung wurden phänotypische und transkriptomische Daten herangezogen. Insgesamt zeigten 244 (53 %) Substanzen Aktivität in mindestens einem Phänotyp; erwartungsgemäß waren Arzneimittel mit bekannten kardialen Risiken am aktivsten. Positive Chronotropie war der funktionelle Phänotyp, der von den meisten getesteten Chemikalien aktiviert wurde. Keine Stoffklasse wies ein besonders hohes Gefahrenpotenzial für Kardiomyozyten auf; ein variierender Anteil (10–44 %) der Substanzen jeder Klasse hatte Auswirkungen auf Kardiomyozyten. Transkriptomische Daten zeigten, dass 69 (15 %) Substanzen signifikante Veränderungen der Genexpression hervorriefen; die meisten betroffenen Signalwege waren hochrelevant für bekannte Schlüsseleigenschaften humaner kardiotoxischer Substanzen. Die Bioaktivitäts-Expositions-Verhältnisse zeigten, dass die phänotypische und die transkriptomische Risikobewertung zu ähnlichen Ergebnissen für die Risikobewertung führten. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, wie die integrative Verwendung von in vitro transkriptomischen und phänotypischen Daten aus iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten nicht nur einen komplementären Ansatz für die Gefahren- und Risikopriorisierung bietet, sondern auch eine mechanistische Interpretation der in vitro Testergebnisse ermöglicht, um das Vertrauen in die Entscheidungsfindung zu erhöhen.
England et al. (2024). Die wichtigsten Merkmale der Kardiotoxizität des weit verbreiteten Schadstoffs Phenanthren. Journal of Hazardous Materials. Band 469, 5. Mai 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.
Zusammenfassung. Das Key Characteristic (KC)-Modell wurde bereits zur Bewertung der Karzinogenität und Kardiotoxizität verschiedener chemischer und pharmakologischer Substanzen eingesetzt. In dieser Studie werden die 12 KCs der Kardiotoxizität verwendet, um die zuvor berichtete Kardiotoxizität von Phenanthren (Phe), einem trizyklischen polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoff (PAK) und Hauptbestandteil der aus fossilen Brennstoffen stammenden Luftverschmutzung, zu bewerten. Phe ist ein semivolatiler Schadstoff, der sowohl in der Gasphase als auch in der Partikelphase durch Adsorption an oder in Feinstaub (PM) vorliegt. Phe kann über die Atemwege und den Magen-Darm-Trakt in den systemischen Kreislauf gelangen und so systemische Auswirkungen entfalten. Unsere auf einer umfassenden Literaturrecherche basierende Bewertung zeigt, dass Phe 11 der 12 KCs für Kardiotoxizität aufweist. Dazu gehören negative Auswirkungen auf die elektromechanische Herzfunktion, die Gefäße und das Endothel, die Immunmodulation und oxidativen Stress sowie die neuronale und endokrine Steuerung. Umweltstoffe mit ähnlich schädlichen Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System werden streng reguliert und überwacht. Weltweit gibt es jedoch keine spezifischen Luftreinhaltebestimmungen für polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) wie Phenylalanin (Phe). Die Umweltüberwachung von Phe entspricht nicht dem internationalen Standard; Benzo[a]pyren wird häufig als Ersatzstoff verwendet, obwohl sich die beiden PAK-Spezies hinsichtlich ihrer Quellen, Konzentrationsschwankungen und toxischen Wirkungen deutlich unterscheiden. Die in dieser Bewertung zusammengefassten Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit, von der Verwendung von Ersatzstoffen für PAK abzurücken und ein Überwachungsnetzwerk aufzubauen, das die Phe-Konzentration messen kann. Sie betonen außerdem die Notwendigkeit, das Bewusstsein der medizinischen Fachwelt für die potenziellen Auswirkungen einer PAK-Exposition auf das Herz-Kreislauf-System zu schärfen. Dies ermöglicht die Entwicklung von Minderungsstrategien und möglicherweise die Ausarbeitung neuer Richtlinien zum Schutz der Bevölkerungsgruppen, die am stärksten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen betroffen sind.
Rusyn und Wright (2024). Zehn Jahre Nutzung der Schlüsselmerkmale menschlicher Karzinogene zur Organisation und Bewertung mechanistischer Beweise in IARC-Monographien zur Identifizierung krebserregender Gefahren für den Menschen: Muster und Assoziationen. Toxicol Sci 2024. Februar 28;198(1):141-154. PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134
Abstrakt. Die systematische Überprüfung und Bewertung mechanistischer Beweise mithilfe des Key Characteristics-Ansatzes wurde 2012 von der International Agency for Research on Cancer (IARC) vorgeschlagen und seit 2015 von den IARC Monographs Working Groups verwendet. Key Characteristics sind zehn Merkmale von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Krebs verursachen Menschen. Von 2015 bis 2022 verwendeten insgesamt 19 Monographien (insgesamt 73 Wirkstoffe) Schlüsselmerkmale zur Klassifizierung des Krebsrisikos. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine retrospektive Analyse der Anwendungen des Key Characteristics-Ansatzes zur Krebsgefährdungsklassifizierung unter Verwendung heterogener mechanistischer Daten zu verschiedenen Wirkstoffen für systematische Überprüfungen bei der Entscheidungsfindung aufschlussreich wäre. Wir haben aus jeder Monographie Informationen zu den Schlussfolgerungen, Datentypen und der Rolle mechanistischer Daten bei der Krebsgefährdungsklassifizierung extrahiert. Statistische Analysen identifizierten Muster bei der Verwendung von Schlüsselmerkmalen sowie Trends und Korrelationen zwischen Schlüsselmerkmalen, Datentypen und endgültigen Entscheidungen. Trotz Datenlücken für viele Wirkstoffe und Schlüsselmerkmale wurden mehrere wichtige Ergebnisse erzielt. Mechanistische Daten aus In-vivo-Tier-, In-vitro-Tier- und In-vitro-Menschenstudien waren am aussagekräftigsten für die Schlussfolgerung, dass ein Wirkstoff über ein Schlüsselmerkmal Krebs verursachen könnte. Um die Beteiligung eines Schlüsselmerkmals auszuschließen, waren Daten aus groß angelegten systematischen In-vitro-Testprogrammen wie ToxCast am aussagekräftigsten. Insgesamt würde eine erhöhte Verfügbarkeit systematisierter Datenströme, wie z. B. menschlicher In-vitro-Daten, die Grundlage für sichere Schlussfolgerungen sowohl über positive als auch negative Zusammenhänge bieten und relative Beiträge verschiedener Gewichtsquellen in Expertenurteilen darstellen.
Ricker et al., (2024) . Anwendung der Schlüsselcharakteristika von Karzinogenen auf Bisphenol A. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161
Zusammenfassung. Die zehn Schlüsselmerkmale (KCs) von Karzinogenen basieren auf den Eigenschaften bekannter humaner Karzinogene und umfassen vielfältige Endpunkte. Wir schlagen vor, mithilfe dieser KCs eine objektive Bewertung der umfangreichen mechanistischen Evidenz zu Bisphenol A (BPA) zu erreichen. Es wurde eine Suche nach metabolischen und mechanistischen Daten zur Karzinogenität von BPA durchgeführt und webbasierte Softwaretools zur Sichtung und Strukturierung der Ergebnisse eingesetzt. Wir wandten die KCs an, um mechanistische Informationen zu BPA systematisch zu identifizieren, zu strukturieren und zusammenzufassen sowie relevante karzinogene Mechanismen hervorzuheben. Für einige KCs mit sehr großen Datensätzen nutzten wir Reviews, die sich auf spezifische Endpunkte konzentrierten. Über 3000 Studien zu BPA aus verschiedenen Datenquellen (exponierte Menschen, Tiere, In-vitro- und zellfreie Systeme) wurden identifiziert. Mechanistische Daten zu jedem der zehn KCs wurden ermittelt, wobei rezeptorvermittelte Effekte, epigenetische Veränderungen, oxidativer Stress und Zellproliferation besonders gut dokumentiert waren. Reaktive und bioaktive Metaboliten sind ebenfalls mit einer Reihe von KCs assoziiert. Diese Übersichtsarbeit zeigt, wie die KCs zur Bewertung mechanistischer Daten, insbesondere für datenreiche Chemikalien, angewendet werden können. Obwohl einzelne Organisationen unterschiedliche Ansätze zur Einbeziehung mechanistischer Daten in die Identifizierung von Krebsrisiken verfolgen, bieten die KCs einen praktischen Rahmen für eine objektive Untersuchung der verfügbaren mechanistischen Daten ohne a priori Annahmen über den Wirkungsmechanismus. Diese Analyse der für BPA verfügbaren mechanistischen Daten deutet auf multiple und miteinander verbundene Mechanismen hin, über die diese Chemikalie wirken kann.
Kay et al., (2024). Anwendung des Key Characteristics Framework zur Identifizierung potenzieller Brustkrebsauslöser anhand öffentlich verfügbarer In-vivo- , In-vitro- und In-silico -Daten. Environ Health Perspect 2024 Jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024 Jan 10. PMCID: PMC10777819 . DOI: 10.1289/EHP13233
Zusammenfassung. Hintergrund: Chemikalien, die bei Nagetieren Brusttumoren auslösen oder die Östrogen- bzw. Progesteron-Signalübertragung aktivieren, erhöhen wahrscheinlich das Brustkrebsrisiko. Die Identifizierung solcher Chemikalien kann Maßnahmen zum Schutz der menschlichen Gesundheit anstoßen. Ziele: Wir haben Daten zu Tumoren, endokriner Aktivität und Genotoxizität bei Nagetieren zusammengetragen, um die Schlüsseleigenschaften (KCs) von Brustkrebs auslösenden Substanzen bei Nagetieren zu bewerten und weitere Chemikalien zu identifizieren, die diese Effekte zeigen und daher das Brustkrebsrisiko erhöhen könnten. Methoden: Mithilfe maßgeblicher Datenbanken, darunter die Monographien der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) und ToxCast der US-Umweltschutzbehörde (EPA), wählten wir Chemikalien aus, die bei Nagetieren Brusttumoren auslösen, die Östradiol- oder Progesteronsynthese stimulieren oder den Östrogenrezeptor (ER) in vitro aktivieren . Wir klassifizierten diese Chemikalien nach ihrer Genotoxizität und der Stärke ihrer endokrinen Aktivität und berechneten die Überrepräsentation (Anreicherung) dieser Schlüsseleigenschaften unter den Brustkrebs auslösenden Substanzen. Abschließend untersuchten wir, ob diese KCs vorhersagen können, ob eine Chemikalie wahrscheinlich Brusttumoren auslöst. Ergebnisse: Wir identifizierten 279 MCs und weitere 642 Chemikalien, die die Östrogen- oder Progesteron-Signalübertragung stimulieren. MCs waren signifikant angereichert mit Steroidogenität, ER-Agonismus und Genotoxizität. Dies stützt die Verwendung dieser KCs zur Vorhersage, ob eine Chemikalie wahrscheinlich Brusttumoren bei Nagetieren auslöst und damit indirekt das Brustkrebsrisiko erhöht. Mehr MCs waren Steroidogene als ER-Agonisten, und viele erhöhten sowohl Estradiol als auch Progesteron. Die Anreicherung unter MCs war bei starker endokriner Aktivität höher als bei schwacher oder inaktiver Aktivität, mit einem signifikanten Trend. Diskussion: Wir identifizierten Hunderte von Verbindungen mit biologischen Aktivitäten, die das Brustkrebsrisiko erhöhen könnten, und zeigten, dass diese Aktivitäten unter MCs angereichert sind. Wir argumentieren, dass viele dieser Verbindungen nicht als risikoarm eingestuft werden sollten, ohne ihre Fähigkeit, die Brust zu beeinflussen, zu untersuchen, und dass Chemikalien mit den stärksten Belegen für eine Expositionsreduktion gezielt eingesetzt werden können. Wir beschreiben Möglichkeiten zur Stärkung der Gefahrenidentifizierung, darunter verbesserte Beurteilungen der Auswirkungen auf die Brustdrüse, die Entwicklung von Tests für mehr Keratinozyten und umfassendere chemische Tests.
Stayner et al. (2024). Karzinogenität von Talkum und Acrylnitril. Lancet Oncology. PMID: 38976996. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00384-X.
Zusammenfassung. Keine verfügbar.
Keller et al. (2023). In-silico- Ansätze zur Bewertung des Karzinogenitätsrisikos: Fallstudie zu Pregabalin, einem nicht-genotoxischen Mauskarzinogen. Frontier Toxicol 2023 Nov 13;5:1234498. PMCID: PMC10679394 . DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498
Zusammenfassung. In-silico -Toxikologieprotokolle dienen der Unterstützung computergestützter Bewertungen. Sie basieren auf Prinzipien, die die einheitliche, konsistente und reproduzierbare Generierung, Aufzeichnung, Kommunikation, Archivierung und Auswertung von Ergebnissen gewährleisten. Wir untersuchten die Anwendbarkeit von In-silico -Modellen zur Vorhersage des karzinogenen Potenzials von Pregabalin. Dabei nutzten wir die zehn wichtigsten Merkmale von Karzinogenen als Rahmen für mechanistische Studien. Pregabalin ist ein monospezies-Karzinogen, das bei Mäusen über einen nicht-genotoxischen Mechanismus ausschließlich Hämangiosarkome, also eine Tumorart, hervorruft. Ziel dieser Untersuchung ist es, die Fähigkeit von In-silico -Modellen zur Vorhersage nicht-genotoxischer Karzinogenität am Beispiel von Pregabalin zu testen. Der bekannte Wirkmechanismus (MOA) von Pregabalin wird durch Gewebehypoxie ausgelöst, die zu oxidativem Stress (KC5), chronischer Entzündung (KC6) und erhöhter Zellproliferation (KC10) von Endothelzellen führt. Von diesen KCs sind In-silico -Modelle nur für ausgewählte Endpunkte in KC5 verfügbar, was die Nützlichkeit computergestützter Methoden zur Vorhersage der Karzinogenität von Pregabalin einschränkt. KC1 (Elektrophilie), KC2 (Genotoxizität) und KC8 (rezeptorvermittelte Effekte), für die prädiktive In-silico- Modelle existieren, spielen in diesem Wirkmechanismus keine Rolle. Die Zuverlässigkeit der Gesamtbewertungen wird für KC 1, 2, 5, 6, 7 (Effekte auf das Immunsystem), 8 und 10 (Zellproliferation) aufgrund der hohen Qualität der experimentellen Daten als mittel bis hoch eingeschätzt. Um die Abhängigkeit von Tierversuchsdaten zu verringern, ist die Entwicklung zuverlässiger In-silico- Modelle zur Vorhersage von oxidativem Stress, chronischer Entzündung, Immunsuppression und Zellproliferation entscheidend für die Vorhersage der Karzinogenität nicht-genotoxischer Substanzen.
