Veröffentlichte Artikel

*Martyn T. Smith. (2025). Das Konzept der Schlüsselmerkmale. Current Opinion in Toxicology. März 2025. 41: 100515. DOI: 10.1016/j.cotox.2024.100515.

Abstrakt. Bei der Bewertung, ob eine Chemikalie Krebs oder andere unerwünschte Folgen verursachen kann, werden üblicherweise drei Beweislinien berücksichtigt: Epidemiologie, Tierversuche und mechanistische Beweise. Die Schlüsselmerkmale (Key Characteristics, KCs) bilden die Grundlage eines einheitlichen Ansatzes für die Suche, Organisation und Bewertung mechanistischer Beweise zur Unterstützung der Gefahrenidentifizierung. KCs sind die festgestellten Eigenschaften der Giftstoffe selbst und werden aus unserem Verständnis der Toxizitätsmechanismen generiert. KCs wurden für Karzinogene, endokrine Disruptoren und reproduktive, leberimmune und kardiovaskuläre Giftstoffe veröffentlicht. Wir haben festgestellt, dass einige KCs für verschiedene Arten von Giftstoffen üblich sind, während andere hochspezifisch sind. Daher kann es überlappende Dach-KCs für potenziell gefährliche bioaktive Chemikalien geben, die in der prädiktiven Toxikologie verwendet werden könnten. Es gibt jedoch auch eindeutig einzigartige KCs für Chemikalien, die in erster Linie auf ein bestimmtes Organ abzielen, und diese einzigartigen KCs könnten für die Vorhersage der Zielorgantoxizität besonders wichtig sein. Es ist möglich, dass in silico Ansätze, in vitro Tests und in vivo Es könnten Biomarker entwickelt werden, die die „allgemeinen“ und „einzigartigen“ KCs gefährlicher Chemikalien vorhersagen. Angesichts der Bedeutung menschlicher Beweise ist jedoch auch die Entwicklung einer Reihe von Biomarkern wichtig, mit denen die KCs in molekularepidemiologischen Studien gemessen werden können.

Gualtieri et al. (2024). Überbrückung der Lücke zwischen Toxizität und Karzinogenität von Mineralfasern durch Verknüpfung der Faserparameter mit den Schlüsselmerkmalen von Karzinogenen: Ein umfassendes Modell als Inspiration für Strategien zur Prävention von durch Asbest verursachtem Krebs. Curr Res Toxicol Nov 17:7:100202. PMCID: 11621793. DOI: 10.1016/j.crtox.2024.100202.

Abstrakt. Hintergrund. Viele Forschungsgruppen auf der ganzen Welt bemühen sich heute, die Mechanismen, die zur Karzinogenese gefährlicher Mineralfasern wie Asbest führen, vollständig zu verstehen, um wirksame Strategien und Therapien zur Krebsprävention entwickeln zu können. In diesem Forschungsbereich versucht unsere Arbeit, ein Modell zu entwickeln, das darauf abzielt, zu bewerten, wie und in welchem ​​Ausmaß physikalische, kristallchemische und morphologische Parameter von Mineralfasern in vivo schädliche Effekte auslösen, die zur Karzinogenese führen. Methoden. Toxikologische In-vitro-Tests, die Informationen zu den 10 Hauptmerkmalen von Karzinogenen liefern, die von der International Association for Research on Cancer (IARC) angenommen wurden, wurden systematisch für einen kommerziellen Chrysotil, Standard-UICC-Krokydolith und Wollastonit gesammelt. Die Analyse der In-vitro-Daten ermöglichte es uns, die wichtigsten Faserparameter zu ermitteln, die für Veränderungen der Hauptmerkmale von Karzinogenen für jede untersuchte Faser verantwortlich sind, sowie die Intensität ihrer Wirkung. Ergebnisse. Kristallform und Dichte der Fasern beeinflussen die Freisetzung, sind aber keine wichtigen Parameter, die zu den KCs beitragen. Bei Chrysotil haben wir festgestellt, dass neben der Länge die Oberfläche und die Auflösungsrate mit der damit verbundenen Geschwindigkeit der Freisetzung von Metallen (insbesondere Eisen) die Faserparameter sind, die stark zu den KCs beitragen. Bei Krokydolith sind dies die Faserlänge, der Eisengehalt und verwandte Parameter wie der Eisen(II)-Gehalt, die Eisennuklearität, der Gehalt an Übergangsmetallen und das Zetapotenzial. Schlussfolgerungen. Die Ergebnisse unserer Studie können ein Ausgangspunkt für die Entwicklung personalisierter Krebsvorsorge- und Präventionsstrategien sein, solange die Beschaffenheit der Faser des exponierten Patienten bekannt ist. Wir können über eine zukünftige personalisierte Präventionstherapie spekulieren, die auf die Fasern abzielt, und zwar mit oberflächenmodifizierten Nanoträgern mit aktiven Komplexen, die selektiv auf die Oberflächenladung der Fasern reagieren. Für Chrysotil wird ein Komplex mit Deferasirox vorgeschlagen, das Fe2+ chelatieren kann, und Deferoxamin, das bevorzugt Fe3+ chelatiert, wobei die Verankerung an der Oberfläche des Silica-Chrysotils durch Asparaginsäure gesteuert wird. Für Krokydolith wird Deferipron vorgeschlagen, das sowohl Fe3+ als auch Fe2+ chelatiert, kombiniert mit Lysin, um die Oberfläche des Silica-Krokydoliths anzuziehen.

*La Merrill et al. (2024). Konsens über die wichtigsten Eigenschaften von Stoffwechselstörern. Nat Reviews Endocrinol. PMID: 39613954. DOI: 10.1038/s41574-024-01059-8

Abstrakt. Stoffwechselstörende Substanzen (MDAs) sind chemische, infektiöse oder physikalische Substanzen, die das Risiko von Stoffwechselstörungen erhöhen. Dazu zählen beispielsweise Arzneimittel wie Antidepressiva und Umweltstoffe wie Bisphenol A. Studien verschiedener Art können Hinweise zur Identifizierung von MDAs liefern, es bedarf jedoch einer systematischen Methode zur Integration dieser Daten, um derartige Gefahren zu ermitteln. Inspiriert durch die Arbeit zur verbesserten Gefahrenidentifizierung von Karzinogenen anhand von Schlüsselmerkmalen (KCs) haben wir 12 KCs von MDAs entwickelt. Grundlage dafür sind unsere Kenntnisse über die Prozesse, die Stoffwechselerkrankungen zugrunde liegen, und die Auswirkungen ihrer ursächlichen Substanzen: (1) verändert die Funktion der endokrinen Bauchspeicheldrüse; (2) beeinträchtigt die Funktion des Fettgewebes; (3) verändert die Kontrolle der Stoffwechselfunktion durch das Nervensystem; (4) fördert die Insulinresistenz; (5) stört die metabolischen Signalwege; (6) verändert die Entwicklung und das Schicksal metabolischer Zelltypen; (7) verändert die Energiehomöostase; (8) verursacht eine unangemessene Nährstoffhandhabung und -verteilung; (9) fördert chronische Entzündungen und Immundysregulation in Stoffwechselgeweben; (10) stört die Funktion des Magen-Darm-Trakts; (11) induziert zelluläre Stresswege; und (12) stört zirkadiane Rhythmen. In dieser Konsenserklärung stellen wir die Logik vor, die die KCs von MDAs aufgedeckt hat, und heben Beweise hervor, die die Identifizierung von KCs unterstützen. Wir verwenden chemische, infektiöse und physikalische Wirkstoffe als Beispiele, um zu veranschaulichen, wie die KCs verwendet werden können, um mechanistische Daten zu organisieren und zu verwenden, die bei der Identifizierung von MDAs helfen.

Parkinson et al. (2024). Potentielle Brustkrebserkrankungen in Lebensmitteln: Auswirkungen auf Politik, Durchsetzung und Prävention. 2024. September 24;6:1440331. PMCID: 11458522. DOI: 10.3389/ftox.2024.1440331.

Abstrakt. In vielen Ländern gibt es Gesetze zu Lebensmittelkontaktmaterialien (FCM), die die Bürger vor gefährlichen Chemikalien schützen sollen, oft gezielt durch die Regulierung genotoxischer Karzinogene. Trotz dieser Vorschriften sind Krebserkrankungen, die mit der Belastung durch schädliche Chemikalien in Verbindung stehen, weit verbreitet, insbesondere Brustkrebs. Unter Verwendung des neuen Rahmens der Schlüsseleigenschaften von Giftstoffen fanden Kay et al. 921 Substanzen, die potenzielle Brustkrebsgene sind. Durch den Vergleich der Chemikalienliste von Kay et al. mit unserer eigenen Datenbank zu migrierenden und extrahierbaren Lebensmittelkontaktchemikalien (FCCmigex) stellten wir fest, dass 189 (21 %) der potenziellen Brustkrebsgene in Lebensmittelkontaktmaterialien gemessen wurden. Wenn wir diese Ergebnisse auf Migrationsstudien beschränken, die in den Jahren 2020–2022 veröffentlicht wurden, wurden 76 potenzielle Brustkrebsgene nachgewiesen, die unter realistischen Nutzungsbedingungen aus Lebensmittelkontaktmaterialien migrieren, die auf Märkten auf der ganzen Welt verkauft werden. Dies bedeutet, dass die chronische Belastung der gesamten Bevölkerung durch potenzielle Brustkrebserreger aus Lebensmittelkontaktchemikalien die Norm ist, und stellt eine wichtige, aber derzeit unterschätzte Möglichkeit zur Prävention dar. Eine Reduzierung der Belastung der gesamten Bevölkerung durch potenzielle Brustkrebserreger kann durch wissenschaftlich fundierte politische Änderungen erreicht werden, die sich mit der Bewertung und Handhabung von Chemikalien in Lebensmittelkontakt befassen.

Drury et al. (2024). Kommentar: Die Karzinogenitätsbewertungen von PFOA und PFOS durch die IARC verstehen. Regul Toxicol Pharmacol 2024 Dez:154:105726. PMID: 39433235. DOI: 10.1016/j.yrtph.2024.105726

Abstrakt. Im November 2023 stufte die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) PFOA als „krebserregend für den Menschen“ (Gruppe 1) und PFOS als „möglicherweise krebserregend für den Menschen“ (Gruppe 2B) ein. Wir haben diese Einstufungen unter Berücksichtigung der epidemiologischen, tierexperimentellen und mechanistischen Beweise bewertet. Unserer Meinung nach hat die IARC-Arbeitsgruppe die verfügbaren Beweise für die Karzinogenität von PFOA und PFOS übertrieben dargestellt. Epidemiologische Studien haben schwache und inkonsistente Assoziationen zwischen den Studien gezeigt. Studien, die eine erhöhte Tumorhäufigkeit bei Versuchstieren meldeten, die PFOA oder PFOS ausgesetzt waren, hatten statistisch signifikante Ergebnisse, die auf das Vorhandensein gutartiger Adenome zurückzuführen waren. Die IARC-Arbeitsgruppe verwendete den Ansatz der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCCs, die 10 chemische und/oder biologische Eigenschaften bekannter menschlicher Karzinogene umfassen), um die Karzinogenitätseinstufungen für PFOA und PFOS von ursprünglich niedrigeren Einstufungen, die auf der Stärke der epidemiologischen und tierexperimentellen Beweise beruhten, heraufzustufen. Dies ist jedoch keine solide Bewertung mechanistischer Beweise, da die Qualität, externe Validität und Relevanz der Beweise nicht berücksichtigt werden. Anstatt die KCCs als Checkliste potenzieller karzinogener Mechanismen zu verwenden, sollte die IARC eine strenge Methode verwenden, um die Plausibilität und menschliche Relevanz mechanistischer Beweise zu bewerten.

Senga et al. (2024). Die wichtigsten Merkmale von Karzinogenen erfüllen die Kriterien für die Prävention und lösen den gordischen Knoten. Front Oncol. Sep 10:14:1420687. PMCID: PMC11491790. DOI: 10.3389 / fonc.2024.1420687.

Abstrakt. Die Komplexität von Krebs erfordert einen umfassenden Ansatz, um seine vielfältigen Erscheinungsformen und zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen. Die Kennzeichen von Krebs, die erstmals im Jahr 2000 von Hanahan und Weinberg skizziert und 2010 aktualisiert wurden, bieten eine konzeptionelle Grundlage für das Verständnis der inhärenten Variabilität der Krebsbiologie. Jüngste Erweiterungen haben weitere Kennzeichen aufgeklärt, darunter phänotypische Plastizität und seneszente Zellen. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) hat die Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCCs) identifiziert, um ihr karzinogenes Potenzial zu bewerten. Wir haben Chemikalien analysiert, die aufgrund ihrer Umweltbelastung bedenklich sind und mit bestimmten Rezeptoren interagieren, um genomische Instabilität, epigenetische Veränderungen, Immunsuppression und rezeptorvermittelte Effekte hervorzurufen und so zu chronischen Entzündungen beizutragen. Trotz ihres unterschiedlichen Karzinogenitätsgrades weisen diese Chemikalien ähnliche KCC-Profile auf. Unsere Analyse unterstreicht die entscheidende Rolle der Rezeptorbindung bei der Aktivierung der meisten anderen KCCs und unterstreicht ihre Bedeutung bei der Krebsentstehung. Obwohl KCCs mit frühen molekularen oder zellulären Ereignissen in Zusammenhang stehen, umfassen sie keine Prozesse, die direkt mit der vollständigen zellulären Malignität verbunden sind. Daher besteht die Notwendigkeit, klare Endpunkte zu integrieren, die KCCs mit der Erfassung eines vollständigen malignen Phänotyps in chemischen Tests verknüpfen. Aus der Sicht der Toxikologie und Krebsforschung ist eine allumfassende Strategie, die sowohl bestehende als auch neue KCCs und Krebsmerkmale einbezieht, unerlässlich, um die gezielte Identifizierung vorherrschender Karzinogene zu ermöglichen und zonenspezifische Präventionsstrategien zu erleichtern. Um dieses Ziel zu erreichen, ist die Zusammenarbeit zwischen den KCC- und Krebsmerkmalsgemeinschaften von entscheidender Bedeutung.

Wolf et al. (2024). Systematische Überprüfung mechanistischer Beweise für TiO₂ durch Nanopartikel verursachte Lungenkarzinogenität. Nanotoxicology.18(5):437-463. 5. August. PMID: 39101876. DOI: 10.1080/17435390.2024.2384408.

Abstrakt. Titandioxid-Nanopartikel (TiO₂ NPs) sind ein in großen Mengen produziertes Nanomaterial, das in der Farben-, Kosmetik-, Lebensmittel- und Photovoltaikindustrie weit verbreitet ist. Die potenziell krebserregenden Wirkungen von TiO₂ NPs in der Lunge sind noch immer unklar, trotz der großen Zahl von in vitro und in vivo Studien zur Untersuchung von TiO₂ Hier haben wir systematisch die bestehenden in vitro und in vivo Mechanistischer Nachweis von TiO₂ NP-Lungenkarzinogenität unter Verwendung der zehn Hauptmerkmale von Karzinogenen zur Identifizierung und Klassifizierung von Karzinogenen. Insgesamt 346 Studien qualifizierten sich für die Qualitäts- und Zuverlässigkeitsbewertung, von denen 206 als qualitativ gut eingestuft wurden. Unter Verwendung eines Gewichts-der-Beweise-Ansatzes lieferten diese Studien hauptsächlich mittleres bis hohes Vertrauen in die biologischen Endpunkte in Bezug auf Genotoxizität, oxidativen Stress und chronische Entzündung. Eine begrenzte Anzahl von Studien untersuchte andere für die Karzinogenese wichtige Endpunkte in Bezug auf Proliferation und Transformation, epigenetische Veränderungen und rezeptorvermittelte Effekte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TiO₂ NPs könnten die Fähigkeit besitzen, chronische Entzündungen und oxidativen Stress hervorzurufen, aber es war schwierig, die Ergebnisse der Studien aufgrund der großen Vielfalt an TiO zu vergleichen.₂ NPs unterscheiden sich in ihren physikochemischen Eigenschaften, ihrer Formulierung, ihren Expositionsszenarien/Testsystemen und ihren Versuchsprotokollen. Angesichts der begrenzten Anzahl qualitativ hochwertiger und zuverlässiger Studien, die in dieser Übersicht identifiziert wurden, fehlen ausreichend gute mechanistische Beweise für TiO₂ Lungenkarzinogenität von NP. Zukünftige toxikologische/karzinogene Forschung muss die Einbeziehung von Positivkontrollen, Endotoxintests (falls erforderlich), statistischen Leistungsanalysen und relevanten biologischen Endpunkten in Betracht ziehen, um die Studienqualität zu verbessern und zuverlässige Daten für die Bewertung von TiO bereitzustellen.₂ NP-induzierte Lungenkarzinogenität.