Zahm et al., (2023). Karzinogenität von Perfluoroctansäure und Perfluoroctansulfonsäure. Lancet Oncol 2024 Jan;25(1):16-17. PMID: 38043561 . DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.
Zusammenfassung. Keine verfügbar.
Berridge et al., (2023). Neue Paradigmen ermöglichen: Ein auf biologischen Fragestellungen basierender Ansatz zur Bewertung chemischer Gefahren und der Arzneimittelsicherheit für den Menschen. Toxicol Sci 2023 Dez 22:kfad124. PMID: 38134427 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad124
Zusammenfassung. Der Bedarf an Durchsatz, der Zeit- und Ressourcenaufwand sowie Bedenken hinsichtlich des Einsatzes von Tieren in Gefahren- und Sicherheitsbewertungsstudien führen zu einem wachsenden Interesse an neuen Methoden für die Produktentwicklung und Risikobewertung. Die aktuellen Bemühungen zur Definition von „Risikobewertung der nächsten Generation“ variieren jedoch erheblich zwischen den verschiedenen Wirtschafts- und Regulierungsbereichen, und eine a priori Definition des biologischen Datenumfangs, der für die Gefahrenbewertung erforderlich ist, fehlt im Allgemeinen. Wir gehen davon aus, dass das Fehlen klar definierter, im Rahmen der Gefahrenbewertung beantwortbarer Fragen das Haupthindernis für die Entwicklung eines Paradigmas darstellt, das flexibel genug ist, um in unterschiedlichen Kontexten der Produktentwicklung und Zulassungsentscheidungen Anwendung zu finden. Wir schlagen daher einen auf biologischen Fragen basierenden Ansatz (BQBA) für die Gefahren- und Sicherheitsbewertung vor, der die Auswahl geeigneter Methoden und eine effizientere evidenzbasierte Entscheidungsfindung ermöglicht. Die zentralen Säulen dieses neuen Ansatzes sind Bioverfügbarkeit, Bioaktivität, Adversität und Suszeptibilität. Der BQBA wird mit bestehenden Gefahrenbewertungsansätzen verglichen und in Szenarien mit unterschiedlichem pathobiologischen Verständnis und/oder regulatorischen Testanforderungen angewendet. Um das Paradigma und die Schlüsselfragen, die eine bessere Vorhersage und Charakterisierung von Gefahren für die menschliche Gesundheit ermöglichen, weiter zu definieren, sollte eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen den Interessengruppen initiiert werden.
Borgert CJ (2023). Problemanalyse: Schlüsselmerkmalsansatz zur Identifizierung endokriner Disruptoren. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.
PMCID: PMC10474976 . DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3
Zusammenfassung: Seit über einem Jahrzehnt gelten Gewichtungsbewertungen (Weight of Evidence, WoE) als Standardmethode, um festzustellen, ob eine Chemikalie die Definition einer endokrin wirksamen Substanz (endokrin wirksame Substanz, EDC) erfüllt. WoE-Methoden berücksichtigen alle Daten, die für die Erfüllung der EDC-Definition relevant sind, und bewerten diese hinsichtlich Relevanz, Zuverlässigkeit, Aussagekraft und Übereinstimmung mit etablierten Erkenntnissen der endokrinen Physiologie und Pharmakologie. Ein neuer Ansatz zur Identifizierung von EDC-Gefahren wurde vorgeschlagen, der Daten anhand von zehn sogenannten „Schlüsselmerkmalen (Key Characteristics, KCs) von EDCs“ ordnet und bewertet. Dieser Ansatz beansprucht, den Mangel an einem allgemein anerkannten, systematischen Verfahren zur Identifizierung von EDC-Gefahren zu beheben, ignoriert jedoch die WoE-Literatur zu EDCs vollständig. Im Gegensatz zu den WoE-Methoden vernachlässigt der KC-Ansatz die Konsensdefinition von endokrinen Disruptoren (EDC) und ist weder empirischen Tests noch Validierungen zugänglich. Er ist austauschbar und führt zu inkonsistenten und unzuverlässigen Ergebnissen. Zudem ignoriert er die Wirkungsprinzipien von Hormonen und die Dosis-Wirkungs-Beziehungen in der endokrinen Pharmakologie und Toxikologie, ermöglicht keine Unterscheidung zwischen endokrin und nicht-endokrin vermittelten Mechanismen, erlaubt keine negative Schlussfolgerung hinsichtlich der EDC-Eigenschaften einer Chemikalie und differenziert nicht zwischen EDCs und Nicht-EDCs. Er bietet weder die Möglichkeit, einen validen Expertenkonsens zu entwickeln, noch widersprüchliche Dateninterpretationen aufzulösen. Anstelle von Abkürzungen wie dem KC-Ansatz, der anfällig für Verzerrungen, Fehler und willkürliche Schlussfolgerungen ist, sollte die Identifizierung von EDCs auf WoE-Bewertungen basieren, die die kritischen Komponenten und die wissenschaftliche Strenge liefern, die den vorgeschlagenen KCs für EDCs fehlen.
Meek, MEB und Wikoff, D (2023). Die Notwendigkeit bewährter Verfahren bei der Anwendung mechanistischer Konstrukte in der Gefahren- und Risikobewertung. Toxicol Sci 194(1):13-22.
PMID: 37074944 . DOI: 10.1093/toxsci/kfad039
Zusammenfassung: Eine Reihe kürzlich abgehaltener und geplanter Workshops befasst sich mit der Schnittstelle zwischen Schlüsselmerkmalen und mechanistischen Wirkungspfadbeschreibungen (Wirkungspfade und Wirkungsmechanismen), um Gemeinsamkeiten und Potenziale für komplementäre Anwendungen zu identifizieren. Diese von verschiedenen Fachgemeinschaften entwickelten Konzepte bergen das Potenzial, das Vertrauen in die Anwendung mechanistischer Daten in der Gefahrenanalyse zu stärken. Dieser Forumsbeitrag fasst die Konzepte zusammen, stellt das sich entwickelnde Verständnis vor und lädt zur zukünftigen Zusammenarbeit ein, um zu einem besseren gemeinsamen Verständnis und zur Entwicklung bewährter Verfahren für die Nutzung mechanistischer Daten in der Gefahrenanalyse beizutragen.
Muncke J et al., (2023). Eine Vision für sicherere Lebensmittelkontaktmaterialien: Bedenken der öffentlichen Gesundheit als Triebkräfte für verbesserte Testverfahren. Environ Int 180:108161.
PMID: 37758599 . DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161
Zusammenfassung: Lebensmittelkontaktmaterialien (FCMs) und Lebensmittelkontaktartikel sind im heutigen globalisierten Lebensmittelsystem allgegenwärtig. Chemikalien migrieren aus FCMs in Lebensmittel, sogenannte Lebensmittelkontaktchemikalien (FCCs). Die derzeitigen regulatorischen Anforderungen schützen die öffentliche Gesundheit jedoch nicht ausreichend vor gefährlichen FCCs, da lediglich die zur Herstellung von FCMs verwendeten Einzelstoffe und meist nur auf Genotoxizität getestet werden, während endokrine Störungen und andere Gefahreneigenschaften unberücksichtigt bleiben. Tatsächlich sind FCMs eine bekannte Quelle einer Vielzahl gefährlicher Chemikalien und tragen wahrscheinlich zu weit verbreiteten nichtübertragbaren Krankheiten bei. FCMs können auch unbeabsichtigt zugesetzte Stoffe (NIAS) enthalten, die oft unbekannt sind und daher keiner Risikobewertung unterliegen. Um diese wichtigen Mängel zu beheben, beschreiben wir, wie die Sicherheit von FCMs verbessert werden kann, indem (1) die Gesamtmigration, einschließlich (unbekannter) NIAS, fertiger Lebensmittelkontaktartikel getestet wird und (2) toxikologische Tests über die Genotoxizität hinaus auf mehrere Endpunkte im Zusammenhang mit nichtübertragbaren Krankheiten, die für die menschliche Gesundheit relevant sind, ausgeweitet werden. Um mechanistische Endpunkte für Tests zu identifizieren, gruppieren wir chronische Gesundheitsfolgen im Zusammenhang mit Chemikalienexposition in sechs Krankheitscluster (SCOD) und schlagen vor, fertige Lebensmittelkontaktmaterialien auf ihre Auswirkungen auf diese SCOD zu testen. Die Forschung sollte sich auf die Entwicklung robuster, relevanter und sensitiver In-vitro-Assays konzentrieren, die auf mechanistischen Informationen basieren, welche mit den SCOD verknüpft sind, z. B. über Adverse Outcome Pathways (AOPs) oder Schlüsseleigenschaften von Schadstoffen. Die Umsetzung dieses Ansatzes wird die Prävention chronischer Erkrankungen verbessern, die mit der Exposition gegenüber gefährlichen Chemikalien, einschließlich Lebensmittelkontaktmaterialien, in Zusammenhang stehen.
Rana, I. et al., (2023). Kartierung der wichtigsten karzinogenen Eigenschaften von Glyphosat und seinen Formulierungen: Eine systematische Übersicht. Chemosphere 339:139572.
PMID: 37474029 . DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572
Zusammenfassung: Glyphosat wurde 2015 von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) aufgrund starker mechanistischer Evidenz teilweise als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen (Gruppe 2A) eingestuft. Seitdem sind zahlreiche Studien zu Glyphosat und seinen Formulierungen (GBF) erschienen. Diese Studien können hinsichtlich der Identifizierung von Krebsrisiken anhand der neu beschriebenen zehn Schlüsselmerkmale (KC) von Karzinogenen bewertet werden. Ziel unserer Studie war es, alle In-vivo-, Ex-vivo- und In-vitro-Studien an Menschen und Versuchstieren (Säugetieren) zu bewerten, die die Exposition gegenüber Glyphosat/GBF mit einer niedrigen oder keiner Exposition verglichen, um Hinweise auf die zehn KC zu finden. Ein Protokoll mit unseren Methoden, das den PRISMA-Richtlinien entspricht, wurde vorab registriert (INPLASY202180045). Zwei verblindete Gutachter sichteten alle In-vivo-, Ex-vivo- und In-vitro-Studien zur Glyphosat-/GBF-Exposition bei Menschen und Säugetieren, die über KC-bezogene Ergebnisse berichteten und vor August 2021 in PubMed verfügbar waren. Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden einer doppelten Datenextraktion unterzogen, die jedes berichtete KC-Ergebnis sowie wichtige Aspekte der internen und externen Validität, die Ergebnisse selbst und die Referenzinformationen berücksichtigte. Diese Daten wurden zur Erstellung einer Matrix verwendet, die anschließend mit dem Programm R analysiert wurde, um die Evidenzstärke und die Qualität zu bewerten. Von den 2537 gesichteten Artikeln erfüllten 175 Artikel die Einschlusskriterien, aus denen wir über 50,000 Datenpunkte zu KC-Ergebnissen extrahierten. Die Datenanalyse ergab starke Evidenz für KC2, KC4, KC5, KC6 und KC8, begrenzte Evidenz für KC1 und KC3 sowie unzureichende Evidenz für KC7, KC9 und KC10. Unsere detaillierten Qualitätsanalysen zur Genotoxizität (KC2) und endokrinen Wirkung (KC8) ergaben durchweg starke positive Ergebnisse. Für KC2 fanden wir: 1) Studien an Menschen und menschlichen Zellen lieferten stärkere positive Belege als vergleichbare Tiermodelle; 2) GBF zeigte sowohl in menschlichen als auch in tierischen Systemen eine stärkere Wirkung als Glyphosat allein; und 3) die qualitativ hochwertigsten Studien an Menschen und menschlichen Zellen lieferten durchweg starke Hinweise auf Genotoxizität. Unsere Analyse von KC8 zeigte, dass die Fähigkeit von Glyphosat, Hormonspiegel und Östrogenrezeptoraktivität zu modulieren, sowohl von der Expositionskonzentration als auch von der Formulierung abhängt. Die beobachteten Modulationen belegen eindeutig, dass Glyphosat mit Rezeptoren interagiert, die Rezeptoraktivierung verändert und die Konzentrationen und Wirkungen endogener Liganden (einschließlich Hormone) moduliert. Unsere Ergebnisse untermauern die mechanistischen Belege dafür, dass Glyphosat wahrscheinlich krebserregend für den Menschen ist, und liefern eine biologische Plausibilität für zuvor berichtete Zusammenhänge mit Krebs beim Menschen, wie beispielsweise dem Non-Hodgkin-Lymphom. Wir identifizierten potenzielle molekulare Wechselwirkungen und nachfolgende Schlüsselereignisse, die zur Generierung eines wahrscheinlichen Weges zur Lymphomentstehung genutzt wurden.
Rusyn, I. und Wright, A. (2023). Zehn Jahre Nutzung von Schlüsseleigenschaften humaner Karzinogene zur Organisation und Bewertung mechanistischer Evidenz in IARC-Monographien zur Identifizierung karzinogener Gefahren für den Menschen: Muster und Zusammenhänge. bioRxiv 2023.07.11.548354.
PMCID: PMC10369858 . DOI: 10.1101/2023.07.11.548354
Zusammenfassung: Die systematische Überprüfung und Bewertung mechanistischer Evidenz wurde erst kürzlich in den Entscheidungsprozess zur Identifizierung von Krebsgefahren eingeführt. Ein Beispiel für die Organisation und Bewertung mechanistischer Evidenz ist der Ansatz der Schlüsselmerkmale in den Monographien der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) zur Identifizierung krebserregender Gefahren für den Menschen. Die Schlüsselmerkmale humaner Karzinogene wurden vor fast zehn Jahren vorgeschlagen und werden seit 2015 in jeder IARC-Monographie verwendet. Wir untersuchten die Muster und Zusammenhänge in der Verwendung der Schlüsselmerkmale durch die unabhängigen Expertengruppen. Wir analysierten 19 Monographien (2015–2022), die 73 Substanzen bewerteten. Wir extrahierten Informationen zu den Schlussfolgerungen der einzelnen Arbeitsgruppen hinsichtlich der Evidenzstärke für Kombinationen aus Substanz und Schlüsselmerkmal, den für Entscheidungen verfügbaren Datentypen und der Rolle mechanistischer Daten bei der endgültigen Klassifizierung der Krebsgefahr. Wir führten sowohl deskriptive als auch Assoziationsanalysen innerhalb und zwischen den Datentypen durch. Wir stellten fest, dass die IARC-Arbeitsgruppen bei der Bewertung mechanistischer Evidenz vorsichtig vorgingen: Nur für etwa 13 % der Substanzen wurde eine starke Evidenz für ein Schlüsselmerkmal vergeben. Genotoxizität und Zellproliferation wiesen die umfangreichsten Daten auf, während für die Schlüsselmerkmale DNA-Reparatur und Immortalisation nur wenige Belege vorlagen. Die Analyse der Zusammenhänge zwischen den Schlüsselmerkmalen ergab, dass lediglich die metabolische Aktivierung einer Chemikalie signifikant mit Genotoxizität und Zellproliferation/Zelltod korrelierte. Evidenz aus Studien an exponierten Menschen war begrenzt, während mechanistische Evidenz aus In-vivo- Studien an Nagetieren häufig verfügbar war. Lediglich Genotoxizität und Zellproliferation/Zelltod waren stark mit Entscheidungen darüber assoziiert, ob mechanistische Daten die endgültige Krebsgefährdungseinstufung beeinflussen. Die Anwendung des Ansatzes der Schlüsselmerkmale ist in den IARC-Monographien und anderen Regierungsbehörden mittlerweile etabliert, und die hier vorgestellten Analysen werden die zukünftige Verwendung mechanistischer Evidenz in regulatorischen Entscheidungsprozessen prägen.
Zhang, L. et al., (2023). Eine systematische Evidenzkarte chronischer Entzündungen und Immunsuppression im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber per- und polyfluorierten Alkylsubstanzen (PFAS). Environ Res 220:115188.
PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (verfügbar ab 01.03.2024). DOI: 10.1016/j.envres.2022.115188
Zusammenfassung: Hintergrund: Die Fähigkeit, chronische Entzündungen und Immunsuppression auszulösen, sind zwei Hauptmerkmale von Karzinogenen und wichtige Formen der Immuntoxizität. Das Nationale Toxikologieprogramm (NTP) untersuchte 2016 die Immuntoxizität zweier per- und polyfluorierter Alkylsubstanzen (PFAS), PFOA (Perfluoroctansäure) und PFOS (Perfluoroctansulfonat). Die potenziellen entzündungsfördernden und immunsuppressiven Wirkungen anderer PFAS sind jedoch weitgehend unerforscht.
Methoden: Wir entwickelten einen erweiterten Satz von Suchbegriffen zu den chronisch-entzündlichen und immunsuppressiven Wirkungen von PFAS, basierend auf denen der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) und des National Toxicology Program (NTP). Um die Effektivität und den Umfang der Suche zu bestätigen, verglichen wir unsere Suchergebnisse mit denen von IARC und NTP sowohl für PFAS als auch für zwei weitere bekannte Karzinogene, Chrom(VI) und Benzol. Mithilfe von Tableau erstellten wir zudem systematische Evidenzkarten (SEM), um die Verteilung der Studienanzahl und -typen zu visualisieren, die über immuntoxische Effekte und spezifische, durch PFAS-Exposition hervorgerufene Biomarker berichten. Ergebnisse: Insgesamt wurden 1155 PFAS-Studien gefunden, von denen 321 die Einschlusskriterien für unseren Datensatz erfüllten. Mit unseren Suchbegriffen identifizierten wir eine größere Anzahl relevanter Studien als mit den Suchbegriffen von IARC und NTP. Die Ergebnisse der Rasterelektronenmikroskopie (REM) zeigten eine erhöhte Zytokinproduktion, die den Zusammenhang zwischen PFAS-Exposition und chronischer Entzündung verstärkte. Eine verminderte B-Zell-Aktivierung sowie veränderte Spiegel von T-Zell-Subtypen und Immunglobulinen bestätigten die PFAS-induzierte Immunsuppression. Fazit: Unsere REM-Ergebnisse bestätigen, dass mehrere häufig in der Umwelt vorkommende PFAS, darunter auch weniger bekannte, Immunsuppression und chronische Entzündung – zwei Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen – hervorrufen können. Dieser Ansatz, der die Entwicklung von Suchbegriffen, die Studienauswahl, die Datenkodierung und die Visualisierung der Evidenzmatrix umfasst, lässt sich auf andere Schlüsseleigenschaften chemischer Karzinogene anwenden.
Germolec et al. (2022). „Konsens über die wichtigsten Merkmale immuntoxischer Substanzen als Grundlage für die Gefahrenidentifizierung“. Environ Health Perspect. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493 . DOI: 10.1289/EHP10800
Zusammenfassung: Hintergrund: Für Karzinogene und andere Schadstoffklassen wurden Schlüsselmerkmale (Key Characteristics, KCs) entwickelt, d. h. Eigenschaften von Substanzen oder Expositionen, die ein potenzielles Risiko darstellen. KCs werden in der systematischen Gefahrenbewertung eingesetzt und dienen der Identifizierung von Test- und Datenlücken, die Screening und Risikobewertung einschränken. Viele Mechanismen, durch die Arzneimittel sowie berufsbedingte oder umweltbedingte Substanzen die Immunfunktion modulieren, sind gut erforscht. Daher könnten KCs auch für immunaktive Substanzen identifiziert und zur Verbesserung der Gefahrenbewertung immunmodulierender Substanzen angewendet werden. Ziele: Ziel war es, eine konsensbasierte Synthese wissenschaftlicher Erkenntnisse zu erstellen, die die KCs von Substanzen mit bekannter Immuntoxizität sowie potenzielle Anwendungen, wie z. B. Testverfahren zur Messung der KCs, beschreibt. Methoden: Ein Gremium aus 18 Experten verschiedener Fachrichtungen identifizierte zehn Schlüsselfaktoren (KCs) immuntoxischer Substanzen: 1) kovalente Bindung an Proteine zur Bildung neuer Antigene, 2) Beeinflussung der Antigenverarbeitung und -präsentation, 3) Veränderung der Signalübertragung von Immunzellen, 4) Veränderung der Proliferation von Immunzellen, 5) Modifizierung der Zelldifferenzierung, 6) Veränderung der Kommunikation zwischen Immunzellen, 7) Veränderung der Effektorfunktion spezifischer Zelltypen, 8) Veränderung des Immunzell-Traffickings, 9) Veränderung von Zelltodprozessen und 10) Verlust der Immuntoleranz. Die Gruppe untersuchte, wie diese Schlüsselfaktoren Immunprozesse beeinflussen und zu Überempfindlichkeit, inadäquater Immunverstärkung, Immunsuppression oder Autoimmunität beitragen können. Diskussion: Schlüsselfaktoren können genutzt werden, um die Identifizierung von Substanzen, die über einen oder mehrere Mechanismen Immuntoxizität verursachen, zu verbessern, um bessere Test- und Biomarker-Ansätze zur Bewertung der Immuntoxizität zu entwickeln und um ein umfassenderes und mechanistischeres Verständnis der schädlichen Auswirkungen von Expositionen auf das Immunsystem zu ermöglichen. https://doi.org/10.1289/EHP10800.
DeWitt und Walker (2022). „Eingeladene Perspektive: Schlüsseleigenschaften als Ausgangspunkt für eine verbesserte Gefahrenidentifizierung immuntoxischer Substanzen“. Environ Health Perspect. 130(10): 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.
Abstract: Keine zusätzlichen Tools.
Begleiter von: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800
Scholten et al. (2022). „Automatisierte Netzwerkbildung mechanistischer Literatur zur fundierten Identifizierung von Evidenz zur Unterstützung der Krebsrisikobewertung“. Environ Health Perspect. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280 . DOI: 10.1289/EHP9112
Zusammenfassung. Hintergrund: Mechanistische Daten werden zunehmend zur Gefahrenidentifizierung von Chemikalien eingesetzt. Die große Datenmenge erschwert jedoch die effiziente Identifizierung und Gruppierung relevanter Daten. Ziele: Wir untersuchten, ob die Evidenzfindung für die Gefahrenbewertung durch einen automatisierten Ansatz, der maschinelles Lesen von Publikationen mit Netzwerkvisualisierungstools kombiniert, effizienter und fundierter gestaltet werden kann. Methoden: Wir wählten 13 Chemikalien aus, die vom Monographienprogramm der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) unter Einbeziehung der wichtigsten Merkmale von Karzinogenen (KCCs) bewertet wurden. Mithilfe etablierter Suchbegriffe für KCCs ermittelten und analysierten wir die Literatur mit dem Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA). INDRA kombiniert die Verarbeitung umfangreicher Literaturdaten mit Pathway-Datenbanken und extrahiert Beziehungen zwischen Biomolekülen, Bioprozessen und Chemikalien in Aussagen (z. B. „Benzol aktiviert DNA-Schäden“). Diese Aussagen wurden anschließend zu Netzwerken zusammengeführt und mit der KCC-Bewertung der IARC verglichen, um die Aussagekraft unseres Ansatzes zu evaluieren. Ergebnisse: Wir fanden im Allgemeinen größere Netzwerke für jene Chemikalien, für die die IARC starke Evidenz hinsichtlich der KCC-Induktion festgestellt hat. Größere Netzwerke korrelierten nicht direkt mit der Publikationsanzahl, da wir für einige Chemikalien, die laut IARC nur geringe Evidenz für eine KCC-Aktivierung aufweisen, kleine Netzwerke ermittelten, obwohl zu diesen spezifischen Chemikalien umfangreiche Literatur existiert. Die Interpretation von Netzwerken für Genotoxizität und DNA-Reparatur stimmte zudem mit der IARC-KCC-Bewertung überein. Diskussion: Unsere Methode ist ein automatisierter Ansatz zur Verdichtung mechanistischer Literatur in durchsuchbare und interpretierbare Netzwerke auf Basis einer a priori Ontologie. Der Ansatz ersetzt nicht die Expertenbewertung, sondern bietet Experten eine fundierte Struktur, um schnell zu erkennen, welche Aussagen in welchen Publikationen getroffen werden und wie diese miteinander verknüpft sein könnten. Wir konzentrierten uns auf die KCCs, da diese durch gut beschriebene Suchbegriffe gestützt werden. Die Methode muss auch in anderen Kontexten getestet werden, um ihre Generalisierbarkeit zu demonstrieren. https://doi.org/10.1289/EHP9112.
Reisfeld et al. (2022). „kc-hits: Ein Werkzeug zur Bewertung und Klassifizierung chemischer Karzinogene“. Bioinformatics. btac189. Akzeptiertes Manuskript (28. März). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189
Zusammenfassung. Motivation: Die Bewertung von Chemikalien hinsichtlich ihres krebserregenden Potenzials erfordert die Analyse umfangreicher Daten und die Charakterisierung dieser Ergebnisse im Hinblick auf die wichtigsten Eigenschaften von Karzinogenen. Der bisherige Arbeitsablauf ist mit vielen manuellen Schritten verbunden, die arbeitsintensiv sind und Fehler, Verzerrungen und Inkonsistenzen verursachen können. Ergebnisse: Die Automatisierung von Teilen des Bewertungsablaufs mithilfe der Software kc-hits hat zu deutlichen Verbesserungen der Prozesseffizienz sowie zu konsistenteren und umfassenderen Ergebnissen geführt. Verfügbarkeit und Implementierung: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git . Ergänzende Informationen: Ergänzende Informationen sind im Projekt-Repository unter https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git verfügbar.
Singh und Hsieh (2021). Untersuchung des potenziellen karzinogenen Potenzials per- und polyfluorierter Alkylsubstanzen mittels Hochdurchsatz-Toxizitätsscreening-Daten. Int J Toxicol. 2021 Jul-Aug;40(4):355-366. PMID: 33944624 . DOI: 10.1177/10915818211010490
Zusammenfassung. Per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen (PFAS) sind allgegenwärtige, persistente und toxische Chemikalien, die ein Risiko für die öffentliche Gesundheit darstellen. Jüngste Bedenken hinsichtlich ihrer Karzinogenität basieren auf epidemiologischen Studien, Tumorbefunden in Tiermodellen und mechanistischen Daten. Tausende von PFAS existieren; das derzeitige Verständnis ihrer Toxizität stützt sich jedoch auf Studien zu wenigen ausgewählten Substanzen, nämlich Perfluoroctansäure (PFOA) und Perfluoroctansulfonsäure (PFOS). Daher wurde das computergestützte Hochdurchsatz-Screening-Tool ToxCast des US EPA CompTox Chemical Dashboards eingesetzt, um das karzinogene Potenzial von PFAS zu untersuchen. Dreiundzwanzig wichtige PFAS, für die ausreichend In-vitro-ToxCast-Daten vorlagen und die verschiedene Strukturklassen abdeckten, wurden mit der Visualisierungssoftware ToxPi analysiert. Dies ermöglichte eine qualitative und quantitative Bewertung der PFAS-Aktivität in Bereichen, die eng mit der Karzinogenität verknüpft sind. Eine umfassende Literaturrecherche wurde durchgeführt, um die Konsistenz der Analysen mit anderen mechanistischen Datenquellen zu überprüfen. Es wurde festgestellt, dass PFAS eine Vielzahl biologischer Störungen hervorrufen, die mit mehreren von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) definierten Schlüsseleigenschaften karzinogener Stoffe übereinstimmen. Die beobachteten Muster variierten je nach Länge der fluorgebundenen Ketten und/oder funktionellen Gruppen innerhalb und zwischen den einzelnen Schlüsseleigenschaften, was auf eine gewisse strukturabhängige Variabilität der Aktivität hindeutet. Im Allgemeinen wurden die wichtigsten Schlussfolgerungen der Analyse – die Modulation rezeptorvermittelter Effekte und die Induktion von oxidativem Stress – durch Literaturdaten gestützt. Die Studie trägt zu einem besseren Verständnis der Mechanismen bei, die der potenziellen Karzinogenität verschiedener PFAS zugrunde liegen, und kann somit die Gefahrenidentifizierung und Risikobewertung dieser neuartigen und relevanten Klasse von Umweltgiften unterstützen.