Tsai et al. (2024). Informationen zur Gefahrenidentifizierung und Risikocharakterisierung von Umweltchemikalien durch die Kombination transkriptomischer und funktioneller Daten aus aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Kardiomyozyten. Chem Res Toxicol. 2024 Jul 24;37(8):1428–1444. PMID: 39046974. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.4c00193.

Abstract: Umweltchemikalien können zur globalen Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen, es fehlen jedoch experimentelle Daten, um zu bestimmen, welche Substanzen das größte Risiko darstellen. Aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnene Kardiomyozyten sind ein Hochdurchsatz-Kardiotoxizitätsmodell, das häufig zum Testen von Medikamenten und Chemikalien verwendet wird. Die meisten Studien konzentrieren sich jedoch auf die Untersuchung elektrophysiologischer Ergebnisse. Genexpressionsdaten können zusätzliche molekulare Erkenntnisse liefern, die sowohl für die mechanistische Interpretation als auch für Dosis-Wirkungs-Analysen verwendet werden können. Daher haben wir die Hypothese aufgestellt, dass sowohl transkriptomische als auch funktionelle Daten in aus menschlichen iPSC gewonnenen Kardiomyozyten als umfassendes Screening-Tool verwendet werden können, um potenzielle Kardiotoxizitätsgefahren und -risiken von Chemikalien zu identifizieren. Um diese Hypothese zu testen, haben wir eine Konzentrations-Wirkungs-Analyse von 464 Chemikalien aus 12 Klassen durchgeführt, darunter sowohl pharmazeutische als auch nicht-pharmazeutische Substanzen. Funktionelle Effekte (Schlagfrequenz, QT-Verlängerung und Asystolie), Zytotoxizität und die Reaktion des gesamten Transkriptoms wurden ausgewertet. Ausgangspunkte wurden aus phänotypischen und transkriptomischen Daten abgeleitet und eine Risikocharakterisierung durchgeführt. Insgesamt waren 244 (53 %) Substanzen in mindestens einem Phänotyp aktiv; wie erwartet waren Arzneimittel mit bekannten kardialen Risiken am aktivsten. Positive Chronotropie war der funktionelle Phänotyp, der durch die größte Anzahl getesteter Chemikalien aktiviert wurde. Keine chemische Klasse war besonders anfällig für eine potenzielle Gefährdung von Kardiomyozyten; ein unterschiedlicher Anteil (10–44 %) der Substanzen in jeder Klasse hatte Auswirkungen auf Kardiomyozyten. Transkriptomische Daten zeigten, dass 69 (15 %) Substanzen signifikante Veränderungen der Genexpression hervorriefen; die meisten gestörten Signalwege waren für bekannte Schlüsselmerkmale menschlicher Kardiotoxika von großer Bedeutung. Die Verhältnisse von Bioaktivität zu Exposition zeigten, dass phänotypische und transkriptomische POD zu ähnlichen Ergebnissen bei der Risikocharakterisierung führten. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, wie der integrative Einsatz von in vitro Transkriptomische und phänotypische Daten von iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten bieten nicht nur einen ergänzenden Ansatz für die Gefahren- und Risikopriorisierung, sondern ermöglichen auch eine mechanistische Interpretation der in vitro Testergebnisse, um die Entscheidungssicherheit zu erhöhen.

England et al. (2024). Die wichtigsten Merkmale der Kardiotoxizität für den allgegenwärtigen Schadstoff Phenanthren. Zeitschrift für gefährliche Materialien. Band 469, 5. Mai 2024, 133853. PMID: 38503207. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2024.133853.

Abstrakt. Das Key Characteristic (KCs)-Framework wurde bereits früher zur Beurteilung der Karzinogenität und Kardiotoxizität verschiedener chemischer und pharmakologischer Wirkstoffe verwendet. Hier werden die 12 KCs der Kardiotoxizität verwendet, um die zuvor berichtete Kardiotoxizität von Phenanthren (Phe), einem trizyklischen polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoff (PAK) und einem Hauptbestandteil der durch fossile Brennstoffe verursachten Luftverschmutzung, zu bewerten. Phe ist ein halbflüchtiger Schadstoff, der sowohl in der Gasphase als auch in der Partikelphase durch Adsorption an oder in Feinstaub (PM) vorkommt. Phe kann über die Atemwege und den Magen-Darm-Trakt in den systemischen Kreislauf gelangen und so eine körperweite Wirkung erzielen. Unsere auf einer umfassenden Literaturrecherche basierende Bewertung zeigt, dass Phe 11 der 12 KCs für Kardiotoxizität aufweist. Dazu gehören nachteilige Auswirkungen auf die elektromechanische Leistung des Herzens, das Gefäßsystem und das Endothel, Immunmodulation und oxidativer Stress sowie die neuronale und endokrine Kontrolle. Umwelteinflüsse, die ähnlich schädliche Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben, werden streng reguliert und überwacht, dennoch gibt es weltweit keine spezifischen Luftqualitätsvorschriften für PAKs wie Phe. Die Umweltüberwachung von Phe ist nicht der internationale Standard, da Benzo[a]pyren häufig als Ersatz verwendet wird, obwohl die beiden PAK-Arten erhebliche Unterschiede in Bezug auf Quellen, Konzentrationsschwankungen und toxische Wirkungen aufweisen. Die in dieser Bewertung zusammengefassten Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit, von Proxy-PAK-Messungen Abstand zu nehmen und ein Überwachungsnetzwerk zu entwickeln, das die Phe-Konzentration messen kann. Es betont auch die Notwendigkeit, das Bewusstsein der medizinischen Gemeinschaft für die möglichen kardiovaskulären Auswirkungen der PAH-Exposition zu schärfen. Dies wird die Entwicklung von Eindämmungsstrategien und möglicherweise die Entwicklung neuer Richtlinien zum Schutz der gesellschaftlichen Gruppen ermöglichen, die am stärksten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen betroffen sind.

Rusyn und Wright (2024). Zehn Jahre Nutzung der Schlüsselmerkmale menschlicher Karzinogene zur Organisation und Bewertung mechanistischer Beweise in IARC-Monographien zur Identifizierung krebserregender Gefahren für den Menschen: Muster und Assoziationen. Toxicol Sci 2024. Februar 28;198(1):141-154. PMID: 38141214. DOI: 10.1093/toxsci/kfad134

Abstrakt. Die systematische Überprüfung und Bewertung mechanistischer Beweise mithilfe des Key Characteristics-Ansatzes wurde 2012 von der International Agency for Research on Cancer (IARC) vorgeschlagen und seit 2015 von den IARC Monographs Working Groups verwendet. Key Characteristics sind zehn Merkmale von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Krebs verursachen Menschen. Von 2015 bis 2022 verwendeten insgesamt 19 Monographien (insgesamt 73 Wirkstoffe) Schlüsselmerkmale zur Klassifizierung des Krebsrisikos. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine retrospektive Analyse der Anwendungen des Key Characteristics-Ansatzes zur Krebsgefährdungsklassifizierung unter Verwendung heterogener mechanistischer Daten zu verschiedenen Wirkstoffen für systematische Überprüfungen bei der Entscheidungsfindung aufschlussreich wäre. Wir haben aus jeder Monographie Informationen zu den Schlussfolgerungen, Datentypen und der Rolle mechanistischer Daten bei der Krebsgefährdungsklassifizierung extrahiert. Statistische Analysen identifizierten Muster bei der Verwendung von Schlüsselmerkmalen sowie Trends und Korrelationen zwischen Schlüsselmerkmalen, Datentypen und endgültigen Entscheidungen. Trotz Datenlücken für viele Wirkstoffe und Schlüsselmerkmale wurden mehrere wichtige Ergebnisse erzielt. Mechanistische Daten aus In-vivo-Tier-, In-vitro-Tier- und In-vitro-Menschenstudien waren am aussagekräftigsten für die Schlussfolgerung, dass ein Wirkstoff über ein Schlüsselmerkmal Krebs verursachen könnte. Um die Beteiligung eines Schlüsselmerkmals auszuschließen, waren Daten aus groß angelegten systematischen In-vitro-Testprogrammen wie ToxCast am aussagekräftigsten. Insgesamt würde eine erhöhte Verfügbarkeit systematisierter Datenströme, wie z. B. menschlicher In-vitro-Daten, die Grundlage für sichere Schlussfolgerungen sowohl über positive als auch negative Zusammenhänge bieten und relative Beiträge verschiedener Gewichtsquellen in Expertenurteilen darstellen.

Ricker et al., (2024). Anwendung der Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen auf Bisphenol A. Int J Toxicol 2024 Jan 10:10915818231225161. doi: 10.1177/10915818231225161. PMID: 38204208. DOI: 10.1177/10915818231225161

Abstrakt. Die zehn Schlüsselmerkmale (KCs) von Karzinogenen basieren auf den Merkmalen bekannter menschlicher Karzinogene und umfassen viele Arten von Endpunkten. Wir schlagen vor, dass durch die Verwendung dieser KCs eine objektive Überprüfung der zahlreichen krebsmechanistischen Beweise für die Chemikalie Bisphenol A (BPA) erreicht werden kann. Es wurde eine Suche nach metabolischen und mechanistischen Daten durchgeführt, die für die Karzinogenität von BPA relevant sind, und webbasierte Softwaretools wurden verwendet, um die Ergebnisse zu überprüfen und zu organisieren. Wir haben die KCs eingesetzt, um mechanistische Informationen für BPA systematisch zu identifizieren, zu organisieren und zusammenzufassen und relevante karzinogene Mechanismen in den Fokus zu rücken. Für einige KCs mit sehr großen Datensätzen verwendeten wir Überprüfungen, die sich auf bestimmte Endpunkte konzentrierten. Über 3000 Studien zu BPA aus verschiedenen Datenströmen (exponierte Menschen, Tiere, in vitro und zellfreie Systeme) identifiziert. Es wurden mechanistische Daten identifiziert, die für jedes der zehn KCs relevant sind, wobei rezeptorvermittelte Effekte, epigenetische Veränderungen, oxidativer Stress und Zellproliferation besonders datenreich sind. Mit einer Reihe von KCs sind auch reaktive und bioaktive Metaboliten verbunden. Dieser Aufsatz zeigt, wie die KCs zur Auswertung mechanistischer Daten, insbesondere für datenreiche Chemikalien, eingesetzt werden können. Während einzelne Einrichtungen möglicherweise unterschiedliche Ansätze für die Einbeziehung mechanistischer Daten in die Identifizierung von Krebsgefahren verfolgen, bieten die KCs einen praktischen Rahmen für die Durchführung einer objektiven Untersuchung der verfügbaren mechanistischen Daten ohne a priori Annahmen zur Wirkungsweise. Diese Analyse der für BPA verfügbaren mechanistischen Daten legt mehrere und miteinander verbundene Mechanismen nahe, über die diese Chemikalie wirken kann.

Kay et al., (2024). Anwendung des Key Characteristics Framework zur Identifizierung potenzieller Brustkrebserreger anhand öffentlich verfügbarer Daten in vivo, in vitro und in Siliko Daten. Environ Health Perspect 2024 Jan;132(1):17002. doi: 10.1289/EHP13233. Epub 2024, 10. Januar. PMCID: PMC10777819. DOI: 10.1289/EHP13233

Abstrakt. Hintergrund: Chemikalien, die bei Nagetieren Brusttumoren auslösen oder die Östrogen- oder Progesteron-Signalübertragung aktivieren, erhöhen wahrscheinlich das Risiko für Brustkrebs (BC). Die Identifizierung von Chemikalien bei diesen Aktivitäten kann Maßnahmen zum Schutz der menschlichen Gesundheit auslösen. Lernziele: Wir haben Daten zu Nagetiertumoren, endokriner Aktivität und Genotoxizität zusammengestellt, um die Schlüsselmerkmale (KCs) der Brustkrebserreger (MCs) von Nagetieren zu bewerten und andere Chemikalien zu identifizieren, die diese Auswirkungen haben und daher das BC-Risiko erhöhen können. Methoden: Mithilfe maßgeblicher Datenbanken, einschließlich der Monographien der International Agency for Research on Cancer (IARC) und des ToxCast der US Environmental Protection (EPA), haben wir Chemikalien ausgewählt, die Brusttumoren bei Nagetieren auslösen, die Östradiol- oder Progesteronsynthese stimulieren oder den Östrogenrezeptor (ER) aktivieren. in vitro. Wir haben diese Chemikalien nach ihrer Genotoxizität und Stärke der endokrinen Aktivität klassifiziert und die Überrepräsentation (Anreicherung) dieser KCs unter MCs berechnet. Schließlich haben wir untersucht, ob diese KCs vorhersagen, ob eine Chemikalie wahrscheinlich Brusttumoren auslöst. Ergebnisse: Wir identifizierten 279 MCs und weitere 642 Chemikalien, die die Östrogen- oder Progesteronsignalisierung stimulieren. MCs waren hinsichtlich Steroidogenität, ER-Agonismus und Genotoxizität signifikant angereichert, was die Verwendung dieser KCs zur Vorhersage unterstützt, ob eine Chemikalie wahrscheinlich Brusttumoren bei Nagetieren auslöst und dadurch das BC-Risiko erhöht. Mehr MCs waren Steroidogene als ER-Agonisten, und viele erhöhten sowohl Östradiol als auch Progesteron. Die Anreicherung unter MCs war bei starker endokriner Aktivität größer als bei schwacher oder inaktiver Aktivität, mit einem deutlichen Trend. Diskussion: Wir identifizierten Hunderte von Verbindungen mit biologischen Aktivitäten, die das BC-Risiko erhöhen könnten, und zeigten, dass diese Aktivitäten bei MCs verstärkt vorkommen. Wir argumentieren, dass viele davon nicht als risikoarm eingestuft werden sollten, ohne dass ihre Fähigkeit untersucht wird, die Brust zu beeinträchtigen, und dass Chemikalien mit den stärksten Beweisen gezielt zur Reduzierung der Exposition eingesetzt werden können. Wir beschreiben Möglichkeiten zur Stärkung der Gefahrenerkennung, einschließlich verbesserter Bewertungen von Auswirkungen auf die Brust, der Entwicklung von Tests für mehr KCs und umfassenderen chemischen Tests.

Keller et al. (2023). In Silico Ansätze zur Bewertung der Karzinogenitätsgefahr: Fallstudie von Pregabalin, einem nichtgenotoxischen Mauskarzinogen. Frontier Toxicol 2023 Nov. 13:5:1234498. PMCID: PMC10679394. DOI: 10.3389/ftox.2023.1234498

Abstrakt. In Silico Toxikologieprotokolle sollen rechnergestützte Bewertungen unterstützen und dabei Prinzipien anwenden, die sicherstellen, dass Ergebnisse auf einheitliche, konsistente und reproduzierbare Weise generiert, aufgezeichnet, kommuniziert, archiviert und anschließend ausgewertet werden können. Wir haben die Verfügbarkeit von untersucht in silico Modelle zur Vorhersage des karzinogenen Potenzials von Pregabalin unter Verwendung der zehn Schlüsselmerkmale von Karzinogenen als Rahmen für die Organisation mechanistischer Studien. Pregabalin ist ein Karzinogen einer einzigen Spezies, das bei Mäusen über einen nichtgenotoxischen Mechanismus nur einen Tumortyp, nämlich Hämangiosarkome, hervorruft. Das übergeordnete Ziel dieser Übung besteht darin, die Fähigkeiten von zu testen in silico Modelle zur Vorhersage der nichtgenotoxischen Karzinogenität mit Pregabalin als Fallstudie. Der etablierte Wirkmechanismus (MOA) von Pregabalin wird durch Gewebehypoxie ausgelöst, was zu oxidativem Stress (KC5), chronischer Entzündung (KC6) und erhöhter Zellproliferation (KC10) von Endothelzellen führt. Von diesen KCs, in silico Modelle sind nur für ausgewählte Endpunkte in KC5 verfügbar, was den Nutzen von Rechenwerkzeugen bei der Vorhersage der Karzinogenität von Pregabalin einschränkt. KC1 (Elektrophilie), KC2 (Genotoxizität) und KC8 (rezeptorvermittelte Wirkungen), für die prädiktiv ist in silico Modelle existieren, spielen bei dieser Wirkungsweise keine Rolle. Das Vertrauen in die Gesamtbewertung wird für die KCs 1, 2, 5, 6, 7 (Auswirkungen auf das Immunsystem), 8 und 10 (Zellproliferation) als mittel bis hoch eingeschätzt, was größtenteils auf die hochwertigen experimentellen Daten zurückzuführen ist. Um von der Abhängigkeit von Tierdaten wegzukommen, ist die Entwicklung zuverlässiger in silico Modelle zur Vorhersage von oxidativem Stress, chronischer Entzündung, Immunsuppression und Zellproliferation werden entscheidend für die Fähigkeit sein, die Karzinogenität nichtgenotoxischer Verbindungen vorherzusagen.

Zahm et al., (2023). Karzinogenität von Perfluoroctansäure und Perfluoroctansulfonsäure. Lancet Oncol 2024 Jan;25(1):16-17. PMID: 38043561. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00622-8.