Mesnage et al. (2021). „Genotoxizitätsbewertung von 2,4-D, Dicamba und Glyphosat allein oder in Kombination mit zellulären Reporter-Assays für DNA-Schäden, oxidativen Stress und die Reaktion auf ungefaltete Proteine“. Food and Chemical Toxicology. 157: 112601. November. PMID: 34626751 DOI: 10.1016/j.fct.2021.112601.
Zusammenfassung. Die derzeitige Generation von Karzinogenitätstests reicht oft nicht aus, um Krebsfolgen nach Pestizidexposition vorherzusagen . Um die Bewertung von Gesundheitsrisiken zu erleichtern, identifizierte die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) zehn Schlüsseleigenschaften, die häufig bei humanen Karzinogenen auftreten . Das ToxTracker-Panel, bestehend aus sechs validierten GFP-basierten embryonalen Stammzelllinien der Maus, dient der Messung verschiedener dieser karzinogenen Eigenschaften, insbesondere DNA-Schäden, oxidativer Stress und der Unfolded-Protein-Response (UPR). In dieser Studie präsentieren wir eine Bewertung des karzinogenen Potenzials der Herbizide Glyphosat , 2,4-D und Dicamba, sowohl einzeln als auch in Kombination, mithilfe des ToxTracker-Assaysystems. Das Pestizid 2,4-D erwies sich als starker Induktor von oxidativem Stress und einer UPR. Dicamba induzierte eine schwache oxidative Stressreaktion, während Glyphosat in keinem der Tests ein positives Ergebnis hervorrief. Die Ergebnisse einer Mischung der drei Herbizide zeigten primär eine oxidative Stressreaktion, die höchstwahrscheinlich auf 2,4-D zurückzuführen war, während Dicamba und Glyphosat nur eine untergeordnete Rolle spielten. Diese Ergebnisse liefern erste Informationen zur Risikobewertung karzinogener Wirkungen durch Exposition gegenüber einer Mischung dieser Herbizide.
Tice et al. (2021). „In-silico-Ansätze zur Bewertung des Krebsrisikos: Aktueller Stand und zukünftiger Bedarf“. Computational Toxicology. 20:100191. Online veröffentlicht am 23. September. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191
Zusammenfassung. Die Identifizierung von Karzinogenen beruhte historisch gesehen primär auf Tumorstudien an Nagetieren, die einen enormen finanziellen und zeitlichen Aufwand erfordern. Zwar wurden In-silico- Modelle zur Vorhersage von Karzinogenen bei Nagetieren entwickelt, diese haben jedoch aufgrund des Fehlens eines allgemein anerkannten Protokolls für solche Bewertungen sowie aufgrund von Einschränkungen in ihrer Vorhersagegenauigkeit und ihrem Anwendungsbereich noch keine allgemeine regulatorische Akzeptanz gefunden. Es besteht weiterhin Bedarf an zusätzlichen, verbesserten In-silico -Karzinogenitätsmodellen, insbesondere solchen mit höherer Relevanz für den Menschen, für Forschung und regulatorische Entscheidungsfindung. Im Rahmen einer internationalen Initiative zur Entwicklung von In-silico -Toxikologieprotokollen evaluierte ein Konsortium aus Toxikologen, Informatikern und Regulierungsfachleuten verschiedener Branchen und Regierungsbehörden, inwieweit In-silico- Modelle für die zehn kürzlich definierten Schlüsseleigenschaften (KCs) von Karzinogenen existieren. Dieses Positionspapier fasst den aktuellen Stand der In-silico- Werkzeuge zur Bewertung der einzelnen KC zusammen und benennt die Datenlücken, die geschlossen werden müssen, bevor ein umfassendes In-silico -Karzinogenitätsprotokoll für den regulatorischen Einsatz entwickelt werden kann.
Baan und Straif (2021). „Das Monographienprogramm der Internationalen Agentur für Krebsforschung. Eine kurze Geschichte seiner Präambel“. ALTEX. Online veröffentlicht am 16. Juni. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081
Zusammenfassung: Seit den frühen 1970er Jahren wendet die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) in ihren Monographien strenge Verfahren zur wissenschaftlichen Überprüfung und Bewertung krebserregender Gefahren an. Die Präambel der IARC-Monographien beschreibt Ziel und Umfang des Programms, die wissenschaftlichen Prinzipien und Verfahren, die bei der Erstellung einer Monographie angewendet werden, die berücksichtigten Evidenzarten sowie die wissenschaftlichen Kriterien, die die Bewertungen leiten. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die historische Entwicklung der Präambel von ihren Anfängen in den späten 1970er Jahren bis zur letzten Aktualisierung im Jahr 2019. Im Laufe der Jahre hat das IARC-Monographienprogramm wissenschaftliche und verfahrenstechnische Fortschritte bei der Identifizierung, Überprüfung, Bewertung und Integration von Evidenz zur Bestimmung der Ursachen von Krebs beim Menschen berücksichtigt. Seit der letzten Ausgabe der Präambel im Jahr 2006 umfassen die Neuerungen eine stärkere Betonung mechanistischer Evidenz auf der Grundlage wichtiger Eigenschaften von Karzinogenen sowie eine stärkere Berücksichtigung von Expositionsbewertungsmethoden in epidemiologischen Studien. Die Präambel integriert die verschiedenen Erkenntnisse zu Krebs beim Menschen, Krebs in Tiermodellen und den zugrundeliegenden Mechanismen in die Gesamtbewertung. Sie ermöglicht nun auch ohne Daten aus Tierstudien eine Bewertung, und neue methodische Ansätze können zu wichtigen Krebseigenschaften beitragen, wodurch der Einsatz von Versuchstieren potenziell reduziert oder vermieden werden kann.
Ali et al. (2021). „Anwendung von Text Mining in der Risikobewertung chemischer Gemische: Eine Fallstudie zu polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK)“. Environmental Health Perspectives. 129(6): 067008. Online veröffentlicht am 24. Juni. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702
Zusammenfassung: Hintergrund: Die Krebsrisikobewertung komplexer Expositionen, wie z. B. gegenüber Gemischen polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe (PAK), ist aufgrund der vielfältigen biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen eine Herausforderung. Mithilfe von Text Mining (TM) haben wir TM-Tools entwickelt – die neueste Version des Tools zur Krebsrisikobewertung mittels biomedizinischer Literatur (CRAB3) und ein Analysetool für Krebsmerkmale (CHAT) –, die für die automatisierte Literaturanalyse in der Krebsrisikobewertung und -forschung nützlich sein können. Während CRAB3-Analysen auf karzinogenen Wirkungsmechanismen (MOAs) basieren und nahezu alle wichtigen Eigenschaften von Karzinogenen abdecken, bewertet CHAT die Literatur anhand der Kennzeichen von Krebs, die sich auf die Veränderungen im Zellverhalten beziehen, welche die Krebszelle charakterisieren. Ziele: Ziel war es, die Nützlichkeit dieser Tools zur Unterstützung der Krebsrisikobewertung anhand einer Fallstudie zu 22 prioritären PAK der Europäischen Union und der US-Umweltschutzbehörde (EPA) sowie Dieselabgasen und einer Fallstudie zu PAK-Wechselwirkungen mit Siliziumdioxid zu evaluieren. Methoden: Wir analysierten PubMed-Literatur (57,498 Referenzen) zu prioritären PAK und komplexen PAK-Gemischen mithilfe von CRAB3 und CHAT. Ergebnisse: Die CRAB3-Analysen identifizierten korrekt Ähnlichkeiten und Unterschiede in den genotoxischen und nicht-genotoxischen Wirkmechanismen der 22 prioritären PAK und gruppierten diese entsprechend ihrem bekannten karzinogenen Potenzial. CHAT wies dieselbe Leistungsfähigkeit auf und ergänzte die Ergebnisse von CRAB, beispielsweise beim Vergleich von Benzo[ a ]pyren und Dibenzo[ a,l ]pyren. Sowohl CRAB3- als auch CHAT-Analysen hoben potenziell interagierende Mechanismen innerhalb und zwischen komplexen PAK-Gemischen sowie Mechanismen hervor, die für Wechselwirkungen mit Siliciumdioxid von Bedeutung sein könnten. Schlussfolgerung:
Diese Daten legen nahe, dass unser TM-Ansatz bei der Gefahrenidentifizierung von PAK und PAK-haltigen Gemischen hilfreich sein kann. Die Werkzeuge können dabei unterstützen, Chemikalien zu gruppieren und Ähnlichkeiten und Unterschiede in ihren karzinogenen Wirkmechanismen und Wechselwirkungen zu identifizieren. https://doi.org/10.1289/EHP6702
*Lind et al. (2021). „Kommentar: Wichtigste Eigenschaften kardiovaskulärer Toxine“. Environmental Health Perspectives. 129(9): 095001. Online veröffentlicht am 24. September. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321
Zusammenfassung: Hintergrund: Das Konzept chemischer Substanzen mit potenziell gefährlichen Eigenschaften, den sogenannten Schlüsselcharakteristika (Key Characteristics, KCs), wurde ursprünglich zur Identifizierung karzinogener Gefahren entwickelt. Die Identifizierung von KCs kardiovaskulärer (CV) Toxika könnte die systematische Bewertung von CV-Gefahren und das Verständnis von Analyse- und Datenlücken aktueller Ansätze erleichtern. Ziele: Wir strebten eine konsensbasierte Synthese wissenschaftlicher Erkenntnisse zu den KCs chemischer und nichtchemischer Substanzen mit bekannter CV-Toxizität sowie zu Methoden zu deren Messung an. Methoden: Eine Expertengruppe wurde einberufen, um die Mechanismen der CV-Toxizität zu diskutieren. Ergebnisse: Die Gruppe identifizierte 12 KCs von CV-Toxika, definiert als exogene Substanzen, die die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems beeinträchtigen. Die KCs wurden in solche unterteilt, die primär das Herzgewebe (Nummern 1–4 unten), das Gefäßsystem (5–7) oder beides (8–12) betreffen: 1) Beeinträchtigung der Regulation der kardialen Erregbarkeit, 2) Beeinträchtigung der kardialen Kontraktilität und Relaxation, 3) Induktion von Kardiomyozytenschädigung und -tod, 4) Induktion der Proliferation des Klappenstromas, 5) Beeinträchtigung der Endothel- und Gefäßfunktion, 6) Veränderung der Hämostase, 7) Verursachung von Dyslipidämie, 8) Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion, 9) Modifizierung der Aktivität des autonomen Nervensystems, 10) Induktion von oxidativem Stress, 11) Verursachung von Entzündungen und 12) Veränderung der Hormonsignalisierung. Diskussion: Diese 12 KCs können dazu beitragen, Arzneimittel und Umweltgifte als kardiovaskuläre Toxine zu identifizieren und die zugrundeliegenden Mechanismen ihrer Toxizität besser zu verstehen. Es gibt beispielsweise Hinweise darauf, dass Feinstaub (PM₂.₅, aerodynamischer Durchmesser ≤ 2.5 μm), Arsen, Anthracycline und andere exogene Chemikalien eines oder mehrere der beschriebenen KCs aufweisen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die KCs genutzt werden könnten, um potenzielle kardiovaskuläre Toxine zu identifizieren und Testmethoden zu definieren, mit denen die kardiovaskuläre Toxizität umfassender und standardisierter als mit den derzeitigen Ansätzen bewertet werden kann.
Guyton und Schubauer-Berigan (2021). „Eingeladener Kommentar: Priorisierung chemischer Tests und Bewertungen mithilfe validierter In-vitro -Assays für wichtige Eigenschaften“. Environmental Health Perspectives. 129(7): 71303. Online-Veröffentlichung: 21. Juli. PMID : 34287027. PMCID: PMC8312475 . doi: 10.1289/EHP9507.
Zusammenfassung: Keine verfügbar.
Rusyn et al. (2021). „Schlüsseleigenschaften humaner Hepatotoxine als Grundlage für die Identifizierung und Charakterisierung der Ursachen von Lebertoxizität“. Hepatology. 9. Juni 2021. Online-Vorabveröffentlichung. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999
Zusammenfassung: Die Identifizierung von Gefahren hinsichtlich leberschädigender Wirkungen ist ein entscheidender Schritt bei der Sicherheitsbewertung von Arzneimitteln und anderen Chemikalien. Aktuelle Testverfahren zur Beurteilung der Hepatotoxizität stützen sich maßgeblich auf präklinische Tierstudien und Humandaten (Epidemiologie und klinische Studien). Das mechanistische Verständnis der molekularen und zellulären Signalwege, die Hepatotoxizität verursachen oder verschlimmern können, ist weit fortgeschritten und vielversprechend für die Identifizierung lebertoxischer Substanzen. Eine der Herausforderungen bei der Übertragung mechanistischer Erkenntnisse in fundierte Entscheidungen über potenzielle Hepatotoxizität ist das Fehlen eines systematischen Ansatzes zur Integration dieser Daten, um lebertoxische Gefahren zu identifizieren. In jüngster Zeit wurden deutliche Verbesserungen bei der Gefahrenidentifizierung von Karzinogenen, reproduktionstoxischen Substanzen für Frauen und Männer sowie endokrinen Disruptoren mithilfe des Ansatzes der Schlüsselmerkmale erzielt. In diesem Artikel beschreiben wir die Methoden zur Identifizierung von Schlüsselmerkmalen humaner lebertoxischer Substanzen und geben Beispiele für deren Anwendung zur systematischen Identifizierung, Organisation und Nutzung mechanistischer Daten bei der Identifizierung lebertoxischer Substanzen.
Barupal et al., (2021). „Priorisierung von Krebsrisikobewertungen für IARC -Monographien mittels eines integrierten Ansatzes aus Datenbankfusion und Text Mining“. Environ Int. 156:106624. Online-Vorabveröffentlichung am 10. Mai. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.
Zusammenfassung: Hintergrund: Die systematische Auswertung von Literaturdaten zu den Krebsrisiken durch Expositionen ist ein wesentlicher Bestandteil von Strategien zur Krebsprävention. Umfang und Menge der Evidenz für potenziell krebserregende Stoffe können von wenigen bis zu Tausenden von Publikationen reichen. Daher ist ein komplexes, systematisch geplantes und sorgfältiges Verfahren erforderlich, um krebserregende Substanzen zu identifizieren, zu priorisieren und zu bewerten. Zur Unterstützung dieses Prozesses können Datenbankfusion, Chemoinformatik und Text-Mining-Techniken in einem integrierten Ansatz kombiniert werden, um die Priorisierung, Auswahl und Gruppierung von Substanzen zu erleichtern.
Ergebnisse: Wir haben diese Techniken auf Substanzen angewendet, die für die IARC-Monographien-Bewertungen im Zeitraum 2020–2024 empfohlen wurden. In einem innovativen Ansatz wurden PubMed-Filter zur Erfassung der Krebsepidemiologie, wichtiger Eigenschaften von Karzinogenen, chemischer Listen aus 34 für die Krebsforschung relevanten Datenbanken, der Gruppierung chemischer Strukturen und eines auf Literaturdaten basierenden Clusterings integriert. Dieser Ansatz wurde auf 119 Substanzen angewendet, die von einer Beratungsgruppe für zukünftige IARC-Monographien-Bewertungen empfohlen wurden. Er ermöglichte zudem eine rationale Gruppierung dieser Substanzen und trägt zum Verständnis des Umfangs und der Komplexität relevanter Informationen sowie wichtiger Lücken in der Abdeckung der verfügbaren Studien zur Krebsätiologie und -karzinogenese bei.
Fazit: Ein neuer datenwissenschaftlicher Ansatz wurde auf verschiedene Wirkstoffe angewendet, die für die Bewertung des Krebsrisikos empfohlen werden, und seine Anwendungsmöglichkeiten für die IARC-Monographien werden aufgezeigt. Der Priorisierungsansatz steht auf der Website www.cancer.idsl.me zur Verfügung, um Krebswirkstoffe zu bewerten.
Madia et al., (2021). „Integration von Daten über verschiedene Toxizitätsendpunkte hinweg zur verbesserten Sicherheitsbewertung von Chemikalien: das Beispiel der Karzinogenitätsbewertung“. Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278 . doi: 10.1007/s00204-021-03035-x . Online-Vorabveröffentlichung.
Zusammenfassung: Angesichts der Notwendigkeit, die Bewertung von Konsumgütern gemäß der EU-Chemikalienstrategie für Nachhaltigkeit zu verbessern, haben wir eine Methodik zur Gefahrenbewertung entwickelt. Diese kombiniert Informationen verschiedener systemischer Toxizitätsendpunkte und integriert diese mit neuen methodischen Ansätzen. Dadurch werden mechanistische Informationen einbezogen, um redundante In-vivo-Studien zu vermeiden, die Abhängigkeit von Endpunkttests zu minimieren und letztendlich effiziente Teststrategien zu entwickeln. Wir präsentieren hier die Anwendung unserer Methodik zur Karzinogenitätsbewertung und ordnen die verfügbaren Informationen aus Toxizitätstestmethoden über verschiedene Endpunkte hinweg den wichtigsten Eigenschaften von Karzinogenen zu. Die Testmethoden werden analysiert, um die von ihnen bereitgestellten Informationen systematisch zu organisieren und so die Beschreibung der Toxizitätsmechanismen zu ermöglichen, die zu unerwünschten Wirkungen führen. Dieser integrierte Ansatz bietet eine flexible und ressourcenschonende Möglichkeit, Testmethoden mit verfügbaren Richtlinien optimal zu nutzen, um die regulatorischen Anforderungen an die systemische Toxizitätsbewertung zu erfüllen und gleichzeitig die Integration neuer Methoden zu ermöglichen.
*Rider CV et al. (2021). „Nutzung der Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen zur Entwicklung der Forschung über chemische Gemische und Krebs“. Environmental Health Perspectives. 129(3):35003. Epub 2021 Mär 30. PMID: 33784186 . doi: 10.1289/EHP8525.
Hintergrund: Menschen sind im Laufe ihres Lebens zahlreichen Chemikalien ausgesetzt. Viele dieser Chemikalien weisen eines oder mehrere der Hauptmerkmale von Karzinogenen auf oder interagieren mit Prozessen, die in den Kennzeichen von Krebs beschrieben sind. Daher ist die Bewertung der Auswirkungen von Chemikaliengemischen auf die Krebsentstehung ein wichtiges Forschungsgebiet. Zu den Herausforderungen bei der Konzeption von Forschungsstudien zur Bewertung der kombinierten Wirkung von Chemikalien auf das Krebsrisiko gehören der Zeitaufwand für die Durchführung der Experimente aufgrund der langen Latenzzeit und die Wahl eines geeigneten Versuchsdesigns. Ziele: Ziel dieser Arbeit ist es, die Notwendigkeit der Entwicklung eines Forschungsprogramms zu Gemischen von Umweltchemikalien und ihrem Krebsrisiko darzulegen und empfohlene Vorgehensweisen zu beschreiben. Methoden: Eine Arbeitsgruppe, bestehend aus den Koautoren, konzentrierte sich auf die Konzeption von Gemischstudien zur Unterstützung der Krebsrisikobewertung im Rahmen eines umfassenderen Vorhabens zur Präzisierung der Hauptmerkmale von Karzinogenen und zur Erforschung ihrer Anwendung. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe überprüften die Hauptmerkmale von Karzinogenen, die Kennzeichen von Krebs und die Gemischforschung hinsichtlich anderer Krankheitsendpunkte. Die Gruppe diskutierte Optionen für die Entwicklung praktikabler Projekte zur Bewertung der kombinierten Wirkungen von Umweltchemikalien auf die Krebsentstehung. Ergebnisse und Diskussion: Es wurden drei Ansätze zur Entwicklung eines Forschungsprogramms zur Bewertung der Auswirkungen von Stoffgemischen auf die Krebsentstehung vorgeschlagen: ein chemisches Screening-Verfahren, ein auf transgenen Modellen basierendes Verfahren und ein krankheitszentriertes Verfahren. Die jeweiligen Vor- und Nachteile werden diskutiert.
McKeon et al. (2021). „Umweltexposomik und Lungenkrebsrisikobewertung im Großraum Philadelphia anhand von Gefahrenindizes auf Postleitzahlenebene“. Environmental Science and Pollution Research. PMID: 33611735. doi: 10.1007/s11356-021-12884-z . Online-Vorabveröffentlichung.
Zusammenfassung: Um Methoden zur Bewertung umweltbedingter Expositionen im Zusammenhang mit dem Lungenkrebsrisiko zu veranschaulichen, untersuchten wir anthropogene Luftschadstoffdaten in einem Ballungsraum. Hierfür nutzten wir das Toxic Release Inventory (TRI) der US-Umweltschutzbehörde (US-EPA) (1987–2017) sowie PM₂.₅- ( 1998–2016) und NO₂- Konzentrationen (1996–2012) aus NASA-Satellitendaten. Wir analysierten Chemikalien anhand der folgenden fünf Expositionsmerkmale: (1) Krebsklassifizierung der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC); (2) Priorität der polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAK) gemäß EPA-Richtlinien; (3) Bestandteil von Dieselabgasen; (4) Status als flüchtige organische Verbindung (VOC); und (5) Nachweis der Lungenkarzinogenese. Die in PubChem veröffentlichten Artikel wurden hinsichtlich des Vorkommens von zehn Schlüsseleigenschaften krebserregender Stoffe in Bezug auf diese Chemikalien ausgewertet. Postleitzahlengebiete mit höherer Belastung wurden auf zwei Arten identifiziert: (1) durch die kombinierte mittlere Belastung aller Faktoren und (2) durch einen Gefahrenindex, der mittels eines mehrstufigen multikriteriellen Entscheidungsanalyseverfahrens (MMCDA) abgeleitet wurde. Flüchtige organische Verbindungen (VOCs) und Karzinogene der IARC-Gruppe 1 machten 82.3 % bzw. 11.5 % der gemeldeten TRI-Emissionen aus. Postleitzahlengebiete entlang von Hauptverkehrsstraßen wiesen tendenziell eine höhere Belastung auf. Der MMCDA-Ansatz lieferte Gefahrenindizes auf Basis von geschätzter Toxizität, Häufigkeit und Persistenz zur Risikobewertung. Obwohl bereits zahlreiche Studien den Zusammenhang zwischen Umwelteinflüssen und Lungenkrebsrisiko beschreiben, entwickelt diese Studie eine Methode zur Integration dieser Belastungen in bevölkerungsbezogene Belastungsschätzungen. Diese könnten in zukünftige Lungenkrebs-Screening-Studien einfließen und die Überwachung der Lungenkrebsinzidenz im öffentlichen Gesundheitswesen verbessern. Unsere Methodik kann auch zur Untersuchung anderer schädlicher Belastungen im Zusammenhang mit anderen Krebsarten angewendet werden.
Gualtieri AF (2021). „Überbrückung der Lücke zwischen Toxizität und Karzinogenität von Mineralfasern durch Verknüpfung der kristallchemischen und physikalischen Parameter der Fasern mit den Schlüsseleigenschaften von Krebs“. Current Research in Toxicology. 2:42-52. PMCID: PMC8320635 . https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005
Luftgetragene Fasern, insbesondere Asbest, stellen eine erhebliche Gefahr für die menschliche Gesundheit dar, da die Exposition gegenüber diesen speziellen Partikeln bösartige Erkrankungen wie Lungenkrebs und Mesotheliom verursachen kann. Weltweit konzentrieren sich derzeit viele Forscher darauf, die pathobiologischen Mechanismen der durch pathogene Fasern ausgelösten Karzinogenese vollständig zu verstehen. In diesem Zusammenhang stellt die vorliegende Arbeit einen neuen Ansatz vor, um zu korrelieren, wie und in welchem Ausmaß die physikalischen/kristallchemischen und morphologischen Parameter (einschließlich Länge, chemischer Zusammensetzung, Biostabilität und Oberflächeneigenschaften) von Mineralfasern – mit besonderem Fokus auf Asbest – schwerwiegende negative Auswirkungen haben. Das nachfolgend beschriebene Modell versucht konzeptionell, die Lücke zwischen Toxizität und Karzinogenität von Mineralfasern zu schließen und hat mehrere Implikationen: 1) Es bietet ein Instrument zur Messung der Toxizität und des pathogenen Potenzials von Asbestmineralien und ermöglicht eine quantitative Einordnung der verschiedenen Typen ( z . B. Chrysotil vs. Krokydolith); 2) es kann die Toxizität und Pathogenität von „nicht regulierten“ oder nicht klassifizierten Fasern vorhersagen. 3) Sie offenbart die Parameter einer Mineralfaser, die aktiv wichtige Eigenschaften von Krebs stimulieren, und bietet somit eine Strategie für die Entwicklung spezifischer Strategien und Therapien zur Krebsprävention.
Chappell et al. (2021) . „Kein karzinogenes Potenzial für Steviolglykoside – Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Evidenz.“ Food Chem Toxicol. 2021 Feb 12;112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016/j.fct.2021.112045
Steviolglykoside sind in den Blättern der Stevia rebaudiana-Pflanze vorhanden, haben einen süßen Geschmack und werden seit Jahrhunderten als Süßungsmittel verwendet. Um auf früheren maßgeblichen Sicherheitsbewertungen von Steviolglykosiden aufzubauen, wurde eine systematische Bewertung mechanistischer Daten in Bezug auf Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCCs) durchgeführt. Über 900 KCC-relevante Endpunkte aus Peer-Review-Literatur und Hochdurchsatz-Screening-Daten (ToxCast / Tox21) wurden für einzelne Steviolglykoside und -derivate, Metaboliten und Ganzblattextrakte identifiziert. Die meisten Daten (sowohl in vivo als auch in vitro, einschließlich menschlicher Zellen) zeigten Inaktivität. Die Studien wurden nach Qualität und Relevanz gewichtet. Obwohl Daten für acht der zehn KCC verfügbar waren, stellen Genotoxizität, oxidativer Stress, Entzündung und Zellproliferation / Zelltod die KCCs mit den meisten Daten dar. Die Daten für diese KCC zeigen hauptsächlich eine vorteilhafte Aktivität (entzündungshemmend, antioxidativ und antiproliferativ). Nach der Integration aller Daten und unter Berücksichtigung der Studienqualität und -relevanz zeigte die Gesamtheit der Nachweise einen allgemeinen Mangel an genotoxischer und krebserzeugender Aktivität für Steviolglykoside. Dies steht im Einklang mit früheren behördlichen Entscheidungen und steht im Einklang mit dem Fehlen einer Tumorreaktion in zweijährigen Bioassays für Nagetierkrebs. Die Ergebnisse stützen frühere Schlussfolgerungen, dass Steviolglykoside beim Menschen wahrscheinlich nicht krebserregend sind.
Chappell et al. (2021) . Bewertung mechanistischer Daten zur durch sechswertiges Chrom induzierten Darmkrebserkrankung bei Nagetieren anhand der wichtigsten Eigenschaften von Karzinogenen. Toxicol Sci. 6. Januar; kfaa187. PMID: 33404626. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa187
Orale Exposition gegenüber sechswertigem Chrom (Cr (VI)) induziert bei Mäusen Darmtumoren. Mutagene und nicht mutagene Wirkmechanismen (MOAs) wurden von verschiedenen Regulierungsbehörden weltweit akzeptiert, wobei letztere eine durch Zytotoxizität induzierte regenerative Zellproliferation beinhalten. Es bestehen jedoch weiterhin Bedenken, dass alle möglichen MOAs nicht vollständig berücksichtigt wurden. Um das Potenzial für alternative MOAs auszuschöpfen, wurden mechanistische Daten ausgewertet, die in den beiden vorhandenen MOAs nicht enthalten waren. Relevante Daten wurden identifiziert und nach Schlüsselmerkmalen von Karzinogenen (KCCs) organisiert; Literatur zu Epigenetik, Immunsuppression, Rezeptor-vermittelten Effekten und Immortalisierung wurde überprüft, um mögliche Schlüsselereignisse im Zusammenhang mit einer alternativen MOA zu identifizieren. Über 200 Referenzen wurden auf diese vier KCCs untersucht und basierend auf der Relevanz für das Forschungsziel (dh in vivo, orale Exposition, Magen-Darm-Gewebe) weiter priorisiert. Für diese KCCs waren nur minimale intestinale Daten verfügbar, und es gab keine Hinweise auf zugrunde liegende Mechanismen oder Schlüsselereignisse, die in den beiden vorgeschlagenen MOAs nicht bereits vertreten sind. Während beispielsweise eine epigenetische Dysregulation von DNA-Reparaturgenen nachgewiesen wurde, wurden epigenetische Effekte im Darmgewebe nicht gemessen, und es wurde gezeigt, dass Cr (VI) keine DNA-Schäden im Darmgewebe verursacht. Hochdurchsatz-Screening (HTS) -Daten in Bezug auf die KCCs wurden ebenfalls ausgewertet, wobei die Aktivität im Allgemeinen auf die beiden anerkannten MOAs beschränkt war. Insgesamt wurden keine plausiblen alternativen MOAs (oder Schlüsselereignisse) zusätzlich zu den zuvor für Cr (VI) SI-Tumoren vorgeschlagenen identifiziert.