Abstrakt. Nicht vorhanden

Berridge et al., (2023). Ermöglichung neuartiger Paradigmen: Ein auf biologischen Fragen basierender Ansatz zur Bewertung chemischer Gefahren für den Menschen und der Arzneimittelsicherheit. Toxicol Sci 2023. Dezember 22: kfad124. PMID: 38134427. DOI: 10.1093/toxsci/kfad124

Abstrakt. Durchsatzanforderungen, Zeit- und Ressourcenkosten sowie Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Tieren in Gefahren- und Sicherheitsbewertungsstudien schüren ein wachsendes Interesse an der Einführung neuer Ansatzmethoden für den Einsatz bei der Produktentwicklung und Risikobewertung. Allerdings variieren die aktuellen Bemühungen zur Definition einer „Risikobewertung der nächsten Generation“ je nach kommerziellem und regulatorischem Bereich erheblich, und eine apriorische Definition des biologischen Umfangs der zur Gefahrenbewertung erforderlichen Daten fehlt im Allgemeinen. Wir schlagen vor, dass das Fehlen klar definierter Fragen, die während der Gefährdungsbeurteilung beantwortet werden können, das Haupthindernis für die Entwicklung eines Paradigmas ist, das flexibel genug ist, um in unterschiedlichen Produktentwicklungs- und Zulassungsentscheidungskontexten verwendet zu werden. Hier schlagen wir einen auf biologischen Fragen basierenden Ansatz (BQBA) für die Gefahren- und Sicherheitsbewertung vor, um die Auswahl geeigneter Methoden und eine effizientere evidenzbasierte Entscheidungsfindung zu erleichtern. Die wichtigsten Säulen dieses neuartigen Ansatzes sind Bioverfügbarkeit, Bioaktivität, Widrigkeiten und Anfälligkeit. Dieser BQBA wird mit aktuellen Gefahrenansätzen verglichen und in Szenarien unterschiedlichen pathobiologischen Verständnisses und/oder regulatorischer Testanforderungen angewendet. Um das Paradigma und die Schlüsselfragen weiter zu definieren, die eine bessere Vorhersage und Charakterisierung menschlicher Gesundheitsgefahren ermöglichen, sollte eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Interessengruppen initiiert werden.

Borgert CJ (2023). Problemanalyse: Ansatz der Schlüsselmerkmale zur Identifizierung endokriner Disruptoren. Arch Toxicol 97(10):2819-2822.

PMCID: PMC10474976. DOI: 10.1007/s00204-023-03568-3

Abstract: Seit mehr als einem Jahrzehnt ist die Bewertung der Beweiskraft (WoE) die Standardmethode zur Bestimmung, ob eine Chemikalie der Definition einer endokrin wirksamen Chemikalie (EDC) entspricht. WoE-Methoden berücksichtigen alle Daten, die für die Erfüllung der EDC-Definition relevant sind, und bewerten diese Daten im Hinblick auf Relevanz, Zuverlässigkeit, Stärke und Kohärenz mit der etablierten endokrinen Physiologie und Pharmakologie. Es wurde ein neuer Ansatz zur Identifizierung von EDC-Gefahren vorgeschlagen, der Daten nach zehn sogenannten „Key Characteristics (KCs) von EDCs“ organisiert und auswertet. Der Ansatz behauptet, das Fehlen eines allgemein akzeptierten, systematischen Ansatzes zur Identifizierung von EDC-Gefahren zu beheben, ignoriert jedoch völlig die WoE-Literatur für EDCs. Im Gegensatz zu WoE-Methoden wendet der KC-Ansatz die Konsensdefinition von EDC nicht an und eignet sich nicht für empirische Tests oder Validierungen, ist fungibel und sorgt für inkonsistente und unzuverlässige Ergebnisse, ignoriert Prinzipien der Hormonwirkung und Merkmale der Dosis-Wirkungs-Beziehung in der endokrinen Pharmakologie und Toxikologie fehlt ein Mittel zur Unterscheidung endokrin vermittelter von nichtendokrin vermittelten Mechanismen, es fehlt ein Mittel, um eine negative Schlussfolgerung über die EDC-Eigenschaften einer Chemikalie zu ziehen oder EDCs von Nicht-EDCs zu unterscheiden, und es bietet keine Möglichkeit, einen gültigen Konsens zwischen ihnen zu entwickeln Experten bieten auch keine Möglichkeit, widersprüchliche Interpretationen von Daten zu lösen. Anstelle von Abkürzungen wie dem KC-Ansatz, die anfällig für Voreingenommenheit, Fehler und willkürliche Schlussfolgerungen sind, sollte sich die Identifizierung von EDCs auf WoE-Bewertungen stützen, die die kritischen Komponenten und die wissenschaftliche Genauigkeit liefern, die in den vorgeschlagenen KCs für EDCs fehlen.

 Meek, MEB und Wikoff, D (2023). Der Bedarf an bewährter Praxis bei der Anwendung mechanistischer Konstrukte bei der Gefahren- und Risikobewertung. Toxicol Sci 194(1):13-22.

PMID: 37074944. DOI: 10.1093/toxsci/kfad039

Abstract: Eine Reihe aktueller und geplanter Workshops befassen sich mit der Schnittstelle zwischen Schlüsselmerkmalen und mechanistischen Signalwegbeschreibungen (unerwünschte Ergebnispfade und Wirkungsweise), um Gemeinsamkeiten und Potenzial für komplementäre Anwendungen zu identifizieren. Diese Konstrukte, die von verschiedenen Gemeinschaften entwickelt wurden, haben das gemeinsame Potenzial, das Vertrauen zu erhöhen und die Anwendung mechanistischer Daten bei der Gefahrenbewertung zu unterstützen. Dieser Forumsartikel fasst Konzepte zusammen, stellt das sich entwickelnde Verständnis vor und lädt zur künftigen Zusammenarbeit ein, um zu einem besseren gemeinsamen Verständnis und der Entwicklung bewährter Verfahren bei der Verwendung mechanistischer Daten bei der Gefahrenbewertung beizutragen.

 Muncke J et al., (2023). Eine Vision für sicherere Lebensmittelkontaktmaterialien: Bedenken der öffentlichen Gesundheit als Treiber für verbesserte Tests. Environ Int 180:108161.

PMID: 37758599. DOI: 10.1016/j.envint.2023.108161

Abstract: Lebensmittelkontaktmaterialien (FCMs) und Lebensmittelkontaktartikel sind im heutigen globalisierten Lebensmittelsystem allgegenwärtig. Chemikalien wandern von FCMs in Lebensmittel, sogenannte Lebensmittelkontaktchemikalien (FCCs), aber die aktuellen gesetzlichen Anforderungen schützen die öffentliche Gesundheit nicht ausreichend vor gefährlichen FCCs, da nur einzelne Substanzen, die zur Herstellung von FCMs verwendet werden, getestet werden, und zwar meist nur auf Genotoxizität, endokrine Störung und andere Gefahren Eigenschaften werden nicht berücksichtigt. FCMs sind in der Tat eine bekannte Quelle einer Vielzahl gefährlicher Chemikalien und tragen wahrscheinlich zu weit verbreiteten nichtübertragbaren Krankheiten bei. FCMs können auch unbeabsichtigt hinzugefügte Substanzen (NIAS) enthalten, die oft unbekannt sind und daher keiner Risikobewertung unterliegen. Um diese wichtigen Mängel zu beheben, skizzieren wir, wie die Sicherheit von FCMs verbessert werden kann, indem (1) die Gesamtmigration, einschließlich (unbekannter) NIAS, von fertigen Lebensmitteln, die mit Lebensmitteln in Berührung kommen, getestet wird und (2) toxikologische Tests über die Genotoxizität hinaus auf mehrere damit verbundene Endpunkte ausgeweitet werden mit nicht übertragbaren Krankheiten, die für die menschliche Gesundheit relevant sind. Um mechanistische Endpunkte für Tests zu identifizieren, gruppieren wir chronische Gesundheitsfolgen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Chemikalien in sechs Krankheitscluster (Six Clusters of Disease, SCD) und schlagen vor, dass fertige Lebensmittelkontaktartikel auf ihre Auswirkungen auf diese SCOD getestet werden sollten. Die Forschung sollte sich auf die Entwicklung robuster, relevanter und empfindlicher In-vitro-Assays konzentrieren, die auf mechanistischen Informationen im Zusammenhang mit dem SCOD basieren, z. B. durch Adverse Outcome Pathways (AOPs) oder Key Characteristics of Toxicants. Die Umsetzung dieser Vision wird die Prävention chronischer Krankheiten verbessern, die mit der Exposition gegenüber gefährlichen Chemikalien, einschließlich FCMs, verbunden sind.

Rana, I et al., (2023). Kartierung der Hauptmerkmale von Karzinogenen für Glyphosat und seine Formulierungen: Eine systematische Übersicht. Chemosphäre 339:139572.

PMID: 37474029. DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139572

Abstract: Glyphosat wurde 2 von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) teilweise aufgrund starker mechanistischer Beweise als wahrscheinliches menschliches Karzinogen (Gruppe 2015A) eingestuft. Seitdem sind zahlreiche Studien zu Glyphosat und seinen Formulierungen (GBF) entstanden. Diese Studien können zur Identifizierung von Krebsrisiken mit dem neu beschriebenen Ansatz der zehn Schlüsselmerkmale (KC) von Karzinogenen ausgewertet werden. Unser Ziel war es, alle mechanistischen In-vivo-, Ex-vivo- und In-vitro-Studien an Menschen und Versuchstieren (Säugetieren) zu bewerten, in denen die Exposition gegenüber Glyphosat/GBF mit Gegenstücken mit geringer/ohne Exposition verglichen wurde, um den Nachweis der zehn KCs zu erbringen. Ein Protokoll mit unseren Methoden, die den PRISMA-Richtlinien entsprechen, wurde a priori registriert (INPLASY202180045). Zwei verblindete Gutachter überprüften alle In-vivo-, Ex-vivo- und In-vitro-Studien zur Glyphosat/GBF-Exposition bei Menschen/Säugetieren und meldeten alle KC-bezogenen Ergebnisse, die vor August 2021 in PubMed verfügbar waren. Bei Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurde die Datenextraktion jeweils doppelt durchgeführt Das KC-Ergebnis wird zusammen mit wichtigen Aspekten der internen/externen Validität, Ergebnissen und Referenzinformationen gemeldet. Diese Daten wurden zur Erstellung einer Matrix verwendet, die anschließend im Programm R analysiert wurde, um Evidenzstärke- und Qualitätsbewertungen durchzuführen. Von den 2537 untersuchten Artikeln erfüllten 175 Artikel die Einschlusskriterien, aus denen wir mehr als 50,000 Datenpunkte im Zusammenhang mit KC-Ergebnissen extrahierten. Die Datenanalyse ergab starke Beweise für KC2, KC4, KC5, KC6, KC8, begrenzte Beweise für KC1 und KC3 und unzureichende Beweise für KC7, KC9 und KC10. Insbesondere unsere eingehenden Qualitätsanalysen zur Genotoxizität (KC2) und endokrinen Störungen (KC8) ergaben starke und durchweg positive Ergebnisse. Für KC2 fanden wir: 1) Studien, die an Menschen und menschlichen Zellen durchgeführt wurden, lieferten stärkere positive Beweise als vergleichbare Tiermodelle; 2) GBF löste im Vergleich zu Glyphosat allein eine stärkere Wirkung sowohl im menschlichen als auch im tierischen System aus; und 3) die hochwertigsten Studien an Menschen und menschlichen Zellen ergaben durchweg starke Hinweise auf Genotoxizität. Unsere Analyse von KC8 ergab, dass die Fähigkeit von Glyphosat, den Hormonspiegel und die Östrogenrezeptoraktivität zu modulieren, sowohl von der Expositionskonzentration als auch von der Formulierung abhängt. Die beobachteten Modulationen liefern klare Beweise dafür, dass Glyphosat mit Rezeptoren interagiert, die Rezeptoraktivierung verändert und die Spiegel und Wirkungen endogener Liganden (einschließlich Hormone) moduliert. Unsere Ergebnisse stärken den mechanistischen Beweis dafür, dass Glyphosat wahrscheinlich ein menschliches Karzinogen ist, und liefern biologische Plausibilität für zuvor berichtete Krebsassoziationen beim Menschen, wie zum Beispiel Non-Hodgkin-Lymphom. Wir identifizierten potenzielle molekulare Wechselwirkungen und nachfolgende Schlüsselereignisse, die genutzt wurden, um einen wahrscheinlichen Weg zur Lymphomagenese zu generieren.

 Rusyn, I und Wright, A (2023). Zehn Jahre Nutzung der Schlüsselmerkmale menschlicher Karzinogene zur Organisation und Bewertung mechanistischer Beweise in IARC-Monographien zur Identifizierung krebserregender Gefahren für den Menschen: Muster und Assoziationen. bioRxiv 2023.07.11.548354.

PMCID: PMC10369858. DOI: 10.1101/2023.07.11.548354

Abstract: Eine systematische Überprüfung und Bewertung der mechanistischen Beweise wurde erst kürzlich im Schritt der Entscheidungsfindung zur Identifizierung von Krebsrisiken eingeführt. Ein Beispiel für die Organisation und Bewertung mechanistischer Beweise ist der Key Characteristics-Ansatz der Monographien der International Agency for Research on Cancer (IARC) zur Identifizierung krebserregender Gefahren für den Menschen. Die Schlüsselmerkmale menschlicher Karzinogene wurden vor fast 10 Jahren vorgeschlagen und werden seit 2015 in jeder IARC-Monographie verwendet. Wir haben die Muster und Zusammenhänge bei der Verwendung von Schlüsselmerkmalen durch die unabhängigen Expertenarbeitsgruppen untersucht. Wir haben 19 Monographien (2015–2022) untersucht, in denen 73 Wirkstoffe bewertet wurden. Wir haben Informationen zu den Schlussfolgerungen jeder Arbeitsgruppe zur Stärke der Beweise für Wirkstoff-Schlüsselmerkmals-Kombinationen, zu Datentypen, die für Entscheidungen zur Verfügung standen, und zur Rolle mechanistischer Daten bei der endgültigen Klassifizierung des Krebsrisikos extrahiert. Wir haben sowohl deskriptive als auch Assoziationsanalysen innerhalb und zwischen Datentypen durchgeführt. Wir haben festgestellt, dass die IARC-Arbeitsgruppen bei der Bewertung mechanistischer Beweise vorsichtig waren: Für nur ∼13 % der Wirkstoffe wurden starke Beweise für ein Schlüsselmerkmal zugewiesen. Genotoxizität und Zellproliferation waren am umfangreichsten datenreich, während für die Schlüsselmerkmale der DNA-Reparatur und -Immortalisierung nur wenige Belege vorlagen. Die Analyse der Zusammenhänge zwischen den Schlüsselmerkmalen ergab, dass nur die metabolische Aktivierung der Chemikalie signifikant mit Genotoxizität und Zellproliferation/-tod einherging. Die Belege von exponierten Menschen waren begrenzt, während mechanistische Belege aus Nagetierstudien stammten in vivo war oft vorhanden. Lediglich Genotoxizität und Zellproliferation/-tod standen in engem Zusammenhang mit der Entscheidung, ob mechanistische Daten einen Einfluss auf die endgültige Krebsgefährdungseinstufung hatten. Die Verwendung des Key Characteristics-Ansatzes ist mittlerweile bei IARC Monographs und anderen Regierungsbehörden gut etabliert und die hier vorgestellten Analysen werden Informationen über die zukünftige Verwendung mechanistischer Beweise bei regulatorischen Entscheidungen liefern.

Zhang, L. et al., (2023). Eine systematische Evidenzkarte chronischer Entzündungen und Immunsuppression im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Per- und Polyfluoralkylsubstanzen (PFAS). Environ Res 220:115188.

PMID: 36592815. PMCID: PMC10044447 (verfügbar am 2024). DOI: 10.1016 / j.envres.2022.115188

Abstract: Hintergrund: Die Fähigkeit, chronische Entzündungen und Immunsuppression auszulösen, sind zwei Schlüsselmerkmale von Karzinogenen und wichtige Formen der Immuntoxizität. Das National Toxicology Program (NTP) bewertete 2016 die Immuntoxizität von zwei Per- und Polyfluoralkylsubstanzen (PFAS), PFOA (Perfluoroctansäure) und PFOS (Perfluoroctansulfonat). Die potenziellen entzündungsfördernden und immunsuppressiven Wirkungen anderer PFAS bleiben jedoch bestehen weitgehend uncharakterisiert.