Vandenberg und Bugos (2021) . „Bewertung der Auswirkungen des Lebensmittelkonservierungsmittels Propylparaben auf die öffentliche Gesundheit: Wurde diese Chemikalie jahrzehntelang sicher verwendet?“ Curr Environ Health Rep. doi: 10.1007/s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6
Zweck: Parabene sind Chemikalien, die Alkylester der p-Hydroxybenzoesäure enthalten und dadurch antimikrobielle, antimykotische und konservierende Eigenschaften besitzen. Propylparaben (PP) ist ein Paraben, das in Körperpflegeprodukten, Kosmetika, Arzneimitteln und Lebensmitteln weit verbreitet ist. In diesem Review gehen wir auf die anhaltende Kontroverse um die Sicherheit von Parabenen und insbesondere von PP ein. Diese Chemikalien haben große öffentliche Aufmerksamkeit erregt, nachdem vor fast 20 Jahren veröffentlichte Studien mögliche Zusammenhänge zwischen PP-Exposition und Brustkrebs nahelegten.
Aktuelle Erkenntnisse: Wir nutzen hier Schlüsseleigenschaften und einen systematischen Ansatz zur Bewertung der endokrinen Wirkung von PP auf Basis bekannter endokriner Disruptoren. Dabei prüfen wir, ob die Einstufung als schwaches Östrogen die Bedenken der Öffentlichkeit hinsichtlich der Exposition des Menschen gegenüber PP ausräumen sollte. Wir analysieren zudem die verfügbaren Daten aus Nagetier- und Humanstudien, um zu verdeutlichen, wie die großen Datenlücken in Gefahrenbewertungen Zweifel an den aktuellen Einschätzungen der Aufsichtsbehörden zur Sicherheit von PP aufkommen lassen. Abschließend gehen wir auf den Zirkelschluss ein, der nahelegt, dass PP aufgrund seiner jahrzehntelangen Verwendung sicher sein müsse. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Beweislage für die sichere Verwendung von PP in Lebensmitteln, Kosmetika und Konsumgütern unzureichend ist.
Vandenberg et al. (2020). „ Agrochemikalien mit östrogenen endokrin wirksamen Eigenschaften: Was haben wir gelernt?“ Mol Cell Endocrinol. 1. Dez.; 518:110860. doi: 10.1016/j.mce.2020.110860. PMID : 32407980. DOI: 10.1016/j.mce.2020.110860
Viele Agrochemikalien haben endokrin wirkende Eigenschaften. Eine Untergruppe dieser Chemikalien wird als „östrogen“ bezeichnet. In diesem Aufsatz beschreiben wir verschiedene Möglichkeiten, wie Chemikalien, die in der Pflanzenproduktion verwendet werden, die Östrogensignalisierung beeinflussen können. Anhand von drei Agrochemikalien als Beispiel (DDT, Endosulfan und Atrazin) veranschaulichen wir, wie Screening-Tests wie die EDSP Tier 1-Assays der US-amerikanischen EPA als First-Pass-Ansatz zur Bewertung von Agrochemikalien auf endokrine Aktivität verwendet werden können. Anschließend wenden wir den Ansatz „Schlüsselmerkmale“ an, um zu veranschaulichen, wie Chemikalien wie DDT zusammen mit der Definition eines endokrinen Disruptors durch die Weltgesundheitsorganisation bewertet werden können, um Datenlücken zu identifizieren. Wir schließen mit der Beschreibung wichtiger Themen, die bei der Bewertung und Regulierung hormonell aktiver Agrochemikalien angegangen werden müssen, einschließlich Gemischeffekten, Bemühungen zur Reduzierung des Einsatzes von Wirbeltieren, der Priorisierung chemischer Stoffe und der Verbesserung der Gefährdungs-, Expositions- und Risikobewertung.
Guyton und Smith (2020). „Identifizierung von Karzinogenen anhand von 10 Schlüsselmerkmalen: Ein neuer, auf Mechanismen basierender Ansatz“. In: Weltkrebsbericht: Krebsforschung zur Krebsprävention, Kapitel 3.11, S. 177–183, herausgegeben von Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, veröffentlicht von der Internationalen Agentur für Krebsforschung, Lyon, Frankreich. Verfügbar unter: http://publications.iarc.fr/586.
*Guo et al. (2020). „Benzolbedingte Immunsuppression und chronische Entzündung beim Menschen: eine systematische Übersicht.“ Occup Environ Med 2020;oemed-2020-106517.
Zielsetzung: Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Immunsystem eng mit der Krebsentstehung verknüpft ist. Zwei Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen, bei denen das Immunsystem eine zentrale Rolle spielt, sind chronische Entzündung und Immunsuppression. In dieser systematischen Übersichtsarbeit untersuchten wir den Zusammenhang zwischen chronischen Entzündungen und Immunsuppression im Zusammenhang mit Benzol, einer weit verbreiteten Industriechemikalie. Benzol ist nachweislich Auslöser von akuter myeloischer Leukämie und steht im Verdacht, Non-Hodgkin-Lymphome zu verursachen – zwei Krebsarten des blutbildenden Systems, die Immunzellen betreffen. Methoden: Wir führten eine systematische Suche in PubMed und Embase nach allen relevanten Studien durch. Dabei verwendeten wir eine Kombination aus Medical Subject Headings (MeSH) und ausgewählten Schlüsselwörtern. Das detaillierte Studienprotokoll, einschließlich der Suchstrategie, wurde bei PROSPERO, dem internationalen Register für systematische Übersichtsarbeiten, registriert (#CRD42019138611). Ergebnisse: Basierend auf allen in der abschließenden Auswertung berücksichtigten Humanstudien berichten wir über neue Hinweise auf eine durch Benzol hervorgerufene Immunsuppression des adaptiven Immunsystems und eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit der Folge von Entzündungen. Insbesondere senkt Benzol die Anzahl weißer Blutkörperchen, vor allem von Lymphozyten wie CD4 + -T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen, signifikant und erhöht bereits bei geringer Exposition proinflammatorische Biomarker.
Schlussfolgerung: Nach unserem besten Wissen ist dies die erste umfassende Überprüfung der Immuntoxizität von Benzol beim Menschen. Basierend auf den Ergebnissen dieser Übersicht schlagen wir zwei mögliche immuntoxische Mechanismen vor, wie Benzol Leukämie / Lymphom induziert: (1) Krebsinvasion durch proinflammatorische Zytokinproduktion und (2) Krebsförderung durch beeinträchtigte Immunüberwachung. Weitere Studien sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen der Benzolexposition und ihren Auswirkungen auf das Immunsystem zu bestätigen.
Sone et al. (2020). „Gefahrenbewertung der Luftverschmutzung mittels des Schlüsselcharakteristika-Ansatzes.“ IOP Conf. Ser.: Earth Environ. Sci. 496 012004.
Das Schlüsselmerkmal (KC) als neuer Ansatz, der auf mechanistischen Erkenntnissen basiert, wurde von der Arbeitsgruppe des IARC-Monographienprogramms aufgezeigt. Menschliche Karzinogene wie weisen ein oder mehrere Schlüsselmerkmale auf, die damit zusammenhängen, wie sie Krebs verursachen, und verschiedene krebserregende Mittel weisen unterschiedliche Spektren dieser Schlüsselmerkmale auf. Luftverschmutzung ist eines der Hauptanliegen der menschlichen Gesundheit für die in Asien lebenden Menschen, da die Luftverschmutzung viele verschiedene menschliche Karzinogene enthält, darunter Schwermetalle und flüchtige Verbindungen. elektrophile Verbindungen und polyaromatische Kohlenwasserstoffverbindungen. In dieser Studie untersuchten wir Luftverschmutzungsgemische, die aus Diesel- und Benzinmotorabgasen stammen, nach einem mechanismusbasierten Ansatz. Wir haben zuerst eine KC-Analyse von organischen Verbindungen von Dieselabgasen in der IARC-Monographie 105 unter Verwendung von Daten biologischer Testergebnisse aus der PubChem-Datenbank durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass einige PAK unter diesen Verbindungen stark auf den Arylkohlenwasserstoffrezeptor, den Kernfaktor Erythroid 2 wie 2, das NR1I2 / 3-Kernrezeptor-Unterfamilie 1, Gruppe I, Mitglied 2/3, ansprechen. Ferner analysierten wir KCs von Wasserextraktmischungen aus Dieselabgaspartikeln (DEP-WM) unter Verwendung von Genexpressionswerten in der Mauslunge, die durch Exposition gegenüber DEP-WM induziert wurden. Die KC von DEP-WM zeigte eine Lipid-bezogene Kernrezeptor-Signalübertragung und einen apoptotischen Signalweg, was darauf hindeutet, dass DEP-WM den Lipidstoffwechsel in Lungengeweben beeinflusst. Somit ist die KC-Methode zur hochpräzisen Beurteilung eines Gemisches aus Luftverschmutzung nützlich.
Calaf et al. (2020). „Endokrine Disruptoren aus der Umwelt, die Brustkrebs beeinflussen (Übersicht).“ Oncology Letters 20: 19-32.
Die Bewertung krebserregender Substanzen aus der Umwelt stellt Wissenschaftler vor eine Herausforderung. Kürzlich wurde ein neuer Ansatz entwickelt, der auf zehn Schlüsseleigenschaften von humanen Karzinogenen basiert, die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) klassifiziert werden. Die Karzinogenese hängt von verschiedenen Mechanismen und Faktoren ab, darunter genetische, infektiöse (Bakterien, Viren) und umweltbedingte (Chemikalien) Faktoren. Endokrine Disruptoren sind exogene Chemikalien, die durch ihre Wechselwirkung mit Östrogenrezeptoren oder deren Signalwegen die Funktion des endokrinen Systems beeinträchtigen und so negative Auswirkungen auf die normale Brustentwicklung haben und Krebs auslösen können. Es handelt sich um heterogene Chemikalien, zu denen zahlreiche synthetische Substanzen gehören, die weltweit in der Landwirtschaft, der Industrie und in Konsumgütern eingesetzt werden. Zu den häufigsten zählen Weichmacher wie Bisphenol A (BPA), Pestizide wie Dichlordiphenyltrichlorethan (DCTE) und polychlorierte Biphenyle (PCB). Xenöstrogene scheinen eine wichtige Rolle bei der Zunahme von Brustkrebs in den Vereinigten Staaten und vielen anderen Ländern zu spielen. Mehrere Studien belegen die Rolle von Organochlor-Xenöstrogenen bei Brustkrebs. Die kumulative Östrogenexposition von Frauen führt demnach zu einem erhöhten Risiko für diese Krebsart. Faktoren wie Lebensstil und Ernährung tragen ebenfalls zur erhöhten Inzidenz dieser Erkrankung bei. Ziel der vorliegenden Studie war es, diese chemischen Verbindungen anhand der von der IARC definierten Schlüsseleigenschaften, insbesondere im Hinblick auf Brustkrebs, zu analysieren, um festzustellen, ob es sich um Karzinogene handelt, und um ein Modell für zukünftige Analysen anderer endokriner Disruptoren zu entwickeln. doi: 10.1007/s10911-013-9275-7
Chappell GA et al. (2020). Fehlendes karzinogenes Potenzial für Acesulfam-Kalium – Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Evidenz. Food and Chemical Toxicology 141: 111375
Die Sicherheit kalorienarmer und kalorienfreier Süßstoffe ist weiterhin Gegenstand allgemeiner Besorgnis. Es liegen umfangreiche Belege dafür vor, dass der kalorienfreie Süßstoff Acesulfam-Kalium (Ace K) nicht karzinogen wirkt. Ziel dieser Bewertung war die systematische Analyse verfügbarer mechanistischer Daten mithilfe eines Rahmens, der vorgeschlagene Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen (KCCs) quantitativ in die Gesamtheit der Evidenz integriert. Über 800 KCC-relevante Endpunkte aus verschiedenen In-vitro- und In-vivo -Assays wurden hinsichtlich Qualität, Relevanz und Aktivität bewertet und integriert, um die Gesamtstärke der Evidenz für die Plausibilität eines Wirkmechanismus von Ace K über die KCCs zu bestimmen. Insgesamt zeigte sich keine Aktivität in den identifizierten KCCs (integrierter Gesamtscore <0 und keine „starke“ Kategorisierung für Aktivitätsnachweise). Zusammen mit dem Fehlen behandlungsbedingter Tumoreffekte in Nagetier-Bioassays stützen diese Ergebnisse die Schlussfolgerung, dass Ace K wahrscheinlich keine karzinogene Reaktion auslöst. Bei dieser Bewertung wurde eine Gewichtung der Beweislage angewendet, die die Berücksichtigung von Faktoren wie Zuverlässigkeit, Stärke des Modellsystems, Aktivität und Dosis in einem komplexen und heterogenen Datensatz sowie die letztendliche Integration mehrerer Datenströme in die Bewertung des Krebsrisikos umfasst.
*La Merrill, MA, et al. (2020). „Konsens über die wichtigsten Eigenschaften endokrin wirksamer Chemikalien als Grundlage für die Gefahrenidentifizierung.“ Nat Rev Endocrinol 16(1): 45-57.