Methoden: Wir haben einen erweiterten Satz von Suchbegriffen entwickelt, die sich auf die chronisch entzündlichen und immunsuppressiven Wirkungen von PFAS beziehen, basierend auf denen der International Agency for Research on Cancer (IARC) und NTP. Um die Effektivität und den Umfang der Suche zu bestätigen, haben wir unsere Suchbegriffsergebnisse mit denen von IARC und NTP sowohl für PFAS als auch für zwei weitere bekannte Karzinogene, Chrom (VI) und Benzol, verglichen. Mit Tableau wurden auch systematische Evidenzkarten (SEMs) erstellt, um die Verteilung der Studienzahlen und -typen zu visualisieren, die immuntoxische Wirkungen und spezifische Biomarker melden, die durch PFAS-Expositionen hervorgerufen werden. Ergebnisse: Insgesamt wurden 1155 PFAS-Studien abgerufen, von denen 321 für die Aufnahme in unseren Datensatz qualifiziert waren. Mit unseren Suchbegriffen identifizierten wir eine größere Anzahl relevanter Studien als mit den Suchbegriffen von IARC und NTP. Den SEM-Ergebnissen zufolge verstärkte eine erhöhte Zytokinproduktion einen Zusammenhang zwischen PFAS-Exposition und chronischer Entzündung, und eine verringerte B-Zell-Aktivierung sowie veränderte Spiegel von T-Zell-Subtypen und Immunglobulinen bestätigten eine PFAS-induzierte Immunsuppression. Fazit: Unsere SEM-Ergebnisse bestätigen, dass mehrere in der Umwelt häufig vorkommende PFAS, darunter auch weniger bekannte, Immunsuppression und chronische Entzündungen auslösen können, zwei Schlüsselmerkmale von Karzinogenen. Dieser Ansatz, einschließlich der Entwicklung von Suchbegriffen, des Studien-Screening-Prozesses, der Datenkodierung und der Visualisierung von Evidenzkartierungen, kann auf andere Schlüsselmerkmale chemischer Karzinogene angewendet werden.

Germolec et al. (2022). „Konsens über die Schlüsseleigenschaften von immuntoxischen Wirkstoffen als Grundlage für die Gefahrenidentifizierung“. Umweltgesundheitsperspektive. 130(10): 105001. PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Abstrakter Hintergrund: Schlüsselmerkmale (KCs), Eigenschaften von Stoffen oder Expositionen, die eine potenzielle Gefahr darstellen, wurden für Karzinogene und andere Giftstoffklassen entwickelt. KCs wurden bei der systematischen Bewertung von Gefahren und zur Identifizierung von Analyse- und Datenlücken verwendet, die das Screening und die Risikobewertung einschränken. Viele der Mechanismen, durch die Arzneimittel und Arbeits- oder Umweltmittel die Immunfunktion modulieren, sind gut bekannt. So könnten KCs für immunaktive Substanzen identifiziert und zur Verbesserung der Gefahrenbewertung von immunmodulatorischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Lernziele: Das Ziel bestand darin, eine konsensbasierte Synthese wissenschaftlicher Erkenntnisse zu generieren, die die KCs von Wirkstoffen beschreibt, von denen bekannt ist, dass sie Immuntoxizität verursachen, und potenzielle Anwendungen, wie z. B. Assays zur Messung der KCs. Methoden: Ein Komitee aus 18 Experten mit unterschiedlichen Fachgebieten identifizierte 10 KCs von immuntoxischen Wirkstoffen, nämlich 1) bindet kovalent an Proteine, um neue Antigene zu bilden, 2) beeinflusst die Antigenverarbeitung und -präsentation, 3) verändert die Signalübertragung von Immunzellen, 4) verändert die Proliferation von Immunzellen, 5) modifiziert die zelluläre Differenzierung, 6) verändert die Immunzell-Zell-Kommunikation, 7) verändert die Effektorfunktion spezifischer Zelltypen, 8) verändert den Transport von Immunzellen, 9) verändert Zelltodprozesse und 10) bricht die Immuntoleranz zusammen. Die Gruppe überlegte, wie diese KCs Immunprozesse beeinflussen und zu Überempfindlichkeit, unangemessener Verstärkung, Immunsuppression oder Autoimmunität beitragen könnten. Diskussion: KCs können verwendet werden, um die Bemühungen zur Identifizierung von Wirkstoffen zu verbessern, die über einen oder mehrere Mechanismen Immuntoxizität verursachen, um bessere Test- und Biomarkeransätze zur Bewertung der Immuntoxizität zu entwickeln und um ein umfassenderes und mechanistisches Verständnis der nachteiligen Auswirkungen von Expositionen auf das Immunsystem zu ermöglichen. https://doi.org/10.1289/EHP10800.

DeWitt und Walker (2022). „Eingeladene Perspektive: Schlüsselmerkmale als Ausgangspunkt für eine verbesserte Gefahrenidentifizierung von immuntoxischen Wirkstoffen“. Umweltgesundheitsperspektive. 130(10: 101301. DOI: 10.1289/EHP11726.

Abstract: Keiner.
Begleiter von: Germolec et al. (2022) PMCID: PMC9536493. DOI: 10.1289/EHP10800

Scholtenet al. (2022). „Automatisierte Netzwerkzusammenstellung mechanistischer Literatur für die Identifizierung fundierter Beweise zur Unterstützung der Krebsrisikobewertung“. Umweltgesundheitsperspektive. 130(3): 37002. PMCID: PMC8893280. DOI: 10.1289/EHP9112

Abstrakt. Hintergrund: Mechanistische Daten werden zunehmend zur Gefahrenidentifizierung von Chemikalien verwendet. Das Datenvolumen ist jedoch groß, was die effiziente Identifizierung und Clusterung relevanter Daten erschwert. Lernziele: Wir haben untersucht, ob die Identifizierung von Beweismitteln für die Gefahrenbewertung durch einen automatisierten Ansatz, der das maschinelle Lesen von Veröffentlichungen mit Tools zur Netzwerkvisualisierung kombiniert, effizienter und fundierter werden kann. Methoden: Wir haben 13 Chemikalien ausgewählt, die von der International Agency for Research on Cancer (IARC) bewertet wurden. Monographien Programm, das den Ansatz der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCCs) enthält. Unter Verwendung etablierter Literatursuchbegriffe für KCCs haben wir Literatur mit Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA) abgerufen und analysiert. INDRA kombiniert umfangreiche Literaturverarbeitung mit Pathway-Datenbanken und extrahiert Beziehungen zwischen Biomolekülen, Bioprozessen und Chemikalien in Aussagen (z. B. „Benzol aktiviert DNA-Schäden“). Diese Aussagen wurden anschließend zu Netzwerken zusammengestellt und mit der KCC-Bewertung durch die IARC verglichen, um die Aussagekraft unseres Ansatzes zu bewerten. Ergebnisse: Wir fanden im Allgemeinen größere Netzwerke für jene Chemikalien, deren Beweise die IARC als stark für die KCC-Induktion bewertet hat. Größere Netzwerke waren nicht direkt mit der Anzahl der Veröffentlichungen verbunden, da wir kleine Netzwerke für mehrere Chemikalien mit wenig Unterstützung für die KCC-Aktivierung nach Angaben der IARC gefunden haben, trotz des erheblichen Umfangs an Literatur für diese spezifischen Chemikalien. Darüber hinaus zeigten Interpretationsnetzwerke für Genotoxizität und DNA-Reparatur Übereinstimmung mit der IARC KCC-Bewertung. Diskussion: Unsere Methode ist ein automatisierter Ansatz zur Verdichtung mechanistischer Literatur zu durchsuchbaren und interpretierbaren Netzwerken basierend auf einer a priori Ontologie. Der Ansatz ersetzt keine Expertenbewertung, sondern bietet Experten eine fundierte Struktur, um schnell zu erkennen, welche Aussagen in welchen Arbeiten gemacht werden und wie diese zusammenhängen könnten. Wir haben uns auf die KCCs konzentriert, da diese durch gut beschriebene Suchbegriffe unterstützt werden. Die Methode muss auch in anderen Frameworks getestet werden, um ihre Generalisierbarkeit zu demonstrieren. https://doi.org/10.1289/EHP9112.

Reisfeldet al. (2022). „kc-hits: Ein Werkzeug zur Unterstützung bei der Bewertung und Einstufung chemischer Karzinogene“. Bioinformatik. btac189. Akzeptiertes Manuskript (28. März). PMID: 35348625. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac189

Abstrakt. Motivation: Die Bewertung von Chemikalien auf ihre Karzinogenität erfordert die Analyse einer breiten Palette von Daten und die Charakterisierung dieser Ergebnisse in Bezug auf die Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen. Der früher verwendete Workflow erfordert viele manuelle Schritte, die arbeitsintensiv sind und zu Fehlern, Verzerrungen und Inkonsistenzen führen können. Ergebnisse: Die Automatisierung von Teilen des Auswertungsworkflows mit der kc-hits-Software hat zu erheblichen Verbesserungen der Prozesseffizienz sowie konsistenteren und umfassenderen Ergebnissen geführt. Verfügbarkeit und Implementierung: https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git. Zusatzinformationen: Ergänzende Informationen sind im Projekt-Repository unter https://gitlab.com/i1650/kc-hits.git verfügbar.

Singh und Hsieh (2021). Erforschung der potenziellen krebserregenden Aktivität von per- und polyfluorierten Alkylsubstanzen unter Verwendung von Hochdurchsatz-Toxizitäts-Screening-Daten. Int J Toxicol. 2021 Juli-Aug;40(4):355-366. PMID: 33944624. DOI: 10.1177/10915818211010490

Abstrakt. Per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen (PFAS) sind allgegenwärtige, persistente und giftige Chemikalien, die ein Risiko für die öffentliche Gesundheit darstellen. Aufgrund epidemiologischer Studien, tierischer Tumorbefunde und mechanistischer Daten sind in jüngster Zeit Bedenken hinsichtlich der Karzinogenität aufgekommen. Es gibt Tausende von PFAS; Das aktuelle Verständnis ihrer Toxizität wird jedoch durch Studien an einigen wenigen, nämlich Perfluoroctansäure und Perfluoroctansulfonsäure, gestützt. Daher wurde das rechnerische Hochdurchsatz-Screening-Tool ToxCast des US EPA CompTox Chemical Dashboard verwendet, um das Karzinogenitätspotenzial von PFAS zu untersuchen. 23 wichtige PFAS, die über ausreichende In-vitro-ToxCast-Daten verfügten und eine Reihe struktureller Unterklassen abdeckten, wurden mit der visuellen Analysesoftware ToxPi analysiert und ergaben eine qualitative und quantitative Bewertung der PFAS-Aktivität in Bereichen, die eng mit der Karzinogenität verbunden sind. Außerdem wurde eine umfassende Literaturrecherche durchgeführt, um die Konsistenz der Analysen mit anderen mechanistischen Datenströmen zu überprüfen. Es wurde festgestellt, dass die PFAS eine Vielzahl biologischer Störungen hervorrufen, die mit mehreren der von der Internationalen Agentur für Krebsforschung definierten Schlüsseleigenschaften von Karzinogenen übereinstimmen. Die beobachteten Muster variierten je nach Länge der fluorgebundenen Ketten und/oder funktionellen Gruppen innerhalb und zwischen den einzelnen Schlüsselmerkmalen, was auf eine gewisse strukturbasierte Variabilität der Aktivität schließen lässt. Im Allgemeinen wurden die wichtigsten Schlussfolgerungen aus der Analyse, d. h. die bemerkenswertesten Aktivitäten, die Modulation rezeptorvermittelter Effekte und die Induktion von oxidativem Stress, durch Literaturergebnisse gestützt. Die Studie trägt dazu bei, das Verständnis der mechanistischen Pfade zu verbessern, die der potenziellen Karzinogenität verschiedener PFAS zugrunde liegen, und könnte daher bei der Gefahrenerkennung und Risikobewertung für diese neue und relevante Klasse von Umweltgiften hilfreich sein.

Nachrichtet al. (2021). „Genotoxizitätsbewertung von 2,4-D, Dicamba und Glyphosat allein oder in Kombination mit Zell-Reporter-Assays auf DNA-Schäden, oxidativen Stress und ungefaltete Proteinantwort“. Lebensmittel- und chemische Toxikologie. 157: 112601. November. PMID: 34626751 DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112601.

Abstrakt. Die aktuelle Generation von Karzinogenität Tests reichen oft nicht aus, um Krebsergebnisse vorherzusagen Schädlingsbekämpfungsmittel Expositionen. Um die Bewertung des Gesundheitsrisikos zu erleichtern, hat die Internationale Agentur für Krebsforschung 10 Schlüsselmerkmale identifiziert, die üblicherweise von Menschen gezeigt werden Karzinogene. Das ToxTracker-Panel aus sechs validierten GFP-basierten embryonalen Stammreporterzelllinien der Maus wurde entwickelt, um eine Reihe dieser krebserregenden Eigenschaften zu messen, nämlich DNA-Schäden, oxidativen Stress und die entfaltete Proteinantwort. Hier präsentieren wir eine Bewertung des krebserzeugenden Potenzials der Herbizide Glyphosat, 2,4-D und Dicamba entweder allein oder in Kombination mit dem ToxTracker-Testsystem. Das Pestizid 2,4-D erwies sich als starker Induktor von oxidativem Stress und einer ungefalteten Proteinantwort. Dicamba induzierte eine leichte oxidative Stressreaktion, während Glyphosat in keinem der Tests ein positives Ergebnis hervorrief. Das Ergebnis einer Mischung der drei Herbizide war in erster Linie eine oxidative Stressreaktion, die höchstwahrscheinlich auf 2,4-D zurückzuführen war, wobei Dicamba oder Glyphosat nur eine untergeordnete Rolle spielten. Diese Ergebnisse liefern erste Hinweise zur Risikobewertung krebserzeugender Wirkungen bei einer Exposition gegenüber einem Gemisch dieser Herbizide.

Ticeet al. (2021). „In-silico-Ansätze bei der Gefährdungsbeurteilung der Kanzerogenität: Aktueller Stand und künftiger Bedarf“. Computertoxikologie. 20:100191. Online 23. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100191

Abstrakt. Historisch gesehen stützte sich die Identifizierung von Karzinogenen in erster Linie auf Tumorstudien an Nagetieren, die enorme finanzielle und zeitliche Ressourcen erfordern. In Silico Es wurden Modelle zur Vorhersage von Nagetierkarzinogenen entwickelt, die jedoch noch keine allgemeine regulatorische Akzeptanz gefunden haben, teilweise aufgrund des Fehlens eines allgemein akzeptierten Protokolls zur Durchführung einer solchen Bewertung sowie aufgrund von Einschränkungen in der Vorhersageleistung und dem Umfang. Es besteht weiterhin Bedarf an zusätzlichen, verbesserten in silico Karzinogenitätsmodelle, insbesondere solche, die für den Menschen relevanter sind, zur Verwendung in der Forschung und bei regulatorischen Entscheidungen. Im Rahmen einer internationalen Entwicklungsbemühungen in silico toxikologische Protokolle, ein Konsortium aus Toxikologen, Computerwissenschaftlern und Regulierungswissenschaftlern aus mehreren Branchen und Regierungsbehörden, bewertete, inwieweit in silico Modelle existieren für jedes der kürzlich definierten 10 Schlüsselmerkmale (KCs) von Karzinogenen. Dieses Positionspapier fasst den aktuellen Stand der in silico Tools für die Bewertung jedes KC und identifiziert die Datenlücken, die vor einer umfassenden in silico Kanzerogenitätsprotokoll kann für regulatorische Zwecke entwickelt werden.

Baan und Straif (2021). „Das Monographienprogramm der Internationalen Agentur für Krebsforschung. Eine kurze Geschichte seiner Präambel“. ALTEX. Epub am 16. Juni. PMID: 34164695 doi: 10.14573/altex.2004081

Abstract: Seit den frühen 1970er Jahren wenden die von der International Agency for Research on Cancer (IARC) veröffentlichten Monographien strenge Verfahren zur wissenschaftlichen Überprüfung und Bewertung krebserzeugender Gefahren an. Die Präambel der IARC-Monographien beschreibt das Ziel und den Umfang des Programms, die wissenschaftlichen Prinzipien und Verfahren, die bei der Entwicklung einer Monographie verwendet wurden, die Arten von berücksichtigten Beweisen und die wissenschaftlichen Kriterien, die die Bewertungen leiten. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die historische Entwicklung der Präambel von ihrer Entstehung in den späten 1970er Jahren bis hin zur letzten Aktualisierung im Jahr 2019. Im Laufe der Jahre hat das IARC-Monographien-Programm wissenschaftliche und verfahrenstechnische Fortschritte bei der Identifizierung, Überprüfung, Bewertung und Integration von Beweisen zur Bestimmung der Ursachen von Krebs beim Menschen. Seit der letzten Ausgabe der Präambel im Jahr 2006 umfassen die neuen Entwicklungen eine stärkere Betonung des mechanistischen Nachweises auf der Grundlage von Schlüsselmerkmalen von Karzinogenen; stärkere Berücksichtigung von Expositionsbewertungsmethoden in epidemiologischen Studien; und Integration der Beweisströme zu Krebs beim Menschen, Krebs bei Versuchstieren und Mechanismen zur Erzielung der Gesamtbewertungen. Somit ermöglicht die Präambel jetzt einen Bewertungsprozess ohne Daten aus Tierstudien, und die Beweise zu den Schlüsselmerkmalen von Krebs können durch neue Methoden beigesteuert werden, wodurch möglicherweise der Einsatz von Versuchstieren reduziert oder vermieden wird.

Aliet al. (2021). „Anwendung von Text Mining bei der Risikobewertung von Chemikaliengemischen: Eine Fallstudie zu polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAKs)“. Umwelt und Gesundheit Perspektiven. 129(6): 067008. Online 24. Juni. PMID: 34165340 doi: 10.1289/EHP6702

Abstrakter Hintergrund: Die Bewertung des Krebsrisikos komplexer Expositionen, wie der Exposition gegenüber Mischungen polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe (PAK), ist aufgrund der vielfältigen biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen eine Herausforderung. Mit Hilfe von Text Mining (TM) haben wir TM-Tools entwickelt – die neueste Iteration des Cancer Risk Assessment using Biomedical Literature Tool (CRAB3) und ein Cancer Hallmarks Analytics Tool (CHAT) – die für automatische Literaturanalysen in Krebsrisikobewertung und -forschung. Obwohl CRAB3-Analysen auf kanzerogenen Wirkmechanismen (MOAs) basieren und fast alle Schlüsselmerkmale von Karzinogenen abdecken, bewertet CHAT die Literatur nach den Kennzeichen von Krebs in Bezug auf die Veränderungen im Zellverhalten, die die Krebszelle charakterisieren. Lernziele: Das Ziel bestand darin, die Nützlichkeit dieser Instrumente zur Unterstützung der Krebsrisikobewertung zu bewerten, indem eine Fallstudie zu 22 vorrangigen PAKs und Dieselabgasen der Europäischen Union und der US-Umweltschutzbehörde sowie einer Fallstudie zu PAK-Wechselwirkungen mit Kieselsäure durchgeführt wurde. Methoden: Wir haben die PubMed-Literatur mit 57,498 Referenzen zu prioritären PAKs und komplexen PAK-Mischungen mit CRAB3 und CHAT analysiert. Ergebnisse: CRAB3-Analysen identifizierten Ähnlichkeiten und Unterschiede in genotoxischen und nicht-genotoxischen MOAs der 22 prioritären PAK korrekt und gruppierten sie nach ihrem bekannten kanzerogenen Potenzial. CHAT hatte die gleiche Kapazität und ergänzte die CRAB-Ausgabe beim Vergleich von beispielsweise Benzo[a]Pyren und Dibenzo[a, l]pyren. Sowohl CRAB3- als auch CHAT-Analysen zeigten potenziell wechselwirkende Mechanismen innerhalb und zwischen komplexen PAK-Gemischen und Mechanismen von möglicher Bedeutung für Wechselwirkungen mit Kieselsäure. Fazit:

Diese Daten legen nahe, dass unser TM-Ansatz bei der Gefahrenidentifizierung von PAK und Gemischen einschließlich PAK nützlich sein kann. Die Tools können dabei helfen, Chemikalien zu gruppieren und Ähnlichkeiten und Unterschiede in krebserregenden MOAs und deren Wechselwirkungen zu identifizieren. https://doi.org/10.1289/EHP6702 

*Lindet al. (2021). „Kommentar: Hauptmerkmale von kardiovaskulären Giftstoffen“. Umwelt und Gesundheit Perspektiven. 129(9): 095001. Epub 24. September. PMID: 34558968 doi:10.1289/EHP9321

Abstract: Hintergrund: Das Konzept chemischer Arbeitsstoffe mit Eigenschaften, die eine potenzielle Gefahr vermitteln, die als Schlüsselmerkmale (KCs) bezeichnet werden, wurde zuerst entwickelt, um krebserzeugende Gefahren zu identifizieren. Die Identifizierung von KC von kardiovaskulären (CV) Giftstoffen könnte die systematische Bewertung von CV-Gefahren und das Verständnis von Assay- und Datenlücken im Zusammenhang mit aktuellen Ansätzen erleichtern. Lernziele: Unser Ziel war es, eine konsensbasierte Synthese wissenschaftlicher Erkenntnisse über die KC chemischer und nichtchemischer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie kardiovaskuläre Toxizität verursachen, zusammen mit Methoden zu deren Messung zu entwickeln. Methoden: Eine Experten-Arbeitsgruppe wurde einberufen, um Mechanismen im Zusammenhang mit der kardiovaskulären Toxizität zu diskutieren. Ergebnisse: Die Gruppe identifizierte 12 KCs von kardiovaskulären Giftstoffen, definiert als exogene Stoffe, die die Funktion des kardiovaskulären Systems nachteilig beeinflussen. Die KCs wurden in solche unterteilt, die hauptsächlich das Herzgewebe (Nummern 1-4 unten), das Gefäßsystem (5-7) oder beide (8-12) betreffen, wie folgt: 1) beeinträchtigt die Regulation der kardialen Erregbarkeit, 2) beeinträchtigt das Herz- Kontraktilität und Entspannung, 3) induziert Kardiomyozyten-Schädigung und Tod, 4) induziert die Proliferation des Klappenstromas, 5) beeinflusst die Endothel- und Gefäßfunktion, 6) verändert die Hämostase, 7) verursacht Dyslipidämie, 8) beeinträchtigt die mitochondriale Funktion, 9) verändert das autonome Nervensystem Aktivität, 10) induziert oxidativen Stress, 11) verursacht Entzündungen und 12) verändert die Hormonsignalisierung. Diskussion: Diese 12 KCs können verwendet werden, um Pharmazeutika und Umweltschadstoffe als kardiovaskuläre Giftstoffe zu identifizieren und die mechanistischen Grundlagen ihrer Toxizität besser zu verstehen. Es gibt beispielsweise Beweise dafür, dass Feinstaub [PM ≤2.5μm≤2.5μm im aerodynamischen Durchmesser (PM2.5PM2.5)], Luftverschmutzung, Arsen, Anthrazyklin-Medikamente und andere exogene Chemikalien einen oder mehrere der beschriebenen KCs aufweisen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die KCs verwendet werden könnten, um potenzielle kardiovaskuläre Giftstoffe zu identifizieren und eine Reihe von Testmethoden zu definieren, um die kardiovaskuläre Toxizität umfassender und standardisierter als die derzeitigen Ansätze zu bewerten. 

Guyton und Schubauer-Berigan (2021). „Eingeladene Perspektive: Priorisierung chemischer Tests und Bewertungen mit Validated in vitro Für Schlüsselmerkmale relevante Assays“. Umwelt und Gesundheit Perspektiven. 129(7): 71303. Epub 21. Juli. PMID: 34287027. PMCID: PMC8312475. doi: 10.1289 / EHP9507. 

            Abstract: Nicht vorhanden

Rusyn et al. (2021). „Schlüsselmerkmale menschlicher Hepatotoxine als Grundlage für die Identifizierung und Charakterisierung der Ursachen der Lebertoxizität“. Hepatologie. 2021 Jun 9. Online vor Druck. PMID: 34105804 DOI: 10.1002/hep.31999

Abstract: Die Identifizierung von Gefahren in Bezug auf Nebenwirkungen auf die Leber ist ein wichtiger Schritt bei der Sicherheitsbewertung von Arzneimitteln und anderen Chemikalien. Aktuelle Testparadigmen für Hepatotoxizität stützen sich stark auf präklinische Studien an Tieren und Humandaten (Epidemiologie und klinische Studien). Das mechanistische Verständnis der molekularen und zellulären Wege, die Hepatotoxizität verursachen oder verschlimmern können, ist weit fortgeschritten und verspricht die Identifizierung von Hepatotoxika. Eine der Herausforderungen bei der Umsetzung mechanistischer Beweise in belastbare Entscheidungen über potenzielle Hepatotoxizität ist das Fehlen eines systematischen Ansatzes zur Integration dieser Daten zur Identifizierung von Gefahren durch Lebertoxizität. Kürzlich wurden deutliche Verbesserungen in der Praxis der Gefahrenidentifizierung von Karzinogenen, weiblichen und männlichen Reproduktionsgiften und endokrin wirksamen Chemikalien unter Verwendung des Schlüsselmerkmalsansatzes erzielt. Hier beschreiben wir die Methoden, mit denen Schlüsselmerkmale menschlicher Hepatotoxine identifiziert wurden, und geben Beispiele dafür, wie sie zur systematischen Identifizierung, Organisation und Nutzung mechanistischer Daten bei der Identifizierung von Hepatotoxischen verwendet werden können.

Barupalet al., (2021). „Priorisierung von Krebsrisikobewertungen für IARC Monographien unter Verwendung eines integrierten Ansatzes von Datenbankfusion und Text Mining“. Umgebung Int. 156:106624. Online vor Druck 10. Mai. PMID: 33984576 doi: 10.1016/j.envint.2021.106624.

Abstract: Hintergrund: Die systematische Auswertung von Literaturdaten zu den Krebsgefahren durch menschliche Expositionen ist ein wesentlicher Prozess, der den Strategien zur Krebsprävention zugrunde liegt. Umfang und Umfang der Evidenz für vermutete Karzinogene können von wenigen bis zu Tausenden von Publikationen reichen, was ein komplexes, systematisch geplantes und kritisches Verfahren zur Nominierung, Priorisierung und Bewertung von Karzinogenen erfordert. Um diesen Prozess zu unterstützen, können Datenbankfusion, Cheminformatik und Text-Mining-Techniken zu einem integrierten Ansatz kombiniert werden, um die Priorisierung, Auswahl und Gruppierung von Agenten zu unterstützen.

Ergebnisse: Wir haben diese Techniken auf Wirkstoffe angewendet, die für die Evaluierungen der IARC-Monographien im Zeitraum 2020-2024 empfohlen werden. Eine Integration von PubMed-Filtern zur Abdeckung von Krebsepidemiologie, Schlüsselmerkmalen von Karzinogenen, Chemikalienlisten aus 34 für die Krebsforschung relevanten Datenbanken, Gruppierung chemischer Strukturen und einer literaturdatenbasierten Clusterung wurde in einem innovativen Ansatz für 119 von einer Beratungsgruppe empfohlene Wirkstoffe angewendet zukünftige Auswertungen der IARC-Monographien. Der Ansatz erleichterte auch eine rationale Gruppierung dieser Wirkstoffe und hilft beim Verständnis des Umfangs und der Komplexität relevanter Informationen sowie der wichtigen Lücken in der Abdeckung der verfügbaren Studien zur Krebsätiologie und Karzinogenese.

Fazit: Ein neuer datenwissenschaftlicher Ansatz wurde auf verschiedene Wirkstoffe angewendet, die für die Bewertung von Krebsrisiken empfohlen werden, und seine Anwendungen für die IARC-Monographien werden demonstriert. Der Priorisierungsansatz wurde auf der Website www.cancer.idsl.me für das Ranking von Krebswirkstoffen zur Verfügung gestellt.

Madia et al. (2021). „Integration von Daten über Toxizitätsendpunkte für eine verbesserte Sicherheitsbewertung von Chemikalien: das Beispiel der Karzinogenitätsbewertung“. Arch Tox. 95(6):1971-1993 PMID: 33830278. doi: 10.1007 / s00204-021-03035-x. Online vor dem Druck.

Abstract: Angesichts der Notwendigkeit, die in der EU-Strategie für Nachhaltigkeit geforderte Bewertung von Verbraucherprodukten zu verbessern, haben wir eine Methode zur Bewertung von Gefahren entwickelt, indem wir Informationen über verschiedene systemische Toxizitätsendpunkte hinweg kombiniert und die Informationen in neue Ansatzmethoden integriert haben. Dies integriert mechanistische Informationen, um redundante In-vivo-Studien zu vermeiden, die Abhängigkeit von apikalen Endpunkttests zu minimieren und letztendlich effiziente Teststrategien zu entwickeln. Hier stellen wir die Anwendung unserer Methodik auf die Bewertung der Karzinogenität vor und ordnen die verfügbaren Informationen aus Toxizitätstestmethoden über Endpunkte hinweg den Schlüsselmerkmalen von Karzinogenen zu. Die Testmethoden werden dekonstruiert, damit die von ihnen bereitgestellten Informationen systematisch organisiert werden können und die Toxizitätsmechanismen beschrieben werden können, die zum unerwünschten Ergebnis führen. Dieser integrierte Ansatz bietet ein flexibles und ressourceneffizientes Mittel zur vollständigen Nutzung von Testmethoden, für die Testrichtlinien verfügbar sind, um die gesetzlichen Anforderungen für die Bewertung der systemischen Toxizität zu erfüllen und um festzustellen, wo neue Methoden integriert werden können.

* Fahrer CV et al. (2021). "Nutzung der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen zur Entwicklung der Forschung zu chemischen Gemischen und Krebs". Umweltgesundheitsperspektiven. 129 (3): 35003. Epub 2021 30. März. PMID: 33784186. doi: 10.1289 / EHP8525.

Hintergrund: Menschen sind während ihres gesamten Lebens zahlreichen Chemikalien ausgesetzt. Viele dieser Chemikalien weisen eines oder mehrere der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen auf oder interagieren mit Prozessen, die in den Kennzeichen von Krebs beschrieben sind. Daher ist die Bewertung der Auswirkungen chemischer Gemische auf die Krebsentstehung ein wichtiges Ziel. Zu den Herausforderungen bei der Gestaltung von Forschungsstudien zur Bewertung der gemeinsamen Wirkung von Chemikalien auf das Krebsrisiko gehört die Zeit, die für die Durchführung der Experimente aufgrund der langen Latenz und die Auswahl eines geeigneten Versuchsplans benötigt wird. Lernziele: Ziel dieser Arbeit ist es, den Fall für die Entwicklung eines Forschungsprogramms zu Gemischen aus Umweltchemikalien und Krebsrisiko darzustellen und empfohlene Ansätze zu beschreiben. Methoden: Eine Arbeitsgruppe, die sich aus den Mitautoren zusammensetzte, konzentrierte sich auf das Design von Mischungsstudien, um die Bewertung des Krebsrisikos zu informieren, um die Schlüsselmerkmale von Karzinogenen zu verfeinern und ihre Anwendung zu untersuchen. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe überprüften die Schlüsselmerkmale von Karzinogenen, Kennzeichen von Krebs und die Untersuchung von Gemischen auf andere Krankheitsendpunkte. Die Gruppe diskutierte Optionen für die Entwicklung nachvollziehbarer Projekte zur Bewertung der gemeinsamen Auswirkungen von Umweltchemikalien auf die Krebsentstehung. Resultate und Diskussionen: Drei Ansätze zur Entwicklung eines Forschungsprogramms zur Bewertung der Auswirkungen von Gemischen auf die Krebsentstehung wurden vorgeschlagen: ein chemischer Screening-Ansatz, ein transgener modellbasierter Ansatz und ein krankheitszentrierter Ansatz. Vor- und Nachteile von jedem werden diskutiert.

McKeonet al. (2021). „Risikobewertung von Umweltexposomik und Lungenkrebs in der Metropolregion Philadelphia anhand von Gefahrenindizes auf Postleitzahlebene“. Umweltwissenschaften und Umweltverschmutzungsforschung. PMID: 33611735. doi: 10.1007 / s11356-021-12884-z. Online vor dem Druck.

Abstract: Um Methoden zur Bewertung der mit dem Lungenkrebsrisiko verbundenen Umweltexposition zu veranschaulichen, untersuchten wir anthropogene Luftschadstoffdaten in einem großen Ballungsraum unter Verwendung des Toxic Release Inventory (TRI) der US-amerikanischen Umweltschutzbehörde (US-EPA) (1987-2017) und PM_2.5 (1998-2016) und NO₂ (1996-2012) Konzentrationen aus NASA-Satellitendaten. Wir haben Chemikalien untersucht, die gemäß den folgenden fünf Exposomenmerkmalen gemeldet wurden: (1) Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC), Krebsgruppierung; (2) vorrangige polycyclische aromatische EPA-Kohlenwasserstoffe (PAK); (3) Bestandteil des Dieselabgases; (4) Status als flüchtige organische Verbindung (VOC); und (5) Hinweise auf Lungenkarzinogenese. Veröffentlichte Artikel von PubChem wurden auf das Auftreten von 10 Schlüsselmerkmalen von krebserregenden Wirkstoffen auf diesen Chemikalien untersucht. Postleitzahlen des Zonenverbesserungsplans (ZIP) mit höheren Expositionen wurden auf zwei Arten identifiziert: (1) kombinierte mittlere Exposition aller Merkmale und (2) Gefahrenindex, abgeleitet durch einen mehrstufigen MMCDA-Prozess (Multi-Criteria Decision Analysis). VOCs, Karzinogene der IARC-Gruppe 1 machten 82.3% bzw. 11.5% der gemeldeten TRI-Emissionen aus. Postleitzahlen entlang wichtiger Autobahnen waren tendenziell stärker exponiert. Der MMCDA-Ansatz ergab Gefährdungsindizes, die auf der unterstellten Toxizität, dem Auftreten und der Persistenz für die Risikobewertung basierten. Trotz vieler Studien, die Umweltexpositionen und das Lungenkrebsrisiko beschreiben, entwickelt diese Studie eine Methode, um diese Expositionen in bevölkerungsbasierte Expositionsabschätzungen zu integrieren, die in zukünftige Lungenkrebs-Screening-Studien einbezogen werden könnten und der Überwachung der Lungenkrebsinzidenz durch die öffentliche Gesundheit zugute kommen. Unsere Methodik kann angewendet werden, um andere gefährliche Expositionen auf andere Krebsarten zu untersuchen.