Endokrin wirkende Chemikalien (EDCs) sind exogene Chemikalien, die die Hormonwirkung beeinträchtigen und dadurch das Risiko von gesundheitsschädlichen Folgen wie Krebs, Fortpflanzungsstörungen, kognitiven Defiziten und Fettleibigkeit erhöhen. Eine komplexe Literatur mechanistischer Studien liefert Hinweise auf die Gefahren einer EDC-Exposition. Es gibt jedoch keine allgemein anerkannte systematische Methode zur Integration dieser Daten, um die Identifizierung von EDC-Gefahren zu erleichtern. Inspiriert von Arbeiten zur Verbesserung der Gefahrenidentifizierung von Karzinogenen mithilfe von Schlüsselmerkmalen (KCs) haben wir zehn KCs von EDCs entwickelt, die auf unserem Wissen über Hormonwirkungen und EDC-Effekte basieren. In dieser Experten-Konsenserklärung beschreiben wir die Logik, mit der diese KCs identifiziert werden, und die Assays, die zur Bewertung mehrerer dieser KCs verwendet werden könnten. Wir überlegen, wie diese zehn KCs verwendet werden können, um mechanistische Daten bei der Bewertung von Chemikalien als EDCs zu identifizieren, zu organisieren und zu nutzen, und wir verwenden Diethylstilbestrol, Bisphenol A und Perchlorat als Beispiele, um diesen Ansatz zu veranschaulichen.
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8
*Smith, MT et al. (2020). „Die wichtigsten Merkmale von Karzinogenen: Zusammenhang mit den Kennzeichen von Krebs, relevanten Biomarkern und Assays zu deren Messung.“ Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346
Hintergrund: Die Schlüsselmerkmale (KCs) menschlicher Karzinogene bieten einen einheitlichen Ansatz für die Bewertung mechanistischer Belege bei der Identifizierung von Krebsgefahren. Organisationen und Einzelpersonen, die die KCs anwenden, wurden um Verfeinerungen des Ansatzes gebeten. Methoden: Wir haben ein Expertengremium mit Kenntnissen über Karzinogenese und Erfahrung in der Anwendung der KCs bei der Identifizierung von Krebsgefahren zusammengestellt. Wir nutzten dieses Fachwissen und eine Prüfung der Literatur, um jedes KC klarer zu beschreiben. aktuelle und aufkommende Assays und In-vivo-Biomarker identifizieren, mit denen sie gemessen werden können; und Empfehlungen für die zukünftige Assay-Entwicklung abgeben. Ergebnisse: Wir fanden heraus, dass sich die KCs deutlich von den Kennzeichen von Krebs unterscheiden, dass Wechselbeziehungen zwischen den KCs genutzt werden können, um den KC-Ansatz (und das Verständnis der Umweltkarzinogenese) zu stärken, und dass der KC-Ansatz auf die systematische Bewertung von anwendbar ist ein breites Spektrum potenzieller Krebsgefahren in vivo und in vitro. Wir haben Lücken in der Abdeckung der KCs durch aktuelle Assays identifiziert. Schlussfolgerung: Zukünftige Bemühungen sollten die Breite, Spezifität und Sensitivität validierter Assays und Biomarker erweitern, mit denen die 10 KCs gemessen werden können. Auswirkungen: Die Verfeinerung des KC-Ansatzes wird die Identifizierung von Karzinogenen verbessern und beschleunigen, ein erster Schritt in der Krebsprävention.
Temkin, AM et al. (2020). „Anwendung der wichtigsten Merkmale von Karzinogenen auf per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen.“ Int Journal Env Res and Public Health 17, 1668.
Per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen (PFAS) bilden eine große Gruppe von umweltpersistenten Chemikalien, die in Industrie- und Konsumprodukten eingesetzt werden. Die Exposition des Menschen gegenüber PFAS ist weit verbreitet; PFAS-Kontaminationen wurden im Trinkwasser, in Lebensmitteln und im Serum nahezu aller Menschen nachgewiesen. Das am besten untersuchte Mitglied der PFAS-Klasse, Perfluoroctansäure (PFOA), induziert Tumore in Tierversuchen und wird mit einem erhöhten Krebsrisiko beim Menschen in Verbindung gebracht. Auch GenX, eine der PFOA-Ersatzchemikalien, induziert Tumore in Tierversuchen. Anhand des Rahmenwerks der wichtigsten Merkmale von Karzinogenen (KEYC) zur Identifizierung von Krebsgefahren analysierten wir die vorhandenen epidemiologischen, toxikologischen und mechanistischen Daten zu 26 verschiedenen PFAS. Wir fanden starke Hinweise darauf, dass mehrere PFAS oxidativen Stress induzieren, immunsuppressiv wirken und rezeptorvermittelte Effekte modulieren. Zudem fanden wir Hinweise darauf, dass einige PFAS epigenetische Veränderungen hervorrufen und die Zellproliferation beeinflussen können. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass PFAS nicht genotoxisch sind und im Allgemeinen keiner metabolischen Aktivierung unterliegen. Derzeit liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob PFAS chronische Entzündungen fördern, die Zellimmortalisierung bewirken oder die DNA-Reparatur beeinträchtigen. Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um die Datenlücken zu schließen, gibt es Hinweise darauf, dass einige PFAS eines oder mehrere der wichtigsten Merkmale von Karzinogenen aufweisen. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668
Wikoff, DS et al. (2020). Fehlendes karzinogenes Potenzial von Aspartam – Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Evidenz. Food and Chemical Toxicology 135: 110866
Trotz wiederholter Bestätigung der Aspartam-Sicherheit in einer Vielzahl von Lebensmitteln und Getränken besteht weiterhin Interesse an der Erforschung des potenziellen krebserzeugenden Risikos, das mit seinem Verzehr verbunden ist. Ziel dieser Bewertung war es, eine systematische Bewertung der verfügbaren mechanistischen Daten unter Verwendung eines Rahmens zur quantitativen Integration der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCC) durchzuführen. Für Aspartam wurden 1332 Endpunkte auf Qualität und Relevanz bewertet und mithilfe eines Algorithmus quantitativ integriert, um das Potenzial für individuelle KCC-Aktivitäten auf der Grundlage aller verfügbaren Evidenz zu bestimmen, und anschließend im Kontext von Evidenzströmen von Mensch und Tier bewertet. Bei allen KCCs wurde ein allgemeiner Aktivitätsmangel (integrierte Scores <0 und keine „starken“ Kategorisierungen) beobachtet, mit Ausnahme des oxidativen Stressors (Nr. 5), bei dem festgestellt wurde, dass die Aktivität wahrscheinlich nicht mit einer krebserzeugenden Reaktion zusammenhängt. Insgesamt spricht die KCC-basierte Analyse zusammen mit dem Fehlen konsistenter Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren weiterhin für einen Mangel an Karzinogenität aufgrund des Aspartamkonsums. Diese umfassende Bewertung der verfügbaren mechanistischen Daten zeigt, dass ein systematischer Ansatz erforderlich ist, um alle verfügbaren Daten im Rahmen der Verwendung von KCC zur Bewertung der potenziellen Kanzerogenität beim Menschen zu identifizieren und zu bewerten.
*Arzuaga, X., et al. (2019) . „Vorgeschlagene Schlüsseleigenschaften männlicher Reproduktionstoxine als Ansatz zur Organisation und Bewertung mechanistischer Evidenz in Gefahrenbewertungen für die menschliche Gesundheit.“ Environ Health Perspect 127(6): 65001.
HINTERGRUND: Die Bewertung von Chemikalien hinsichtlich ihres Potenzials zur männlichen Reproduktionstoxizität umfasst die Auswertung von Erkenntnissen aus experimentellen, epidemiologischen und mechanistischen Studien. Obwohl mechanistische Erkenntnisse eine wichtige Rolle bei der Gefahrenidentifizierung und der Integration von Evidenz spielen, ist die Identifizierung, das Screening und die Analyse mechanistischer Studien und Ergebnisse aufgrund der Vielfalt an Forschungsmodellen und -methoden sowie der zahlreichen bekannten und vorgeschlagenen Wirkungswege chemikalieninduzierter Toxizität eine anspruchsvolle Aufgabe. Zehn Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen bieten ein wertvolles Instrument zur Strukturierung und Bewertung chemikalienspezifischer Daten anhand potenzieller Wirkmechanismen krebserregender Substanzen. Ein solcher Ansatz wurde jedoch bisher nicht für nicht-kanzerogene Nebenwirkungen entwickelt. ZIELSETZUNG: Ziel dieser Studie war es, eine Reihe von Schlüsseleigenschaften zu identifizieren, die häufig von exogenen Substanzen mit männlicher Reproduktionstoxizität gezeigt werden und zur Identifizierung, Strukturierung und Zusammenfassung mechanistischer Erkenntnisse zu dieser Wirkung genutzt werden können. DISKUSSION: Die Identifizierung von acht Schlüsseleigenschaften männlicher Reproduktionstoxine basierte auf einer Untersuchung bekannter männlicher Reproduktionstoxine sowie etablierter Toxizitätsmechanismen und -wege. Die acht Schlüsseleigenschaften können eine Grundlage für die systematische, transparente und objektive Aufbereitung mechanistischer Erkenntnisse zu chemisch induzierten Effekten auf das männliche Fortpflanzungssystem bilden . https://doi.org/10.1289/EHP5045
Atwood, ST, et al. (2019) . „Neue Perspektiven für die Bewertung des Krebsrisikos durch den Bericht über Karzinogene: Eine Fallstudie unter Anwendung von Read-Across-Methoden bei der Bewertung von Halogenessigsäuren als Nebenprodukte der Wasserdesinfektion.“ Environ Health Perspect 127(12): 125003.
HINTERGRUND: Aufgrund der Vielzahl an Chemikalien, deren Karzinogenität noch nicht getestet wurde, denen Menschen aber ausgesetzt sind, der begrenzten Anzahl jährlich durchgeführter Human- und Tierstudien zu Krebs und des häufigen Bedarfs an zeitnaher Reaktion spielen mechanistische Daten eine zunehmend wichtige Rolle bei der Identifizierung von Karzinogengefahren. ZIELE: Um einen gezielten Ansatz zur Identifizierung relevanter mechanistischer Daten in unserer Krebsrisikobewertung von Halogenessigsäuren (HAAs) zu entwickeln, verwendeten wir verschiedene Methoden, darunter systematische Reviews, die 10 wichtigsten Merkmale von Karzinogenen (KCs) und Read-Across-Methoden. Ziel dieses Kommentars ist es, die Stärken, Grenzen und Herausforderungen dieser Ansätze in einer Krebsrisikobewertung zu diskutieren. METHODEN: Es wurde eine Krebsrisikobewertung für 13 HAAs durchgeführt, die als Nebenprodukte der Wasserdesinfektion vorkommen. Die Literaturrecherche nach mechanistischen Studien konzentrierte sich auf die KCs und die einzelnen HAAs. Die Studien wurden auf Relevanz geprüft und nach KCs und anderen relevanten Daten, einschließlich chemischer Eigenschaften, Toxikokinetik und biologischer Effekte (abgesehen von den KCs), kategorisiert. Die mechanistischen Daten wurden mithilfe der KCs organisiert und die Beweiskraft bewertet. Diese Informationen flossen in die Bestimmung potenzieller Wirkungsmechanismen (MOAs) und in Read-Across-ähnliche Ansätze ein. Drei Read-Across-Optionen wurden in Betracht gezogen: die Bewertung von HAAs als Klasse, als Unterklasse(n) oder als einzelne HAAs (analoger Ansatz). DISKUSSION: Aufgrund von Datenbeschränkungen und -unsicherheiten wurde die Aufnahme als Klasse oder Unterklasse(n) ausgeschlossen und ein analoger Ansatz gewählt. Zwei bromierte HAAs wurden aufgrund ihres Metabolismus und ihrer Ähnlichkeit mit Ausgangschemikalien (getesteten Chemikalien) als Zielchemikalien (ungetestet) identifiziert. Darüber hinaus lagen für vier HAAs mit Tierdaten zu Krebserkrankungen ausreichende Belege für eine mögliche Aufnahme in den Bericht über Karzinogene (RoC) vor. Dies ist das erste Mal, dass die KCs und andere relevante Daten in Kombination mit Read-Across-Prinzipien verwendet wurden, um eine Empfehlung zur Aufnahme von Chemikalien in den RoC zu stützen, für die keine Tierdaten zu Krebserkrankungen vorlagen . https://doi.org/10.1289/EHP5672
Chappell, GA, et al. (2019) . „Kein potenzielles karzinogenes Potenzial für Sucralose – Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Evidenz.“ Food Chem Toxicol: 110898.
Sucralose wird häufig als Zuckerersatz verwendet. Zahlreiche Studien und maßgebliche Übersichtsarbeiten kamen zu dem Schluss, dass Sucralose nicht karzinogen ist, vorwiegend basierend auf Tierversuchen zur Krebsentstehung und Genotoxizitätsdaten. Um die Kenntnisse über das potenzielle karzinogene Potenzial von Sucralose zu erweitern, wurde eine systematische Bewertung mechanistischer Daten durchgeführt. Hierfür wurde ein Rahmenwerk zur quantitativen Integration von Daten zu den vorgeschlagenen Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen (KCCs) verwendet. Daten aus der Fachliteratur und der ToxCast/Tox21-Datenbank wurden mithilfe eines Algorithmus ausgewertet, der die Daten nach Qualität und Relevanz gewichtet. Die resultierende Integration zeigte insgesamt keine Aktivität von Sucralose hinsichtlich der KCCs; für keine der KCCs wurde eine „starke“ Aktivität beobachtet. Fast alle gesammelten Daten, einschließlich derer aus Humanmodellen, zeigten Inaktivität. Die insgesamt fehlende Aktivität in den mechanistischen Daten stimmt mit den Ergebnissen von Tierversuchen zur Krebsentstehung überein. Die wenigen im KCC beobachteten Aktivitäten gingen im Allgemeinen mit methodischen Einschränkungen hinsichtlich Qualität, Dosierung und/oder Modellrelevanz einher, was sich bei der Integration aller verfügbaren Daten deutlich zeigte. Die Ergebnisse dieser umfassenden und integrativen Auswertung mechanistischer Daten stützen frühere Schlussfolgerungen, dass Sucralose beim Menschen wahrscheinlich nicht karzinogen wirkt. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898
Iyer, S. et al. (2019). „Ein integrierter Ansatz unter Verwendung öffentlich zugänglicher Ressourcen zur Identifizierung und Charakterisierung potenziell toxischer Chemikalien: Nachweis-von-
Konzept mit Chemikalien, die Krebswege beeinflussen.“ Toxicol Sci, 169(1), 2019, 14–24.