Gualtieri AF (2021). „Überbrückung der Lücke zwischen Toxizität und Karzinogenität von Mineralfasern durch Verknüpfung der kristallchemischen und physikalischen Parameter der Faser mit den Schlüsselmerkmalen von Krebs.“ Aktuelle Forschung in der Toxikologie. 2:42-52. PMCID: PMC8320635. https://doi.org/10.1016/j.crtox.2021.01.005

In der Luft befindliche Fasern und insbesondere Asbest stellen eine Gefahr dar, die für die menschliche Gesundheit von großer Bedeutung ist, da die Exposition gegenüber diesen besonderen Partikeln bösartige Erkrankungen wie Lungenkrebs und Mesotheliom verursachen kann. Derzeit konzentrieren sich viele Forscher weltweit darauf, die pathobiologischen Mechanismen, die zur durch pathogene Fasern ausgelösten Karzinogenese führen, vollständig zu verstehen. In diesem Sinne wird in der vorliegenden Arbeit ein neuartiger Ansatz vorgestellt, mit dem korreliert werden kann, wie und inwieweit die physikalischen / kristallchemischen und morphologischen Parameter (einschließlich Länge, Chemie, Biodurierbarkeit und Oberflächeneigenschaften) von Mineralfasern schwerwiegende nachteilige Auswirkungen haben, wobei der Schwerpunkt auf liegt Asbest. Das nachstehend beschriebene Modell versucht konzeptionell, die Lücke zwischen Toxizität und Karzinogenität von Mineralfasern zu schließen, und hat mehrere Auswirkungen: 1) Es bietet ein Instrument zur Messung der Toxizität und des pathogenen Potenzials von Asbestmineralien und ermöglicht einen quantitativen Rang der verschiedenen Typen (z.B. Chrysotil vs. Crocidolite); 2) es kann die Toxizität und Pathogenität von "nicht regulierten" oder nicht klassifizierten Fasern vorhersagen; 3) Es enthüllt die Parameter einer Mineralfaser, die die Schlüsselmerkmale von Krebs stimulieren, und bietet somit eine Strategie zur Entwicklung spezifischer Strategien und Therapien zur Krebsprävention.

Chappellet al. (2021). "Mangel an potenzieller Karzinogenität für Steviolglykoside - Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Nachweise." Food Chem Toxicol. 2021, 12. Februar; 112045. PMID: 33587976. DOI: 10.1016 / j.fct.2021.112045

Steviolglykoside sind in den Blättern der Stevia rebaudiana-Pflanze vorhanden, haben einen süßen Geschmack und werden seit Jahrhunderten als Süßungsmittel verwendet. Um auf früheren maßgeblichen Sicherheitsbewertungen von Steviolglykosiden aufzubauen, wurde eine systematische Bewertung mechanistischer Daten in Bezug auf Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCCs) durchgeführt. Über 900 KCC-relevante Endpunkte aus Peer-Review-Literatur und Hochdurchsatz-Screening-Daten (ToxCast / Tox21) wurden für einzelne Steviolglykoside und -derivate, Metaboliten und Ganzblattextrakte identifiziert. Die meisten Daten (sowohl in vivo als auch in vitro, einschließlich menschlicher Zellen) zeigten Inaktivität. Die Studien wurden nach Qualität und Relevanz gewichtet. Obwohl Daten für acht der zehn KCC verfügbar waren, stellen Genotoxizität, oxidativer Stress, Entzündung und Zellproliferation / Zelltod die KCCs mit den meisten Daten dar. Die Daten für diese KCC zeigen hauptsächlich eine vorteilhafte Aktivität (entzündungshemmend, antioxidativ und antiproliferativ). Nach der Integration aller Daten und unter Berücksichtigung der Studienqualität und -relevanz zeigte die Gesamtheit der Nachweise einen allgemeinen Mangel an genotoxischer und krebserzeugender Aktivität für Steviolglykoside. Dies steht im Einklang mit früheren behördlichen Entscheidungen und steht im Einklang mit dem Fehlen einer Tumorreaktion in zweijährigen Bioassays für Nagetierkrebs. Die Ergebnisse stützen frühere Schlussfolgerungen, dass Steviolglykoside beim Menschen wahrscheinlich nicht krebserregend sind.

Chappellet al. (2021). Bewertung mechanistischer Daten für sechswertigen chrominduzierten Nagetierdarmkrebs unter Verwendung der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen. Toxicol Sci. 6. Januar; kfaa187.  PMID: 33404626. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa187

Orale Exposition gegenüber sechswertigem Chrom (Cr (VI)) induziert bei Mäusen Darmtumoren. Mutagene und nicht mutagene Wirkmechanismen (MOAs) wurden von verschiedenen Regulierungsbehörden weltweit akzeptiert, wobei letztere eine durch Zytotoxizität induzierte regenerative Zellproliferation beinhalten. Es bestehen jedoch weiterhin Bedenken, dass alle möglichen MOAs nicht vollständig berücksichtigt wurden. Um das Potenzial für alternative MOAs auszuschöpfen, wurden mechanistische Daten ausgewertet, die in den beiden vorhandenen MOAs nicht enthalten waren. Relevante Daten wurden identifiziert und nach Schlüsselmerkmalen von Karzinogenen (KCCs) organisiert; Literatur zu Epigenetik, Immunsuppression, Rezeptor-vermittelten Effekten und Immortalisierung wurde überprüft, um mögliche Schlüsselereignisse im Zusammenhang mit einer alternativen MOA zu identifizieren. Über 200 Referenzen wurden auf diese vier KCCs untersucht und basierend auf der Relevanz für das Forschungsziel (dh in vivo, orale Exposition, Magen-Darm-Gewebe) weiter priorisiert. Für diese KCCs waren nur minimale intestinale Daten verfügbar, und es gab keine Hinweise auf zugrunde liegende Mechanismen oder Schlüsselereignisse, die in den beiden vorgeschlagenen MOAs nicht bereits vertreten sind. Während beispielsweise eine epigenetische Dysregulation von DNA-Reparaturgenen nachgewiesen wurde, wurden epigenetische Effekte im Darmgewebe nicht gemessen, und es wurde gezeigt, dass Cr (VI) keine DNA-Schäden im Darmgewebe verursacht. Hochdurchsatz-Screening (HTS) -Daten in Bezug auf die KCCs wurden ebenfalls ausgewertet, wobei die Aktivität im Allgemeinen auf die beiden anerkannten MOAs beschränkt war. Insgesamt wurden keine plausiblen alternativen MOAs (oder Schlüsselereignisse) zusätzlich zu den zuvor für Cr (VI) SI-Tumoren vorgeschlagenen identifiziert.

Vandenberg und Bugos (2021). "Bewertung der Auswirkungen des Lebensmittelkonservierungsmittels Propylparaben auf die öffentliche Gesundheit: Wurde diese Chemikalie seit Jahrzehnten sicher verwendet?" Curr Environ Health Rep. Doi: 10.1007 / s40572-020-00300-6. PMID: 33415721. DOI: 10.1007/s40572-020-00300-6

Zweck: Parabene sind Chemikalien, die Alkylester der p-Hydroxybenzoesäure enthalten und ihnen antimikrobielle, antimykotische und konservierende Eigenschaften verleihen. Propylparaben (PP) ist ein Paraben, das in Körperpflegeprodukten, Kosmetika, Pharmazeutika und Lebensmitteln weit verbreitet ist. In dieser Übersicht befassen wir uns mit der anhaltenden Kontroverse um die Sicherheit von Parabenen und speziell um PP. Diese Chemikalien haben in der Öffentlichkeit große Beachtung gefunden, nachdem vor fast 20 Jahren veröffentlichte Studien plausible Zusammenhänge zwischen PP-Exposition und Brustkrebs nahegelegt hatten.

Aktuelle Erkenntnisse: Hier verwenden wir Schlüsselmerkmale, einen systematischen Ansatz, um die endokrin wirkenden Eigenschaften von PP anhand der Merkmale „bekannter“ endokriner Disruptoren zu bewerten und zu prüfen, ob seine Einstufung als „schwaches“ Östrogen die Bedenken der öffentlichen Gesundheit hinsichtlich der Exposition des Menschen lindern sollte. Wir überprüfen auch die verfügbaren Beweise aus Nagetier- und Humanstudien, um zu veranschaulichen, wie die großen Datenlücken, die bei Gefährdungsbeurteilungen bestehen, Bedenken hinsichtlich der aktuellen Bewertungen der Aufsichtsbehörden hinsichtlich der Sicherheit der Verwendung von PP aufwerfen. Schließlich befassen wir uns mit der zirkulären Logik, die verwendet wird, um darauf hinzuweisen, dass PP, da es seit mehreren Jahrzehnten verwendet wird, sicher sein muss. Wir kommen zu dem Schluss, dass unzureichende Beweise für die sichere Verwendung von PP in Lebensmitteln, Kosmetika und Konsumgütern vorgelegt wurden.

Vandenberg et al. (2020). „Agrochemikalien mit östrogenen endokrin wirkenden Eigenschaften: Lessons Learned? “ Mol Cell Endocrinol. 1. Dezember; 518: 110860. doi: 10.1016 / j.mce.2020.110860. PMID: 32407980. DOI: 10.1016 / j.mce.2020.110860

Viele Agrochemikalien haben endokrin wirkende Eigenschaften. Eine Untergruppe dieser Chemikalien wird als „östrogen“ bezeichnet. In diesem Aufsatz beschreiben wir verschiedene Möglichkeiten, wie Chemikalien, die in der Pflanzenproduktion verwendet werden, die Östrogensignalisierung beeinflussen können. Anhand von drei Agrochemikalien als Beispiel (DDT, Endosulfan und Atrazin) veranschaulichen wir, wie Screening-Tests wie die EDSP Tier 1-Assays der US-amerikanischen EPA als First-Pass-Ansatz zur Bewertung von Agrochemikalien auf endokrine Aktivität verwendet werden können. Anschließend wenden wir den Ansatz „Schlüsselmerkmale“ an, um zu veranschaulichen, wie Chemikalien wie DDT zusammen mit der Definition eines endokrinen Disruptors durch die Weltgesundheitsorganisation bewertet werden können, um Datenlücken zu identifizieren. Wir schließen mit der Beschreibung wichtiger Themen, die bei der Bewertung und Regulierung hormonell aktiver Agrochemikalien angegangen werden müssen, einschließlich Gemischeffekten, Bemühungen zur Reduzierung des Einsatzes von Wirbeltieren, der Priorisierung chemischer Stoffe und der Verbesserung der Gefährdungs-, Expositions- und Risikobewertung.

Guyton und Smith (2020). „Identifizierung von Karzinogenen anhand von 10 Schlüsselmerkmalen: Ein neuer Ansatz, der auf Mechanismen basiert“. In: World Cancer Report: Krebsforschung zur Krebsprävention, Kapitel 3.11, S. 177-183, Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, Herausgeber, Herausgegeben von der Internationalen Agentur für Krebsforschung, Lyon, Frankreich. Verfügbar ab: http://publications.iarc.fr/586.

* Guo et al. (2020). "Benzol-assoziierte Immunsuppression und chronische Entzündung beim Menschen: eine systematische Überprüfung." Occup Environ Med 2020; oemed-2020-106517.

Ziel: In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass das Immunsystem eng mit der Krebsentstehung verbunden ist. Zwei Schlüsselmerkmale von Karzinogenen, bei denen das Immunsystem eine zentrale Rolle spielt, sind chronische Entzündungen und Immunsuppression. In dieser systematischen Übersicht untersuchten wir den Zusammenhang zwischen chronisch entzündlichen und immunsuppressiven Ergebnissen mit Benzol, einer weit verbreiteten Industriechemikalie. Es wurde bestätigt, dass Benzol eine akute myeloische Leukämie verursacht, und es wird vermutet, dass es Non-Hodgkin-Lymphome verursacht, zwei Krebsarten des blutbildenden Systems, die Immunzellen betreffen. Methoden: Wir haben PubMed und Embase systematisch nach allen relevanten Studien durchsucht, indem wir eine Kombination aus medizinischen Themen (MeSH) und ausgewählten Schlüsselwörtern verwendet haben. Das detaillierte Überprüfungsprotokoll, einschließlich der Suchstrategie, wurde bei PROSPERO, dem internationalen prospektiven Register für systematische Überprüfungen (# CRD42019138611), registriert. Ergebnisse: Basierend auf allen in der abschließenden Übersicht ausgewählten Humanstudien berichten wir über neue Hinweise auf eine benzolinduzierte immunsuppressive Wirkung auf die adaptiv Immunsystem und Aktivierung des angeboren Immunsystem, um Entzündungen zu verursachen. Insbesondere Benzol senkt die Anzahl der weißen Blutkörperchen, insbesondere der Lymphozyten wie CD4, signifikant⁺ T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killerzellen und erhöht proinflammatorische Biomarker bei geringer Exposition.

Schlussfolgerung: Nach unserem besten Wissen ist dies die erste umfassende Überprüfung der Immuntoxizität von Benzol beim Menschen. Basierend auf den Ergebnissen dieser Übersicht schlagen wir zwei mögliche immuntoxische Mechanismen vor, wie Benzol Leukämie / Lymphom induziert: (1) Krebsinvasion durch proinflammatorische Zytokinproduktion und (2) Krebsförderung durch beeinträchtigte Immunüberwachung. Weitere Studien sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen der Benzolexposition und ihren Auswirkungen auf das Immunsystem zu bestätigen.

Soneet al. (2020). "Gefährdungsbeurteilung der Luftverschmutzung unter Verwendung des Ansatzes der Schlüsselmerkmale." IOP-Konf. Ser.: Erdumwelt. Wissenschaft 496 012004.

Das Schlüsselmerkmal (KC) als neuer Ansatz, der auf mechanistischen Erkenntnissen basiert, wurde von der Arbeitsgruppe des IARC-Monographienprogramms aufgezeigt. Menschliche Karzinogene wie weisen ein oder mehrere Schlüsselmerkmale auf, die damit zusammenhängen, wie sie Krebs verursachen, und verschiedene krebserregende Mittel weisen unterschiedliche Spektren dieser Schlüsselmerkmale auf. Luftverschmutzung ist eines der Hauptanliegen der menschlichen Gesundheit für die in Asien lebenden Menschen, da die Luftverschmutzung viele verschiedene menschliche Karzinogene enthält, darunter Schwermetalle und flüchtige Verbindungen. elektrophile Verbindungen und polyaromatische Kohlenwasserstoffverbindungen. In dieser Studie untersuchten wir Luftverschmutzungsgemische, die aus Diesel- und Benzinmotorabgasen stammen, nach einem mechanismusbasierten Ansatz. Wir haben zuerst eine KC-Analyse von organischen Verbindungen von Dieselabgasen in der IARC-Monographie 105 unter Verwendung von Daten biologischer Testergebnisse aus der PubChem-Datenbank durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass einige PAK unter diesen Verbindungen stark auf den Arylkohlenwasserstoffrezeptor, den Kernfaktor Erythroid 2 wie 2, das NR1I2 / 3-Kernrezeptor-Unterfamilie 1, Gruppe I, Mitglied 2/3, ansprechen. Ferner analysierten wir KCs von Wasserextraktmischungen aus Dieselabgaspartikeln (DEP-WM) unter Verwendung von Genexpressionswerten in der Mauslunge, die durch Exposition gegenüber DEP-WM induziert wurden. Die KC von DEP-WM zeigte eine Lipid-bezogene Kernrezeptor-Signalübertragung und einen apoptotischen Signalweg, was darauf hindeutet, dass DEP-WM den Lipidstoffwechsel in Lungengeweben beeinflusst. Somit ist die KC-Methode zur hochpräzisen Beurteilung eines Gemisches aus Luftverschmutzung nützlich.

Calafet al. (2020). "Endokrine Disruptoren aus der Umwelt, die Brustkrebs betreffen (Review)." Onkologiebriefe 20: 19-32.

Die Bewertung krebserregender Substanzen aus der Umwelt ist eine Herausforderung für Wissenschaftler. Kürzlich wurde ein neuartiger Ansatz entwickelt, der auf 10 Schlüsselmerkmalen menschlicher Karzinogene basiert, die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) klassifiziert wurden. Die Karzinogenese hängt von verschiedenen Mechanismen und Faktoren ab, einschließlich genetischer, infektiöser (Bakterien, Viren) und umweltbedingter (Chemikalien) Faktoren. Endokrine Disruptoren sind exogene Chemikalien, die aufgrund ihrer Wechselwirkung mit Östrogenrezeptoren oder ihrer Östrogensignalwege, die nachteilige Auswirkungen auf die normale Brustentwicklung haben und Krebs verursachen, die Funktion des endokrinen Systems stören und beeinträchtigen können. Sie sind heterogene Chemikalien und umfassen zahlreiche synthetische Substanzen, die weltweit in Landwirtschaft, Industrie und Konsumgütern verwendet werden. Am gebräuchlichsten sind Weichmacher wie Bisphenol A (BPA), Pestizide wie Dichlordiphenyltrichlorethan und polychlorierte Biphenyle (PCB). Xenoöstrogene scheinen eine wichtige Rolle bei der erhöhten Inzidenz von Brustkrebs in den USA und zahlreichen anderen Ländern zu spielen. Mehrere Studien haben die Rolle von Organochlor-Xenoöstrogenen bei Brustkrebs gezeigt. Daher führt die kumulative Gesamtexposition von Frauen gegenüber Östrogenen zu einem erhöhten Risiko für diese Art von Krebs. Faktoren wie Lebensstil und Ernährung spielen ebenfalls eine Rolle bei der erhöhten Inzidenz dieser Krankheit. Ziel der vorliegenden Studie war es, diese chemischen Verbindungen auf der Grundlage der von der IARC angegebenen Schlüsselmerkmale mit besonderem Schwerpunkt auf Brustkrebs zu analysieren, festzustellen, ob diese Verbindungen krebserregend sind, und ein Modell für die zukünftige Analyse anderer endokriner Disruptoren zu erstellen . doi: 10.1007/s10911-013-9275-7

Chappell GA et al. (2020). Mangel an potenzieller Karzinogenität für Acesulfam-Kalium - Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Nachweise. Lebensmittel- und chemische Toxikologie 141: 111375

Die Sicherheit kalorienarmer und kalorienfreier Süßstoffe bleibt ein Thema von allgemeinem Interesse. Es gibt substanzielle Hinweise darauf, dass der kalorienfreie Süßstoff Acesulfam-Kalium (Ace K) nicht krebserregend ist. Ziel dieser Bewertung war es, eine systematische Bewertung der verfügbaren mechanistischen Daten unter Verwendung eines Rahmens durchzuführen, der die vorgeschlagenen Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCC) quantitativ in die Gesamtheit der Nachweise integriert. Über 800 KCC-relevante Endpunkte aus einer Vielzahl von in vitro und in vivo Die Assays wurden auf Qualität, Relevanz und Aktivität bewertet und integriert, um die Gesamtstärke der Beweise für die Plausibilität zu bestimmen, die Ace K durch das KCC ausübt. Insgesamt gab es einen Mangel an Aktivität in den KCCs (integrierter Gesamtwert <0 und keine „starke“ Kategorisierung für Aktivitätsnachweise), in denen Daten identifiziert wurden. Zusammen mit dem Fehlen behandlungsbedingter Tumoreffekte in Nagetier-Bioassays stützen diese Ergebnisse die Schlussfolgerung, dass Ace K wahrscheinlich keine krebserzeugende Reaktion hervorruft. Bei dieser Bewertung wurde ein Gewicht der Evidenzanalyse verwendet, das die Berücksichtigung von Faktoren wie Zuverlässigkeit, Stärke des Modellsystems, Aktivität und Dosis in einem komplexen und heterogenen Datensatz sowie die endgültige Integration mehrerer Datenströme in die Bewertung der Krebsgefahr umfasst.

* La Merrill, MA, et al. (2020). "Konsens über die Schlüsselmerkmale endokrin wirkender Chemikalien als Grundlage für die Identifizierung von Gefahren." Nat Rev Endocrinol 16 (1): 45 & ndash; 57.

Endokrin wirkende Chemikalien (EDCs) sind exogene Chemikalien, die die Hormonwirkung beeinträchtigen und dadurch das Risiko von gesundheitsschädlichen Folgen wie Krebs, Fortpflanzungsstörungen, kognitiven Defiziten und Fettleibigkeit erhöhen. Eine komplexe Literatur mechanistischer Studien liefert Hinweise auf die Gefahren einer EDC-Exposition. Es gibt jedoch keine allgemein anerkannte systematische Methode zur Integration dieser Daten, um die Identifizierung von EDC-Gefahren zu erleichtern. Inspiriert von Arbeiten zur Verbesserung der Gefahrenidentifizierung von Karzinogenen mithilfe von Schlüsselmerkmalen (KCs) haben wir zehn KCs von EDCs entwickelt, die auf unserem Wissen über Hormonwirkungen und EDC-Effekte basieren. In dieser Experten-Konsenserklärung beschreiben wir die Logik, mit der diese KCs identifiziert werden, und die Assays, die zur Bewertung mehrerer dieser KCs verwendet werden könnten. Wir überlegen, wie diese zehn KCs verwendet werden können, um mechanistische Daten bei der Bewertung von Chemikalien als EDCs zu identifizieren, zu organisieren und zu nutzen, und wir verwenden Diethylstilbestrol, Bisphenol A und Perchlorat als Beispiele, um diesen Ansatz zu veranschaulichen.

https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8

* Smith, MT et al. (2020). "Die Schlüsselmerkmale von Karzinogenen: Beziehung zu den Kennzeichen von Krebs, relevanten Biomarkern und Tests, um sie zu messen." Krebs-Epidemiol-Biomarker https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1346

Hintergrund: Die Schlüsselmerkmale (KCs) menschlicher Karzinogene bieten einen einheitlichen Ansatz für die Bewertung mechanistischer Belege bei der Identifizierung von Krebsgefahren. Organisationen und Einzelpersonen, die die KCs anwenden, wurden um Verfeinerungen des Ansatzes gebeten. Methoden: Wir haben ein Expertengremium mit Kenntnissen über Karzinogenese und Erfahrung in der Anwendung der KCs bei der Identifizierung von Krebsgefahren zusammengestellt. Wir nutzten dieses Fachwissen und eine Prüfung der Literatur, um jedes KC klarer zu beschreiben. aktuelle und aufkommende Assays und In-vivo-Biomarker identifizieren, mit denen sie gemessen werden können; und Empfehlungen für die zukünftige Assay-Entwicklung abgeben. Ergebnisse: Wir fanden heraus, dass sich die KCs deutlich von den Kennzeichen von Krebs unterscheiden, dass Wechselbeziehungen zwischen den KCs genutzt werden können, um den KC-Ansatz (und das Verständnis der Umweltkarzinogenese) zu stärken, und dass der KC-Ansatz auf die systematische Bewertung von anwendbar ist ein breites Spektrum potenzieller Krebsgefahren in vivo und in vitro. Wir haben Lücken in der Abdeckung der KCs durch aktuelle Assays identifiziert. Schlussfolgerung: Zukünftige Bemühungen sollten die Breite, Spezifität und Sensitivität validierter Assays und Biomarker erweitern, mit denen die 10 KCs gemessen werden können. Auswirkungen: Die Verfeinerung des KC-Ansatzes wird die Identifizierung von Karzinogenen verbessern und beschleunigen, ein erster Schritt in der Krebsprävention.

Temkin, AM et al. (2020). "Anwendung der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen auf Per- und Polyfluoralkylsubstanzen." Int Journal Env Res und Public Health 17, 1668.

Per- und Polyfluoralkylsubstanzen (PFAS) stellen eine große Klasse umweltbeständiger Chemikalien dar, die in Industrie- und Verbraucherprodukten verwendet werden. Die Exposition des Menschen gegenüber PFAS ist groß, und es wurde über PFAS-Kontaminationen in Trinkwasser- und Lebensmittelvorräten sowie im Serum fast aller Menschen berichtet. Das am besten untersuchte Mitglied der PFAS-Klasse, Perfluoroctansäure (PFOA), induziert Tumore in Tier-Bioassays und wurde mit einem erhöhten Krebsrisiko in menschlichen Populationen in Verbindung gebracht. GenX, eine der PFOA-Ersatzchemikalien, induziert auch in Tier-Bioassays Tumore. Unter Verwendung des Rahmens für die Schlüsselmerkmale von Karzinogenen zur Identifizierung von Krebsgefahren haben wir die vorhandenen epidemiologischen, toxikologischen und mechanistischen Daten für 26 verschiedene PFAS berücksichtigt. Wir fanden starke Hinweise darauf, dass multiple PFAS oxidativen Stress induzieren, immunsuppressiv sind und Rezeptor-vermittelte Effekte modulieren. Wir fanden auch Hinweise darauf, dass einige PFAS epigenetische Veränderungen hervorrufen und die Zellproliferation beeinflussen können. Experimentelle Daten zeigen, dass PFAS nicht genotoxisch sind und im Allgemeinen keine metabolische Aktivierung erfahren. Die Daten reichen derzeit nicht aus, um beurteilen zu können, ob PFAS chronische Entzündungen, zelluläre Immortalisierung fördern oder die DNA-Reparatur verändern. Zwar sind weitere Untersuchungen erforderlich, um Datenlücken zu schließen, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass mehrere PFAS eines oder mehrere der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen aufweisen. https://doi.org/10.3390/ijerph17051668

Wikoff, DS et al. (2020). Mangel an potenzieller Karzinogenität für Aspartam - Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Nachweise. Lebensmittel- und chemische Toxikologie 135: 110866

Trotz wiederholter Bestätigung der Aspartam-Sicherheit in einer Vielzahl von Lebensmitteln und Getränken besteht weiterhin Interesse an der Erforschung des potenziellen krebserzeugenden Risikos, das mit seinem Verzehr verbunden ist. Ziel dieser Bewertung war es, eine systematische Bewertung der verfügbaren mechanistischen Daten unter Verwendung eines Rahmens zur quantitativen Integration der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCC) durchzuführen. Für Aspartam wurden 1332 Endpunkte auf Qualität und Relevanz bewertet und mithilfe eines Algorithmus quantitativ integriert, um das Potenzial für individuelle KCC-Aktivitäten auf der Grundlage aller verfügbaren Evidenz zu bestimmen, und anschließend im Kontext von Evidenzströmen von Mensch und Tier bewertet. Bei allen KCCs wurde ein allgemeiner Aktivitätsmangel (integrierte Scores <0 und keine „starken“ Kategorisierungen) beobachtet, mit Ausnahme des oxidativen Stressors (Nr. 5), bei dem festgestellt wurde, dass die Aktivität wahrscheinlich nicht mit einer krebserzeugenden Reaktion zusammenhängt. Insgesamt spricht die KCC-basierte Analyse zusammen mit dem Fehlen konsistenter Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren weiterhin für einen Mangel an Karzinogenität aufgrund des Aspartamkonsums. Diese umfassende Bewertung der verfügbaren mechanistischen Daten zeigt, dass ein systematischer Ansatz erforderlich ist, um alle verfügbaren Daten im Rahmen der Verwendung von KCC zur Bewertung der potenziellen Kanzerogenität beim Menschen zu identifizieren und zu bewerten.

* Arzuaga, X. et al. (2019). "Vorgeschlagene Schlüsselmerkmale männlicher Reproduktionstoxika als Ansatz für die Organisation und Bewertung mechanistischer Evidenz bei der Bewertung von Gesundheitsgefahren für den Menschen." Environ Health Perspect 127 (6): 65001.

HINTERGRUND: Die Bewertung von Chemikalien auf ihr Potenzial, männliche Reproduktionstoxizität zu verursachen, umfasst die Bewertung von Beweisen aus experimentellen, epidemiologischen und mechanistischen Studien. Obwohl mechanistische Evidenz eine wichtige Rolle bei der Identifizierung von Gefahren und der Integration von Evidenz spielt, ist der Prozess der Identifizierung, Überprüfung und Analyse mechanistischer Studien und Ergebnisse aufgrund der Vielfalt der Forschungsmodelle und -methoden und der Vielfalt bekannter und vorgeschlagener Wege für chemische Verfahren eine herausfordernde Aufgabe. induzierte Toxizität. Zehn Schlüsselmerkmale von Karzinogenen bieten ein wertvolles Instrument zur Organisation und Bewertung chemikalienspezifischer Daten nach potenziellen Mechanismen für krebserregende Wirkstoffe. Ein solcher Ansatz wurde jedoch noch nicht für unerwünschte Ergebnisse ohne Krebs entwickelt. ZIELE: Das Ziel dieser Studie war es, eine Reihe von Schlüsselmerkmalen zu identifizieren, die häufig von exogenen Wirkstoffen gezeigt werden, die eine männliche Reproduktionstoxizität verursachen, und die zur Identifizierung, Organisation und Zusammenfassung mechanistischer Beweise im Zusammenhang mit diesem Ergebnis verwendet werden können. DISKUSSION: Die Identifizierung von acht Schlüsselmerkmalen männlicher Reproduktionstoxika basierte auf einer Untersuchung bekannter männlicher Reproduktionstoxika und etablierter Mechanismen und Wege der Toxizität. Die acht Schlüsselmerkmale können eine Grundlage für die systematische, transparente und objektive Organisation mechanistischer Nachweise bilden, die für chemisch induzierte Auswirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem relevant sind. https://doi.org/10.1289/EHP5045.

Atwood, ST, et al. (2019). "Neue Perspektiven für die Bewertung der Krebsgefahr durch den Bericht über Karzinogene: Eine Fallstudie unter Verwendung von Read-Across-Methoden bei der Bewertung von Halogenessigsäuren, die als Nebenprodukte der Wasserdesinfektion gefunden wurden." Environ Health Perspect 127 (12): 125003.

HINTERGRUND: Aufgrund der großen Anzahl von Chemikalien, die noch nicht auf Karzinogenität getestet wurden, denen Menschen jedoch ausgesetzt sind, der begrenzten Anzahl von Krebsstudien an Menschen und Tieren, die jedes Jahr durchgeführt werden, und der häufigen Notwendigkeit einer rechtzeitigen Reaktion spielen mechanistische Daten eine immer wichtigere Rolle Rolle bei der Identifizierung von Karzinogengefahren. ZIELE: Um einen gezielten Ansatz zur Identifizierung relevanter mechanistischer Daten in unserer Krebsbewertung von Halogenessigsäuren (HAAs) bereitzustellen, verwendeten wir verschiedene Ansätze, einschließlich systematischer Überprüfung, der 10 Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCs) und Read-across-Methoden. Unser Ziel in diesem Kommentar ist es, die Stärken, Grenzen und Herausforderungen dieser Ansätze in einer Bewertung der Krebsgefahr zu diskutieren. METHODEN: Es wurde eine Bewertung der Krebsgefahr für 13 HAAs durchgeführt, die als Nebenprodukte der Wasserdesinfektion gefunden wurden. In der Literatur wird nach mechanistischen Studien gesucht, die sich auf die KCs und einzelne HAAs konzentrieren. Die Studien wurden auf Relevanz untersucht und nach KCs und anderen relevanten Daten kategorisiert, einschließlich chemischer Eigenschaften, Toxikokinetik und anderer biologischer Wirkungen als KCs. Mechanistische Daten wurden unter Verwendung der KCs organisiert und die Evidenzstärke wurde bewertet; Diese Informationen informierten über potenzielle Wirkmechanismen (MOAs) und übergreifende Ansätze. Es wurden drei Überleseoptionen in Betracht gezogen: Bewertung von HAAs als Klasse, als Unterklasse (n) oder als einzelne HAAs (analoger Ansatz). DISKUSSION: Aufgrund von Datenbeschränkungen und -unsicherheiten wurde die Auflistung als Klasse oder Unterklasse (n) ausgeschlossen und ein analoger Ansatz verwendet. Zwei bromierte HAAs wurden aufgrund ihres Metabolismus und ihrer Ähnlichkeit mit (getesteten) Ausgangschemikalien als Zielchemikalien (nicht getestet) identifiziert. Darüber hinaus wiesen vier HAAs mit Tierkrebsdaten ausreichende Hinweise auf eine mögliche Aufnahme in den Bericht über Karzinogene (RoC) auf. Dies ist das erste Mal, dass die KCs und andere relevante Daten in Kombination mit Read-across-Prinzipien verwendet wurden, um eine Empfehlung zur Auflistung von Chemikalien in der RoC zu unterstützen, für die keine Tierkrebsdaten vorlagen. https://doi.org/10.1289/EHP5672.

Chappell, GA, et al. (2019). "Mangel an potenzieller Karzinogenität für Sucralose - Systematische Bewertung und Integration mechanistischer Daten in die Gesamtheit der Beweise." Lebensmittel-Chem. Toxicol: 110898.