Wir entwickelten einen integrierten, modularen Ansatz zur Vorhersage der chemischen Toxizität. Dieser basiert auf In-vitro-Assay-Daten, der Verknüpfung molekularer Zielstrukturen mit Krankheitskategorien und einer Software zur Bewertung der chemischen Aktivität und zur Untersuchung struktureller Merkmale (Chemotypen). Wir evaluierten unseren Ansatz in einer Machbarkeitsstudie, um potenziell karzinogene Chemikalien zu identifizieren und zu priorisieren. Aus einer Untergruppe der ToxCast-Plattformen der US-Umweltschutzbehörde (EPA) identifizierten wir 137 Assays, die mit Krebs-Signalwegen in Zusammenhang stehen. Wir ordneten diese Assays wichtigen Merkmalen von Karzinogenen zu und stellten fest, dass sie gemeinsam 5 von 10 Merkmalen erfassen. Mithilfe der Software „Toxicological Prioritization Index“ (TPI) bewerteten wir alle 1061 in den Phasen I und II von ToxCast gescreenten Chemikalien anhand ihrer Aktivität in den ausgewählten Assays, die mit Krebs-Signalwegen in Zusammenhang stehen. Chemikalien, die als biologisch aktive Substanzen (z. B. Arzneimittel) eingesetzt werden, rangierten häufiger in den oberen 50 % als in den unteren 50 %. 23 Chemotypen sind in den obersten 5 % (n = 54) der Chemikalien angereichert. Diese Eigenschaften könnten für ihre Aktivität in Assays zu Signalwegen in Krebszellen von Bedeutung sein. Die biologische Abdeckung der ToxCast-Assays in Bezug auf Signalwege in Krebszellen ist begrenzt, und Kurzzeit-Assays erfassen möglicherweise nicht alle wichtigen biologischen Merkmale. Auch der Metabolismus wird in den Assays nur minimal berücksichtigt. Die Fähigkeit unseres Ansatzes, Chemikalien mit Krebsrisiko zu identifizieren, ist mit den aktuellen Eingangsdaten eingeschränkt. Wir gehen jedoch davon aus, dass unser Ansatz mit zukünftigen Versionen von ToxCast und anderen Daten zur verbesserten Priorisierung und Charakterisierung von Chemikalien angewendet werden kann. Der hier beschriebene neuartige Ansatz und der Machbarkeitsnachweis zur Bewertung von Chemikalien hinsichtlich ihres potenziellen karzinogenen Potenzials sind modular, anpassungsfähig und für sich entwickelnde Datenströme geeignet. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017
*Luderer, U., et al. (2019) . „Vorgeschlagene Schlüsseleigenschaften von reproduktionstoxischen Substanzen für Frauen als Ansatz zur Organisation und Bewertung mechanistischer Daten in der Gefahrenbewertung.“ Environ Health Perspect 127(7): 75001.
HINTERGRUND: Die Identifizierung reproduktionstoxischer Substanzen für Frauen basiert derzeit größtenteils auf integrierten epidemiologischen und In-vivo-toxikologischen Daten und in geringerem Maße auf mechanistischen Daten. Es fehlt ein einheitlicher Ansatz zur systematischen Suche, Organisation, Integration und Bewertung mechanistischer Evidenz für reproduktionstoxische Wirkungen bei Frauen aus verschiedenen Datentypen. ZIEL: Wir wollten einen Ansatz anhand von Schlüsselmerkmalen, ähnlich dem für die Identifizierung von Karzinogenen entwickelten, auf die Identifizierung reproduktionstoxischer Substanzen für Frauen anwenden. METHODEN: Eine Arbeitsgruppe internationaler Experten wurde einberufen, um Mechanismen der chemisch induzierten reproduktionstoxischen Wirkung bei Frauen zu diskutieren und identifizierte 10 Schlüsselmerkmale von Chemikalien, die reproduktionstoxische Wirkungen bei Frauen verursachen: 1) Veränderung der Hormonrezeptor-Signalübertragung; Veränderung der Produktion, Sekretion oder des Metabolismus von Reproduktionshormonen; 2) Genotoxizität der Chemikalie oder ihres Metaboliten; 3) Induktion epigenetischer Veränderungen; 4) mitochondriale Dysfunktion; 5) Induktion von oxidativem Stress; 6) Veränderung der Immunfunktion. 7) verändert die zelluläre Signaltransduktion; 8) verändert direkte Zell-Zell-Interaktionen; 9) verändert Überleben, Proliferation, Zelltod oder Stoffwechselwege; und 10) verändert Mikrotubuli und assoziierte Strukturen. Cyclophosphamid und Diethylstilbestrol (DES), für die in Human- und Tierstudien Reproduktionstoxizität bei Frauen nachgewiesen wurde, weisen als Machbarkeitsnachweis mindestens fünf bzw. drei Schlüsseleigenschaften auf. 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD), für das die epidemiologischen Daten uneinheitlich sind, weist fünf Schlüsseleigenschaften auf. DISKUSSION: Zukünftige Bemühungen sollten sich auf die Bewertung der vorgeschlagenen Schlüsseleigenschaften im Hinblick auf weitere bekannte und vermutete reproduktionstoxische Substanzen für Frauen konzentrieren. Chemikalien, die eine oder mehrere der Schlüsseleigenschaften aufweisen, könnten für weitere Bewertungen und Tests priorisiert werden. Ein Ansatz, der auf Schlüsseleigenschaften basiert, hat das Potenzial, mit wegweisenden Toxizitätstests integriert zu werden, um die Vorhersage der Reproduktionstoxizität von Chemikalien für Frauen zu verbessern und möglicherweise zu verhindern, dass einige Schadstoffe in den allgemeinen Gebrauch gelangen. https://doi.org/10.1289/EHP4971.
Forschungsbericht 297 des NIEHS Superfund Research Program, 4. September 2019
Samet, JM (2019). Die IARC-Monographien : Aktualisierte Verfahren für eine moderne und transparente Evidenzsynthese bei der Identifizierung von Krebsrisiken. J National Cancer Institute 112 (1): 30-37.
Die Monographien der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) wenden strenge Verfahren zur wissenschaftlichen Überprüfung und Bewertung krebserregender Gefahren durch unabhängige Experten an. Die Präambel der IARC-Monographien , in der diese Verfahren dargelegt sind, wurde 2019 auf Empfehlung einer Expertengruppe aus dem Jahr 2018 aktualisiert. Dieser Artikel stellt die wichtigsten Merkmale der aktualisierten Präambel vor – ein bedeutender Meilenstein, der es der IARC ermöglicht, die jüngsten wissenschaftlichen und verfahrenstechnischen Fortschritte der letzten zwölf Jahre seit den letzten Änderungen der Präambel zu nutzen. Die aktualisierte Präambel formalisiert wichtige Entwicklungen, die bereits im Rahmen des Monographienprogramms vorangetrieben wurden . Diese Entwicklungen wurden in einem präzisierten und verbesserten Prozess zur Identifizierung, Überprüfung, Bewertung und Integration von Evidenz zur Ermittlung der Ursachen von Krebs beim Menschen weitergeführt. Zu den umgesetzten Verbesserungen gehören die Stärkung der Methoden systematischer Reviews, eine stärkere Betonung mechanistischer Evidenz auf der Grundlage wichtiger Eigenschaften von Karzinogenen sowie eine stärkere Berücksichtigung von Qualität und Aussagekraft bei der kritischen Bewertung epidemiologischer Studien, einschließlich ihrer Methoden zur Expositionsbewertung. Die aktualisierte Präambel umfasst eine verbesserte Harmonisierung der Bewertungskriterien für die verschiedenen Evidenzquellen sowie ein einstufiges Verfahren zur Integration von Evidenz zu Krebs beim Menschen, Krebs bei Versuchstieren und Mechanismen zur Erstellung von Gesamtbewertungen. Insgesamt bildet sie die Grundlage für eine robustere und transparentere Methode zur Identifizierung karzinogener Gefahren – dem unerlässlichen ersten Schritt in der Krebsprävention. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169
*Smith, MT (2019). „Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen.“ Kapitel 10 in: Übereinstimmung des Tumorstandorts und Mechanismen der Karzinogenese. Hrsg. von Robert A. Baan, Bernard W. Stewart und Kurt Straif. IARC Scientific Publication Nr. 165. IARC, Lyon, Frankreich.
*Fielden, MR, et al. (2018) . „ Modernisierung der Risikobewertung von Therapeutika für Krebserkrankungen beim Menschen .“ Trends Pharmacol Sci 39(3): 232-247.
Die Bewertung des Krebsrisikos von Therapien leidet unter der geringen Übertragbarkeit von Nagetiermodellen der Karzinogenese. Um diese grundlegende Einschränkung zu überwinden, sind neue Ansätze erforderlich, die eine direkte Bewertung des Krebsrisikos beim Menschen und in humanbasierten Zellmodellen ermöglichen. Unser vertieftes Verständnis der Mechanismen der Karzinogenese und des Einflusses von Variationen in der menschlichen Genomsequenz auf das Krebsrisiko motiviert uns, die Bewertung des karzinogenen Risikos von Therapien neu zu überdenken. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet neue Möglichkeiten, dieses Wissen für die Entwicklung einer Reihe von humanbasierten In-vitro-Modellen und Biomarkern zur Bewertung des Krebsrisikos neuartiger Therapien anzuwenden. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005
Guyton, KZ, et al. (2018) . „Key Characteristics Approach to Carcinogenic Hazard Identification.“ Chem Res Toxicol 31(12):1290-1292
Die Bewertung karzinogener Mechanismen stellt eine anspruchsvolle Aufgabe bei der Gefahrenidentifizierung dar, da die mechanistischen Daten umfangreich und vielfältig sind. Ein Bewertungsansatz, der auf zehn Schlüsseleigenschaften humaner Karzinogene basiert, bietet eine ganzheitliche und unvoreingenommene Möglichkeit, diese Herausforderung zu bewältigen. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321
*Guyton, KZ, et al. (2018) . „Anwendung der wichtigsten Merkmale von Karzinogenen zur Identifizierung von Krebsgefahren.“ Carcinogenesis 39(4): 614-622.
Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identifizierten zehn Schlüsselmerkmale (Key Characteristics, KCs), von denen mindestens eines häufig bei bekannten humanen Karzinogenen auftritt. Die KCs beschreiben Eigenschaften eines krebserregenden Stoffes, wie z. B. „genotoxisch“, „immunsuppressiv“ oder „moduliert rezeptorvermittelte Effekte“, und unterscheiden sich von den Kennzeichen von Krebs, den Eigenschaften von Tumoren. Um die Anwendbarkeit und Grenzen der KCs auf verschiedene Substanzen zu bewerten, wurden Methoden und Ergebnisse mechanistischer Datenauswertungen aus acht aktuellen IARC-Monographie-Tagungen zusammengetragen. Ein systematisches Such-, Screening- und Auswertungsverfahren identifizierte eine umfangreiche Literatur mit mehreren KCs für die meisten (12/16) in diesen Tagungen identifizierten Karzinogene der IARC-Gruppe 1 oder 2A. Fünf Karzinogene sind genotoxisch und induzieren oxidativen Stress. Pentachlorphenol, Hydrazin und Malathion zeigten darüber hinaus weitere kritische Faktoren (KCs). Vier weitere, darunter Schweißrauche, wirken immunsuppressiv. Die Gesamtbewertung wurde aufgrund mechanistischer Daten für lediglich zwei Substanzen, Tetrabrombisphenol A und Tetrachlorazobenzol, in Gruppe 2A hochgestuft. Beide Karzinogene modulieren rezeptorvermittelte Effekte in Kombination mit anderen KCs. Für Substanzen der Gruppen 2B und 3 wurden weniger Studien identifiziert, wobei die überwiegende Mehrheit (17/18) nur einen oder gar keinen KC aufwies. Ein objektiver Ansatz zur Identifizierung und Bewertung mechanistischer Studien mit Bezug zu Krebs lieferte somit starke Hinweise auf multiple KCs für die meisten Karzinogene der Gruppen 1 und 2A, zeigte aber auch Verbesserungspotenzial auf. Die Weiterentwicklung und Kartierung toxikologischer und Biomarker-Endpunkte sowie Signalwege, die für die KCs relevant sind, kann die systematische Suche und Bewertung mechanistischer Daten zur Identifizierung von Karzinogengefahren voranbringen. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031
Smith, MT et al. (2016). Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen als Grundlage für die Organisation von Daten zu Mechanismen der Karzinogenese. Environmental Health Perspectives 124 (6): 713-721.
Hintergrund: Eine kürzlich von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) durchgeführte Überprüfung aktualisierte die Bewertungen der über 100 als Gruppe 1, krebserregend für den Menschen, eingestuften Stoffe (IARC-Monographien Band 100, Teile A–F). Erschwert wurde diese Aufgabe durch das Fehlen einer allgemein anerkannten, systematischen Methode zur Auswertung mechanistischer Daten, die Schlussfolgerungen hinsichtlich der Gefährdung des Menschen durch die Exposition gegenüber Karzinogenen stützen sollten. Ziele und Methoden: Die IARC berief daher zwei Workshops ein, in denen eine internationale Expertengruppe zehn Schlüsseleigenschaften identifizierte, von denen mindestens eine häufig bei bekannten humanen Karzinogenen auftritt. Diskussion:
Diese Eigenschaften bilden die Grundlage für einen objektiven Ansatz zur Identifizierung und Strukturierung von Ergebnissen relevanter mechanistischer Studien. Die zehn Eigenschaften beschreiben die Fähigkeit eines Agens, 1) direkt oder nach metabolischer Aktivierung als Elektrophil zu wirken; 2) genotoxisch zu sein; 3) die DNA-Reparatur zu verändern oder genomische Instabilität zu verursachen; 4) epigenetische Veränderungen auszulösen; 5) oxidativen Stress zu induzieren; 6) chronische Entzündungen hervorzurufen; 7) immunsuppressiv zu wirken; 8) rezeptorvermittelte Effekte zu modulieren; 9) Immortalisation zu verursachen; und 10) Zellproliferation, Zelltod oder Nährstoffversorgung zu verändern. Fazit: Wir beschreiben die Anwendung der zehn Schlüsseleigenschaften zur Durchführung einer systematischen Literaturrecherche mit Fokus auf relevante Endpunkte und erstellen eine grafische Darstellung der identifizierten mechanistischen Informationen. Anschließend veranschaulichen wir anhand von Benzol und polychlorierten Biphenylen (PCB) die praktische Anwendbarkeit dieses Ansatzes. Der beschriebene Ansatz ähnelt in vielerlei Hinsicht den Ansätzen, die derzeit vom Integrated Risk Information System Program der US-Umweltschutzbehörde (EPA) und dem National Toxicology Program der USA verfolgt werden.