Sucralose wird häufig als Zuckerersatz verwendet. Viele Studien und maßgebliche Überprüfungen haben ergeben, dass Sucralose nicht krebserregend ist, hauptsächlich basierend auf Tierkrebs-Bioassays und Genotoxizitätsdaten. Um das Wissen über die potenzielle Kanzerogenität von Sucralose zu erweitern, wurde eine systematische Bewertung mechanistischer Daten durchgeführt. Dies beinhaltete die Verwendung eines Rahmens, der für die quantitative Integration von Daten entwickelt wurde, die sich auf die vorgeschlagenen Schlüsselmerkmale von Karzinogenen (KCC) beziehen. Daten aus von Experten begutachteter Literatur und der ToxCast / Tox21-Datenbank wurden unter Verwendung eines Algorithmus ausgewertet, der Daten nach Qualität und Relevanz gewichtet. Die resultierende Integration zeigte einen allgemeinen Mangel an Aktivität für Sucralose in den KCCs, wobei für kein KCC eine „starke“ Aktivität beobachtet wurde. Fast alle gesammelten Daten zeigten Inaktivität, einschließlich der in menschlichen Modellen durchgeführten. Der allgemeine Mangel an Aktivität in mechanistischen Daten stimmt mit den Ergebnissen von Tierkrebs-Bioassays überein. Die wenigen Fälle von Aktivität im gesamten KCC gingen im Allgemeinen mit Einschränkungen des Studiendesigns im Zusammenhang mit der Qualität und / oder Dosis- und Modellrelevanz einher, die bei der Integration der Gesamtheit der Nachweise hervorgehoben wurden. Die Ergebnisse dieser umfassenden und integrativen Auswertung mechanistischer Daten stützen frühere Schlussfolgerungen, dass Sucralose beim Menschen wahrscheinlich nicht krebserregend ist. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110898

Iyer, S. et al. (2019). „Ein integrierter Ansatz unter Verwendung öffentlich verfügbarer Ressourcen zur Identifizierung und Charakterisierung von Chemikalien mit potenzieller Toxizität: Proof-of-

Konzept mit Chemikalien, die Krebswege beeinflussen. “ Toxicol Sci, 169 (1), 2019, 14–24.

Wir entwickelten einen integrierten, modularen Ansatz zur Vorhersage der chemischen Toxizität auf der Grundlage von In-vitro-Testdaten, der Verknüpfung molekularer Ziele mit Krankheitskategorien und einer Software zur Einstufung der chemischen Aktivität und zur Untersuchung struktureller Merkmale (Chemotypen). Wir bewerten unseren Ansatz in einer Proof-of-Concept-Übung, um Chemikalien mit potenzieller Kanzerogenität zu identifizieren und zu priorisieren. Wir identifizierten 137 Assays im Zusammenhang mit Krebspfaden aus einer Untergruppe der ToxCast-Plattformen der US EPA. Wir haben diese Tests auf Schlüsselmerkmale von Karzinogenen abgebildet und festgestellt, dass sie gemeinsam 5 von 10 Merkmalen bewerten. Wir haben alle 1061 in den Phasen I und II von ToxCast gescreenten Chemikalien nach ihrer Aktivität in den ausgewählten Assays im Zusammenhang mit dem Krebsweg unter Verwendung der Toxicological Prioritization Index-Software eingestuft. Mehr Chemikalien, die als biologisch aktive Wirkstoffe verwendet werden (z. B. Arzneimittel), lagen in den oberen 50% gegenüber den unteren 50%. 5 Chemotypen sind in den oberen 1% (n 4⁄54 XNUMX) der Chemikalien angereichert; Diese Merkmale können für ihre Aktivität in Assays im Zusammenhang mit Krebspfaden wichtig sein. Die biologische Abdeckung der ToxCast-Tests in Bezug auf Krebspfade ist begrenzt, und Kurzzeittests erfassen möglicherweise nicht die Biologie einiger Schlüsselmerkmale. Der Metabolismus ist in den Assays ebenfalls minimal. Die Fähigkeit unseres Ansatzes zur Identifizierung von Chemikalien mit Krebsgefahr ist mit den aktuellen Eingabedaten begrenzt. Wir gehen jedoch davon aus, dass unser Ansatz mit zukünftigen Iterationen von ToxCast und anderen Daten angewendet werden kann, um die Priorisierung und Charakterisierung von Chemikalien zu verbessern. Der hier beschriebene neuartige Ansatz und die hier beschriebene Proof-of-Concept-Übung zur Einstufung von Chemikalien hinsichtlich potenzieller Kanzerogenitätsprobleme sind modular, anpassungsfähig und für sich entwickelnde Datenströme zugänglich. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz017

* Luderer, U., et al. (2019). "Vorgeschlagene Schlüsselmerkmale weiblicher Reproduktionstoxika als Ansatz zur Organisation und Bewertung mechanistischer Daten bei der Gefährdungsbeurteilung." Environ Health Perspect 127 (7): 75001.

HINTERGRUND: Die Identifizierung weiblicher reproduktionstoxischer Substanzen basiert derzeit weitgehend auf integrierten epidemiologischen und in vivo toxikologischen Daten und in geringerem Maße auf mechanistischen Daten. Es fehlt ein einheitlicher Ansatz zur systematischen Suche, Organisation, Integration und Bewertung mechanistischer Belege für die Reproduktionstoxizität von Frauen aus verschiedenen Datentypen. ZIEL: Wir haben versucht, einen Ansatz mit Schlüsselmerkmalen anzuwenden, der dem für die Identifizierung von Karzinogen-Gefahren entwickelten ähnlich ist, um die Gefahr von reproduktiven Giftstoffen bei Frauen zu identifizieren. METHODEN: Eine Arbeitsgruppe internationaler Experten wurde einberufen, um Mechanismen im Zusammenhang mit chemisch induzierter weiblicher Reproduktionstoxizität zu erörtern und 10 Schlüsselmerkmale von Chemikalien zu identifizieren, die weibliche Reproduktionstoxizität verursachen: 1) verändert die Hormonrezeptorsignalisierung; verändert die Produktion, Sekretion oder den Stoffwechsel des Fortpflanzungshormons; 2) Chemikalie oder Metabolit ist genotoxisch; 3) induziert epigenetische Veränderungen; 4) verursacht mitochondriale Dysfunktion; 5) induziert oxidativen Stress; 6) verändert die Immunfunktion; 7) verändert die Zellensignalübertragung; 8) verändert direkte Zell-Zell-Wechselwirkungen; 9) verändert das Überleben, die Proliferation, den Zelltod oder die Stoffwechselwege; und 10) verändert Mikrotubuli und zugehörige Strukturen. Als Beweis für das Prinzip weisen Cyclophosphamid und Diethylstilbestrol (DES), für die sowohl Studien am Menschen als auch am Tier eine Reproduktionstoxizität bei Frauen gezeigt haben, mindestens 5 bzw. 3 Schlüsselmerkmale auf. 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD), für das die epidemiologischen Beweise gemischt sind, weist 5 Schlüsselmerkmale auf. DISKUSSION: Zukünftige Bemühungen sollten sich auf die Bewertung der vorgeschlagenen Schlüsselmerkmale gegen zusätzliche bekannte und vermutete weibliche Reproduktionstoxika konzentrieren. Chemikalien, die eines oder mehrere der Schlüsselmerkmale aufweisen, könnten für zusätzliche Bewertungen und Tests priorisiert werden. Ein Ansatz mit Schlüsselmerkmalen kann in Pathway-basierte Toxizitätstests integriert werden, um die Vorhersage der weiblichen Reproduktionstoxizität in Chemikalien zu verbessern und möglicherweise zu verhindern, dass einige Giftstoffe allgemein verwendet werden. https://doi.org/10.1289/EHP4971.

Forschungsbericht 297 des NIEHS Superfund Research Program, 4. September 2019

Samet, JM (2019). Das IARC-Monographien: Aktualisierte Verfahren für die moderne und transparente Evidenzsynthese bei der Identifizierung von Krebsgefahren. J National Cancer Institute 112 (1): 30 & ndash; 37.

Das Monographien Die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) erstellten Verfahren wenden strenge Verfahren für die wissenschaftliche Überprüfung und Bewertung krebserzeugender Gefahren durch unabhängige Experten an. Die Präambel zum IARC-Monographien, in dem diese Verfahren beschrieben werden, wurde 2019 auf Empfehlung einer Expertengruppe aus dem Jahr 2018 aktualisiert. In diesem Artikel werden die Hauptmerkmale der aktualisierten Präambel vorgestellt, ein wichtiger Meilenstein, der es der IARC ermöglicht, die jüngsten wissenschaftlichen und verfahrenstechnischen Fortschritte zu nutzen, die in den zwölf Jahren seit den letzten Änderungen der Präambel erzielt wurden. Die aktualisierte Präambel formalisiert wichtige Entwicklungen, die bereits in der EU eingeführt wurden Monographies Programm. Diese Entwicklungen wurden in einem geklärten und verstärkten Prozess zur Identifizierung, Überprüfung, Bewertung und Integration von Nachweisen zur Identifizierung der Ursachen von Krebs beim Menschen vorangetrieben. Zu den angenommenen Fortschritten gehört die Stärkung systematischer Überprüfungsmethoden; stärkere Betonung mechanistischer Evidenz auf der Grundlage der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen; stärkere Berücksichtigung von Qualität und Informativität bei der kritischen Bewertung epidemiologischer Studien, einschließlich ihrer Expositionsbewertungsmethoden; verbesserte Harmonisierung der Bewertungskriterien für die verschiedenen Evidenzströme; und ein einstufiger Prozess zur Integration von Evidenz zu Krebs beim Menschen, Krebs bei Versuchstieren und Mechanismen zum Erreichen von Gesamtbewertungen. Insgesamt untermauert die aktualisierte Präambel eine stärkere und transparentere Methode zur Identifizierung krebserzeugender Gefahren, den wesentlichen ersten Schritt in der Krebsprävention. https://doi.org/10.1093/jnci/djz169

* Smith, MT (2019). "Schlüsselmerkmale von Karzinogenen." Kapitel 10 in Tumorstellenkonkordanz und Mechanismen der Karzinogenese. Robert A. Baan, Bernard W. Stewart und Kurt Straif, Hrsg. IARC Scientific Publication Nr. 165. IARC, Lyon, Frankreich.

* Fielden, MR, et al. (2018). "Modernisierung der Bewertung des Krebsrisikos von Therapeutika beim Menschen. ” Trends Pharmacol Sci 39 (3): 232 & ndash; 247.

Die Bewertung des Krebsrisikos von Therapeutika wird durch eine schlechte Übersetzbarkeit von Nagetiermodellen der Karzinogenese beeinträchtigt. Um diese grundlegende Einschränkung zu überwinden, sind neue Ansätze erforderlich, die es uns ermöglichen, das Krebsrisiko direkt beim Menschen und auf menschlichen Zellmodellen zu bewerten. Unser besseres Verständnis der Mechanismen der Karzinogenese und des Einflusses der Variation der menschlichen Genomsequenz auf das Krebsrisiko motiviert uns, die Bewertung des krebserzeugenden Risikos von Therapeutika neu zu bewerten. Diese Übersicht wird neue Möglichkeiten für die Anwendung dieses Wissens auf die Entwicklung einer Reihe von In-vitro-Modellen und Biomarkern auf menschlicher Basis zur Bewertung des Krebsrisikos neuartiger Therapeutika aufzeigen. https://doi.org/10.1016/j.tips.2017.11.005

Guyton, KZ, et al. (2018). "Schlüsselmerkmale Ansatz zur Identifizierung krebserzeugender Gefahren." Chem Res Toxicol 31 (12): 1290 & ndash; 1292

Die Bewertung krebserzeugender Mechanismen ist ein schwieriger Teil der Gefahrenidentifizierung, da mechanistische Daten sowohl umfangreich als auch vielfältig sind. Ein Bewertungsansatz, der auf 10 Schlüsselmerkmalen menschlicher Karzinogene basiert, bietet eine ganzheitliche und unvoreingenommene Möglichkeit, diese Herausforderung anzugehen. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.8b00321

* Guyton, KZ, et al. (2018). "Anwendung der Schlüsselmerkmale von Karzinogenen bei der Identifizierung von Krebsgefahren." Carcinogenesis 39 (4): 614 & ndash; 622.

Smith et al. (Env. Health Perspect. 124: 713, 2016) identifizierten 10 Schlüsselmerkmale (KCs), von denen eines oder mehrere häufig von etablierten menschlichen Karzinogenen gezeigt werden. Die KCs spiegeln die Eigenschaften eines krebserregenden Mittels wider, wie z. B. "ist genotoxisch", "ist immunsuppressiv" oder "moduliert Rezeptor-vermittelte Wirkungen" und unterscheiden sich von den Merkmalen von Krebs, die die Eigenschaften von Tumoren sind. Um die Durchführbarkeit und die Einschränkungen der Anwendung der KCs auf verschiedene Wirkstoffe zu bewerten, wurden Methoden und Ergebnisse mechanistischer Datenauswertungen aus acht kürzlich abgehaltenen IARC-Monographietreffen zusammengestellt. Ein systematisches Such-, Screening- und Bewertungsverfahren identifizierte eine breite Literatur, die mehrere KC für die meisten (12/16) in diesen Sitzungen identifizierten Karzinogene der IARC-Gruppe 1 oder 2A umfasste. Fünf Karzinogene sind genotoxisch und induzieren oxidativen Stress, von denen Pentachlorphenol, Hydrazin und Malathion zusätzliche KCs zeigten. Vier weitere, einschließlich Schweißrauch, sind immunsuppressiv. Die Gesamtbewertung wurde auf der Grundlage mechanistischer Daten für nur zwei Wirkstoffe, Tetrabrombisphenol A und Tetrachlorazobenzol, auf Gruppe 2A angehoben. Beide Karzinogene modulieren Rezeptor-vermittelte Effekte in Kombination mit anderen KCs. Es wurden weniger Studien für Wirkstoffe der Gruppe 2B oder 3 identifiziert, wobei die überwiegende Mehrheit (17/18) nur eine oder keine KCs zeigte. Ein objektiver Ansatz zur Identifizierung und Auswertung von krebsrelevanten mechanistischen Studien ergab daher starke Hinweise auf mehrere KCs für die meisten Karzinogene der Gruppe 1 oder 2A, identifizierte jedoch auch Verbesserungsmöglichkeiten. Die Weiterentwicklung und Kartierung toxikologischer und Biomarker-Endpunkte und -Pfade, die für die KCs relevant sind, kann die systematische Suche und Auswertung mechanistischer Daten bei der Identifizierung von Karzinogengefahren vorantreiben. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy031

Smith, MT et al. (2016). Schlüsselmerkmale von Karzinogenen als Grundlage für die Organisation von Daten zu Mechanismen der Karzinogenese. Umwelt- und Gesundheitsperspektiven 124 (6): 713-721.

Hintergrund: In einer kürzlich von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) durchgeführten Überprüfung wurden die Bewertungen der> 100 als krebserregend für den Menschen eingestuften Wirkstoffe der Gruppe 1 aktualisiert (IARC Monographs Volume 100, Teile A - F). Diese Übung wurde durch das Fehlen einer allgemein anerkannten systematischen Methode zur Auswertung mechanistischer Daten erschwert, um Schlussfolgerungen hinsichtlich der Gefährdung des Menschen durch die Exposition gegenüber Karzinogenen zu stützen. Ziele und Methoden: Die IARC berief daher zwei Workshops ein, in denen eine internationale Expertengruppe 10 Schlüsselmerkmale identifizierte, von denen eines oder mehrere häufig von etablierten menschlichen Karzinogenen gezeigt werden. Diskussion:

Diese Merkmale bilden die Grundlage für einen objektiven Ansatz zur Identifizierung und Organisation von Ergebnissen einschlägiger mechanistischer Studien. Die 10 Merkmale sind die Fähigkeiten eines Mittels, 1) entweder direkt oder nach metabolischer Aktivierung als Elektrophil zu wirken; 2) genotoxisch sein; 3) die DNA-Reparatur verändern oder eine genomische Instabilität verursachen; 4) epigenetische Veränderungen induzieren; 5) oxidativen Stress induzieren; 6) chronische Entzündungen auslösen; 7) immunsuppressiv sein; 8) Rezeptor-vermittelte Effekte modulieren; 9) Unsterblichkeit verursachen; und 10) die Zellproliferation, den Zelltod oder die Nährstoffversorgung verändern. Fazit: Wir beschreiben die Verwendung der 10 Schlüsselmerkmale, um eine systematische Literaturrecherche durchzuführen, die sich auf relevante Endpunkte konzentriert, und um eine grafische Darstellung der identifizierten mechanistischen Informationen zu erstellen. Als nächstes verwenden wir Benzol und polychlorierte Biphenyle als Beispiele, um zu veranschaulichen, wie dieser Ansatz in der Praxis funktionieren kann. Der beschriebene Ansatz ähnelt in vielerlei Hinsicht dem, der derzeit vom Integrated Risk Information System Program der US EPA und vom National Toxicology Program der USA umgesetzt wird.